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CN113248351B - 6-氯-2-甲氧基甲苯的制备方法及甲氧虫酰肼的合成工艺 - Google Patents

6-氯-2-甲氧基甲苯的制备方法及甲氧虫酰肼的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本申请涉及杀虫剂领域，更具体地说，它涉及6‑氯‑2‑甲氧基甲苯的制备方法及甲氧虫酰肼的合成工艺。6‑氯‑2‑甲氧基甲苯的制备方法包括如下步骤：于溶剂中，取2,6‑二氯甲苯与甲醇钠混合，进行取代反应，制得含有3‑氯‑2‑甲基苯酚钠与6‑氯‑2‑甲氧基甲苯的第一反应液；向第一反应液中滴加硫酸二甲酯，进行醚化反应，除去3‑氯‑2‑甲基苯酚钠，得到第二反应液并进行后处理，制得6‑氯‑2‑甲氧基甲苯。甲氧虫酰肼的合成工艺包括如下步骤：以6‑氯‑2‑甲氧基甲苯为中间体，制备得到3‑甲氧基‑2‑甲基苯甲酸；再以3‑甲氧基‑2‑甲基苯甲酸和3，5‑二甲基苯甲酸为中间体，制备得到甲氧虫酰肼。本申请的合成工艺能够显著的提高甲氧虫酰肼的收率与纯度。

Description

6-氯-2-甲氧基甲苯的制备方法及甲氧虫酰肼的合成工艺
技术领域
本申请涉及杀虫剂领域，更具体地说，它涉及6-氯-2-甲氧基甲苯的制备方法及甲氧虫酰肼的合成工艺。
背景技术
甲氧虫酰肼是一种特异性苯酰肼类低毒杀虫剂，对蔬菜、花卉、水稻、大豆等作物上的鳞翅目害虫具有高度选择杀虫活性。
甲氧虫酰肼的合成路径有多种，较常用的合成路径是以3-甲氧基-2-甲基苯甲酸和3，5-二甲基苯甲酸为中间体原料经酰化、肼化、缩合等反应合成。在工业化生产中，为降低原料成本，中间体3-甲氧基-2-甲基苯甲酸通常以2,6-二氯甲苯为原料进行合成。其合成方法有多种，其中，以2,6-二氯甲苯为原料，经取代、格式反应、水解、酸化等反应制得。
在上述合成路径中，2,6-二氯甲苯与甲醇钠发生取代反应，生成所需产物6-氯-2-甲氧基甲苯；然而，6-氯-2-甲氧基甲苯会与甲醇钠发生取代反应，产生副产物3-氯-2-甲基苯酚钠，从而导致合成产物的收率与纯度下降。
申请内容
为了解决，2,6-二氯甲苯与甲醇钠反应过程中产生副产物3-氯-2-甲基苯酚钠，导致合成产物收率与纯度下降的问题，本申请提供6-氯-2-甲氧基甲苯的制备方法及甲氧虫酰肼的合成工艺。
本申请提供的一种甲氧虫酰肼的合成工艺，采用如下的技术方案：
6-氯-2-甲氧基甲苯的制备方法，包括如下步骤：
于溶剂中，取2,6-二氯甲苯与甲醇钠混合，进行取代反应，制得含有3-氯-2-甲基苯酚钠与6-氯-2-甲氧基甲苯的第一反应液；
向第一反应液中滴加硫酸二甲酯，进行醚化反应，除去3-氯-2-甲基苯酚钠，得到第二反应液并进行后处理，制得6-氯-2-甲氧基甲苯。
通过采用上述技术方案，当取代反应完成后，滴加有硫酸二甲酯，使3-氯-2-甲基苯酚钠与硫酸二甲酯发生取代反应，重新生成所需产物6-氯-2-甲氧基甲苯，从而显著地提高了合成产物的收率及纯度。
优选的，所述2,6-二氯甲苯、甲醇钠与硫酸二甲酯的摩尔比为(8～10):(9～11):1。
通过采用上述技术方案，能够使各成分充分反应，尽可能的减少原料的残留或副产物的产生，从而保障产物的收率与纯度。
优选的，步骤S1中，于所述后处理之前，向第二反应液中滴加盐酸，使盐酸与醚化反应的副产物甲基硫酸钠反应生成硫酸氢甲酯。
通过采用上述技术方案，由于上述3-氯-2-甲基苯酚钠与硫酸二甲酯发生取代反应，生成6-氯-2-甲氧基甲苯的同时，会产生副产物甲基硫酸钠，且甲基硫酸钠难以过滤去除，容易导致产物纯度下降。
本申请中通过在醚化反应液中添加盐酸，使盐酸与甲基硫酸钠反应生成硫酸氢甲酯，硫酸氢甲酯可通过过滤滤除，从而有利于提高产物的纯度。
优选的，所述后处理包括如下操作步骤：
过滤：对第二反应液进行过滤并除去滤饼，得到滤液；
萃取：向滤液中加入环己烷，萃取1～2次，除去溶剂，得到萃取液；
洗涤：向萃取液中依次加入水及碱液，混合均匀，调节萃取液的pH为11～12，静置分层，除去水层，再次水洗1～2次，除去水层，得到洗涤液；
粗脱：在氮气保护下，将洗涤液依次进行常压脱溶、减压脱溶处理，得到粗脱液；
精脱：将粗脱液进行减压脱溶，至环己烷含量＜5％，冷却至室温，得到6-氯-2-甲氧基甲苯。
通过采用上述技术方案，经过滤后，可滤除绝大部分的氯化钠与硫酸氢甲酯；萃取后，可滤除上述取代反应与醚化反应的溶剂；洗涤操作中，可去除3-氯-2-甲基苯酚钠，氯化钠，氢氧化钠、环己烷、二甲基亚砜等物质；同时，通过加入碱液，可中和残余盐酸并去除残留的3-氯-2-甲基苯酚钠；粗脱与精脱操作可去除萃取溶剂。通过上述操作的配合，能够有效提高产物的纯度。
第二方面，本申请提供一种甲氧虫酰肼的合成工艺，采用上述任一种6-氯-2-甲氧基甲苯为中间体，制备得到3-甲氧基-2-甲基苯甲酸；再以3-甲氧基-2-甲基苯甲酸和3，5-二甲基苯甲酸为中间体，制备得到甲氧虫酰肼。
优选的，所述3-甲氧基-2-甲基苯甲酸和3，5-二甲基苯甲酸制备甲氧虫酰肼的方法包括如下步骤：
S101:向3-甲氧基-2-甲基苯甲酸中滴加氯化亚砜，进行酰化反应，制得含有3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯的酰化物Ⅰ；向3，5-二甲基苯甲酸中滴加氯化亚砜，进行酰化反应，制得含有3，5-二甲基苯酰氯的酰化物Ⅱ；
S102:于溶剂中，在碱的催化下，使叔丁基肼盐酸盐溶解与酰化物Ⅰ进行肼化反应，制得含有N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N’-叔丁基肼的肼化反应液；
S103:于溶剂中，在碱的催化下，使肼化反应液与酰化物Ⅱ进行缩合反应，经后处理得到甲氧虫酰肼。
通过采用上述技术方案，采用上述合成路径，其反应步骤短，副产物少，有利于提高反应收率及纯度。
优选的，所述步骤S102具体操作如下：将叔丁基肼盐酸盐溶解于溶剂中，然后同时加入碱液和酰化物Ⅰ，充分反应，制得含有N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N’-叔丁基肼的肼化反应液。
通过采用上述技术方案，叔丁基肼盐酸盐先与碱液反应生成叔丁基肼，叔丁基肼再与碱液和酰化物Ⅰ(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯)发生取代反应并生成N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N’-叔丁基肼。
常规工艺中，通常先向叔丁基肼盐酸盐溶液中滴加碱液，使叔丁基盐酸盐与碱液充分反应得到叔丁基肼，然后再加入3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯与碱液，反应得到N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N’-叔丁基肼。由于叔丁基肼的肼基上的两个氮均具有活性，均能够与3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯发生取代反应，因而在该反应过程中容易产生较多的副产物，导致反应收率及纯度下降。
本申请中通过将碱液与3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯同时加入叔丁基肼盐酸盐溶液中，使反应生成的叔丁基肼相比3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯浓度较低，此时叔丁基肼选择性提高，副产物减少，从而提高了反应收率及纯度。
优选的，所述碱液为氢氧化钠溶液，所述叔丁基肼盐酸盐与氢氧化钠的摩尔比为2:(7～8)。
通过采用上述技术方案，在肼化反应中，3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯会与碱液发生副反应，消耗部分碱液；另外，酰化物Ⅰ中还残留有氯化亚砜，其能够与碱液反应生成亚硫酸钠与氯化钠，从而有利于产物提纯。因此，本申请中通过采用上述用量的碱液，在保障反应收率的前提下，可有效提高产物的纯度。
优选的，步骤S102中，所述肼化反应过程中，控制反应温度为15～30℃。
通过采用上述技术方案，当反应温度过低时，难以反应完全，造成收率与纯度下降；当反应温度过高时，则会降低叔丁基肼的反应选择性，从而造成收率与纯度下降。
优选的，步骤S102中，所述溶剂为乙酸乙酯。
通过采用上述技术方案，乙酸乙酯对3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯与3，5-二甲基苯酰氯及后续产物均具有较好的溶解性，且乙酸乙酯对甲氧虫酰肼纯化选择性好，去杂质效果较好，有利于提高甲氧虫酰肼的收率及纯度。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请的合成工艺中，通过在6-氯-2-甲氧基甲苯中间体的制备过程中添加硫酸二甲酯，将副产物3-氯-2-甲基苯酚钠转化为6-氯-2-甲氧基甲苯，显著地提高了产物收率及纯度。
2、本申请的合成工艺中采用盐酸将反应副产物甲基硫酸钠转化为硫酸氢甲酯，有助于除杂提纯，进一步的提高了产物的纯度。
3、本申请的合成工艺，通过将叔丁基肼盐酸盐、碱液与3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯一同混合反应，有效的提高了中间体叔丁基肼的反应选择性，从而提高了目标产物的转化率，减少了副产物的转化率，因此提高了最终成品的收率和纯度。
具体实施方式
以下结合应用例对本申请作进一步详细说明，以下实施例、对比例、应用例及对照例中，未写明浓度的反应物，其纯度均为分析纯。
实施例
实施例1，一种6-氯-2-甲氧基甲苯，按照如下方法制备得到：
S1-1:在氮气保护下，依次加入1410g二甲基亚砜、918.4g2,6-二氯甲苯，再加入340g甲醇钠，加毕，氮气置换三次后，于氮气保护下，升温至110℃，保温反应，以原料2,6-二氯甲苯转化率大于99％为反应终点，合格后，缓慢降温至20～25℃，得到第一反应液；
其主反应方程式如下：
Figure BDA0003086063510000071
其副反应方程式如下：
Figure BDA0003086063510000072
S1-2:在氮气保护下，向第一反应液中滴加78.4g硫酸二甲酯，控制体系温度为23±2℃，加毕，保温反应，以3-氯-2-甲基苯酚钠的含量小于1％为终点，合格后，制得第二反应液；
其反应方程式如下：
Figure BDA0003086063510000073
S1-3:向第二反应液中滴加227.4g10wt％的盐酸，加毕，搅拌15分钟，得到预处理反应液；
其反应方程式如下：
Figure BDA0003086063510000074
S1-4:后处理，包括如下操作：
过滤：将上述预处理反应液过滤，出去滤饼，得到滤液；
萃取：向滤液中加入600g环己烷,重复萃取两次，去除二甲基亚砜层，得到萃取液；
洗涤：向萃取液中加入600g水,在搅拌条件下，滴加30wt％的氢氧化钠碱液，调节pH为11，静置分层，除去下层水层，上层料层再次加600g水洗涤2次，除去下层水层，得到洗涤液；
粗脱：在氮气保护下，将洗涤液依次进行常压脱溶、减压(-0.08MPa)脱溶处理，得到粗脱液；
精脱：将粗脱液进行减压(-0.08MPa)脱溶，至环己烷含量＜5％，冷却至室温，得到6-氯-2-甲氧基甲苯。
其中，在步骤S1-1中，将溶剂二甲基亚砜替换为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮可取得近似结果；升温后的温度在100～120℃范围内均可取得近似结果。
在步骤S1-1中，控制体系温度在20～30℃范围内能够取得近似结果。
在步骤S1-3中，盐酸的浓度与用量根据硫酸二甲酯的用量进行调整，且盐酸与硫酸二甲酯的所用摩尔数相等即可取得近似结果。
在后处理洗涤步骤中，氢氧化钠碱液的浓度可根据需要选择，调节pH值为11～12均可取得近似结果。
实施例2,一种6-氯-2-甲氧基甲苯，与实施例1的区别在于，不进行步骤S1-3，直接进行S1-4的后处理操作。
实施例3,一种6-氯-2-甲氧基甲苯，与实施例1的区别在于，步骤S1-4的洗涤操作中，滴加30wt％的氢氧化钠碱液，调节pH为7即可。
实施例4，一种6-氯-2-甲氧基甲苯，与实施例1的区别在于，步骤S1-1中，2,6-二氯甲苯的用量为805.6g，甲醇钠的用量为306g；即2,6-二氯甲苯、甲醇钠与硫酸二甲酯的摩尔比为8:9:1。
实施例5，一种6-氯-2-甲氧基甲苯，与实施例1的区别在于，步骤S1-1中，2,6-二氯甲苯的用量为1007g，甲醇钠的用量为374g；即2,6-二氯甲苯、甲醇钠与硫酸二甲酯的摩尔比为10:11:1。
对比例1,一种6-氯-2-甲氧基甲苯，与实施例1的区别在于，不进行步骤S1-2，直接进行步骤S1-3，向第一反应液中滴加盐酸。
制备例
制备例1，一种3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，按照如下方法制备得到：
S2-1:在氮气保护下，依次加入576g四氢呋喃、66g镁粉和0.2g碘，与40g实施例1制得的6-氯-2-甲氧基甲苯，搅拌，等待引发，待温度稳定后，同时滴加576g甲苯和剩余的实施例1制得的6-氯-2-甲氧基，保持温度在60±3℃，滴加完毕后，继续保温反应，以6-氯-2-甲氧基甲苯转化率大于96％为反应终点，合格后，冷却至室温，制得格式液；
其反应方程式如下：
Figure BDA0003086063510000091
S2-2:在20℃的反应温度以下，向格氏液中通入101g二氧化碳，通完，保温反应2h，得到加成液；
其反应方程式如下：
Figure BDA0003086063510000101
S2-3:取3480g水降温至5℃，滴加6.7g98wt％的浓硫酸，滴加过程中控制温度在25℃以下，配制成稀硫酸溶液，配好后降温至5℃，氮气置换三次，备用。然后于氮气保护下，将步骤S2-2制得的加成液缓慢滴加到上述配制好的稀硫酸溶液中，滴加过程中控制温度在25℃以下，滴加完毕，搅拌30分钟，静置，分层，下层为料层送下一工序，上层为甲苯层，加入1200g水洗涤，静置30分钟，分层，下层为水层送下一工序，上层为甲苯层，回收利用；
其反应方程式如下：
Figure BDA0003086063510000102
S2-4:向步骤S2-3制得的料层与水层中滴加约540g盐酸，调节pH为2，滴加过程中控制温度在23±2℃，调毕，搅拌30分钟，得到酸化液；
其反应方程式如下：
Figure BDA0003086063510000103
S2-5:后处理，包括如下操作：
结晶：将酸化液搅拌降温至5℃，得到结晶液。
离心：将结晶液送进行离心甩干，得到滤饼，母液送污水处理。
烘干：将滤饼置于70℃干燥1h，得到3-甲氧基-2-甲基苯甲酸。
其中，步骤S2-1中，将溶剂四氢呋喃替换为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙醚，将引发剂碘替换为溴化亚铜、溴乙烷,且引发剂的用量为0.1～0.5g均可取得近似效果；镁粉的用量根据6-氯-2-甲氧基甲苯的用量而定，镁粉与6-氯-2-甲氧基甲苯的摩尔比为1:(1～1.5)；滴加6-氯-2-甲氧基的过程中，保持温度在55～70℃范围内均可取得近似效果。
步骤S2-2中，反应温度在10～20℃范围内，保温时间为2～3h,均可取得近似效果；二氧化碳与6-氯-2-甲氧基的摩尔比在(0.9～1.3):1的范围内均能够取得近似效果。
步骤S2-3中，水与稀硫酸溶液的温度控制在5～10℃范围内均可取得近似结果；浓硫酸的浓度氢氧化钠碱液的浓度可根据需要选择，调节pH值为3～4即可取得近似结果。
步骤S2-4中，盐酸的用量步骤S2-2中二氧化碳的摩尔比在1:(1～2)范围内均可取得近似结果。
步骤S2-5中，结晶操作中，酸化也降温至0～10℃范围内均可取得近似结果；烘干操作中，温度在50～110℃范围内均可，使得到的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸中水分含量＜0.5％即可。
制备例2，一种3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，与制备例1的区别在于，步骤S2-1中，采用实施例2制得的6-氯-2-甲氧基甲苯替代实施例1制得的6-氯-2-甲氧基甲苯。
制备例3，一种3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，与制备例1的区别在于，步骤S2-1中，采用实施例3制得的6-氯-2-甲氧基甲苯替代实施例1制得的6-氯-2-甲氧基甲苯。
制备例4，一种3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，与制备例1的区别在于，步骤S2-1中，采用实施例4制得的6-氯-2-甲氧基甲苯替代实施例1制得的6-氯-2-甲氧基甲苯。
制备例5，一种3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，与制备例1的区别在于，步骤S2-1中，采用实施例5制得的6-氯-2-甲氧基甲苯替代实施例1制得的6-氯-2-甲氧基甲苯。
制备例6，一种3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，与制备例1的区别在于，步骤S2-1中，采用对比例1制得的6-氯-2-甲氧基甲苯替代实施例1制得的6-氯-2-甲氧基甲苯。
应用例
应用例1，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，包括如下合成步骤：
S101:取制备例1制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，以滴加的方式加入680g氯化亚砜，缓慢升温至55℃，进行酰化反应，以3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的转化率达到99％为反应终点，采用真空抽滤将过量的氯化亚砜和残余氯化氢抽出，制得含有3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯的酰化物Ⅰ；
其反应方程式：
Figure BDA0003086063510000121
取3，5-二甲基苯甲酸670g，然后滴加氯化亚砜680g，缓慢升温至50℃左右，进行酰化反应，以3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的转化率达到99％为反应终点，采用真空抽滤将过量的氯化亚砜和残余氯化氢抽出，制得含有3，5-二甲基苯酰氯的酰化物Ⅱ；
其反应方程式：
Figure BDA0003086063510000131
S102:将500g叔丁基肼盐酸盐投入2530g乙酸乙酯中，降温至15℃，得到叔丁基肼盐酸盐溶液；
将步骤S101制得的酰化物Ⅰ溶解于2680g的乙酸乙酯中，得到酰化物Ⅰ溶液；
将酰化物Ⅰ溶液与30wt％的氢氧化钠溶液1880.6g滴加至叔丁基肼盐酸盐溶液中，于20℃下保温反应，以叔丁基肼盐酸盐的转化率达到98％为反应终点，加水900g,搅拌水洗，分层，去除水层，制得含有N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N’-叔丁基肼的肼化反应液；
其主反应方程式：
Figure BDA0003086063510000132
其副反应方程式：
Figure BDA0003086063510000141
S103:将步骤S101制得的酰化物Ⅱ溶解于1840g的乙酸乙酯中，得到酰化物Ⅱ溶液；将步骤S102制得的肼化反应液降温至5℃，然后滴加酰化物Ⅱ溶液和30wt％的氢氧化钠溶液1300.6g，滴加完毕，保持温度为10℃，搅拌反应，以转化率≥95％为反应终点，制得甲氧虫酰肼的粗产物；
其反应方程式：
Figure BDA0003086063510000142
S104:后处理，包括如下操作步骤：
分水脱溶：将甲氧虫酰肼的粗产物静置分层，除去下层水层，上层料层经脱溶后得到脱溶液，并回收部分乙酸乙酯；
结晶：将脱溶液搅拌降温至5℃，得到结晶液；
离心：将结晶液进行离心甩干，得到滤饼；
烘干：将滤饼置于70℃下烘干1h,得到甲氧虫酰肼成品。
其中，步骤S101中，当3-甲氧基-2-甲基苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比在4:(5～6)的范围内，3，5-二甲基苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比在4:(5～6)的范围内，且氯化亚砜滴加完毕后，升温至45～60℃时均可取得近似结果。
步骤S102中，乙酸乙酯的用量可根据实际溶解需求进行调节；酰化物Ⅰ溶液与碱液、叔丁基肼盐酸盐反应过程中，在20～30℃范围内保温反应均可取得近似结果。
步骤S103中，肼化反应液降温至0～10℃范围内均可取得近似结果。
步骤S104中，结晶操作中，脱溶液温至0～10℃范围内均可取得近似结果；烘干操作中，温度在50～100℃范围内均可，使得到的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸中水分含量＜0.5％即可。
应用例2，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，步骤S101中,采用制备例2制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸替代实施例A制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸。
应用例3，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，步骤S101中,采用制备例3制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸替代实施例A制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸。
应用例4，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，步骤S101中,采用制备例4制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸替代实施例A制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸。
应用例5，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，步骤S101中,采用制备例5制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸替代实施例A制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸。
应用例6，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，步骤S102的操作为：
将500g叔丁基肼盐酸盐投入2530g乙酸乙酯中，降温至15℃，得到叔丁基肼盐酸盐溶液；向叔丁基肼盐酸盐溶液中滴加30wt％的氢氧化钠溶液530g，搅拌5min，制得含有叔丁基肼的反应液；
将步骤S101制得的酰化物Ⅰ溶解于2680g的乙酸乙酯中，得到酰化物Ⅰ溶液；
将酰化物Ⅰ溶液与1350.6g30wt％的氢氧化钠溶液滴加至叔丁基肼盐酸盐溶液中，于23±2℃下保温反应，以叔丁基肼盐酸盐的转化率达到98％为反应终点，加水900g,搅拌水洗，分层，去除水层，制得含有N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N’-叔丁基肼的肼化反应液。
应用例7，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，步骤S102中，叔丁基肼盐酸盐用量为500g，30wt％的氢氧化钠溶液用量为1612g,即叔丁基肼盐与氢氧化钠的摩尔比为2:6。
应用例8，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，步骤S102中，叔丁基肼盐酸盐用量为500g，30wt％的氢氧化钠溶液用量为2150g,即叔丁基肼盐与氢氧化钠的摩尔比为2:8。
应用例9，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，步骤S102中，将酰化物Ⅰ溶液与30wt％的氢氧化钠溶液1880.6g滴加至叔丁基肼盐酸盐溶液中，使肼化反应在15℃下进行保温反应。
应用例10，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，步骤S102中，将酰化物Ⅰ溶液与30wt％的氢氧化钠溶液1880.6g滴加至叔丁基肼盐酸盐溶液中，使肼化反应在30℃下进行保温反应。
应用例11，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，将步骤S102与步骤S103中的乙酸乙酯替换为等质量的甲苯。
对照例
对照例1，一种甲氧虫酰肼的合成工艺，与应用例1的区别在于，步骤S101中,采用制备例B制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸替代制备例6制得的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸。
对照例2，一种甲氧虫酰肼，按照如下步骤合成得到：
(1)6-氯-2-甲氧基甲苯合成：
取33g 2,6-二氯甲苯、20ml二甲基亚砜搅拌混合,在N2保护下，将混合物加热升温到160℃，加入1g催化剂溴化亚铜,滴加10g甲醇钠(事先溶于20ml二甲基亚砜),滴完后继续在此温度下保温反应4-6小时,并用气相色谱仪跟踪分析,至2,6,-二氯甲苯含量＜20％时，停止反应，控制温度在75～105℃/5mmHg下减压蒸出溶剂二甲基亚砜及过量的2,6-二氯甲苯,然后控制温度在100～105℃/5mmHg下继续减压蒸馏得主馏份6-氯-2-甲氧基甲苯。
(2)3-甲氧基-2-甲基苯甲酸合成：
在一装有温度计、冷凝器、N2导管及搅拌器的四口烧瓶中,依次加入100ml四氢呋喃，3g镁屑,然后加入0.5g1,2-二溴乙烷引发反应,引发反应后升温至回流,缓慢滴加步骤(1)制备的6-氯-2-甲氧基甲苯16.3g,维持回流,滴加完毕后继续保温反应6小时,然后冷却,补加入四氢呋喃50ml,然后将反应瓶置于冰浴中,维持反应温度-5～0℃,通人干燥的CO2,搅拌反应2小时，反应完后,控制温度在40～45℃/300mmHg下减压蒸出四氢呋喃,然后,加人150ml水,搅拌水解30分钟，并加入甲苯萃取,经水洗,分离出有机相,脱除溶剂甲苯,粗产品经重结晶得3-甲氧基-2-甲基苯甲酸。
(3)3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯合成：
反应瓶中加入26ml甲苯，90g9％(0.54mol)3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，4gDMF，搅拌，慢慢升温到60℃,维持此温度,6h内滴加78g9％亚硫酰氯，滴加完毕反应30min,减压脱甲苯及残余的亚硫酰氯，得到3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯。
(4)3,5-二甲基苯甲酰氯合成：
反应瓶中加入80ml甲苯和208g98％3,5-二甲基苯甲酸，搅拌，升温到55℃，1h内滴加亚硫酰氯236g99％(1.97mol),滴加完升温到80℃，反应5h,降温，减压蒸去甲苯，减压蒸馏得到3,5-二甲氧基苯甲酰氯。
(5)N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N’-叔丁基肼合成：
叔丁基肼盐酸盐130g 95％(1mol)悬浮于600ml二氯甲烷中，降温到℃，搅拌，滴入40％的氢氧化钠溶100g,搅拌30min,在此温度下滴加46＝g3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯溶于200ml二氯甲烷的溶液，同时滴加40％氢氧化钠溶液30g保持滴加温度不超过0℃，并控制滴加速度使两者同时滴完，滴加完毕慢慢升至室温，搅拌过夜。有机层水洗，用硫酸镁干燥,蒸去溶剂得到N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N-叔丁基肼，用正己烷-乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体。
(6)甲氧虫酰肼合成：
将48g N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N-叔丁基肼溶于200ml甲苯中，搅拌，降温到0℃，滴加35g95％的3,5-二甲基苯甲酰氯的100ml甲苯溶液，同时滴加20g 40wt％氢氧化钠溶液，滴加温度不超过5℃，控制滴加速度使两者同时滴完，滴加完后室温反应2h,过滤，水洗，得白色固体,用乙醚-甲醇重结晶得到白色甲氧虫酰肼。
性能检测试验
试验1：6-氯-2-甲氧基甲苯收率与纯度测试
试验方法：测试实施例1～5与对比例1中制备得到的甲氧虫酰肼的收率与纯度，测试结果如表1所示。
表1 6-氯-2-甲氧基甲苯收率与纯度测试结果
收率/％ 纯度/％
实施例1 98.43 98.8
实施例2 98.39 97.8
实施例3 98.41 97.5
实施例4 93.85 95.2
实施例5 96.33 93.7
对比例1 71.06 92.3
试验2：甲氧虫酰肼收率与纯度测试
试验方法：测试应用例1～11与对照例1～2中制备得到的甲氧虫酰肼的收率与纯度，测试结果如表2所示。
表2甲氧虫酰肼收率与纯度测试结果
Figure BDA0003086063510000191
Figure BDA0003086063510000201
试验结果分析：
(1)结合应用例1～11和对照例1～2并结合表1与表2可以看出，应用例1～11的收率为48.86％～64.35％，纯度为93.4％～97.6％，而对照例1～2的收率为12.82％～46.12％，纯度为93.1％～85.2％，因此，相比对照例1～2，采用应用例1～11的合成工艺可获得较高的收率与纯度。其原因可能在于，应用例1～11中采用硫酸二甲酯对2,6-二氯甲苯与甲醇钠的反应副产物3-氯-2-甲基苯酚钠进行处理,使副产物3-氯-2-甲基苯酚钠转化为所需的中间产物6-氯-2-甲氧基甲苯，从而显著地提高了收率与纯度。
(2)结合应用例1和应用例2并结合表1与表2可以看出，相比应用例2，应用例1中采用盐酸对加入硫酸二甲酯处理后的第二反应液作进一步处理，且应用例1的收率与纯度均高于应用例2。其原因可能在于，硫酸二甲酯与3-氯-2-甲基苯酚钠反应生成了所需产物6-氯-2-甲氧基甲苯以及副产物甲基硫酸钠，由于甲基硫酸钠易溶于二甲基亚砜与水等溶剂中，导致其难以过滤取出，容易造成产物纯度的下降。
本申请通过采用盐酸对甲基硫酸钠进行处理，使其转化为硫酸氢甲酯，而硫酸氢甲酯在二甲基亚砜及水等溶剂中溶解度较小，因而方便过滤去除，进而有利于提高产物纯度。
(3)结合应用例1和应用例3并结合表1与表2可以看出，应用例1后处理的洗涤工艺中，通过添加碱液调节体系pH值为11～12，而应用例2中调节体系pH值为7，且应用例1的纯度高于应用例2。其原因可能在于，萃取液中还残留有盐酸和3-氯-2-甲基苯酚钠等杂质，应用例1中通过添加足量的碱液，不仅能够中和多余的盐酸，还能够与3-氯-2-甲基苯酚钠反应，制得易于水洗除去的产物，从而有利于提高合成产物的纯度。
(4)结合应用例1和应用例4～5并结合表1与表2可以看出，当2,6-二氯甲苯、甲醇钠与硫酸二甲酯的摩尔比位于(8～10):(9～11):1的范围内时，最终合成的甲氧虫酰肼均具有较高的收率与纯度。
(5)结合应用例1和应用例6并结合表2可以看出，应用例1的收率与纯度均高于应用例6。其原因可能在于，应用例6中先向叔丁基肼盐酸盐溶液中滴加碱液，使叔丁基盐酸盐与碱液充分反应得到叔丁基肼，然后再加入3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯与碱液，反应得到N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N’-叔丁基肼。由于叔丁基肼的肼基上的两个氮均具有活性，均能够与3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯发生取代反应，造成该反应过程中产生较多的副产物，导致反应收率及纯度下降。
而应用例1中通过将碱液与3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯同时加入叔丁基肼盐酸盐溶液中，相比应用例6，碱液与叔丁基肼盐酸盐反应生成的叔丁基肼远少于体系中3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯的含量，促使叔丁基肼的选择性提高，有利于抑制副产物的生成，从而提高了反应收率及纯度。
(6)结合应用例1和应用例7～8并结合表2可以看出，应用例1的收率与纯度均高于应用例7～8。其原因可能在于，在肼化反应中，3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯会与碱液发生副反应，消耗部分碱液；另外，酰化物Ⅰ中还残留有氯化亚砜，其能够与碱液反应生成亚硫酸钠与氯化钠，从而有利于产物提纯。因此，采用适量的碱液，在保障反应收率的前提下，可有效提高产物的纯度。
(7)结合应用例1和应用例9～10并结合表2可以看出，肼化反应中，控制反应温度为15～30℃，有利于提高甲氧虫酰肼产物的收率与纯度。其原因可能在于，如应用例9所示，当肼化反应温度下降，原料难以反应完全，造成收率与纯度下降；如应用例10所示，当反应温度上升，则会降低叔丁基肼的反应选择性，反应副产物增加，从而造成收率与纯度下降。
(8)结合应用例1和应用例9～10并结合表2可以看出，应用例1中采用乙酸乙酯作为溶剂，而应用例11中采用甲苯作为溶剂，且应用例1的收率及纯度均高于应用例11。其原因可能在于，相比甲苯，乙酸乙酯对3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯与3，5-二甲基苯酰氯及后续产物均具有较好的溶解性，且乙酸乙酯对甲氧虫酰肼纯化的选择性好，去杂质效果较好，有利于提高甲氧虫酰肼的收率及纯度。
本具体应用例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本应用例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (8)

1.一种甲氧虫酰肼的合成工艺，其特征在于，以6-氯-2-甲氧基甲苯为中间体，制备得到3-甲氧基-2-甲基苯甲酸；再以3-甲氧基-2-甲基苯甲酸和3，5-二甲基苯甲酸为中间体，制备得到甲氧虫酰肼；
所述3-甲氧基-2-甲基苯甲酸和3，5-二甲基苯甲酸制备甲氧虫酰肼的方法包括如下步骤：
S101：向3-甲氧基-2-甲基苯甲酸中滴加氯化亚砜，进行酰化反应，制得含有3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯的酰化物Ⅰ；向3，5-二甲基苯甲酸中滴加氯化亚砜，进行酰化反应，制得含有3，5-二甲基苯酰氯的酰化物Ⅱ；
S102：将叔丁基肼盐酸盐溶解于溶剂中，然后同时加入碱液和酰化物Ⅰ，充分反应，制得含有N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N，-叔丁基肼的肼化反应液；
S103：于溶剂中，在碱的催化下，使肼化反应液与酰化物Ⅱ进行缩合反应，经后处理得到甲氧虫酰肼。
2.根据权利要求1所述的一种甲氧虫酰肼的合成工艺，其特征在于，所述6-氯-2-甲氧基甲苯的制备方法，包括如下步骤：
于溶剂中，取2,6-二氯甲苯与甲醇钠混合，进行取代反应，制得含有3-氯-2-甲基苯酚钠与6-氯-2-甲氧基甲苯的第一反应液；
向第一反应液中滴加硫酸二甲酯，进行醚化反应，除去3-氯-2-甲基苯酚钠，得到第二反应液并进行后处理，制得6-氯-2-甲氧基甲苯。
3.根据权利要求2所述的一种甲氧虫酰肼的合成工艺，其特征在于，所述2,6-二氯甲苯、甲醇钠与硫酸二甲酯的摩尔比为(8～10)：(9～11)：1。
4.根据权利要求2所述的一种甲氧虫酰肼的合成工艺，其特征在于，于所述后处理之前，向第二反应液中滴加盐酸，使盐酸与醚化反应的副产物甲基硫酸钠反应生成硫酸氢甲酯。
5.根据权利要求2所述的一种甲氧虫酰肼的合成工艺，其特征在于，所述后处理包括如下操作步骤：
过滤：对第二反应液进行过滤并除去滤饼，得到滤液；
萃取：向滤液中加入环己烷，萃取1～2次，除去溶剂，得到萃取液；
洗涤：向萃取液中依次加入水及碱液，混合均匀，调节萃取液的pH为11～12，静置分层，除去水层，再次水洗1～2次，除去水层，得到洗涤液；
粗脱：在氮气保护下，将洗涤液依次进行常压脱溶、减压脱溶处理，得到粗脱液；
精脱：将粗脱液进行减压脱溶，至环己烷含量＜5%，冷却至室温，得到6-氯-2-甲氧基甲苯。
6.根据权利要求1所述的一种甲氧虫酰肼的合成工艺，其特征在于，所述碱液为氢氧化钠溶液，所述叔丁基肼盐酸盐与氢氧化钠的摩尔比为2：(7～8)。
7.根据权利要求1所述的一种甲氧虫酰肼的合成工艺，其特征在于，步骤S102中，所述肼化反应过程中，控制反应温度为15～30℃。
8.根据权利要求1所述的一种甲氧虫酰肼的合成工艺，其特征在于，步骤S102中，所述溶剂为乙酸乙酯。
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