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CN113045503A - 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法以及在合成药物分子中的应用 - Google Patents

一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法以及在合成药物分子中的应用 Download PDF

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CN113045503A CN202010765584.7A CN202010765584A CN113045503A CN 113045503 A CN113045503 A CN 113045503A CN 202010765584 A CN202010765584 A CN 202010765584A CN 113045503 A CN113045503 A CN 113045503A
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Abstract

本发明公开了一种2‑三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、一氧化碳替代物、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯以及胺加入到有机溶剂中，于110℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的2‑三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，还可以通过底物设计合成出不同基团取代的三氟甲基喹唑啉酮化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。该方法也成功地应用于高产率合成药物分子Rutaecarpine(吴茱萸次碱)。

Description

一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法以及在合 成药物分子中的应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法以及该方法在合成药物分子中的应用。
背景技术
喹唑啉酮化合物是一种重要的稠环含氮六元杂环，广泛存在于各种众多天然产物和药物分子中，具有一系列生物和药物活性，例如抗真菌，抗菌，抗病毒，抗炎，抗惊厥和抗癌性质(Eur.J.Med.Chem.,2015,90,124)。很多市场上常见的药物都含有喹唑啉酮分子结构，例如氟喹酮，甲喹酮，甲氯喹酮和苄啶喹酮。在杂环分子中引入三氟甲基能够显著改善母体分子的物理化学性质，如电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(J.Med.Chem.2015,58,8315-8359)。
Figure BDA0002614452070000011
现如今文献报道中关于2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的合成并不广泛。常用的合成方法有1)氨茴酰胺与三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐以及三氟乙酸在不同条件下的环化反应；2)氨茴酸酯与不稳定的三氟乙酰胺的环化反应；3)靛红酸酐与三氟乙酸酐的环化反应；4)T3P促进的氨茴酸，三氟乙酸以及胺的串联反应。以上所述的合成方法一般受限于反应条件苛刻，反应底物昂贵或需要预活化，产率较低以及底物范围窄等缺点。
基于此我们发展了一种以廉价易得的三氟乙基亚胺酰氯和胺为起始原料，过渡金属钯催化的羰基化串联反应高效地合成2-三氟甲基取代喹唑啉酮的方法。
发明内容
本发明提供了一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，该制备方法操作简便，反应原料简单易得，可以兼容多种官能团，反应效率高，适用性好，该方法还可以扩大至克级，为工业上以及药物开发合成中规模生产应用提供了便利。
一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将三氟乙酸钯、三苯基膦、碳酸钠、TFBen(1,3,5-三甲酸苯酚酯)，三氟乙基亚胺酰氯以及胺加入到有机溶剂中，于110℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002614452070000021
所述的胺的结构如式(III)所示：
R2-NH2 (III)；
所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002614452070000022
式(Ⅰ)～(III)中，R1为C1～C5烷基、卤素或三氟甲基；R2为C1～C10烷基、环烷基、苄基或取代的芳基；
所述的芳基上的取代基选自C1～C5烷基、卤素或三氟甲基。。
所述的三氟乙酸钯、三苯基膦和碳酸钠的摩尔比为0.025:0.05:2；
芳基上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
Figure BDA0002614452070000031
反应中可能先经历了碱促进的分子间碳氮键偶联得到三氟乙脒衍生物，然后发生钯催化剂插入碳碘键形成二价钯中间体，TFBen在加热条件下释放出一氧化碳，后者插入到碳钯键中形成酰基钯中间体，在碱的作用下促进钯氮碱形成从而得到七元环钯中间体，然后发生还原消除得到最终的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为H、甲基、F、Cl、Br或-CF3；R2为n-Bu、t-Bu、 3-Br-PhCH2-、4-萘基、异丙基、环己基、丁基、4-甲氧基苯基或2-甲基苯基；此时，所述的三氟乙基亚胺酰氯和胺容易得到，并且反应的产率较高。
所述的各种类型的胺价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的三氟乙基亚胺酰氯的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：胺：三氟乙酸钯＝1:1～3:0.01～0.05；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：胺：三氟乙酸钯＝1:2.5:0.025。
作为优选，所述的反应的时间为16～30小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二氧六环，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰氯使用的有机溶剂的量约为8～10mL。
作为优选，所述的催化剂为三氟乙酸钯，在众多钯催化剂中使用三氟乙酸钯为催化剂时反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物为式 (I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
Figure BDA0002614452070000041
上述制备方法中，所述的各种类型的胺、苯酚和甲酸、三氟乙酸钯以及三苯基膦一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，反应效率高，可根据实际需要设计合成出不同位置和基团取代的三氟甲基喹唑啉酮类化合物，实用性较强。且该方法可以直接应用于药物分子Rutaecarpine(吴茱萸次碱)的高效合成。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入三氟乙酸钯、三苯基膦、TFBen、碳酸钠、三氟乙基亚胺酰氯(II)、胺(III)和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应16-30小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
Figure BDA0002614452070000051
表1实施例1～15的原料加入量
Figure BDA0002614452070000052
表2
Figure BDA0002614452070000053
Figure BDA0002614452070000061
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Bn为苄基， Me为甲基，OMe为甲氧基，n-Bu为正丁基，t-Bu为叔丁基，i-Pr为异丙基，Cy为环己基，CF3为三氟甲基，Dioxane为1,4-二氧六环。
Rutaecarpine(吴茱萸次碱)的高效合成
Figure BDA0002614452070000062
(1)按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入三氟乙酸钯、三苯基膦、TFBen、碳酸钠、三氟乙基亚胺酰氯(II)、色胺(III)和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应16-30小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化以83％的产率得到相应的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物。
(2)将2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(1.0mmol,357mg)于乙酸 (3.0mL)和盐酸(0.5mL)的混合溶液中回流反应0.5小时后将反应液加水稀释，收集固体后干燥备用，得到固体产物，这一步产率为97％。
(3)将所得固体产物(1.0mmol,357mg)加到溶有氢氧化钾(3.5mmol, 297mg)的乙醇(5.0mL)/水(1.5mL)混合溶液中回流反应0.5小时，冷却后固体析出，收集固体干燥后得到Rutaecarpine产物(275.5mg)，产率为96％；以上三步的总产率为77％。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(I-1)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002614452070000071
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.88(m,1H),7.8.-7.80(m,1H),7.55- 7.50(m,1H),4.11(t,J＝8.1Hz,2H),1.73(m,2H),1.62-1.32(m,2H),0.98 (t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.4(d,J(C-F)＝252.1Hz),161.2,160.9, 141.8,131.2(d,J(C-F)＝8.5Hz),123.6,123.6(d,J(C-F)＝24.2Hz),118.4(q, J(C-F)＝276.8Hz),112.2(d,J(C-F)＝24.0Hz),45.6,30.7,20.3,13.7.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-65.8,-108.5.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C13H13F4N2O+,289.0959,found 289.0970.
由实施例2制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(I-2)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002614452070000072
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(d, J＝7.4Hz,1H),4.10(t,J＝8.1Hz,2H),2.50(s,3H),1.95-1.60(m,2H),1.60 -1.32(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.4,146.1,145.3,142.4(q,J(C-F)＝35.5Hz), 130.8,128.3,126.9,119.6,118.5(q,J(C-F)＝277.0Hz),45.2,30.9,21.9,20.3, 13.7.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-65.8.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C14H16F3N2O+,285.1209,found 285.1218.
由实施例3制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(I-3)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002614452070000081
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝6.6Hz,1H),7.24-7.19(m,1H), 6.73-6.63(m,2H),1.52(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.0,140.9(q,J(C-F)＝28.9Hz),140.7,138.6, 128.4,123.9,120.4,116.8(q,J(C-F)＝291.4Hz),52.7,28.6.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-65.3.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C13H14F3N2O+,271.1053,found 271.1069.
由实施例4制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(I-4)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002614452070000082
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝4.4Hz, 2H),7.66-7.63(m,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(s,1H),7.18(t,J＝7.8 Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),5.40(s,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.5,145.1,142.1(q,J(C-F)＝39.8Hz),137.9, 135.4,131.0,130.3,129.7,129.5,128.8,127.5,125.1,122.9,121.9,118.3(q, J(C-F)＝275.5Hz),47.3.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-65.2.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C16H11BrF3N2O+,383.0001,found 383.0004.
由实施例5制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(I-5)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002614452070000091
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.00-7.95(m,1H), 7.98(t,J＝7.5Hz,2H),7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.61 (t,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝6.9Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.43(d,J＝ 8.3Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.6,145.6,143.1(q,J(C-F)＝35.4Hz),135.5, 134.3,131.7,130.9,130.7,129.8,129.0,128.8,127.9,127.8,127.5,126.9, 125.2,122.2,121.8,117.9(q,J(C-F)＝277.9Hz).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-64.8.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C19H12F3N2O+,341.0896,found 341.0905.
由实施例制备得到的Rutaecarpine(吴茱萸次碱)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
Figure BDA0002614452070000101
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.33(d,J＝7.8 Hz,1H),7.71- 7.65(m,1H),7.65-7.59(m,2H),7.47-7.37(m,1H),7.28-7.26(m,2H), 7.18-7.14(m,1H),4.59(t,J＝6.9 Hz,2H),3.23(t,J＝6.9 Hz,2H).
13C NMR(101 MHz,DMSO)δ161.1,147.8,145.7,139.1,134.8,127.6, 127.0,126.9,126.4,125.4,125.2,121.2,120.4,120.2,118.3,113.0,41.3,19.4. HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C18H14N3O+288.1131,,found 288.1144。

Claims (10)

1.一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、一氧化碳替代物、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯以及胺加入到有机溶剂中，于100～120℃反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示：
Figure FDA0002614452060000011
所述的胺的结构如式(III)所示：
R2-NH2 (III)；
所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002614452060000012
式(Ⅰ)～(III)中，R1为C1～C5烷基、卤素或三氟甲基；R2为C1～C10烷基、C1～C10环烷基、苄基或取代的芳基；
所述的芳基上的取代基选自C1～C5烷基、卤素或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，R1为H、甲基、F、Cl、Br或-CF3。
3.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，R2为n-Bu、t-Bu、3-Br-PhCH2-、4-萘基、异丙基、环己基、丁基、4-甲氧基苯基或2-甲基苯基。
4.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：胺：一氧化碳替代物：钯催化剂：配体：添加剂＝1:2～3:3～8:0.01～0.05:0.01～0.1:1～3。
5.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环。
6.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂为三氟乙酸钯；
所述的配体为三苯基膦。
7.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为碳酸钠。
8.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的一氧化碳替代物为TFBen(1,3,5-三甲酸苯酚酯)。
9.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
Figure FDA0002614452060000021
10.一种吴茱萸次碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)三氟乙基亚胺酰氯和色胺按照权利要求1～9任一项所述的方法得到2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物；
(2)将步骤(1)得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物在乙酸和盐酸的作用下进行加成反应，得到中间产物；
(3)将步骤(2)得到的中间产物加到溶有氢氧化钾的乙醇和水混合溶液中进行反应，冷却后固体析出，得到所述的吴茱萸次碱：
反应式如下：
Figure FDA0002614452060000031
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