CN113004429B - 一种羧基麦芽糖铁的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种羧基麦芽糖铁的精制方法，羧基麦芽糖铁水溶液与无水乙醇混合进行醇沉，醇沉的次数至少为2次，得到的羧基麦芽糖铁潮品经无水乙醇洗涤洗去水分，沸腾床干燥，得羧基麦芽糖铁精制品。本发明得到的物料均匀度很好，且在干燥前后物料分子量无明显变化，各项指标满足生产羧基麦芽糖铁注射剂所需药用原料的要求。本发明方法简单，对设备、技术要求不高，特别适合于工业化操作，在实际的生产中有较大的实用意义。

Description

一种羧基麦芽糖铁的精制方法

技术领域

本发明属于药物化工领域，涉及一种羧基麦芽糖铁的精制方法。

背景技术

缺铁性贫血是一种常见的营养性疾病，是由于体内铁的储存不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血。目前，全世界约有20亿人患贫血，从临床统计来看，其中90％以上是缺铁性贫血。

治疗缺铁性贫血，以口服或注射铁剂最为常用。口服补铁因其有效、价廉且安全，常作为缺铁性贫血的首选药物，在国内仍然以口服补铁为主。但口服铁剂常有明显的胃肠道不适症状，有患者因不耐受而中断治疗，此外，其还受食物成份的干扰以及体内铁储备的影响，尤其是在许多慢性疾病和肿瘤患者中，体内炎性细胞介质增多，炎症介质能诱导肝脏合成铁调节蛋白，后者下调胃肠道及体内贮铁细胞表面膜铁转运蛋白的表达，从而影响铁的吸收和利用，此时口服铁剂效果往往很差或根本无效。此外，在胃肠道疾病中，需要快速恢复铁贮备而口服不足以补充人体需要时，对口服铁剂不能耐受、不能依从等情况下均须应用静脉补铁。

目前，供临床应用的常用静脉铁剂包括右旋糖酐铁、复合葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁、异麦芽糖酐铁1000、Ferumoxytol和羧基麦芽糖铁。羧基麦芽糖铁注射液中铁以稳定的三价铁态与碳水化合物聚合物络合以释放可利用铁至体内铁转运和贮存蛋白(铁蛋白和转铁蛋白)，是一种新型的多糖类静脉注射铁剂。

羧基麦芽糖铁由维福医药研制，于2007年首先在德国上市，次年5月在英国上市，商品名Ferinject，用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。截止到2014年底，羧基麦芽糖铁注射液已在包括众多欧洲国家及美国、澳大利亚、阿根廷、韩国、新加坡在内的全球63个国家注册，在其中54个国家上市，但在我国还未上市。在缺铁性贫血治疗方面，羧基麦芽糖铁疗效优于蔗糖铁，成本更有优势，耐受性良好。其可以在15min内快速输入500～1500mg Fe，目前批准的最大单次剂量是1000mg Fe。羧基麦芽糖铁满足了临床对大剂量快速给药铁剂的需求，成为新型静脉铁剂的代表药物。

羧基麦芽糖铁的合成是以麦芽糊精为起始原料，经氧化后得到羧基麦芽糊精，再与含三价铁离子的原料络合反应生成羧基麦芽糖铁。

相关专利CN106977621A、CN108129582A、CN1705682A都涉及羧基麦芽糖铁的合成，但对羧基麦芽糖铁的精制方法表述差异较大，且最后物料的干燥一般都采用真空干燥法，效果较差，易导致物料的分子量出现较大变化。CN106977621A精制复杂：反应得到的羧基麦芽糖铁水溶液在醇沉过程中要不断的调pH值，且用冰乙醇洗涤多次后烘干，再重新加水溶解，再用无水乙醇醇沉，滤饼又重复冰乙醇洗涤、调pH值的过程，最后真空干燥，整个过程水分繁杂，不符合工业化要求。CN108129582A、CN1705682A未涉及精制过程。

发明内容

羧基麦芽糖铁的合成是以麦芽糊精为起始原料，经氧化后得到羧基麦芽糊精，再与含三价铁离子的原料络合反应生成羧基麦芽糖铁。发明人研究发现：在三氯化铁溶液与羧基麦芽糖糊精溶液络合反应体系中，固定碳酸钠与三氯化铁的比例、碳酸钠溶液的浓度、三氯化铁溶液的浓度，羧基麦芽糖铁的分子量只与整个过程中匀速加入碳酸钠溶液的时间(或加入速度)有关，而和反应体系中物料的量无关，通过控制碳酸钠溶液的加入速度，可以得到特定分子量及分子量分布系数的羧基麦芽糖铁。终产物羧基麦芽糖铁的分子量和碳酸钠溶液的加入时间呈相关性，与反应物的量无关。发明人采用如下技术方案制备特定分子量的羧基麦芽糖铁，具体为：麦芽糊精用其重量1～2倍量水溶解，以麦芽糊精质量1％～2％的溴化钠为催化剂，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入麦芽糊精重量0.8～1倍量的10％次氯酸钠溶液，得羧基麦芽糊精溶液；按照三氯化铁六水合物和麦芽糊精的质量比为1:2.2、三氯化铁六水合物和碳酸钠的质量比为2:1～3:1称取三氯化铁六水合物、碳酸钠，分别配制浓度为70～80％w/w的三氯化铁溶液、浓度为20～35％w/w碳酸钠溶液；羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液先混合，搅拌，控温50～70℃，设定流速，在1.0小时匀速滴加碳酸钠溶液；再依次进行碱固化、酸固化和高温固化，得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液。

羧基麦芽糖铁水溶液一般含有大量的无机杂质。发明人实验发现羧基麦芽糖铁水溶液初次与无水乙醇混合析出的粗品为沥青般的粘稠胶状物，难以直接干燥，且含有较多的无机杂质，含水量高，此状态下的羧基麦芽糖铁不能长时间放置。粗品如直接进行干燥，在干燥过程中出现结块现象，严重影响干燥效果。因此，羧基麦芽糖铁粗品需经过精制，充分去除含有的无机杂质，再经干燥得到羧基麦芽糖铁的精制品。

本发明的目的是提供一种简单有效的羧基麦芽糖铁精制方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种羧基麦芽糖铁的精制方法，先将羧基麦芽糖铁水溶液与无水乙醇混合进行醇沉，醇沉的次数至少为2次，醇沉得到的羧基麦芽糖铁潮品经无水乙醇洗涤洗去水分，沸腾床干燥，得羧基麦芽糖铁精制品。

每次醇沉，无水乙醇的用量为羧基麦芽糖铁水溶液重量的45％～60％(w/w)；醇沉温度为5～30℃。

优选的，所述的醇沉的次数为2次。

优选的，所述的羧基麦芽糖铁潮品用无水乙醇洗涤2次。洗涤温度为5～30℃。

每次洗涤，无水乙醇的用量为初始羧基麦芽糖铁水溶液重量的10％～20％(w/w)。

具体的，所述的羧基麦芽糖铁潮品的洗涤方法为：羧基麦芽糖铁潮品加无水乙醇，搅拌，静置沉淀，过滤，再加无水乙醇，搅拌，静置沉淀，过滤。

所述的干燥温度为30～50℃，干燥时间为30～50分钟。

具体的，本发明所述的羧基麦芽糖铁的精制方法包括以下步骤：

步骤(1)、羧基麦芽糖铁水溶液与无水乙醇混合，控制醇沉的无水乙醇量为羧基麦芽糖铁水溶液重量的45％～60％(w/w)，在温度5～30℃下醇沉1.5～2.0小时，过滤；

步骤(2)、滤饼加入原羧基麦芽糖铁水溶液量50％～60％的水溶解，与第一次醇沉用量相同的无水乙醇混合，在温度5～30℃下醇沉1.5～2.0小时，过滤，得到羧基麦芽糖铁潮品；

步骤(3)、在温度5～30℃下，羧基麦芽糖铁潮品用无水乙醇洗涤2次，每次洗涤乙醇用量为初始羧基麦芽糖铁水溶液重量的10％～20％(w/w)；

步骤(4)、洗涤后物料用沸腾床干燥，控制干燥温度在30～50℃，干燥时间在30～50分钟，得羧基麦芽糖铁精制品。

本发明所述的麦芽糊精DE值为10～15。

本发明的有益效果：

羧基麦芽糖铁水溶液初次与无水乙醇混合后析出的固体物为像沥青般的粘稠胶状物，难以直接干燥。本发明通过2次醇沉改变初次醇沉产物的粘稠胶状物性，去除含有的无机杂质。再经无水乙醇充分洗涤，洗去水分，滤过，物料在沸腾床较低温度下快速干燥，充分去除水分和有机溶剂，避免物料的分子量出现较大的变化，最后得到均匀度很好的粉状固体物料。

本发明方法简单，对设备、技术要求不高，特别适合于工业化操作，在实际的生产中有较大的实用意义。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明的技术方案作进一步说明。

实施例1

麦芽糊精1000g，加水2000g搅拌溶解；加入溴化钠10g，加30％氢氧化钠溶液调节麦芽糊精溶液的pH值为9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入10％次氯酸钠溶液800g，得羧基麦芽糊精溶液。

三氯化铁溶液：三氯化铁六水合物2200g，加水配制成75％(w/w)的溶液。

碳酸钠溶液：碳酸钠1100g，加水配制成25％(w/w)的溶液。

羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液先混合，搅拌，控温50～70℃，设定流速，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液，碳酸钠溶液控制在1.0小时加完。完毕后，加30％氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为10.0～12.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时(碱固化)；加20％盐酸溶液调节溶液的pH值为5.0～6.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时(酸固化)；升温至90～100℃，继续搅拌0.5小时(高温固化)，得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液12382g。

往上述羧基麦芽糖铁水溶液中加入无水乙醇6000g，搅拌15分钟，常温静置醇沉90分钟；过滤，滤饼加水6200g，搅拌溶解后加入无水乙醇6000g，搅拌15分钟，常温静置醇沉90分钟；过滤，常温下，滤饼用无水乙醇洗涤2次，每次用无水乙醇1500g。

洗涤后的物料放入沸腾床中干燥，控制温度在40±10℃，干燥30分钟，得羧基麦芽糖铁精制品1430g。

实施例2

按实施例1的工艺过程，将各物料放大2倍，得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液24801g。

往上述羧基麦芽糖铁水溶液加入无水乙醇12000g，搅拌15分钟，常温静置醇沉90分钟；过滤，滤饼加水12400g，搅拌溶解后加入无水乙醇12000g，搅拌15分钟，常温静置醇沉90分钟；过滤，常温下，滤饼无水乙醇洗涤2次，每次用无水乙醇3000g。

洗涤后的物料放入沸腾床中干燥，控制温度在40±10℃，干燥30分钟，得羧基麦芽糖铁精制品2916g。

实施例3

按实施例1的工艺过程，将各物料放大3倍，得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液37364g。

往上述羧基麦芽糖铁水溶液中加入无水乙醇20000g，搅拌15分钟，常温静置醇沉90分钟；过滤，滤饼加水20000g，搅拌溶解后加入无水乙醇20000g，搅拌15分钟，常温静置醇沉90分钟；过滤，常温下，滤饼无水乙醇洗涤2次，每次用无水乙醇5000g。

洗涤后的物料放入沸腾床中干燥，控制温度在40±10℃，干燥30分钟，得羧基麦芽糖铁精制品4227g。

实施例4

按实施例1的工艺过程，将各物料放大4倍，得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液49820g。

往上述羧基麦芽糖铁水溶液中加入无水乙醇25000g，搅拌15分钟，常温静置醇沉90分钟；过滤，滤饼加水25000g，搅拌溶解后加入无水乙醇25000g，搅拌15分钟，常温静置醇沉90分钟；过滤，常温下，滤饼无水乙醇洗涤2次，每次用无水乙醇6000g。

洗涤后的物料放入沸腾床中干燥，控制温度在40±10℃，干燥30分钟，得羧基麦芽糖铁精制品5768g。

表1：实施例1-实施例4羧基麦芽糖铁精制品

本发明采用2次醇沉，能够改变羧基麦芽糖铁水溶液初次与无水乙醇混合后析出的沥青般的粘稠胶状物的形状，去除含有的无机杂质。再通过无水乙醇洗涤，物料在沸腾床40±10℃干燥30分钟即可充分去除水分和有机溶剂，避免高温干燥下物料的分子量出现较大的变化。

由表1看出，本发明精制工艺得到的羧基麦芽糖铁其各项关键指标均符合原研相关标准，完全满足生产羧基麦芽糖铁注射剂所需药用原料的要求，适合用于羧基麦芽糖铁注射剂的原料。

Claims (6)

1.一种羧基麦芽糖铁的精制方法，其特征在于羧基麦芽糖铁水溶液与无水乙醇混合进行醇沉，醇沉的次数至少为2次，得到的羧基麦芽糖铁潮品经无水乙醇洗涤洗去水分，沸腾床干燥，得羧基麦芽糖铁精制品；其中，每次醇沉，无水乙醇用量为羧基麦芽糖铁水溶液重量的45％～60％；干燥温度为30～50℃，干燥时间为30～50分钟；

其中，羧基麦芽糖铁水溶液由以下方法制得：麦芽糊精用其重量1～2倍量水溶解，以麦芽糊精质量1％～2％的溴化钠为催化剂，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入麦芽糊精重量0.8～1倍量的10％次氯酸钠溶液，得羧基麦芽糊精溶液；按照三氯化铁六水合物和麦芽糊精的质量比为1:2.2、三氯化铁六水合物和碳酸钠的质量比为2:1～3:1称取三氯化铁六水合物、碳酸钠，分别配制浓度为70～80％w/w的三氯化铁溶液、浓度为20～35％w/w碳酸钠溶液；羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液先混合，搅拌，控温50～70℃，设定流速，在1.0小时匀速滴加碳酸钠溶液；再依次进行碱固化、酸固化和高温固化，得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液。

2.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的精制方法，其特征在于醇沉温度为5～30℃。

3.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的精制方法，其特征在于羧基麦芽糖铁潮品采用乙醇洗涤2次。

4.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的精制方法，其特征在于每次洗涤，无水乙醇的用量为羧基麦芽糖铁水溶液重量的10％～20％。

5.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的精制方法，其特征在于洗涤温度为5～30℃。

6.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的精制方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤(1)、羧基麦芽糖铁水溶液与无水乙醇混合，控制醇沉的无水乙醇量为羧基麦芽糖铁水溶液重量的45％～60％，在温度5～30℃下醇沉1.5～2.0小时，过滤；

步骤(2)、滤饼加入原羧基麦芽糖铁水溶液量50％～60％的水溶解，与第一次醇沉用量相同的无水乙醇混合，在温度5～30℃下醇沉1.5～2.0小时，过滤，得到羧基麦芽糖铁潮品；

步骤(3)、在温度5～30℃下，羧基麦芽糖铁潮品用无水乙醇洗涤2次，每次洗涤乙醇用量为羧基麦芽糖铁水溶液重量的10％～20％；

步骤(4)、洗涤后物料用沸腾床干燥，控制干燥温度在30～50℃，干燥时间在30～50分钟，得羧基麦芽糖铁精制品。