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CN112969474A - 多价肺炎球菌疫苗 - Google Patents

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CN112969474A
CN112969474A CN201980073556.4A CN201980073556A CN112969474A CN 112969474 A CN112969474 A CN 112969474A CN 201980073556 A CN201980073556 A CN 201980073556A CN 112969474 A CN112969474 A CN 112969474A
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streptococcus pneumoniae
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antigen
vaccine
seq
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路英杰
张帆
T·J·布勒林
S·塞巴斯蒂安
V·普文萨拉杰亚
G·R·西贝尔
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Abstract

本发明涉及用于预防和/或治疗肺炎球菌感染的技术。

Description

多价肺炎球菌疫苗
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年9月12日提交的美国临时申请第62/730,471号的权益，所述临时申请的内容特此整体并入本文。
背景技术
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)仍是严重疾病的主要原因，所述严重疾病包括全世界儿童和成人中的菌血症、败血症、脑膜炎和肺炎。婴儿、幼儿、老年和患有某些潜在医学疾患的受试者中的发病率和死亡率高。
肺炎链球菌是在约5-10％健康成人和20-40％健康儿童中定殖鼻咽的革兰氏阳性包囊球菌(Gram-positive encapsulated coccus)。当肺炎链球菌携载至耳咽管、鼻窦、肺脏、血流、脑膜、关节空间、骨骼和腹腔中时，正常定殖变得具有感染性。肺炎链球菌感染是菌血症、肺炎、脑膜炎、窦炎和急性中耳炎的最常见原因[CDC，2010]。
肺炎球菌疾病可为侵袭性或非侵袭性的。最常见形式的非侵袭性疾病非菌血症性肺炎球菌肺炎仍是肺炎住院的最常见原因中的一种。侵袭性肺炎球菌疾病(Invasivepneumococcal disease，IPD)定义为从正常无菌部位(例如脑脊髓液、血液、关节液、胸膜液或腹膜液)分离的肺炎链球菌。在年龄极值即在老年成人和年龄小于2岁的幼儿中存在IPD的最高发生率。在美国，在第一种肺炎球菌疫苗出现之前，肺炎链球菌每年在年龄小于5岁的儿童中导致约17,000例侵袭性疾病，包括700例脑膜炎和200例死亡[CDC，2000]。在发展中国家报道了最高发病率和死亡率，但疾病负担在工业化国家中也相当大。
肺炎链球菌具有使得生物体能够避开免疫系统的若干毒力因子。实例包括防止宿主免疫细胞吞噬作用的多糖囊，抑制补体介导的调理作用的蛋白酶和引起宿主细胞裂解的蛋白质。在多糖囊中，复合多糖的存在形成肺炎球菌分化成不同血清型的基础。迄今为止，已鉴定出接近100种肺炎链球菌血清型。
两种针对肺炎链球菌的疫苗当前在美国可用；PCV13和PPSV23。PCV13无法赋予针对大多数已知肺炎链球菌血清型的保护。虽然PPSV23相比于PCV13包括更多肺炎链球菌血清型的多糖组分，但其诱导的免疫反应既不长效，在后续攻击时也不具有记忆性。PPSV23保护成人和老年人免患侵袭性肺炎球菌疾病；然而，在肺炎预防中未观测到一致作用[Gruber等人,2008]。
因此，医学上需要提供针对宽范围的肺炎链球菌血清型的T细胞依赖性免疫的疫苗。
发明内容
本公开解决了用于预防和/或治疗肺炎球菌感染的合适技术的缺乏。尤其，本公开解决了在提供具有保护免患侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎的足够免疫原性的疫苗方面的挑战，这是通过诱导提供针对宽范围的肺炎链球菌血清型的免疫性的T细胞反应和B细胞反应来进行，所述宽范围的肺炎链球菌血清型包括疫苗中未包括的那些血清型。
尤其，本公开提供了用于预防和/或治疗有需要的患者群体的肺炎球菌感染的组合物和方法。
在一些实施方案中，疫苗包含免疫原性复合物，其中所述免疫原性复合物包含：(a)生物素化多糖抗原；和(b)融合蛋白，所述融合蛋白包含：(i)生物素结合部分；和(ii)至少一种多肽抗原；其中所述生物素化多糖抗原与所述融合蛋白的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，至少一种多肽抗原包含：SP1500多肽或其抗原性片段；或SP0785多肽或其抗原性片段。在一些实施方案中，至少一种多肽抗原包含：(a)包含SP1500多肽或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(b)包含SP0785多肽或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌的多糖。在一些实施方案中，生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。
在一些实施方案中，生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。
在一些实施方案中，生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。
在一些实施方案中，生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含：(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48中的一者或多者的多糖抗原；和(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含(i)生物素结合部分；(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；其中第一多种生物素化多糖抗原中的每一者与多种融合蛋白中的一者或多者的生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含：(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者的多糖抗原；和(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含(i)生物素结合部分；(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；其中第一多种生物素化多糖抗原中的每一者与多种融合蛋白中的一者或多者的生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含：(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的多糖抗原；和(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含(i)生物素结合部分；(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；其中第一多种生物素化多糖抗原中的每一者与多种融合蛋白中的一者或多者的生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含：(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F中的一者或多者的多糖抗原；和(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含(i)生物素结合部分；(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；其中第一多种生物素化多糖抗原中的每一者与多种融合蛋白中的一者或多者的生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含：(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F中的每一者的多糖抗原；和(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含(i)生物素结合部分；(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；其中第一多种生物素化多糖抗原中的每一者与多种融合蛋白中的一者或多者的生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含：(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B中的一者或多者的多糖抗原；和(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含(i)生物素结合部分；(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；其中第一多种生物素化多糖抗原中的每一者与多种融合蛋白中的一者或多者的生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含：(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B中的每一者的多糖抗原；和(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含(i)生物素结合部分；(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；其中第一多种生物素化多糖抗原中的每一者与多种融合蛋白中的一者或多者的生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含生物素结合部分，其中所述生物素结合部分是具有或包含与SEQ ID NO:1具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽；或具有或包含与SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽。在一些实施方案中，疫苗包含作为或包含与SEQID NO:6具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列的融合蛋白。在一些实施方案中，疫苗包含融合蛋白CP1。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含一个或多个种类的免疫原性复合物，其中所述种类的免疫原性复合物是指包含单个肺炎链球菌血清型的多糖抗原的复合物。在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含两个或更多个种类的免疫原性复合物，其中所述种类的免疫原性复合物是指包含单个肺炎链球菌血清型的多糖抗原的复合物。在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含九个或更多个种类的免疫原性复合物，其中所述种类的免疫原性复合物是指包含单个肺炎链球菌血清型的多糖抗原的复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含十五个或更多个种类的免疫原性复合物，其中所述种类的免疫原性复合物是指包含单个肺炎链球菌血清型的多糖抗原的复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含二十四个或更多个种类的免疫原性复合物，其中所述种类的免疫原性复合物是指包含单个肺炎链球菌血清型的多糖抗原的复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含：包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型1的生物素化多糖抗原的第一种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型2的生物素化多糖抗原的第二种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型3的生物素化多糖抗原的第三种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型4的生物素化多糖抗原的第四种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型5的生物素化多糖抗原的第五种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型6A的生物素化多糖抗原的第六种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型6B的生物素化多糖抗原的第七种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型7F的生物素化多糖抗原的第八种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型8的生物素化多糖抗原的第九种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型9N的生物素化多糖抗原的第十种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型9V的生物素化多糖抗原的第十一种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型10A的生物素化多糖抗原的第十二种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型11A的生物素化多糖抗原的第十三种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型12F的生物素化多糖抗原的第十四种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型14的生物素化多糖抗原的第十五种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型15B的生物素化多糖抗原的第十六种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型17F的生物素化多糖抗原的第十七种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型18C的生物素化多糖抗原的第十八种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型19A的生物素化多糖抗原的第十九种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型19F的生物素化多糖抗原的第二十种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型20B的生物素化多糖抗原的第二十一种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型22F的生物素化多糖抗原的第二十二种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型23F的生物素化多糖抗原的第二十三种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型33F的生物素化多糖抗原的第二十四种类的免疫原性复合物；其中每个融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；并且其中第一至第二十四生物素化多糖抗原中的每一者与至少一种融合蛋白的生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含：包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型1的生物素化多糖抗原的第一种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型3的生物素化多糖抗原的第二种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型4的生物素化多糖抗原的第三种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型5的生物素化多糖抗原的第四种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型6A的生物素化多糖抗原的第五种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型6B的生物素化多糖抗原的第六种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型7F的生物素化多糖抗原的第七种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型9V的生物素化多糖抗原的第八种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型14的生物素化多糖抗原的第九种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型18C的生物素化多糖抗原的第十种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型19A的生物素化多糖抗原的第十一种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型19F的生物素化多糖抗原的第十二种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型22F的生物素化多糖抗原的第十三种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型23F的生物素化多糖抗原的第十四种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型33F的生物素化多糖抗原的第十五种类的免疫原性复合物；其中每个融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；并且其中第一至第十五生物素化多糖抗原中的每一者与至少一种融合蛋白的生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含：包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型2的生物素化多糖抗原的第一种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型8的生物素化多糖抗原的第二种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型9N的生物素化多糖抗原的第三种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型10A的生物素化多糖抗原的第四种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型11A的生物素化多糖抗原的第五种类的免疫原性复合物；包含与生物素结合融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型12F的生物素化多糖抗原的第六种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型15B的生物素化多糖抗原的第七种类的免疫原性复合物；包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型17F的生物素化多糖抗原的第八种类的免疫原性复合物；和包含与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型20B的生物素化多糖抗原的第九种类的免疫原性复合物；其中每个融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；并且其中第一至第九生物素化多糖抗原中的每一者与至少一种融合蛋白的生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含两个或更多个种类的免疫原性复合物，其中每个种类的免疫原性复合物贡献化学计量上相等重量比率的多糖抗原。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含两个或更多个种类的免疫原性复合物，其中至少一个种类的免疫原性复合物贡献化学计量上不同重量比率的多糖抗原。
在一些实施方案中，疫苗包含多种免疫原性复合物，所述多种免疫原性复合物包含两个或更多个种类的免疫原性复合物，其中不同种类的免疫原性复合物贡献化学计量上不同重量比率的多糖抗原。
在一些实施方案中，疫苗包含融合蛋白，所述融合蛋白包含生物素结合部分，其中所述生物素结合部分是包含与SEQ ID NO:1具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽；或包含与SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含融合蛋白，所述融合蛋白包含生物素结合部分，其中所述生物素结合部分是包含与SEQ ID NO:1具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽；或包含与SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含生物素结合部分和至少一种多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含生物素化多糖抗原，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含生物素化多糖抗原，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含生物素化多糖抗原，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含生物素化多糖抗原，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含至少一种肽抗原，其中至少一种多肽抗原包含SP1500多肽或其抗原性片段；SP0785多肽或其抗原性片段；或其组合。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含至少一种肽抗原，其中至少一种多肽抗原包含：(a)包含SP1500多肽或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(b)包含SP0785多肽或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含至少一种肽抗原，其中至少一种多肽抗原包含：(a)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(b)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型1的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQ IDNO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型2的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQ IDNO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型3的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQ IDNO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型4的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQ IDNO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型5的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQ IDNO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型6A的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型6B的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型7F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型8的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQ IDNO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型9N的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型9V的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型10A的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型11A的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型12F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型14的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型15B的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型17F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型18C的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型19A的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型19F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型20B的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型22F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型23F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型33F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含(a)生物素结合部分；(b)包含与SEQID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含生物素结合部分，其中所述生物素结合部分是包含与SEQ ID NO:1具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽；或包含与SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包含融合蛋白和多糖抗原，其中所述复合物中的融合蛋白与多糖抗原的重量比率为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1。在一些实施方案中，疫苗包含本文所公开的一种或多种免疫原性复合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含本文所公开的疫苗或疫苗组合物和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物包含本文所公开的免疫原性复合物和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所公开的药物组合物包含一种或多种佐剂。在一些实施方案中，所述一种或多种佐剂是或包含共刺激因子。
在一些实施方案中，一种或多种佐剂选自由磷酸铝、氢氧化铝和磷酸盐化氢氧化铝组成的组。在一些实施方案中，其中一种或多种佐剂是或包含磷酸铝。在一些实施方案中，本文所公开的药物组合物被配制以用于注射。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物诱导免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应包括先天性免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应包括抗体反应或B细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应包括CD4+T细胞反应(例如TH1、TH2或TH17反应)、CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应包括(i)抗体反应或B细胞反应和(ii)T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应包括(i)抗体反应或B细胞反应、(ii)T细胞反应和(iii)先天性免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应是针对至少一种多糖抗原或融合蛋白的至少一种多肽抗原。在一些实施方案中，免疫反应包括(i)针对至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对融合蛋白的至少一种多肽的CD4+T细胞反应(例如TH1、TH2或TH17反应)、CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应包括(i)针对至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对融合蛋白的至少一种多肽的抗体反应或B细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应包括(i)针对至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对融合蛋白的至少一种多肽的抗体反应或B细胞反应和包括TH1、TH2或TH17反应的CD4+T细胞反应、CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物诱导针对一个或多个肺炎链球菌血清型的调理素/杀菌反应。在一些实施方案中，这种调理素/杀菌反应可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种调理素/杀菌反应可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种调理素/杀菌反应可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，调理素/杀菌反应可包括调理一个或多个肺炎链球菌血清型的抗体生产，这引起通过一个或多个免疫途径进行的这些血清型杀灭。在一些实施方案中，这种调理素/杀菌反应可通过本领域中已知和/或如本文所描述的调理吞噬测定(opsonophagocytic assay，OPA)或集中调理吞噬测定(COPA)来测定。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物抑制一个或多个肺炎链球菌血清型从受试者向另一受试者的传播。在一些实施方案中，这种传播抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种传播抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种传播抑制可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)或降低其发生率。在一些实施方案中，这种IPD抑制或IPD发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种IPD抑制或IPD发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种IPD抑制或IPD发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的严重程度。在一些实施方案中，这种IPD严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种IPD严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种IPD严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的菌血症、败血症和/或脑膜炎或降低其发生率。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的菌血症、败血症和/或脑膜炎的严重程度。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的器官损伤或降低其发生率。在一些实施方案中，这种器官损伤的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种器官损伤的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种器官损伤的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的器官损伤的严重程度。在一些实施方案中，这种器官损伤的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种器官损伤的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种器官损伤的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的肺炎或降低其发生率。在一些实施方案中，这种肺炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种肺炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种肺炎的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的肺炎的严重程度。在一些实施方案中，这种肺炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种肺炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种肺炎的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的中耳炎或降低其发生率。在一些实施方案中，这种中耳炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种中耳炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种中耳炎的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的中耳炎的严重程度。在一些实施方案中，这种中耳炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种中耳炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种中耳炎的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的窦炎或降低其发生率。在一些实施方案中，这种窦炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种窦炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种窦炎的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的窦炎的严重程度。在一些实施方案中，这种窦炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种窦炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种窦炎的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物抑制粘膜表面的一个或多个肺炎链球菌血清型的定殖。在一些实施方案中，这种粘膜表面的定殖抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种粘膜表面的定殖抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种粘膜表面的定殖抑制可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所公开的药物组合物抑制鼻咽的一个或多个肺炎链球菌血清型的定殖。在一些实施方案中，这种鼻咽的定殖抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种鼻咽的定殖抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种鼻咽的定殖抑制可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
一些实施方案提供制造疫苗的方法，所述方法包括使多种生物素化多糖抗原与多种融合蛋白非共价复合，所述多种融合蛋白包含选自以下的至少一种多肽抗原：SP1500多肽或其抗原性片段；SP0785多肽或其抗原性片段；或其组合。在一些实施方案中，多种生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。在一些实施方案中，多种生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。在一些实施方案中，多种生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的每一者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。在一些实施方案中，多种生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。在一些实施方案中，多种生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的每一者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。在一些实施方案中，多种生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。在一些实施方案中，多种生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的每一者的血清型的肺炎链球菌的多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
一些实施方案提供使受试者对肺炎链球菌感染和/或定殖免疫的方法，所述方法包括向受试者施用免疫有效量的本文所公开的疫苗。在一些实施方案中，使受试者对肺炎链球菌感染和/或定殖免疫的方法包括向受试者施用免疫有效量的本文所公开的免疫原性复合物。在一些实施方案中，使受试者对肺炎链球菌感染和/或定殖免疫的方法包括向受试者施用免疫有效量的本文所公开的药物组合物。
在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物的施用诱导免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应包括先天性免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应包括抗体反应或B细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应包括CD4+T细胞反应(例如TH1、TH2或TH17反应)、CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应包括(i)抗体反应或B细胞反应和(ii)T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应包括(i)抗体反应或B细胞反应、(ii)T细胞反应和(iii)先天性免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应是针对至少一种多糖抗原或融合蛋白的至少一种多肽。在一些实施方案中，免疫反应包括(i)针对至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对融合蛋白的至少一种多肽的CD4+T细胞反应(例如TH1、TH2或TH17反应)、CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应包括(i)针对至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对融合蛋白的至少一种多肽的抗体反应或B细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应包括(i)针对至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对融合蛋白的至少一种多肽的抗体反应或B细胞反应和包括TH1、TH2或TH17反应的CD4+T细胞反应或CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。
在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用诱导针对一个或多个肺炎链球菌血清型的调理素/杀菌反应。在一些实施方案中，这种调理素/杀菌反应可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种调理素/杀菌反应可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种调理素/杀菌反应可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用抑制一个或多个肺炎链球菌血清型从受试者向另一受试者的传播。在一些实施方案中，这种传播抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种传播抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种传播抑制可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)或降低其发生率。在一些实施方案中，这种IPD的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种IPD的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种IPD的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的严重程度。在一些实施方案中，这种IPD的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种IPD的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种IPD的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的菌血症、败血症和/或脑膜炎或降低其发生率。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的菌血症、败血症和/或脑膜炎的严重程度。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种菌血症、败血症和/或脑膜炎的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的器官损伤或降低其发生率。在一些实施方案中，这种器官损伤的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种器官损伤的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种器官损伤的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的器官损伤的严重程度。在一些实施方案中，这种器官损伤的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种器官损伤的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种器官损伤的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的肺炎或降低其发生率。在一些实施方案中，这种肺炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种肺炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种肺炎的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的肺炎的严重程度。在一些实施方案中，这种肺炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种肺炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种肺炎的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的中耳炎或降低其发生率。在一些实施方案中，这种中耳炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种中耳炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种中耳炎的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的中耳炎的严重程度。在一些实施方案中，这种中耳炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种中耳炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种中耳炎的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的窦炎或降低其发生率。在一些实施方案中，这种窦炎的抑制或发生率降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种窦炎的抑制或发生率降低是针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种窦炎的抑制或发生率降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的窦炎的严重程度。在一些实施方案中，这种窦炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种窦炎的严重程度降低可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种窦炎的严重程度降低可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用抑制粘膜表面的一个或多个肺炎链球菌血清型的定殖。在一些实施方案中，这种粘膜表面的定殖抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种粘膜表面的定殖抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种粘膜表面的定殖抑制可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(例如本文所描述和/或所利用的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物)的施用抑制鼻咽的一个或多个肺炎链球菌血清型的定殖。在一些实施方案中，这种鼻咽的定殖抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种鼻咽的定殖抑制可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种鼻咽的定殖抑制可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗、免疫原性复合物或药物组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在本文所公开的方法的一些实施方案中，肺炎链球菌具有选自以下中的一者或多者的血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。在一些实施方案中，肺炎链球菌具有选自以下中的一者或多者的血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。在一些实施方案中，肺炎链球菌具有选自以下中的一者或多者的血清型：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。在一些实施方案中，肺炎链球菌具有选自以下中的一者或多者的血清型：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
在一些实施方案中，对受试者用一次剂量的疫苗免疫接种以抵抗肺炎链球菌感染和/或定殖。在一些实施方案中，对受试者用两次剂量的疫苗免疫接种以抵抗肺炎链球菌感染和/或定殖。在一些实施方案中，对受试者用三次剂量的疫苗免疫接种以抵抗肺炎链球菌感染和/或定殖。
附图说明
当与附图一起阅读时，将根据各种说明性实施方案的以下描述更充分地理解本文所描述的本发明教导内容。应理解，下文所描述的附图仅出于说明的目的，而并不旨在以任何方式限制本发明教导内容的范围。
图1是示例性多抗原呈递系统(MAPS)的示意性图示。在所示的示例性实施方案中，MAPS免疫原性复合物包含与生物素结合蛋白根瘤菌抗生物素蛋白(rhizavidin)或其生物素结合结构域或生物素结合片段融合的一种或多种多肽抗原和生物素化抗原多糖。在该图中，每个MAPS复合物是通过截短根瘤菌抗生物素蛋白与生物素非共价结合而形成在一种或多种融合蛋白与生物素化多糖之间。
图2是示例性CP1融合蛋白的示意图。这种示例性CP1融合蛋白包含生物素结合蛋白，例如截短根瘤菌抗生物素蛋白(例如野生型根瘤菌抗生物素蛋白的氨基酸45-179)、第一接头(例如GGGGSSS接头)、SP1500多肽(例如全长肺炎链球菌SP1500多肽的氨基酸27-278)、第二接头(例如氨基酸序列AAA)和SP0785多肽(例如全长肺炎链球菌SP0785多肽的氨基酸33-399)。在一些实施方案中，CP1融合蛋白可进一步包含可检测或纯化标签(例如His标签)。氨基酸序列AAA可来自PET21/24b质粒上的Not I位点，或是合成的。对于GGGGSSS接头，SSS氨基酸序列可来自PET21/24b质粒上的Sac I位点，其中添加GGGG氨基酸序列以产生具有最小位阻的柔性接头。或者，可合成GGGGSSS接头。
图3是显示血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F的肺炎链球菌抗原多糖的示例性结构的图表。
图4是示例性pET24a(+)CP1构建体的示意图。
图5是描绘融合蛋白CP1的示例性上游制造工艺的流程图。示例性CP1多肽是包含截短根瘤菌抗生物素蛋白[全长根瘤菌抗生物素蛋白的aa 45-179]、第一接头(例如GGGGSSS接头)、SP1500多肽、第二接头(例如氨基酸序列AAA)和SP0785多肽的融合蛋白。SDS-PAGE：十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳。
图6是描绘融合蛋白CP1的示例性下游制造工艺的流程图。示例性CP1多肽是包含截短根瘤菌抗生物素蛋白[全长根瘤菌抗生物素蛋白的aa 45-179]、第一接头(例如GGGGSSS接头)、SP1500多肽、第二接头(例如氨基酸序列AAA)和SP0785多肽的融合蛋白。DS：药物物质；SDS-PAGE：十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳；TFF：切向流过滤。
图7是描绘MAPS免疫原性复合物的示例性制造工艺的流程图，所述示例性制造工艺包括抗原多糖的生物素化和与融合蛋白CP1的组装。MAPS：多抗原呈递系统。
图8包括作为描绘MAPS疫苗的示例性制造工艺的流程图的图A和图B。举例来说，这些示例性工艺可用于制造包含MAPS免疫原性复合物的MAPS24疫苗，所述MAPS免疫原性复合物包含来自24个不同肺炎链球菌血清型的荚膜多糖。DMAP：4-二甲氨基吡啶；MAPS：多抗原呈递系统；PS：多糖。
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工艺内测试
图9说明在单次剂量之后相比于13价Prevnar 13疫苗的24价MAPS24疫苗的示例性制剂的免疫原性。所述图描绘针对指定肺炎链球菌血清型的多糖的血清型特异性IgG抗体滴度，所述指定肺炎链球菌血清型是从在第一次免疫接种MAPS24疫苗或Prevnar 13之后两周(P1)所收集的血清获得。如所指示，用于免疫接种的MAPS24疫苗是非佐剂的，或有钝化氢氧化铝或磷酸铝佐剂。结果表示为来自MAPS24血清的IgG抗体相对于来自Prevnar 13血清的IgG抗体的几何平均滴度比。图上的每个圆圈显示指定MAPS24血清相对于指定肺炎链球菌血清型(图顶部)的多糖的几何平均滴度比。虚线显示1的几何平均滴度比。误差条显示±95％置信区间。缩写：24v MAPS：24价MAPS24疫苗；AlPO4：磷酸铝；pAlOH：钝化氢氧化铝；GMT比：几何平均滴度比。
图10说明在第二剂量之后相比于13价Prevnar 13疫苗的24价MAPS24疫苗的示例性制剂的免疫原性。所述图描绘针对指定肺炎链球菌血清型的多糖的血清型特异性IgG抗体滴度，所述指定肺炎链球菌血清型是从在第二次免疫接种MAPS24疫苗或Prevnar 13之后两周(P2)所收集的血清获得。如所指示，用于免疫接种的MAPS24疫苗是非佐剂的，或有钝化氢氧化铝或磷酸铝佐剂。结果表示为来自MAPS24血清的IgG抗体相对于来自Prevnar 13血清的IgG抗体的几何平均滴度比。图上的每个圆圈显示指定MAPS24血清相对于指定肺炎链球菌血清型(图顶部)的多糖的几何平均滴度比。虚线显示1的几何平均滴度比。误差条显示±95％置信区间。缩写：24v MAPS：24价MAPS24疫苗；AlPO4：磷酸铝；pAlOH：钝化氢氧化铝；GMT比：几何平均滴度比。
图11说明在单次剂量之后相比于13价Prevnar 13疫苗的15价MAPS15疫苗的示例性制剂的免疫原性。所述图描绘针对指定肺炎链球菌血清型的多糖的血清型特异性IgG抗体滴度，所述指定肺炎链球菌血清型是从在第一次免疫接种MAPS15疫苗或Prevnar 13之后两周(P1)所收集的血清获得。如所指示，用于免疫接种的MAPS15疫苗是非佐剂的，或有钝化氢氧化铝或磷酸铝佐剂。结果表示为来自MAPS24血清的IgG抗体相对于来自Prevnar 13血清的IgG抗体的几何平均滴度比。图上的每个圆圈显示指定MAPS24血清相对于指定肺炎链球菌血清型(图顶部)的多糖的几何平均滴度比。虚线显示1的几何平均滴度比。误差条显示±95％置信区间。缩写：15v MAPS：15价MAPS15疫苗；AlPO4：磷酸铝；pAlOH：钝化氢氧化铝；GMT比：几何平均滴度比。
图12说明在第二剂量之后相比于13价Prevnar 13疫苗的15价MAPS15疫苗的示例性制剂的免疫原性。所述图描绘针对指定肺炎链球菌血清型的多糖的血清型特异性IgG抗体滴度，所述指定肺炎链球菌血清型是从在第二次免疫接种MAPS15疫苗或Prevnar 13之后两周(P2)所收集的血清获得。如所指示，用于免疫接种的MAPS15疫苗是非佐剂的，或有钝化氢氧化铝或磷酸铝佐剂。结果表示为来自MAPS24血清的IgG抗体相对于来自Prevnar 13血清的IgG抗体的几何平均滴度比。图上的每个圆圈显示指定MAPS24血清相对于指定肺炎链球菌血清型(图顶部)的多糖的几何平均滴度比。虚线显示1的几何平均滴度比。误差条显示±95％置信区间。缩写：15v MAPS：15价MAPS15疫苗；AlPO4：磷酸铝；pAlOH：钝化氢氧化铝；GMT比：几何平均滴度比。
图13说明相比于13价Prevnar 13疫苗的24价MAPS24疫苗和15价MAPS15疫苗的示例性制剂的免疫原性。所述图描绘针对代表性肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的血清型特异性IgG抗体滴度，所述代表性肺炎链球菌血清型1是从在免疫接种之前(P0)和在免疫接种MAPS24、MAPS15或Prevnar 13疫苗之后两个时间点时所收集的血清获得：P1＝在第一次免疫接种之后两周，并且P2＝在第二次免疫接种之后两周。如所指示，用于免疫接种的疫苗是非佐剂的，或有钝化氢氧化铝或磷酸铝佐剂。结果以每毫升任意单位表示。所述图上的每个垂直条显示在指定时间点(图底部)时的针对指定血清(图顶部)的肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的几何平均IgG抗体滴度。误差条显示95％置信区间。缩写：CPS：荚膜多糖；Non-Adj：非佐剂；24V MAPS：24价MAPS24疫苗；15VMAPS：15价MAPS15疫苗；AlPO4：磷酸铝；p-AlOH：钝化氢氧化铝。
图14说明在一次剂量和两次剂量之后相比于13价Prevnar 13疫苗的24价MAPS24疫苗的示例性制剂的免疫原性。所述图描绘针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的多糖的血清型特异性IgG抗体的诱导比(相对于基线的变化倍数)。在免疫接种之前(P0)和在免疫接种MAPS24或Prevnar 13疫苗之后两个时间点时收集血清：P1(第14天)＝在第一次免疫接种之后两周，并且P2(第28天)＝在第二次免疫接种之后两周。图上的每个垂直条代表指定血清相对于指定肺炎链球菌血清型(图顶部)的多糖的IgG抗体几何平均滴度诱导比(P1/P0或P2/P0)。误差条显示95％置信区间。缩写：PCV13：13价Prevnar 13疫苗；MAPS24：24价MAPS24疫苗。
图15说明在一次剂量和两次剂量之后相比于13价Prevnar 13疫苗的24价MAPS24疫苗的示例性制剂的免疫原性。所述图描绘针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F的多糖的血清型特异性IgG抗体的诱导比(相对于基线的变化倍数)。在免疫接种之前(P0)和在免疫接种MAPS24或Prevnar 13疫苗之后两个时间点时收集血清：P1(第14天)＝在第一次免疫接种之后两周，并且P2(第28天)＝在第二次免疫接种之后两周。图上的每个垂直条代表指定血清相对于指定肺炎链球菌血清型(图顶部)的多糖的IgG抗体几何平均滴度诱导比(P1/P0或P2/P0)。误差条显示95％置信区间。缩写：PCV13：13价Prevnar 13疫苗；MAPS24：24价MAPS24疫苗。
图16说明针对包含MAPS免疫原性复合物的示例性疫苗的TH17反应。用于免疫接种的疫苗是基于CP1的12价MAPS12疫苗、基于CP1的6价MAPS6疫苗、与前述基于CP1的6价MAPS6疫苗组合的基于替代融合蛋白的6价MAPS6疫苗和灭活全细胞肺炎链球菌疫苗(WCB)。用全细胞肺炎链球菌抗原(WCA；左图)或SP1500蛋白与SP0785蛋白组合(右图)刺激经免疫接种的小鼠的外周血样品。经刺激细胞的TH17反应是通过培养基中的IL-17A分泌来显示。图上的每个点显示一只小鼠的所分泌的IL-17A的浓度。水平条显示每个组的所分泌的IL-17A的几何平均浓度。使用曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)分析数据(***：p<0.001)。缩写：BPL：β丙内酯；CP1：根瘤菌抗生物素蛋白[aa 45-179]-GGGGSSS-SP1500-AAA-SP0785；CP2a：替代融合蛋白；MAPS：多抗原呈递系统；12V CP1：基于CP1的12价MAPS12疫苗；6V CP1：基于CP1的6价MAPS6疫苗；6VCP2a：基于CP2a的6价MAPS6疫苗；p-AlOH：钝化氢氧化铝。
图17说明包含免疫原性MAPS复合物的示例性疫苗的保护性作用。所述图描绘在用指定疫苗免疫接种和用肺炎链球菌血清型6B(疫苗中不包括所述肺炎链球菌血清型的多糖)鼻内攻击之后免于肺炎链球菌定殖的保护。用于免疫接种的疫苗是基于CP1的12价MAPS12疫苗、基于CP1的6价MAPS6疫苗、与前述基于CP1的6价MAPS6疫苗组合的基于替代融合蛋白的6价MAPS6疫苗和灭活全细胞肺炎链球菌疫苗(WCB)。图上的每个点代表一只小鼠的每次鼻部洗涤的肺炎链球菌CFU。水平条代表每个组的每次鼻部洗涤的几何平均肺炎链球菌CFU。使用曼-惠特尼U检验分析数据。缩写：BPL：β丙内酯；CFU：菌落形成单位；CP1：根瘤菌抗生物素蛋白[aa 45-179]-GGGGSSS-SP1500-AAA-SP0785；CP2a：替代融合蛋白；MAPS：多抗原呈递系统；12V CP1：基于CP1的12价MAPS12疫苗；6V CP1：基于CP1的6价MAPS6疫苗；6VCP2a：基于CP2a的6价MAPS6疫苗；p-AlOH：钝化氢氧化铝。
图18说明针对包含MAPS免疫原性复合物的示例性疫苗的TH17反应。用于免疫接种的疫苗是(i)与磷酸铝(AlPO4)佐剂组合的基于CP1的24价MAPS24疫苗(24V)，和(ii)与钝化氢氧化铝(p-AlOH)佐剂组合的基于CP1的24价MAPS疫苗(24V)。用SP1500蛋白与SP0785蛋白的融合物刺激经免疫接种的小鼠的脾细胞。经刺激细胞的TH17反应是通过培养基中的IL-17A分泌来显示。图上的每个点显示一只小鼠的所分泌的IL-17A的浓度。水平条显示每个组的所分泌的IL-17A的几何平均浓度。与p-AlOH对照组相比，使用曼-惠特尼U检验执行统计分析(***：p<0.001)。
图19说明包含MAPS免疫原性复合物的示例性疫苗的保护性作用。所述图描绘在用指定疫苗免疫接种和用肺炎链球菌血清型6B(疫苗中不包括所述肺炎链球菌血清型的多糖)鼻内攻击之后免于肺炎链球菌定殖的保护。用于免疫接种的疫苗是(i)与磷酸铝(AlPO4)佐剂组合的基于CP1的23价MAPS23疫苗(缺乏血清型6B)(23V)，和(ii)与钝化氢氧化铝(p-AlOH)佐剂组合的基于CP1的23价MAPS23疫苗(缺乏血清型6B)(23V)。图上的每个点代表一只小鼠的每次鼻部洗涤的肺炎链球菌菌落形成单位(CFU)。水平条代表每个组的每次鼻部洗涤的几何平均肺炎链球菌CFU。与p-AlOH对照组相比，使用曼-惠特尼U检验执行统计分析(*：p＝0.2，**：p＝0.02)。
图20说明相比于13价Prevnar 13疫苗的24价MAPS24疫苗的示例性制剂的免疫原性。所述图描绘针对指定血清型的全细胞肺炎链球菌的IgG抗体滴度，MAPS24疫苗或Prevnar 13(非疫苗类型，NVT)不包括所述指定血清型的全细胞肺炎链球菌的多糖。在免疫接种之前(P0)和在第二次免疫接种MAPS24疫苗或Prevnar 13之后两周(P2)收集血清。结果以每毫升任意单位表示。图上的每个垂直条指示针对指定血清型(图底部)的全细胞肺炎链球菌的指定血清的全细胞结合IgG抗体的几何平均滴度。误差条显示±95％置信区间。缩写：AU：任意单位；Prevnar：13价Prevnar 13疫苗；MAPS24：24价MAPS24疫苗；*p<0.05和**p<0.01，对于威尔卡逊配对检验；ns：无统计学显著性。
图21说明在两次剂量之后相比于13价Prevnar 13疫苗的24价MAPS24疫苗的示例性制剂的免疫原性。所述图描绘针对指定血清型的全细胞肺炎链球菌的IgG抗体的诱导比(相对于基线的变化倍数)，MAPS24疫苗或Prevnar 13(非疫苗类型，NVT)不包括所述指定血清型的全细胞肺炎链球菌的多糖。在免疫接种之前(P0)和在第二次免疫接种MAPS24疫苗或Prevnar 13之后两周(P2)收集血清。图上的每个垂直条代表针对指定血清型(图底部)的全细胞肺炎链球菌的指定血清的IgG抗体几何平均滴度诱导比(P2/P0)。误差条显示±95％置信区间。缩写：Prevnar：13价Prevnar 13疫苗；MAPS24：24价MAPS24疫苗；P2/P0：第2次免疫接种后(P2)IgG滴度除以免疫前(P0)IgG滴度；**p<0.01和***p<0.001，对于曼-惠特尼检验。
图22说明使用调理吞噬杀灭测定的针对MAPS24免疫血清中的肺炎链球菌的代表性非疫苗血清型的功能抗体的存在。在改良集中调理吞噬测定(COPA)中分别将肺炎链球菌血清型15A、16F、23A、31、35B和35F(MAPS24疫苗或Prevnar 13中不包括所述肺炎链球菌血清型的多糖)与来自用24价MAPS24疫苗的示例性制剂免疫接种的兔子的热灭活血清一起温育。功能抗体的存在是通过所温育的肺炎链球菌杀灭来显示。在免疫接种之前(P0)和在第二次免疫接种之后两周(P2)收集血清。结果表示为相对于与匹配免疫前(P0)血清一起温育，在与免疫(P2)血清一起温育之后的杀灭活性百分比，即肺炎链球菌菌落形成单位(CFU)的减少百分比。图A-F的每个垂直条代表在指定MAPS24免疫血清稀释度(每个图底部)相对于指定肺炎链球菌血清型(每个图顶部)的情况下观测到的杀灭活性百分比。
图23说明相比于Prevnar 13免疫血清的使用调理吞噬杀灭测定的针对MAPS24免疫血清中的肺炎链球菌的代表性非疫苗血清型(例如血清型16F)的功能抗体的存在。在改良集中调理吞噬测定(COPA)中将肺炎链球菌血清型16F(MAPS24疫苗或Prevnar 13中不包括所述肺炎链球菌血清型的多糖)与来自用24价MAPS24疫苗的示例性制剂或用Prevnar 13免疫接种的兔子的热灭活血清一起温育。功能抗体的存在是通过所温育的肺炎链球菌杀灭来显示。在免疫接种之前(P0)和在第二次免疫接种之后两周(P2)收集血清。结果表示为相对于与匹配免疫前(P0)血清一起温育，在与免疫(P2)血清一起温育之后的存活百分比，即肺炎链球菌菌落形成单位(CFU)的减少百分比。图的每个垂直条代表在指定稀释度(每个图底部)下的MAPS24免疫血清(图A)或Prevnar 13免疫血清(图B)的情况下观测到的肺炎链球菌血清型16F的存活百分比。误差条显示±95％置信区间。缩写：Prevnar：13价Prevnar 13疫苗；MAPS24：24价MAPS24疫苗；*p<0.05和**p<0.01，对于威尔卡逊配对检验；ns：无统计学显著性。
图24说明相比于Prevnar 13免疫血清的使用调理吞噬杀灭测定的针对MAPS24免疫血清中的肺炎链球菌的代表性非疫苗血清型(例如血清型15A)的功能抗体的存在。在改良集中调理吞噬测定(COPA)中将肺炎链球菌血清型15A(MAPS24疫苗或Prevnar 13中不包括所述肺炎链球菌血清型的多糖)与来自用24价MAPS24疫苗的示例性制剂或用Prevnar 13免疫接种的兔子的热灭活血清一起温育。功能抗体的存在是通过所温育的肺炎链球菌杀灭来显示。在免疫接种之前(P0)和在第二次免疫接种之后两周(P2)收集血清。结果表示为相对于与匹配免疫前(P0)血清一起温育，在与免疫(P2)血清一起温育之后的存活百分比，即肺炎链球菌菌落形成单位(CFU)的减少百分比。图的每个垂直条代表在指定稀释度(每个图底部)下的MAPS24免疫血清(图A)或Prevnar 13免疫血清(图B)的情况下观测到的肺炎链球菌血清型15A的存活百分比。误差条显示±95％置信区间。缩写：Prevnar：13价Prevnar 13疫苗；MAPS24：24价MAPS24疫苗；*p<0.05和**p<0.01，对于威尔卡逊配对检验；ns：无统计学显著性。
图25说明针对肺炎链球菌的代表性非疫苗血清型(例如血清型16F)(MAPS24疫苗中不包括所述肺炎链球菌血清型的多糖)的功能抗体的特异性。使用改良集中调理吞噬测定(iCOPA)的抑制变异型测定功能抗体的特异性，其中将免疫血清与抑制或竞争功能抗体与目标抗原的结合的特异性抑制性试剂(例如纯化融合蛋白CP1)一起预温育。然后将预温育的血清与肺炎链球菌一起温育以确定功能抗体的杀灭是否受到抑制。将兔子用24价MAPS24疫苗的示例性制剂免疫接种。在免疫接种之前(P0)和在第二次免疫接种之后两周(P2)收集血清。结果表示为相对于与匹配免疫前(P0)血清一起温育，在与免疫(P2)血清一起温育之后的杀灭活性百分比，即肺炎链球菌菌落形成单位(CFU)的减少百分比。图上的每个垂直条代表在指定稀释度(图底部)下的如所指示与纯化融合蛋白CP1(+CP1)一起或不与抑制剂一起预温育的MAPS24免疫血清的情况下观测到的针对肺炎链球菌血清型16F的杀灭活性百分比。
图26说明使用调理吞噬杀灭测定的针对SP1500和SP0785免疫血清中的肺炎链球菌的代表性非疫苗血清型(例如血清型16F)的功能抗体的存在。在改良集中调理吞噬测定(COPA)中将肺炎链球菌血清型16F(MAPS24疫苗或Prevnar 13中不包括所述肺炎链球菌血清型的多糖)与来自用SP1500蛋白或SP0785蛋白免疫接种的兔子的热灭活血清一起温育。功能抗体的存在是通过所温育的肺炎链球菌杀灭来显示。在免疫接种之前(P0)和在第三次免疫接种之后两周(P3)收集血清。结果表示为相对于与匹配免疫前(P0)血清一起温育，在与免疫(P3)血清一起温育之后的杀灭活性百分比，即肺炎链球菌菌落形成单位(CFU)的减少百分比。图的每个垂直条代表在指定稀释度下的指定SP1500或SP0785免疫血清的情况下观测到的针对肺炎链球菌血清型16F的杀灭活性百分比。
定义
在本申请中，除非另外从上下文显而易见，否则(i)术语“一”可理解为是指“至少一个/种”；(ii)术语“或”可理解为是指“和/或”；(iii)术语“包含”和“包括”可理解为涵盖详细列举的组分或步骤，无论其自身或连同一个或多个额外组分或步骤呈现均如此；并且(iv)术语“约”和“大约”可理解为容许如本领域的普通技术人员所理解的标准偏差；并且(v)在提供范围的情况下，包括端点。
约：术语“约”在提及值而用于本文中时是指在所提及的值的情形下类似的值。一般来说，熟悉所述情形的本领域技术人员应了解由所述情形下的“约”所涵盖的相关变化程度。举例来说，在一些实施方案中，术语“约”可涵盖介于所提及的值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更低内的一系列值。
施用：如本文所用的术语“施用”通常是指向受试者或系统施用组合物以实现作为组合物或包括于组合物中的剂的递送。本领域的普通技术人员应意识到可在适当情形下用于向例如人类的受试者的施用的各种途径。举例来说，在一些实施方案中，施用可为经眼、经口、肠胃外、局部等。在一些特定实施方案中，施用可为经支气管(例如通过支气管滴注)、经颊、经皮(其可为或包含例如局部至真皮、皮内、皮间、透皮等中的一者或多者)、经肠、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、室内、特定器官内(例如肝内)、经粘膜、经鼻、经口、经直肠、皮下、舌下、局部、经气管(例如通过气管内滴注)、经阴道、经玻璃体等。在一些实施方案中，施用可涉及仅单次给药。在一些实施方案中，施用可涉及施用固定次数的给药。在一些实施方案中，施用可涉及作为间歇性(例如在时间上分隔开的多个剂量)和/或周期性(例如由恒定时间段分隔开的单独剂量)给药的给药。在一些实施方案中，施用可涉及连续给药(例如灌注)持续至少所选时间段。
剂：一般来说，如本文所用的术语“剂”可用于指任何化学类别的化合物或实体，包括例如多肽、核酸、糖、脂质、小分子、金属或其组合或复合物。在适当情形下，如本领域技术人员从上下文显而易见，所述术语可用于指作为或包含细胞或生物体或其级分、提取物或组分的实体。可替代地或另外，如上下文显而易见，所述术语可用于指天然产物，这是因为其发现于自然界中和/或从自然界获得。在一些情况下，此外如从上下文显而易见，所述术语可用于指一种或多种人造实体，这是因为其是经由人工动作设计、工程改造和/或产生和/或在自然界中未发现。在一些实施方案中，剂可以分离的形式或纯形式利用；在一些实施方案中，剂可以粗物质形式利用。在一些实施方案中，潜在剂可以集合或文库形式，例如可被筛选以鉴定或表征其内的活性剂的形式提供。在一些情况下，术语“剂”可指作为或包含聚合物的化合物或实体；在一些情况下，所述术语可指包含一种或多种聚合部分的化合物或实体。在一些实施方案中，术语“剂”可指不为聚合物和/或基本上不含任何聚合物和/或基本上不含一种或多种特定聚合部分的化合物或实体。在一些实施方案中，所述术语可指缺乏或基本上不含任何聚合部分的化合物或实体。
氨基酸：在其最广泛意义上，如本文所用的术语“氨基酸”是指可例如经由形成一个或多个肽键而并入多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，氨基酸具有通式结构H2N-C(H)(R)-COOH。在一些实施方案中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是非天然氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是D-氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。“标准氨基酸”是指通常发现于天然存在的肽中的二十种标准L-氨基酸中的任一者。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸以外的任何氨基酸，无论其以合成方式制备或从天然来源获得均如此。在一些实施方案中，包括多肽中的羧基末端氨基酸和/或氨基末端氨基酸的氨基酸可含有相比于以上通式结构而言的结构修饰。举例来说，在一些实施方案中，与通式结构相比，氨基酸可通过甲基化、酰胺化、乙酰化、聚乙二醇化、糖基化、磷酸化和/或取代(例如氨基、羧酸基、一个或多个质子和/或羟基的取代)来修饰。在一些实施方案中，所述修饰可例如更改相比于含有在其他方面相同的未经修饰的氨基酸的多肽而言的含有经修饰的氨基酸的多肽的循环半衰期。在一些实施方案中，所述修饰不显著地更改相比于含有在其他方面相同的未经修饰的氨基酸的多肽而言的含有经修饰的氨基酸的多肽的相关活性。如从上下文显而易见，在一些实施方案中，术语“氨基酸”可用于指游离氨基酸；在一些实施方案中，其可用于指多肽的氨基酸残基。
抗体：如本文所用的术语“抗体”是指包括足以赋予与特定目标抗原的特异性结合的典型免疫球蛋白序列元件的多肽。如本领域中已知，如在自然界中产生的完整抗体是大约150kDa四聚体剂，其由彼此缔合成通常称为“Y形”结构的结构的两个相同重链多肽(各自约50kDa)和两个相同轻链多肽(各自约25kDa)构成。每条重链由以下构成：至少四个结构域(各自约110个氨基酸长)—氨基末端可变(VH)结构域(位于Y结构的顶端处)，接着是三个恒定结构域：CH1、CH2和羧基末端CH3(位于Y的茎的基底处)。称为“开关”的短区连接重链可变区和恒定区。“铰链”连接CH2结构域和CH3结构域与抗体其余部分。这个铰链区中的两个二硫键使完整抗体中的两个重链多肽彼此连接。每条轻链由以下构成：两个结构域—氨基末端可变(VL)结构域，接着是羧基末端恒定(CL)结构域，其通过另一“开关”彼此间隔开。完整抗体四聚体由两个重链-轻链二聚体构成，其中重链和轻链是通过单个二硫键彼此连接；另外两个二硫键使重链铰链区彼此连接，以使得二聚体彼此连接并形成四聚体。天然产生的抗体也通常在CH2结构域上被糖基化。天然抗体中的每个结构域具有特征在于以下的结构：由相对于彼此包装于压缩反平行β桶中的两个β折叠(例如3股、4股或5股折叠)形成的“免疫球蛋白折叠”。每个可变结构域含有三个称为“互补决定区”(CDR1、CDR2和CDR3)的高变环和四个在某种程度上不变的“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时，FR区形成为结构域提供结构框架的β折叠，并且使来自重链和轻链两者的CDR环区在三维空间中结合在一起以使得其产生位于Y结构顶端处的单个高变抗原结合位点。天然存在的抗体的Fc区结合至互补系统的元件，并且也结合至包括例如介导细胞毒性的效应细胞的效应细胞上的受体。如本领域中已知，Fc区对Fc受体的亲和力和/或其他结合属性可经由糖基化或其他修饰来加以调节。在一些实施方案中，根据本发明产生和/或利用的抗体包括被糖基化的Fc结构域，包括具有被修饰或被工程化的这种糖基化的Fc结构域。出于本发明的目的，在某些实施方案中，包括如在天然抗体中发现的足够免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽复合物可指和/或用作“抗体”，无论这种多肽是天然产生(例如通过使生物体与抗原反应而生成)或通过重组工程、化学合成或其他人工系统或方法产生均如此。在一些实施方案中，抗体是多克隆抗体；在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体具有为小鼠、兔子、灵长类动物或人类抗体所特有的恒定区序列。在一些实施方案中，如本领域中已知，抗体序列元件是人源化的、灵长类化的、嵌合的等。此外，如本文所用的术语“抗体”在适当实施方案中(除非另外陈述或从上下文显而易见)可指本领域已知或开发的用于在替代性呈现中利用抗体结构性和功能性特点的构建体或格式中的任一者。举例来说，实施方案，根据本发明利用的抗体呈选自但不限于以下的格式：完整IgA、IgG、IgE或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如
Figure BDA0003054526220000431
等)；抗体片段，例如Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd'片段、Fd片段和分离的CDR或其集合；单链Fv；多肽-Fc融合物；单域抗体(例如鲨鱼单结构域抗体，例如IgNAR或其片段)；驼样抗体；掩蔽抗体(例如
Figure BDA0003054526220000432
)；小模块免疫药物(Small Modular ImmunoPharmaceuticals；
Figure BDA0003054526220000433
)；单链或串联双功能抗体
Figure BDA0003054526220000434
VHH；
Figure BDA0003054526220000435
微型抗体；
Figure BDA0003054526220000436
锚蛋白重复蛋白或
Figure BDA0003054526220000437
DART；TCR样抗体；
Figure BDA0003054526220000438
Figure BDA0003054526220000439
微型蛋白；
Figure BDA00030545262200004310
和
Figure BDA00030545262200004311
在一些实施方案中，抗体可能缺乏其在天然产生的情况下应具有的共价修饰(例如聚糖连接)。在一些实施方案中，抗体可含有共价修饰(例如聚糖、有效负载物[例如可检测部分、治疗部分、催化部分等]或其他侧基[例如聚乙二醇等]连接)。
抗原：如本文所用的术语“抗原”是指(i)诱导免疫反应的剂；和/或(ii)结合至T细胞受体(例如当通过MHC分子呈递时)或结合至抗体的剂。在一些实施方案中，抗原诱导体液反应(例如包括抗原特异性抗体产生)；在一些实施方案中，抗原诱导细胞反应(例如涉及T细胞，所述T细胞的受体特异性地与抗原相互作用)。在一些实施方案中，抗原诱导体液反应和细胞反应。在一些实施方案中，抗原结合至抗体并且可诱导或可不诱导生物体中的特定生理反应。一般来说，抗原可为或包括例如小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂质、聚合物(在一些实施方案中除生物聚合物以外(例如除核酸或氨基酸聚合物以外))等的任何化学实体中。在一些实施方案中，抗原是或包含多肽。在一些实施方案中，抗原是或包含多糖。本领域的普通技术人员应了解，一般来说，抗原可以分离的形式或纯形式提供，或者可替代地可以粗物质形式提供(例如连同其他材料，例如以例如细胞提取物的提取物或含有抗原的来源的其他相对粗制剂形式)。在一些实施方案中，根据本发明利用的抗原是以粗物质形式提供。在一些实施方案中，抗原为重组抗原。在一些实施方案中，抗原为在向受试者施用后诱导针对所述多肽或多糖的特异性和/或临床上相关的免疫反应的多肽或多糖。在一些实施方案中，选择抗原以诱导针对所述多肽或多糖的特异性和/或临床上相关的免疫反应。
与……相关联：当术语“相关联”用于本文中时，如果一个实体的存在、水平和/或形式与另一实体的存在、水平和/或形式相关，则两个实体彼此“相关联”。在一些实施方案中，如果两个或更多个实体直接或间接相互作用，以使得其与彼此物理上靠近和/或保持物理上靠近，则其与彼此物理上“相关联”。在一些实施方案中，彼此物理上相关联的两个或更多个实体彼此共价连接。在一些实施方案中，彼此物理上相关联的两个或更多个实体彼此不共价连接，但例如借助于亲和力相互作用、静电相互作用、氢键、范德华相互作用(vander Waals interaction)、疏水相互作用、磁性和其组合而非共价缔合。
结合：应理解，如本文所用的术语“结合”通常是指在两个或更多个实体之间或之中的非共价缔合。“直接”结合涉及实体或部分之间的物理接触；间接结合涉及借助于与一个或多个中间实体物理接触进行的物理相互作用。两个或更多个实体之间的结合通常可在各种情形中的任一者下评估，包括在相互作用实体或部分隔离研究或在更复杂系统的情况下研究(例如在与载体实体共价或以其他方式缔合和/或处于生物系统或细胞中时)的情况下评估。
载体蛋白：如本文所用，术语“载体蛋白”是指蛋白质或肽，其与半抗原(例如小肽或脂质)或较低免疫原性抗原(例如多糖)偶联或复合或以其他方式缔合，并且诱导或改善针对这种偶联或复合或以其他方式缔合的半抗原(例如小肽或脂质)或较低免疫原性抗原(例如多糖)的免疫反应。在一些实施方案中，这种免疫反应是或包含针对与这种载体蛋白偶联或复合或以其他方式缔合的半抗原或较低免疫原性抗原的反应。在一些实施方案中，这种免疫反应是或包含针对载体蛋白和与这种载体蛋白偶联或复合或以其他方式缔合的半抗原或较低免疫原性抗原两者的反应。在一些实施方案中，未发生针对载体蛋白本身的明显免疫反应。在一些实施方案中，可检测到针对载体蛋白的免疫反应；在一些实施方案中，针对这种载体蛋白的免疫反应强。在一些实施方案中，载体蛋白与一种或多种其他分子偶联或复合或以其他方式缔合。
定殖：如本文所用，术语“定殖”一般是指微生物在目标部位或表面处生长的能力。举例来说，术语“定殖”是指微生物(例如细菌)在宿主的解剖部位(例如粘膜、胃肠道、损伤部位、器官等)处生长的能力。
组合疗法：如本文所用，术语“组合疗法”是指其中受试者暴露于两种或更多种治疗方案(例如两种或更多种治疗剂)的那些情况。在一些实施方案中，两种或更多种方案可同时施用；在一些实施方案中，这些方案可依序施用(例如在施用任何剂量的第二方案之前施用所有“剂量”的第一方案)；在一些实施方案中，这些剂是在重叠给药方案中施用。在一些实施方案中，“施用”组合疗法可涉及向接受呈组合形式的其他剂或用药程式治疗的受试者施用一种或多种剂或用药程式治疗。为了清楚起见，组合疗法不需要单独剂以单一组合物形式一起施用(或甚至不必要同时)，但在一些实施方案中，两种或更多种剂或其活性部分可以组合组合物形式或甚至以组合化合物形式(例如作为单一化学复合物或共价实体的一部分)一起施用。
衍生物：如本文所用的术语“衍生物”或其语法等效物是指参考物质的结构类似物。也就是说，“衍生物”是显示与参考物质的显著结构类似性，例如共用核心或共有结构，但也以某些离散方式不同的物质。这种物质应称为“衍生自”所述参考物质。在一些实施方案中，衍生物是可通过化学操作由参考物质生成的物质。在一些实施方案中，衍生物是可经由执行基本上类似于生成参考物质的方法(例如与其共用多个步骤)的合成方法生成的物质。
结构域：如本文所用的术语“结构域”是指实体的区段或部分。在一些实施方案中，“结构域”与实体的特定结构性和/或功能性特点相关联，以使得当结构域与其亲本实体的其余部分物理上分离时，其基本上或完全保留特定结构性和/或功能性特点。可替代地或另外，结构域可为或包括实体的一部分，所述实体在与该(亲本)实体分离并且与不同(受者)实体连接时，基本上保留和/或赋予受者实体以在亲本实体中表征其的一种或多种结构性和/或功能性特点。在一些实施方案中，结构域是分子(例如小分子、碳水化合物、脂质、核酸或多肽)的区段或部分。在一些实施方案中，结构域是多肽的区段；在一些这样的实施方案中，结构域的特征在于特定结构性元件(例如特定氨基酸序列或序列基序、α-螺旋特性、β-折叠特性、卷曲螺旋特性、无规螺旋特性等)和/或在于特定功能性特点(例如结合活性、酶活性、折叠活性、信号传导活性等)。
剂型或单位剂型：本领域技术人员应了解，术语“剂型”可用于指用于向受试者施用的活性剂(例如治疗剂或诊断剂)的物理离散单位。通常，每个这种单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，这种量是适合于根据已确定当向相关群体施用(即以治疗性给药方案)时与所需或有益结果相关的给药方案施用的单位剂量量(或其整体部分)。本领域的普通技术人员了解，向特定受试者施用的治疗组合物或治疗剂的总量由一名或多名主治医师决定并且可涉及多个剂型施用。
给药方案：本领域技术人员应了解，术语“给药方案”可用于指通常通过时间段间隔开的单独地向受试者施用的单位剂量的集合(通常超过一个)。在一些实施方案中，给定治疗剂具有可涉及一次或多次剂量的推荐给药方案。在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量，所述多个剂量中的每一者均在时间上与其他剂量间隔开。在一些实施方案中，单独剂量是通过相同长度的时间段彼此间隔开；在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量和间隔开单独剂量的至少两个不同时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有给药均具有相同单位剂量。在一些实施方案中，给药方案内的不同给药具有不同量。在一些实施方案中，给药方案包含呈第一给药量的第一剂量，接着是呈不同于第一给药量的第二给药量的一种或多种额外剂量。在一些实施方案中，给药方案包含呈第一给药量的第一剂量，接着是呈与第一给药量相同的第二给药量的一种或多种额外剂量。在一些实施方案中，给药方案在跨相关群体施用时与所需或有益结果相关(即为治疗性给药方案)。
片段：如本文所描述的材料或实体的“片段”具有包括整体的离散部分但缺乏在整体中找到的一个或多个部分的结构。在一些实施方案中，片段由这种离散部分组成。在一些实施方案中，片段包括整体的离散部分，所述离散部分共有在整体中找到的一个或多个功能特征。在一些实施方案中，片段由这种离散部分组成。在一些实施方案中，片段由以下组成或包含以下：在整体中找到的特征结构元件或部分。在一些实施方案中，例如多肽或多糖的聚合物的片段包含以下或由以下组成：如在整体聚合物中找到的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500或更多个单体单元(例如残基)。在一些实施方案中，聚合物片段包含以下或由以下组成：在整体聚合物中找到的至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、25％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多单体单元(例如残基)。在一些实施方案中，整体材料或实体可称为整体的“亲本”。
同源性：如本文所用，术语“同源性”是指例如核酸分子(例如DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的聚合性分子之间的总体相关性。在一些实施方案中，如果聚合物分子序列具有至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性，则其视为彼此“同源”。在一些实施方案中，如果聚合物分子序列具有至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％类似性(例如在对应位置处含有具有相关化学特性的残基)，则其视为彼此“同源”。举例来说，如本领域的普通技术人员所熟知，某些氨基酸通常彼此类似地分类为“疏水性”或“亲水性”氨基酸和/或分类为具有“极性”或“非极性”侧链。一种氨基酸取代相同类型的另一种氨基酸可常常视为“同源”取代。
同一性：如本文所用，术语“同一性”是指例如核酸分子(例如DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的聚合性分子之间的总体相关性。在一些实施方案中，如果聚合物分子序列具有至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性，则其视为彼此“基本上同一”。举例来说，两个核酸或多肽序列的同一性百分比的计算可通过出于最佳比较目的而比对两个序列来执行(例如可将空位引入第一序列和第二序列中的一者或两者以用于最佳比对，并且可出于比较目的而忽略非同一序列)。在一些实施方案中，出于比较目的比对的序列的长度是参考序列的长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或基本上100％。然后比较在对应位置处的核苷酸。当第一序列中的位置由与第二序列中的对应位置相同的残基(例如核苷酸或氨基酸)占据时，则在所述位置处分子具有同一性。考虑到为最佳比对两个序列而需要引入的空位数目和每个空位长度，两个序列之间的同一性百分比随序列共用的一致位置的数目变化。可使用数学演算法来实现序列比较和两个序列之间的同一性百分比确定。举例来说，可使用已并入ALIGN程序(2.0版)中的Meyers和Miller,1989的算法来确定两个核苷酸序列之间的同一性百分比。在一些示例性实施方案中，利用ALIGN程序进行的核酸序列比较使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4。或者，两个核苷酸序列之间的同一性百分比可使用GCG软件包中的GAP程序、使用NWSgapdna.CMP矩阵来确定。
改善、增加、抑制或减少：如本文所用，术语“改善”、“增加”、“抑制”、“减少”或其语法等效物指示相对于基线或其他参考测量值的值。在一些实施方案中，适当参考测量值可为或包含特定系统中(例如单个受试者中)的测量值，所述特定系统是在缺乏(例如之前和/或之后)特定剂或治疗存在的其他方面相当的条件下，或在存在适当的相当参考剂的情况下。在一些实施方案中，适当参考测量值可为或包含在相当系统中的测量值，已知或预期所述相当系统在存在相关剂或治疗的情况下以特定方式反应。
免疫有效量或免疫有效剂量：如本文所用，“免疫有效量”或“免疫有效剂量”是指例如抗原、免疫原、免疫原性复合物、免疫原性组合物、疫苗或药物组合物的抗原或免疫原性物质的量，所述抗原或免疫原性物质在以单次剂量或以一系列剂量的一部分向受试者施用时，足以增强受试者自身对后续暴露于病原体的免疫反应。在一些实施方案中，病原体是肺炎链球菌。在一些实施方案中，免疫反应是针对一个或多个不同的肺炎链球菌血清型。在一些实施方案中，免疫反应是针对两个或更多个不同的肺炎链球菌血清型。在一些实施方案中，免疫反应是针对九个或更多个不同的肺炎链球菌血清型。在一些实施方案中，免疫反应是针对十三个或更多个不同的肺炎链球菌血清型。在一些实施方案中，免疫反应是针对十五个或更多个不同的肺炎链球菌血清型。在一些实施方案中，免疫反应是针对二十三个或更多个不同的肺炎链球菌血清型。在一些实施方案中，免疫反应是针对二十四个或更多个不同的肺炎链球菌血清型。免疫有效量可基于待治疗的受试者、受试者的种类、期望诱导的免疫反应的程度等而变化。在一些实施方案中，免疫有效量足以治疗或保护患有疾病或处于患有疾病的风险下的受试者。在一些实施方案中，免疫有效量是指无毒但足够的量，其可为在任何受试者中治疗、减弱或预防感染和/或疾病(例如细菌性感染、肺炎链球菌感染、细菌定殖、肺炎球菌定殖、与细菌性感染相关联的并发症、与肺炎球菌感染相关联的并发症等)的量。在一些实施方案中，免疫有效量足以在向受试者施用后诱导免疫保护性反应。
免疫保护性反应或保护性反应：如本文所用，“免疫保护性反应”或“保护性反应”是指介导抗原或免疫原诱导的免疫学记忆的免疫反应。在一些实施方案中，免疫保护性反应是通过向受试者施用例如抗原、免疫原、免疫原性复合物、免疫原性组合物、疫苗或药物组合物的物质来诱导。在一些实施方案中，免疫保护涉及以下中的一者或多者：主动免疫监视，相较于在未处理受试者中所观测到的反应的更快速且有效的免疫活化后反应，活化剂或病原体有效清除，接着是炎症快速消退。在一些实施方案中，免疫保护性反应是适应性免疫反应。在一些实施方案中，免疫保护性反应足以保护被免疫接种的受试者免受由疫苗所针对的一种或多种特定病原体所致的产毒性感染(例如肺炎链球菌感染)。
免疫接种：如本文所用，“免疫接种”或其语法等效物是指在受试者中诱导针对感染性生物体或剂的免疫反应(“主动免疫接种”)，或者可替代地向受试者提供针对感染性生物体或剂的免疫系统组分(“被动免疫接种”)的过程。在一些实施方案中，免疫接种涉及向受试者施用一种或多种抗原、免疫原、免疫原性复合物、疫苗、免疫分子(例如抗体)、免疫血清、免疫细胞(例如T细胞或B细胞)或药物组合物。在一些实施方案中，免疫接种是通过向受试者施用免疫有效量的例如抗原、免疫原、免疫原性复合物、免疫原性组合物、疫苗、免疫分子(例如抗体)、免疫血清、免疫细胞(例如T细胞或B细胞)或药物组合物的物质来执行。在一些实施方案中，免疫接种在受试者中引起免疫保护性反应。在一些实施方案中，主动免疫接种是通过向受试者施用例如抗原、免疫原、免疫原性复合物、疫苗或药物组合物的抗原性物质或免疫原性物质来执行。在一些实施方案中，被动免疫接种是通过向受试者施用例如免疫分子(例如抗体)、免疫血清或免疫细胞(例如T细胞或B细胞)的免疫系统组分来执行。
分离的：如本文所用，术语“分离的”或其语法等效物是指物质和/或实体已(1)从与其在最初产生(无论在自然界中和/或在实验环境中)时所缔合的组分中的至少一些分离，和/或(2)由人工设计、产生、制备和/或制造。分离的物质和/或实体可与约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％的最初与其缔合的其他组分分离。在一些实施方案中，分离的剂为约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％纯。如本文所用，如果物质基本上不含其他组分，则其为“纯的”。在一些实施方案中，如本领域技术人员应理解，在已与例如一种或多种载体或赋形剂(例如缓冲剂、溶剂、水等)的某些其他组分组合之后，物质仍可视为“分离的”或甚至“纯的”；在这些实施方案中，物质的分离或纯度百分比是在不包括这些载体或赋形剂的情况下计算。在一些实施方案中，为给出仅一个实例，在自然界中出现的例如多肽或多糖的生物聚合物在以下情况时视为“分离的”：a)由于其衍生起源或来源而不与在自然界中在其原生状态下伴随其的组分中的一些或全部缔合；b)其基本上不含与在自然界中产生其的种类相同的种类的其他多肽或核酸；c)由来自不具有在自然界中产生其的种类的细胞或其他表达系统的组分表达或以其他方式与其缔合。因此，例如，在一些实施方案中，化学上合成或在与在自然界中产生其的细胞系统不同的细胞系统中合成的多肽或多糖视为“分离的”多肽或多糖。可替代地或另外，在一些实施方案中，已经受一种或多种纯化技术的多肽或多糖可在其已与a)在自然界中与其所缔合；和/或b)其在最初产生时所缔合的其他组分分离的程度上视为“分离的”多肽或多糖。
接头：如本文所用，术语“接头”用于指连接两种或更多种元件以形成多元件剂的实体。举例来说，本领域的普通技术人员应了解，其结构包括两个或更多个功能结构域或组织结构域的多肽常常包括介于使其彼此连接的这些结构域之间的一段氨基酸。在一些实施方案中，包含接头元件的多肽具有通式S1-L-S2的总体结构，其中S1和S2可相同或不同并且代表通过接头(L)彼此缔合的两个结构域。在一些实施方案中，多肽接头的长度为至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多个氨基酸。在一些实施方案中，接头的特征在于其趋向于不采用刚性三维结构，而是向多肽提供柔性。可在工程改造多肽(例如融合多肽)时适当地使用的各种不同接头元件是本领域中已知的(Holliger等人,1993；Poljak,1994)。
非劣效：如本文所用，术语“非劣效”在评价测试药物组合物的情形下是指测试药物组合物(例如就由测试组合物生成的免疫原性和/或功能抗体滴度而言)至少如参考组合物一样有效。在一些实施方案中，当测试药物组合物与参考组合物的几何平均滴度(GMT)比的95％置信区间(CI)的下限至少大于或等于0.4或更高，包括例如至少0.5、至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9、至少0.95、至少0.98、至少1.0或更高时，非劣效性得到证实。举例来说，在一些实施方案中，当本文所描述的免疫原性组合物或疫苗与参考疫苗的几何平均滴度(GMT)比的95％置信区间(CI)的下限至少大于或等于0.4或更高，包括例如至少0.5、至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9、至少0.95、至少0.98、至少1.0或更高时，所述免疫原性组合物或疫苗非次于参考疫苗(例如PCV13或PPSV23)。在一些实施方案中，当本文所描述的免疫原性组合物或疫苗与参考疫苗的几何平均滴度(GMT)比的95％置信区间(CI)的下限至少大于或等于0.95或更高，包括例如至少0.96、至少0.97、至少0.98、至少0.99、至少1.0、至少1.1、至少1.3、至少1.5或更高时，所述免疫原性组合物或疫苗非次于参考疫苗(例如PCV13或PPSV23)。在一些实施方案中，当血清转化率或伴以免疫反应的疫苗受者百分比高于预定阈值，例如在免疫接种本文所描述的免疫原性组合物或疫苗或免疫接种参考疫苗(例如PCV13或PPSV23)之后血清转化的受试者百分比之间的差异的95％置信区间的下限大于-0.10时，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗非次于参考疫苗(例如PCV13或PPSV23)。
药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指其中活性剂连同一种或多种药学上可接受的载体一起配制的组合物。在一些实施方案中，活性剂以适合于施用的单位给药量存在于治疗方案中，所述治疗方案在向相关群体施用时显示统计学上显著的实现预定治疗效果的概率。在一些实施方案中，药物组合物可被专门配制以用于以固体或液体形式施用，所述固体或液体形式包括适于以下的固体或液体形式：经口施用，例如灌药(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如靶向经颊、舌下和全身吸收的片剂)、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于向舌头施用的糊剂；肠胃外施用，例如以例如无菌溶液或悬浮液或持续释放制剂的形式通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射；局部施用，例如以施用至皮肤、肺脏或口腔的乳膏、软膏或控制释放贴片或喷雾的形式；阴道内或直肠内，例如以子宫托、乳膏或发泡体的形式；舌下；经眼；透皮；或经鼻、经肺和向其他粘膜表面。
药学上可接受的：如本文所用，应用于用以配制如本文所公开的组合物的载体、稀释剂或赋形剂的术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与组合物的其他成分相容并且对其受者无害。
多糖：如本文所用，术语“多糖”是指聚合物碳水化合物分子，其由通过糖苷、磷酸二酯或其他键结合在一起的单糖单元的长链构成，并且在水解时得到成分单糖或寡糖。多糖的结构范围为直链至高度支链。实例包括例如淀粉和肝糖的储存多糖；例如纤维素和几丁质以及微生物多糖的结构多糖；和包括但不限于荚膜多糖(CPS)、O多糖(OPS)、核心O多糖(COPS)和脂多糖(LPS)的在微生物体中发现的抗原多糖。
多肽：如本文所用，术语“多肽”一般具有其本领域中公认的例如通过肽键彼此连接的至少三个氨基酸的聚合物的含义。本领域的普通技术人员应了解，术语“多肽”意在具有足够通用性，以便不仅涵盖具有本文中所列举的完整序列的多肽，而且也涵盖代表这些完整多肽的功能片段(即保持至少一种活性的片段)的多肽。此外，本领域的普通技术人员应理解，蛋白质序列一般容许一些取代而不破坏活性。因此，如本文所用的相关术语“多肽”内涵盖保持活性并且与相同类别的另一多肽共用至少约30-40％(常常大于约50％、60％、70％或80％)总体序列同一性并且进一步通常包括通常涵盖至少3-4个且常常高达20个或更多个氨基酸的具有远远更高同一性(在一个或多个高度保守区中常常大于90％或甚至95％、96％、97％、98％或99％)的至少一个区域的任何多肽。多肽可含有L-氨基酸、D-氨基酸或两者，并且可含有本领域中已知的各种氨基酸修饰或类似物中的任一者。适用修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在一些实施方案中，蛋白质可包含天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸和其组合。
预防：如本文结合疾病、病症和/或医学疾患所使用的术语“预防(prevent/prevention)”是指降低患上疾病、病症和/或疾患的风险，和/或延迟发作，和/或降低特定疾病、病症或疾患的一个或多个特征或症状的频率和/或严重程度。在一些实施方案中，在群体基础上评估预防以使得如果在易患疾病、病症或疾患的群体中观测到疾病、病症或疾患的一个或多个症状的发展、频率和/或强度的统计学上显著的降低，则将剂视为“预防”特定疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，当疾病、病症或疾患的发作已延迟预定时间段时，预防可视为完成。
蛋白质：如本文所用，术语“蛋白质”涵盖多肽。蛋白质可包括除氨基酸外的部分(例如可为糖蛋白、蛋白多糖等)和/或可以其他方式加工或修饰。本领域的普通技术人员应了解，“蛋白质”可为如由细胞(在具有或不具有信号序列的情况下)产生的完整多肽链，或者可为其特征部分。本领域的普通技术人员应了解，蛋白质有时可包括例如通过一个或多个二硫键连接或通过其他手段缔合的超过一个多肽链。多肽可含有l-氨基酸、d-氨基酸或两者，并且可含有本领域中已知的各种氨基酸修饰或类似物中的任一者。适用修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在一些实施方案中，蛋白质可包含天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸和其组合。术语“肽”一般用于指长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于20个氨基酸或小于10个氨基酸的多肽。在一些实施方案中，蛋白质是抗体、抗体片段、其生物学活性部分和/或其特征部分。
重组：如本文所用，术语“重组”意在是指被设计、被工程化、被制备、被表达、被产生、被制造和/或通过例如多肽的重组手段被分离的多肽，例如使用转染至宿主细胞中的重组表达载体表达的多肽；从重组的组合人类多肽库分离的多肽；从转基因或以其他方式被操控以表达一个或多个基因或者编码和/或引导多肽或其一种或多种组分、部分、元件或结构域的表达的基因组分的动物(例如小鼠、兔子、绵羊、鱼等)分离的多肽；和/或通过涉及剪接所选核酸序列元件或使所选核酸序列元件彼此连接、化学上合成所选序列元件和/或以其他方式生成编码和/或引导多肽或其一种或多种组分、部分、元件或结构域的表达的核酸的任何其他手段制备、表达、产生或分离的多肽。在一些实施方案中，在自然界中发现这些所选序列元件中的一者或多者。在一些实施方案中，这些所选序列元件中的一者或多者被计算机模拟设计。在一些实施方案中，一个或多个这些所选序列元件由已知序列元件的突变诱发(例如体内或体外)产生，所述已知序列元件例如来自例如目标来源生物体(例如人类、小鼠等)的种系中的天然或合成来源。
参考物：如本文所用，术语“参考物”描述相对于所执行的比较的标准物或对照。举例来说，在一些实施方案中，将目标剂、动物、受试者、群体、样品、序列或值与参考或对照剂、动物、受试者、群体、样品、序列或值进行比较。在一些实施方案中，基本上在目标测试或测定的同时测试和/或测定参考物或对照。在一些实施方案中，参考物或对照是任选地在有形介质中实施的历史参考物或对照。通常，如本领域技术人员应理解，在与所评估的条件或情况相当的条件或情况下测定或表征参考物或对照。本领域技术人员应了解，何时存在足够类似性以证明对特定可能性参考物或对照的依赖和/或与其进行的比较。
反应：如本文所用，对治疗的“反应”可指由治疗引起或与治疗相关的受试者疾患中的任何有益变化。这种变化可包括疾患的稳定(例如在不存在治疗的情况下发生的恶化的预防)、疾患症状的改善和/或疾患治愈前景的改善等。它可指受试者反应或肿瘤反应。可根据包括临床标准和客观标准的广泛多种的标准测量受试者或肿瘤反应。用于评估反应的技术包括但不限于临床检查、正电子发射断层摄影术、胸部X射线CT扫描、MRI、超声、内视镜检法、腹腔镜术、从受试者获得的样品中的生物标志物的存在或水平、细胞学和/或组织学。可以任何适当方式选择准确反应标准，其条件是当比较受试者组和/或肿瘤组时，基于相同或相当的测定反应率标准来评估待比较的组。本领域的普通技术人员将能够选择适当标准。
风险：如根据上下文将理解，疾病、病症和/或疾患的“风险”是指特定受试者患上疾病、病症和/或疾患的可能性。在一些实施方案中，风险表示为百分比。在一些实施方案中，风险为0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％至100％。在一些实施方案中，风险表示为相对于与参考样品或参考样品组相关联的风险的风险。在一些实施方案中，参考样品或参考样品组具有已知疾病、病症、疾患和/或事件风险。在一些实施方案中，参考样品或参考样品组来自与特定受试者相当的受试者。在一些实施方案中，相对风险为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。
血清型：如本文所用，术语“血清型”也称为血清变异型，是指细菌或病毒物种内或不同受试者的免疫细胞中的不同变化。这些微生物、病毒或细胞是基于其细胞表面抗原而分类在一起，允许生物体至亚种水平的流行病学分类。具有常见抗原的血清变异型组可称为血清组或有时称为血清群。
受试者：如本文所用，术语“受试者”是指生物体，通常是哺乳动物(例如人类，在一些实施方案中包括产前人类形式)。在一些实施方案中，受试者患有相关疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者易患疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者展示疾病、病症或疾患的一个或多个症状或特征。在一些实施方案中，受试者不展示疾病、病症或疾患的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是具有一个或多个特点的某人，所述一个或多个特点的特征在于对疾病、病症或疾患的易患性或疾病、病症或疾患风险。在一些实施方案中，受试者是患者。在一些实施方案中，受试者是施用和/或已施用诊断和/或疗法的受试者。
优越：如本文所用，术语“优越”在评价测试药物组合物的情形下是指测试药物组合物(例如就由测试组合物生成的免疫原性和/或功能抗体滴度而言)比参考组合物更好地起作用。在一些实施方案中，当测试药物组合物与参考组合物的几何平均滴度(GMT)比的95％置信区间(CI)的上限为至少1.3或更高，包括例如至少1.4、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3、至少4或更高时，优越性得到证实。举例来说，在一些实施方案中，当本文所描述的免疫原性组合物或疫苗与参考疫苗的几何平均滴度(GMT)比的95％置信区间(CI)的上限为至少1.3或更高，包括例如至少1.4、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3、至少4或更高时，所述免疫原性组合物或疫苗优于参考疫苗(例如PCV13或PPSV23)。在一些实施方案中，当本文所描述的免疫原性组合物或疫苗与参考疫苗的几何平均滴度(GMT)比的双侧95％置信区间(CI)不包括零时，所述免疫原性组合物或疫苗优于参考疫苗(例如PCV13或PPSV23)。
易患：“易患”疾病、病症或疾患的受试者处于患上疾病、病症或疾患的风险下。在一些实施方案中，易患疾病、病症或疾患的受试者不展示疾病、病症或疾患的任何症状。在一些实施方案中，易患疾病、病症或疾患的受试者尚未诊断患有疾病、病症和/或疾患。在一些实施方案中，易患疾病、病症或疾患的受试者是已暴露于与患上疾病、病症或疾患相关联的条件的受试者。在一些实施方案中，患上疾病、病症和/或疾患的风险是基于群体的风险(例如患有疾病、病症或疾患的受试者的家族成员)。
症状减少：如本文所用，当特定疾病、病症或疾患的一个或多个症状程度(例如强度、严重程度等)和/或频率降低例如至统计学上和/或临床上显著或相关的水平时，“症状减少”。出于清楚起见，将特定症状发作延迟视为症状频率降低的一种形式。
治疗：如本文所用，术语“治疗(treatment)”(以及“治疗(treat/treating)”)是指部分或完全缓解、改善、减轻、抑制特定疾病、病症和/或疾患的一个或多个症状、特点和/或病因、延迟其发作、降低其严重程度和/或减少其发生的任何疗法施用。在一些实施方案中，这种治疗可属于不展现相关疾病、病症和/或疾患的征象的受试者和/或仅展现疾病、病症和/或疾患的早期征象的受试者。可替代地或另外，这种治疗可属于展现相关疾病、病症和/或疾患的一个或多个确立征象的受试者。在一些实施方案中，治疗可属于已诊断为患有相关疾病、病症和/或疾患的受试者。在一些实施方案中，治疗可属于已知具有统计学上与增加的患上相关疾病、病症和/或疾患的风险相关的一个或多个易患性因素的受试者。
疫苗接种：如本文所用，术语“疫苗接种”是指例如向致病原施用旨在生成免疫反应的组合物。出于本发明的目的，疫苗接种可在暴露于致病原之前、期间和/或之后并且在某些实施方案中在暴露于致病原之前、期间和/或之后不久施用。在一些实施方案中，疫苗接种包括在时间上适当间隔开的疫苗接种组合物的多次施用。在一些实施方案中，疫苗接种引发免疫接种。
具体实施方式
本公开总体上涉及包括新型复合蛋白质和多糖(例如具有复合蛋白质和多糖的疫苗)的组合物、系统和方法。可使用这些复合物例如以诱导和/或增加处于肺炎球菌感染的风险下或患有肺炎球菌感染的受试者中的免疫保护性反应。
制备疫苗以保护免受肺炎球菌感染的先前尝试已具有有限功效。
Wyeth的第一多价多糖缀合物疫苗Prevnar 7(PCV7)在2000年在美国和欧洲得到许可。GlaxoSmithKline的10价多糖缀合物疫苗Synflorix(PCV10)在2009年在欧洲，但未在美国得到许可。Synflorix未在美国得到许可，这是因为婴儿临床试验并未证实相比于Prevnar 7而言的非劣效性；此外，不管相比于Prevnar 7而言的三个额外血清型的覆盖范围如何，Synflorix并未正式具有临床上重要的肺炎链球菌血清型19A的覆盖范围。此外，Synflorix原先已经设计为11价多糖缀合物疫苗(PCV11)，但当不管免疫原性如何，临床试验未表明针对一个肺炎链球菌血清型(血清型3)的功效时，去除此血清型。
Merck的多价多糖缀合物疫苗PCV-15仍处于临床试验中。PCV15已在成人中进行临床评价，其中其在成人中似乎非次于Prevnar 13。PCV15也似乎在幼童中具有非劣效性，但然后未能在婴儿中满足非劣效性，因此返回配制。现在成人和婴儿中评价新配制的PCV15。
Sanofi Pasteur评价基于PspA的第一蛋白疫苗。早期临床试验(在2000年公布，PMID：10699322)是伴以5-125μg重组PspA(rPspA)的1期试验，其与抗体水平明显升高、可与异源rPspA分子反应的抗体和增加的免疫后血清与37个表达各种PspA分枝系和荚膜血清型的肺炎球菌菌株结合相关联。在与心脏肌凝蛋白具有同源性的PspA区内产生一些问题，并且Sanofi Pasteur终止程序。
Sanofi Pasteur从2011年至2014年评价基于三个蛋白质PhtD、类肺炎球菌溶血素(pneumolysoid)和PcpA的组合的另一蛋白疫苗。疫苗在成人中通过1期并且然后在幼童(12-13月)和婴儿(6周)中进行测试。孟加拉国的研究显示免疫原性；然而，未报道对肺炎链球菌携载的影响的证据(在ISPPD 2014呈现；研究不为检测携载盛行率中的小差异提供动力)。Sanofi Pasteur终止程序。
GlaxoSmithKline从2012年至2016年评价基于PhtD与类肺炎球菌溶血素的组合的蛋白质疫苗。疫苗视为在所有年龄(成人、幼童、婴儿)中均具安全性和免疫原性。然而，在冈比亚和美国纳瓦霍族保留地进行的另外两个婴儿试验中，不存在临床功效(对冈比亚的肺炎链球菌携载或纳瓦霍族保留地的中耳炎无影响)证据。GlaxoSmithKline终止程序。
Genocea Biosciences开发并评价基于有氢氧化铝佐剂的三个蛋白质SP0148、SP1912和SP2108的组合的蛋白质疫苗GEN-004。GEN-004显示为在1期中在成人中具安全性和免疫原性。然而，在英国进行的有意肺炎球菌攻击的2期试验显示对肺炎链球菌携载无显著影响。在2015年中止GEN-004开发程序。
在亚利桑那州立大学开发减毒活的工程化沙门氏菌(Salmonella)疫苗。在1期临床试验中在成人(PMID：23916987)中从2009年至2011年评价被工程化以表达PspA的突变伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)菌株。评价三个不同菌株。未报道重要不良事件，但一个患者具有用于伤寒沙门氏菌的阳性血液培养物。受试者未在粪便中排出疫苗。各组之间的疫苗接种前或疫苗接种后ELISA或ELISPOT结果中不存在差异。疫苗视为具安全性但不具免疫原性，因此不具有效性，并且停止开发。
存在两种当前在美国可用的肺炎链球菌疫苗。Wyeth-Pfizer的第二多价多糖缀合物疫苗Prevnar 13(PCV13)在2010年在美国和欧洲得到许可。PCV13已经批准用于预防儿童的由疫苗中所含有的13个血清型导致的IPD并且用于预防成人的肺炎和IPD。在该疫苗中，来自13个肺炎球菌血清型的糖与白喉类毒素突变(CRM197)蛋白的共价缀合产生糖-蛋白质缀合物，其能够诱导针对由糖表示的13个肺炎球菌血清型中的一者或多者的T细胞依赖性免疫反应。[PREVNAR 13处方信息，2017]。
PCV13相比于PCV7而言并未正式满足非劣效性标准并且不具针对若干血清型的免疫原性。然而，包括肺炎链球菌血清型19A辅助PCV13许可，这是因为血清型19A出现于2000年-2010年之间作为发病率和死亡率的主要原因并且与耐抗生素性相关联。尽管在批准此疫苗之后，PCV13中所含有的多重耐药性血清型的肺炎链球菌感染似乎减少，但注意，多重耐药性血清型35B、23A、23B和15B感染增加，所述血清型仅仅是PCV13中未包括的接近100个已知肺炎链球菌血清型中的几个。此外，据报道，PCV13具有针对血清型3的边际活性，这是因为其盛行率存留于群体中[Richter等人,2014]。
第二种疫苗PPSV23是由Merck开发的23价多糖疫苗，并且指定用于预防年龄大于50岁的成人或处于增加的肺炎球菌疾病风险下的年龄大于2岁的个人的肺炎球菌疾病。其由来自23个肺炎球菌血清型的纯化荚膜多糖构成。尽管该疫苗在与PCV13相比时具有针对更多血清型的保护潜力，但其不提供针对新出现的血清型35B、23A和23B的保护。另外，PPSV23引发刺激成熟B-淋巴细胞而非T-淋巴细胞的T细胞非依赖型多糖免疫反应。因此，这种疫苗诱导既不长效，也不在后续攻击时具有记忆性的免疫反应。PPSV23对于定殖并不有效。另外，多糖型疫苗不用于年龄小于2岁的婴儿和儿童，因为这些儿童对T细胞非依赖型抗原反应不良[PNEUMOVAX 23处方信息,2017；CDC,2010]。数据表明，PPSV23可保护成人和老年人免患IPD；然而，在肺炎预防中未观测到一致作用[Gruber等人,2008]。
本发明所公开的新型复合蛋白质和多糖(例如具有复合蛋白质和多糖的疫苗)和其组合代表先前肺炎链球菌疫苗发展尝试方面和用于使患者对肺炎球菌感染免疫的当前可获得选项方面的实质性进展。可使用这些新型复合物和疫苗例如以诱导和/或增加受试者中的免疫保护性反应，所述受试者例如是处于肺炎球菌感染的风险下或患有肺炎球菌感染的受试者。
免疫原性复合物
本公开涵盖包括肺炎链球菌的一种或多种多糖和/或多肽的免疫原性复合物。
在一些实施方案中，免疫原性复合物是或基于多抗原呈递系统(MAPS)复合物。MAPS平台的方面先前已描述于WO2012/155007中，所述文件的内容通过引用整体并入本文，并且示意性地示于图1中。也参见Zhang等人,2013。
如本文所描述，本公开的免疫原性复合物包括与一种或多种抗原多糖非共价复合的一种或多种抗原多肽。在一些实施方案中，一种或多种抗原多肽经由亲和力相互作用而与一种或多种抗原多糖复合。在一些实施方案中，本公开的免疫原性复合物包括使用一种或多种亲和分子/互补亲和分子对与一种或多种抗原多糖非共价复合的一种或多种抗原多肽。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括(i)与一种或多种抗原多糖缀合的本文所描述的第一亲和分子，和(ii)作为或包含本文所描述的互补亲和分子和多肽的融合蛋白。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括(i)与一种或多种抗原多糖缀合的本文所描述的多种第一亲和分子，和(ii)作为或包含本文所描述的互补亲和分子和多肽的融合蛋白。在第一亲和分子与互补亲和分子缔合后，一种或多种抗原多肽与一种或多种抗原多糖非共价复合。
在一些实施方案中，一种或多种抗原多肽经由亲和力相互作用而与一种抗原多糖复合。在一些实施方案中，本公开的免疫原性复合物包括使用一种亲和分子/互补亲和分子对与一种抗原多糖非共价复合的一种或多种抗原多肽。在一些实施方案中，本公开的免疫原性复合物包括使用一种或多种亲和分子/互补亲和分子对与一种抗原多糖非共价复合的一种或多种抗原多肽。在一些实施方案中，亲和分子/互补亲和分子对中的每一者是相同的，例如生物素/生物素结合部分对。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括(i)与一种抗原多糖缀合的本文所描述的第一亲和分子，和(ii)作为或包含本文所描述的互补亲和分子和多肽的融合蛋白。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括(i)与一种抗原多糖缀合的本文所描述的多种第一亲和分子，和(ii)作为或包含本文所描述的互补亲和分子和多肽的融合蛋白。在第一亲和分子与互补亲和分子缔合后，一种或多种抗原多肽与一种抗原多糖非共价复合。
在一些实施方案中，亲和分子/互补亲和分子对选自以下中的一者或多者：生物素/生物素结合部分、抗体/抗原、酶/底物、受体/配体、金属/金属结合蛋白、碳水化合物/碳水化合物结合蛋白、脂质/脂质结合蛋白和His标签/His标签结合分子。
在一些实施方案中，第一亲和分子是生物素(或其衍生物或片段)，并且互补亲和分子是例如生物素结合蛋白或其生物素结合结构域或生物素结合片段的部分。在一些实施方案中，生物素结合部分是根瘤菌抗生物素蛋白、抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白、慢性大豆根瘤菌抗生物素蛋白(bradavidin)、白黄侧耳抗生物素蛋白(tamavidin)、香菇抗生物素蛋白(lentiavidin)、斑马鱼抗生物素蛋白(zebavidin)、中性抗生物素蛋白(NeutrAvidin)、CaptAvidinTM或其生物素结合结构域或生物素结合片段或其组合。在一些实施方案中，生物素结合部分是根瘤菌抗生物素蛋白或其生物素结合结构域或生物素结合片段。在一些实施方案中，生物素结合部分是或包含SEQ ID NO:1的多肽或其生物素结合结构域或生物素结合片段。在一些实施方案中，生物素结合部分是或包含SEQ ID NO:2的多肽或其生物素结合结构域或生物素结合片段。
在一些实施方案中，一种或多种抗原多糖是或衍生自革兰氏阴性细菌(Gram-negative bacteria)和/或革兰氏阳性细菌(Gram-positive bacteria)。在一些实施方案中，一种或多种细菌抗原多糖是或衍生自肺炎链球菌。在一些实施方案中，一种或多种抗原多糖是或衍生自一种或多种病原体。在一些实施方案中，一种或多种抗原多糖是或衍生自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个病原体的血清型或菌株。在一些实施方案中，一种或多种抗原多糖是或衍生自超过25个病原体的血清型或菌株，例如26、27、28、29、30、35、40、45或50个血清型或菌株。在一些实施方案中，一种或多种抗原多糖是或衍生自超过60、70、80、90或100个病原体的血清型或菌株。
在一些实施方案中，一种或多种抗原多糖包含与抗原多糖缀合的一种或多种亲和分子。在一些实施方案中，一种或多种亲和分子包含生物素或生物素衍生物。
在一些实施方案中，抗原多糖包含与抗原多糖缀合的多种亲和分子。在一些实施方案中，亲和分子包含生物素或生物素衍生物。
在一些实施方案中，一种或多种抗原多肽与本文所描述的互补亲和分子共价连接(例如融合)。在一些实施方案中，融合蛋白包含一种或多种抗原多肽和本文所公开的互补亲和分子。在一些实施方案中，互补亲和分子是或包含生物素结合部分。在一些实施方案中，生物素结合部分包含根瘤菌抗生物素蛋白或其生物素结合部分。
在一些实施方案中，可包括在免疫原性复合物中的抗原多糖和/或抗原多肽是以重组方式或以合成方式产生。在一些实施方案中，可包括在免疫原性复合物中的抗原多糖和/或抗原多肽是从天然来源分离和/或从天然来源衍生。在一些实施方案中，可包括在免疫原性复合物中的抗原多糖和/或抗原多肽是从细菌细胞分离。示例性多糖和/或多肽描述于下文中。
抗原多肽
在一些实施方案中，本文所描述的免疫原性复合物包含一种或多种多肽抗原。在一些实施方案中，多肽抗原是细菌多肽、真菌多肽和/或病毒多肽。在一些实施方案中，多肽抗原是肺炎链球菌的多肽或衍生自肺炎链球菌的多肽。在一些实施方案中，一种或多种多肽抗原是除肺炎链球菌以外的病原体的多肽或衍生自除肺炎链球菌以外的病原体的多肽。在一些实施方案中，一种或多种多肽抗原包含(i)肺炎链球菌的多肽或衍生自肺炎链球菌的多肽，和(ii)除肺炎链球菌以外的病原体的多肽或衍生自除肺炎链球菌以外的病原体的多肽。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括以下肺炎链球菌抗原多肽或其部分中的一者或多者。
SP0785多肽
SP0785是WO 2014/124228中所描述的保守假想肺炎链球菌蛋白。在一些实施方案中，SP0785多肽是在肺炎链球菌菌株上保守的流出转运蛋白。在一些实施方案中，SP0785多肽是或包含全长SP0785多肽。举例来说，在一些实施方案中，全长SP0785多肽具有399个氨基酸(38kDa)并且由如以SEQ ID NO:10形式阐述的氨基酸序列表示。预测SEQ ID NO:10的氨基酸1-32是SP0785多肽的信号序列和跨膜结构域(全长蛋白的氨基酸1-32)。在一些实施方案中，SP0785多肽包括SP0785多肽的一部分(例如SEQ ID NO:10的SP0785多肽的一部分，所述部分包括SEQ ID NO:10的至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350或更多个连续氨基酸)。在一些实施方案中，SP0785多肽的一部分对应于具有以SEQ ID NO:10形式阐述的氨基酸序列的氨基酸33-399的蛋白质。在一些实施方案中，SP0785多肽含有相比于天然存在的野生型SP0785多肽序列的一种或多种氨基酸更改(例如缺失、取代和/或插入)。举例来说，SP0785多肽可含有与SEQ ID NO:10具有至少60％或更多(例如至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％)同一性的氨基酸序列或其部分(例如以SEQ ID NO:10形式显示的序列的至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350或更多个连续氨基酸)。或者，SP0785多肽可含有与SEQ ID NO:10具有至少60％或更多(例如至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％)同一性的序列的一部分(例如至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350或400个连续氨基酸)。编码SP0785多肽的核苷酸序列在本文中以SEQ ID NO:11形式提供。
SP1500多肽
SP1500是WO 2014/124228中所描述的肺炎链球菌蛋白。在一些实施方案中，SP1500多肽是氨基酸ABC转运子，即在肺炎链球菌菌株上保守的氨基酸结合多肽。在一些实施方案中，SP1500多肽是或包含全长SP1500多肽。举例来说，在一些实施方案中，全长SP1500多肽具有278个氨基酸(28kDa)并且由如以SEQ ID NO:12形式阐述的氨基酸序列表示。预测SEQ ID NO:12的氨基酸1-26是SP1500多肽的信号序列(全长蛋白质的氨基酸1-26)。在一些实施方案中，SP1500多肽包括SP1500多肽的一部分(例如SEQ ID NO:12的SP1500多肽的一部分，所述部分包括SEQ ID NO:12的至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250或更多个连续氨基酸)。在一些实施方案中，SP1500多肽的一部分对应于具有以SEQ ID NO:12形式阐述的氨基酸序列的氨基酸27-278的蛋白质。在一些实施方案中，SP1500多肽含有相比于天然存在的野生型SP1500多肽序列的一种或多种氨基酸更改(例如缺失、取代和/或插入)。举例来说，SP1500多肽可含有与SEQ ID NO:12具有至少60％或更多(例如至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％)同一性的氨基酸序列或其部分(例如以SEQ IDNO:12形式显示的序列的至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250或更多个连续氨基酸)。或者，SP1500多肽可含有与SEQ ID NO:12具有至少60％或更多(例如至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％)同一性的序列的一部分(例如至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250或更多个连续氨基酸)。编码SP1500多肽的核苷酸序列在本文中以SEQ ID NO:13提供。
在一些实施方案中，编码SP0785多肽的核酸序列(SEQ ID NO:10)、编码SP1500多肽的核酸序列(SEQ ID NO:12)和编码CP1多肽的核酸序列(SEQ ID NO:6)分别以SEQ IDNO:11、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:9形式提供。由于基因密码的简并性，本领域的普通技术人员应理解，其他DNA序列(包括被密码子优化的序列)可能编码这些多肽以及本文所公开的其他多肽。
包括抗原多肽的融合蛋白
本文所描述的抗原多肽可为融合蛋白的一部分。举例来说，在一些实施方案中，本文所描述的免疫原性复合物包含作为或包含本文所描述的互补亲和分子和一种或多种抗原多肽的融合蛋白。在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白具有载体特性。在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白具有抗原特性。在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白具有载体特性和抗原特性。
在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白包含一种或多种接头和/或例如组氨酸标签的标签。在一些实施方案中，接头包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列(GGGGSSS)的多肽。在一些实施方案中，接头包含有包含与SEQ ID NO:3序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，接头包含氨基酸序列AAA。在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白包含有包含多肽的第一接头和包含氨基酸序列AAA的第二接头，所述多肽包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列(GGGGSSS)。在一些实施方案中，这种接头可合成或衍生自来自限制性位点(例如Not I限制性位点)的氨基酸残基。
互补亲和分子
在一些实施方案中，互补亲和分子包含生物素结合部分。在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白包含生物素结合部分和一种或多种多肽抗原。在一些实施方案中，融合蛋白包含生物素结合部分和两种或更多种多肽抗原。如本文所用的“生物素结合部分”是指生物素结合蛋白、其生物素结合片段或其生物素结合结构域。
在一些实施方案中，本文所公开的MAPS复合物利用生物素与根瘤菌抗生物素蛋白之间的高亲和力(解离常数[KD]≈10-15M)非共价结合，所述根瘤菌抗生物素蛋白是不具有与人类蛋白质的显著预测同源性的生物素结合蛋白。根瘤菌抗生物素蛋白是抗生物素蛋白家族中的天然存在的二聚体蛋白质，首次发现于作为菜豆共生菌的埃特里根瘤菌(Rhizobium etli)中。根瘤菌抗生物素蛋白与鸡抗生物素蛋白(通常在蛋类中发现的蛋白质)仅具有22％氨基酸同一性，但参与生物素结合的氨基酸残基具有高保守性。在从暴露于抗生物素蛋白的受试者获得的人类血清样品中未观测到与根瘤菌抗生物素蛋白的交叉反应[Helppolainen等人,2007]，表明根瘤菌抗生物素蛋白抗体可不与鸡抗生物素蛋白交叉反应。生物素缀合物已用于若干临床应用中而无任何所报道的不良事件[Buller等人,2014；Paty等人,2010；Lazzeri等人,2004]。
在一些实施方案中，融合蛋白的生物素结合部分包含根瘤菌抗生物素蛋白或其生物素结合结构域或生物素结合片段，如WO 2012/155053中进一步所描述，所述文件的内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，生物素结合部分是或包含与根瘤菌抗生物素蛋白具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽或其生物素结合结构域或生物素结合片段。在一些实施方案中，生物素结合部分包含SEQ ID NO:1的多肽或其生物素结合结构域或生物素结合片段。在一些实施方案中，生物素结合部分是或包含与SEQ ID NO:1序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽或其生物素结合结构域或生物素结合片段。在一些实施方案中，生物素结合部分包含SEQID NO:2的多肽或其生物素结合结构域或生物素结合片段。在一些实施方案中，生物素结合部分是或包含与SEQ ID NO:2序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽或其生物素结合结构域或生物素结合片段。
在一些实施方案中，融合蛋白是或包含本文所描述的互补亲和分子(例如本文所描述的生物素结合部分)和肺炎链球菌的一种或多种多肽或衍生自肺炎链球菌的一种或多种多肽。在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白是进一步描述于名为“Pneumococcal Fusion Protein Vaccines”并于2018年9月12日提交的美国临时申请第62/730,199号(“'199申请”)以及名为“Pneumococcal Fusion Protein Vaccines”并于2019年9月12日提交的要求'199申请的优先权的PCT申请中的CP1，所述文件各自的内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，融合蛋白包含本文所描述的互补亲和分子(例如本文所描述的生物素结合部分)和包含与SEQ ID NO:4序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP0785的氨基酸33-399)或其抗原性片段的多肽和包含与SEQ ID NO:5序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP1500的氨基酸27-278)或其抗原性片段的多肽。在一些实施方案中，融合蛋白包含有包含与SEQ ID NO:6序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，融合蛋白是或包含本文所描述的互补亲和分子(例如本文所描述的生物素结合部分)、与SP0785具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽或其抗原性片段和与SP1500具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽或其抗原性片段。
在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白包含本文所描述的互补亲和分子(例如本文所描述的生物素结合部分)和包含与SEQ ID NO:4序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP0785的氨基酸33-399)或其抗原性片段的多肽。在一些实施方案中，融合蛋白包含本文所描述的互补亲和分子(例如本文所描述的生物素结合部分)和包含与SEQ ID NO:5序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP1500的氨基酸27-278)或其抗原性片段的多肽。
在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白包含作为或包含与SEQ ID NO:1序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽(根瘤菌抗生物素蛋白)的生物素结合部分或其生物素结合片段。在一些实施方案中，融合蛋白包含作为或包含与SEQ ID NO:2序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽(根瘤菌抗生物素蛋白的氨基酸45-179)的生物素结合部分或其生物素结合片段。在一些实施方案中，融合蛋白包含有包含与SEQ ID NO:4序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP0785的氨基酸33-399)或其抗原性片段的多肽。在一些实施方案中，融合蛋白包含有包含与SEQ ID NO:5序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP1500的氨基酸27-278)或其抗原性片段的多肽。
在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白包含以下中的每一者：(a)作为或包含与SEQ ID NO:1序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽(根瘤菌抗生物素蛋白)的生物素结合部分或其生物素结合片段；(b)包含与SEQ IDNO:4序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP0785的氨基酸33-399)或其抗原性片段的多肽；和(c)包含与SEQ IDNO:5序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP1500的氨基酸27-278)或其抗原性片段的多肽。在一些实施方案中，融合蛋白还包含一种或多种接头。
在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白包含以下中的每一者：(a)作为或包含与SEQ ID NO:2序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽(根瘤菌抗生物素蛋白的氨基酸45-179)的生物素结合部分或其生物素结合片段；(b)包含与SEQ ID NO:4序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP0785的氨基酸33-399)或其抗原性片段的多肽；和(c)包含与SEQ ID NO:5序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP1500的氨基酸27-278)或其抗原性片段的多肽。在一些实施方案中，融合蛋白还包含一种或多种接头。
在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白是或包含CP1融合蛋白。在一些实施方案中，CP1融合蛋白包含(a)作为或包含与SEQ ID NO:1序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽(根瘤菌抗生物素蛋白)或与SEQ ID NO:2序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的多肽(根瘤菌抗生物素蛋白的氨基酸45-179)的生物素结合部分或其生物素结合片段；(b)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列(GGGGSSS)的第一多肽接头；(c)本文所描述的SP0785多肽；(d)包含氨基酸序列AAA的第二多肽接头；和(e)本文所描述的SP1500多肽。在一些实施方案中，这种CP1融合蛋白还可包含例如His标签的检测或纯化标签。在一些这样的实施方案中，CP1融合蛋白包含生物素结合部分与SP0785多肽之间的SP1500多肽。在一些实施方案中，CP1融合蛋白可包含生物素结合部分与SP1500多肽之间的SP0785多肽。在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白中所包括的SP0785多肽是或包含与SEQ ID NO:4序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP0785的氨基酸33-399)或其抗原性片段。在一些实施方案中，免疫原性复合物的融合蛋白中所包括的SP1500多肽是或包含与SEQ ID NO:5序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列(肺炎链球菌SP1500的氨基酸27-278)或其抗原性片段。在一些实施方案中，融合蛋白包含与序列SEQ ID NO:6具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，融合蛋白包含氨基酸序列SEQ ID NO:6。在一些实施方案中，融合蛋白由氨基酸序列SEQ ID NO:6组成。
抗原多糖
在一些实施方案中，本文所描述的免疫原性复合物包括一种或多种肺炎链球菌多糖。在一些实施方案中，本文所描述的免疫原性复合物包括一种肺炎链球菌多糖。荚膜多糖用于区分肺炎链球菌的血清型。存在至少97个不同肺炎链球菌多糖的血清型，每个血清型具有不同化学结构。如本文所用的血清型名称为根据丹麦命名法的名称[Kauffmann等人,1960；Geno等人,2015](美国命名法中的N.B.血清型20在丹麦命名法中称为血清型20A)。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包括来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包括来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
在一些实施方案中，免疫原性复合物包括来自或衍生自一个肺炎链球菌血清型的一种肺炎链球菌荚膜多糖。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括来自或衍生自选自以下的一个肺炎链球菌血清型的一种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括来自或衍生自选自以下的一个肺炎链球菌血清型的一种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括来自或衍生自选自以下的一个肺炎链球菌血清型的一种肺炎链球菌荚膜多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。在一些实施方案中，免疫原性复合物包括来自或衍生自选自以下的一个肺炎链球菌血清型的一种肺炎链球菌荚膜多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
分离和纯化多糖的方法
在一些实施方案中，本公开提供由细菌的一种或多种细胞组分纯化本文所描述的一种或多种多糖的方法。在一些实施方案中，方法包括由细菌的一种或多种细胞组分纯化荚膜多糖。
在一些实施方案中，细菌是革兰氏阴性细菌。在一些实施方案中，细菌是革兰氏阳性细菌。在一些实施方案中，细菌是肺炎链球菌。
在一些实施方案中，细胞组分包括蛋白质。在一些实施方案中，细胞蛋白包括核酸。在一些实施方案中，细胞组分包括脂质。在一些实施方案中，细胞组分包括多糖。在一些实施方案中，细胞组分是裂解物的一部分。
在一些实施方案中，多糖纯化方法合并一系列乙醇沉淀、利用乙醇、二乙醚和/或丙酮进行的粗多糖制剂洗涤和在真空下干燥以得到纯化产物。在一些实施方案中，合并苯酚萃取步骤以用于多糖纯化。在一些实施方案中，纯化方法除使用乙醇和苯酚沉淀步骤以外，也采用CTAB(溴化十六烷基三甲基铵)沉淀步骤。
图3描绘本发明的免疫原性复合物中所包括的肺炎链球菌荚膜多糖的示例性结构和化学信息。所有结构均来自欧洲药典9.0(European Pharmacopoeia 9.0)。
对多糖进行生物素化的方法
在一些实施方案中，本公开提供对本文所描述的一种或多种多糖进行生物素化的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使纯化多糖与1-氰基-4-二甲氨基吡啶鎓四氟硼酸盐(CDAP)反应以活化多糖中的羟基，接着在引起生物素与多糖共价连接的条件下添加胺PEG生物素。在一些实施方案中，所需水平的生物素化是通过改变CDAP与多糖的比率来实现。在一些实施方案中，生物素化多糖是通过过滤以去除例如未反应的生物素、二甲氨基吡啶、乙腈、氰化物和未反应的甘氨酸的过程残余物来纯化。在一些实施方案中，使本文所描述的多糖生物素化水平优化以减少MAPS复合后的可获得生物素的量。
免疫原性复合物的制造
本公开包括用于制造本文所描述的免疫原性复合物的方法。在一些实施方案中，制造免疫原性复合物的方法包括使至少一种生物素化多糖与至少一种生物素结合融合蛋白复合。在一些实施方案中，融合蛋白包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均(例如均值)蛋白质(例如抗原蛋白)与多糖的比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均蛋白质与多糖的比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均蛋白质与多糖的比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均蛋白质与多糖的比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均蛋白质与多糖的比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均蛋白质与多糖的比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均蛋白质与多糖的比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均蛋白质与多糖的比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均蛋白质与多糖的比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均蛋白质与多糖的比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物的平均蛋白质与多糖的比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择平均蛋白质:PS比以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含有包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1(重量/重量[w/w])。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约1:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约2:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约3:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约4:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约5:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约7:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约8:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约9:1(w/w)。在一些实施方案中，多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约10:1(w/w)。在一些实施方案中，选择多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率以增强多糖免疫原性潜力(载体功能)和/或以经由蛋白质特异性免疫反应来引起对任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)的防止或抑制任何肺炎球菌的肺炎球菌定殖(不依赖于多糖血清型)。本发明的免疫原性组合物和疫苗可包含具有不同平均蛋白质与多糖比率的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(10)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(11)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(12)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(13)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(14)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(15)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(16)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(17)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(18)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(19)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率介于约5.5:1(w/w)与约6.5:1(w/w)之间；
(20)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(21)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(22)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(23)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；和
(24)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(10)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(11)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率介于约5.5:1(w/w)与约6.5:1(w/w)之间；
(12)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(13)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(14)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；和
(15)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间；和
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率介于约2.5:1(w/w)与约3.5:1(w/w)之间。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(10)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(11)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(12)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(13)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(14)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(15)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(16)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(17)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(18)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(19)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1或6.5:1(w/w)；
(20)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(21)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(22)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(23)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；和
(24)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(10)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(11)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1或6.5:1(w/w)；
(12)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(13)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(14)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；和
(15)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)；和
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1(w/w)。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(10)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(11)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(12)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(13)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(14)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(15)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(16)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(17)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(18)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(19)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率介于约5.9:1(w/w)与约6.1:1(w/w)之间；
(20)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(21)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(22)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(23)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；和
(24)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(10)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(11)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率介于约5.9:1(w/w)与约6.1:1(w/w)之间；
(12)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(13)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(14)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；和
(15)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间；和
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率介于约2.9:1(w/w)与约3.1:1(w/w)之间。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(10)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(11)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(12)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(13)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(14)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(15)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(16)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(17)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(18)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(19)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)；
(20)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(21)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(22)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(23)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；和
(24)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约3:1。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型1的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型3的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型5的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型6B的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型7F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9V的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型14的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(10)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型18C的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(11)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19A的荚膜多糖的平均比率为约6:1(w/w)；
(12)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型19F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(13)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型22F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(14)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型23F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；和
(15)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型33F的荚膜多糖的平均比率为约3:1。
在一些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物包含：
(1)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型2的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(2)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(3)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型9N的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(4)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型10A的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(5)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型11A的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(6)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型12F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(7)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型15B的荚膜多糖的平均比率为约3:1；
(8)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型17F的荚膜多糖的平均比率为约3:1；和
(9)包含CP1蛋白和来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的多种免疫原性复合物，其中多种免疫原性复合物中的CP1蛋白与来自或衍生自肺炎链球菌血清型20B的荚膜多糖的平均比率为约3:1。
免疫原性组合物和疫苗组合物
本公开的另一方面提供包括本文所描述的一种或多种免疫原性复合物的组合物。举例来说，例如疫苗组合物的免疫原性组合物可包括本文所描述的一种或多种免疫原性复合物。在一些实施方案中，这种组合物可包括多种本文所描述的一种类型的免疫原性复合物。举例来说，组合物可包括一种类型的免疫原性复合物群，其中所有免疫原性复合物均包括相同抗原多肽和相同抗原多糖。另外或可替代地，这种组合物可包括多种本文所描述的超过一种类型的免疫原性复合物。举例来说，组合物可包括不同类型的免疫原性复合物群。在一些实施方案中，组合物可包括第一类型的免疫原性复合物群和第二类型的免疫原性复合物群，其中第一类型的免疫原性复合物和第二类型的免疫原性复合物具有不同抗原多肽和/或不同抗原多糖。在一些实施方案中，组合物可包括第一类型的免疫原性复合物群和第二类型的免疫原性复合物群，其中第一类型的免疫原性复合物和第二类型的免疫原性复合物包括相同抗原多肽和不同抗原多糖(例如不同血清型的多糖)。在一些实施方案中，将本文所描述的免疫原性复合物配制到药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物可为疫苗。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物包含佐剂。
在一些实施方案中，免疫原性组合物包含选自以下的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50或更多个)种类的免疫原性复合物：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型1荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型2荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型3荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型4荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型5荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型6A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型6B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型6C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型6D荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(10)包含生物素化肺炎链球菌血清型6E荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(11)包含生物素化肺炎链球菌血清型6F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(12)包含生物素化肺炎链球菌血清型6G荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(13)包含生物素化肺炎链球菌血清型6H荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(14)包含生物素化肺炎链球菌血清型7A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(15)包含生物素化肺炎链球菌血清型7B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(16)包含生物素化肺炎链球菌血清型7C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(17)包含生物素化肺炎链球菌血清型7F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(18)包含生物素化肺炎链球菌血清型8荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(19)包含生物素化肺炎链球菌血清型9A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(20)包含生物素化肺炎链球菌血清型9L荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(21)包含生物素化肺炎链球菌血清型9N荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(22)包含生物素化肺炎链球菌血清型9V荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(23)包含生物素化肺炎链球菌血清型10A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(24)包含生物素化肺炎链球菌血清型10B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(25)包含生物素化肺炎链球菌血清型10C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(26)包含生物素化肺炎链球菌血清型10F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(27)包含生物素化肺炎链球菌血清型11A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(28)包含生物素化肺炎链球菌血清型11B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(29)包含生物素化肺炎链球菌血清型11C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(30)包含生物素化肺炎链球菌血清型11D荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(31)包含生物素化肺炎链球菌血清型11E荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(32)包含生物素化肺炎链球菌血清型11F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(33)包含生物素化肺炎链球菌血清型12A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(34)包含生物素化肺炎链球菌血清型12B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(35)包含生物素化肺炎链球菌血清型12F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(36)包含生物素化肺炎链球菌血清型13荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(37)包含生物素化肺炎链球菌血清型14荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(38)包含生物素化肺炎链球菌血清型15A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(39)包含生物素化肺炎链球菌血清型15B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(40)包含生物素化肺炎链球菌血清型15C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(41)包含生物素化肺炎链球菌血清型15F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(42)包含生物素化肺炎链球菌血清型16A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(43)包含生物素化肺炎链球菌血清型16F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(44)包含生物素化肺炎链球菌血清型17A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(45)包含生物素化肺炎链球菌血清型17F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(46)包含生物素化肺炎链球菌血清型18A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(47)包含生物素化肺炎链球菌血清型18B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(48)包含生物素化肺炎链球菌血清型18C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(49)包含生物素化肺炎链球菌血清型18F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(50)包含生物素化肺炎链球菌血清型19A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(51)包含生物素化肺炎链球菌血清型19B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(52)包含生物素化肺炎链球菌血清型19C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(53)包含生物素化肺炎链球菌血清型19F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(54)包含生物素化肺炎链球菌血清型20A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(55)包含生物素化肺炎链球菌血清型20B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(56)包含生物素化肺炎链球菌血清型21荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(57)包含生物素化肺炎链球菌血清型22A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(58)包含生物素化肺炎链球菌血清型22F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(59)包含生物素化肺炎链球菌血清型23A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(60)包含生物素化肺炎链球菌血清型23B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(61)包含生物素化肺炎链球菌血清型23F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(62)包含生物素化肺炎链球菌血清型24A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(63)包含生物素化肺炎链球菌血清型24B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(64)包含生物素化肺炎链球菌血清型24F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(65)包含生物素化肺炎链球菌血清型25A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(66)包含生物素化肺炎链球菌血清型25F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(67)包含生物素化肺炎链球菌血清型27荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(68)包含生物素化肺炎链球菌血清型28A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(69)包含生物素化肺炎链球菌血清型28F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(70)包含生物素化肺炎链球菌血清型29荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(71)包含生物素化肺炎链球菌血清型31荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(72)包含生物素化肺炎链球菌血清型32A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(73)包含生物素化肺炎链球菌血清型32F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(74)包含生物素化肺炎链球菌血清型33A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(75)包含生物素化肺炎链球菌血清型33B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(76)包含生物素化肺炎链球菌血清型33C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(77)包含生物素化肺炎链球菌血清型33D荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(78)包含生物素化肺炎链球菌血清型33E荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(79)包含生物素化肺炎链球菌血清型33F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(80)包含生物素化肺炎链球菌血清型34荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(81)包含生物素化肺炎链球菌血清型35A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(82)包含生物素化肺炎链球菌血清型35B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(83)包含生物素化肺炎链球菌血清型35C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(84)包含生物素化肺炎链球菌血清型35F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(85)包含生物素化肺炎链球菌血清型36荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(86)包含生物素化肺炎链球菌血清型37荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(87)包含生物素化肺炎链球菌血清型38荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(88)包含生物素化肺炎链球菌血清型39荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(89)包含生物素化肺炎链球菌血清型40荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(90)包含生物素化肺炎链球菌血清型41A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(91)包含生物素化肺炎链球菌血清型41F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(92)包含生物素化肺炎链球菌血清型42荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(93)包含生物素化肺炎链球菌血清型43荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(94)包含生物素化肺炎链球菌血清型44荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(95)包含生物素化肺炎链球菌血清型45荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(96)包含生物素化肺炎链球菌血清型46荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(97)包含生物素化肺炎链球菌血清型47A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(98)包含生物素化肺炎链球菌血清型47F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；和
(99)包含生物素化肺炎链球菌血清型48荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物。
在一些实施方案中，免疫原性组合物包含选自以下的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23或24个)种类的免疫原性复合物：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型1荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型2荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型3荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型4荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型5荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型6A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型6B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型7F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型8荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(10)包含生物素化肺炎链球菌血清型9N荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(11)包含生物素化肺炎链球菌血清型9V荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(12)包含生物素化肺炎链球菌血清型10A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(13)包含生物素化肺炎链球菌血清型11A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(14)包含生物素化肺炎链球菌血清型12F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(15)包含生物素化肺炎链球菌血清型14荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(16)包含生物素化肺炎链球菌血清型15B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(17)包含生物素化肺炎链球菌血清型17F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(18)包含生物素化肺炎链球菌血清型18C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(19)包含生物素化肺炎链球菌血清型19A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(20)包含生物素化肺炎链球菌血清型19F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(21)包含生物素化肺炎链球菌血清型20B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(22)包含生物素化肺炎链球菌血清型22F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(23)包含生物素化肺炎链球菌血清型23F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；和
(24)包含生物素化肺炎链球菌血清型33F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含选自以下的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)种类的免疫原性复合物：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型1荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型3荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型4荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型5荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型6A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型6B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型7F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型9V荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型14荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(10)包含生物素化肺炎链球菌血清型18C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(11)包含生物素化肺炎链球菌血清型19A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(12)包含生物素化肺炎链球菌血清型19F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(13)包含生物素化肺炎链球菌血清型22F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(14)包含生物素化肺炎链球菌血清型23F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；和
(15)包含生物素化肺炎链球菌血清型33F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含选自以下的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个)种类的免疫原性复合物：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型2荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型8荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型9N荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型10A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型11A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型12F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型15B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型17F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；和
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型20B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物。
疫苗组合物
在一些实施方案中，疫苗组合物是多价(polyvalent/multivalent)疫苗。在一些实施方案中，疫苗组合物的价数是指疫苗组合物中所存在的免疫原性复合物的种类的数目。就所述药物组合物、免疫原性复合物或疫苗中所存在的总抗原，或施用所述药物组合物、免疫原性复合物、免疫原性组合物或疫苗组合物可诱导针对其的免疫保护性反应的病原体菌株的数目而言，本文所描述的疫苗的价数不具限制性。在一个非限制性实例中，24价疫苗组合物可包含超过24种抗原组分(例如肽和/或多糖组分)，并且可诱导针对超过24种病原体或病原性血清型或菌株的免疫保护性反应。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含介于1-50个之间的种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含介于1-40个之间的种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含介于1-35个之间的种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含介于1-30个之间的种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含介于1-30个之间的种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含介于1-24个之间的种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含介于1-15个之间的种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含介于1-9个之间的种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含介于1-5个之间的种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗是多价疫苗。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含1个类型的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含2个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含4个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含6个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含7个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含8个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含9个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含10个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含11个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含12个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含13个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含14个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含15个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含16个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含17个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含18个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含19个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含20个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含21个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含22个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含23个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含24个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含25个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含26个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含27个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含28个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含29个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含30个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含35个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含40个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含45个种类的免疫原性复合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含50个种类的免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得来自每个免疫原性复合物的疫苗组合物中的多糖重量大约相同(例如以约1:1的w/w比率存在)的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约0.20μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约0.25μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约0.5μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约1μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约1.5μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约2μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约2.5μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约3μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约3.5μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约4μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约4.5μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约5μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约5.5μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约6μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约7μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约8μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约9μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约10μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约11μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量为约12μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量超过12μg，例如13μg、14μg、15μg、16μg、17μg、18μg、19μg、20μg、21μg、22μg、23μg、24μg、25μg或更多。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖重量不同(例如以不为约1:1的w/w比率存在)的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得第一免疫原性复合物和第二免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖重量为1:2的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得第一免疫原性复合物和第二免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖重量为1:3的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得第一免疫原性复合物和第二免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖重量为1:4的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得第一免疫原性复合物和第二免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖重量为1:5的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得第一免疫原性复合物和第二免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖重量为1:6的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得第一免疫原性复合物和第二免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖重量为1:7的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得第一免疫原性复合物和第二免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖重量为1:8的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得第一免疫原性复合物和第二免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖重量为1:9的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得第一免疫原性复合物和第二免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖重量为1:10的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含使得免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量在约0.20μg至约6μg范围内的免疫原性复合物的混合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含使得免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量在约0.20μg至约12μg范围内的免疫原性复合物的混合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含使得每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量在约0.20μg至约20μg范围内的免疫原性复合物的混合物。在一些实施方案中，疫苗组合物包含使得每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖重量在约0.20μg至约40μg范围内的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)所贡献的疫苗组合物中的多糖和多肽的组合重量大约相同(例如以约1:1的w/w蛋白质:PS比存在)的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)所贡献的疫苗组合物中的组合重量的多糖和多肽以约2:1的w/w蛋白质:PS比存在的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)所贡献的疫苗组合物中的组合重量的多糖和多肽以约3:1的w/w蛋白质:PS比存在的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)所贡献的疫苗组合物中的组合重量的多糖和多肽以约4:1的w/w蛋白质:PS比存在的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)所贡献的疫苗组合物中的组合重量的多糖和多肽以约5:1的w/w蛋白质:PS比存在的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)所贡献的疫苗组合物中的组合重量的多糖和多肽以约6:1的w/w蛋白质:PS比存在的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)所贡献的疫苗组合物中的组合重量的多糖和多肽以约7:1的w/w蛋白质:PS比存在的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)所贡献的疫苗组合物中的组合重量的多糖和多肽以约8:1的w/w蛋白质:PS比存在的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)所贡献的疫苗组合物中的组合重量的多糖和多肽以约9:1的w/w蛋白质:PS比存在的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)所贡献的疫苗组合物中的组合重量的多糖和多肽以约10:1的w/w蛋白质:PS比存在的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。
在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约0.20μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约0.40μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约1μg。在一些实施方案中，每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约2μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约3μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约4μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约5μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约6μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约7μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约8μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约9μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约10μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约11μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约12μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约14μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约16μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约18μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约20μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约21μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约22μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约23μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约24μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约25μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约30μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约40μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约50μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约60μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约70μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约80μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约90μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约100μg。在一些实施方案中，每个免疫原性组合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量为约110μg。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含呈使得每个免疫原性复合物所贡献的疫苗组合物中的多糖和多肽的组合重量不同(例如以不为约1:1的w/w蛋白质:PS比，例如2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1的蛋白质:PS比存在)的量的两个或更多个种类的免疫原性复合物(例如在免疫原性组合物中)。在一些实施方案中，疫苗组合物包含使得每个免疫原性复合物所贡献的疫苗中的多糖和多肽的组合重量在约0.4μg至约110μg范围内的免疫原性复合物的混合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含选自以下的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50或更多个)种类的免疫原性复合物：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型1荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型2荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型3荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型4荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型5荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型6A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型6B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型6C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型6D荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(10)包含生物素化肺炎链球菌血清型6E荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(11)包含生物素化肺炎链球菌血清型6F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(12)包含生物素化肺炎链球菌血清型6G荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(13)包含生物素化肺炎链球菌血清型6H荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(14)包含生物素化肺炎链球菌血清型7A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(15)包含生物素化肺炎链球菌血清型7B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(16)包含生物素化肺炎链球菌血清型7C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(17)包含生物素化肺炎链球菌血清型7F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(18)包含生物素化肺炎链球菌血清型8荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(19)包含生物素化肺炎链球菌血清型9A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(20)包含生物素化肺炎链球菌血清型9L荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(21)包含生物素化肺炎链球菌血清型9N荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(22)包含生物素化肺炎链球菌血清型9V荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(23)包含生物素化肺炎链球菌血清型10A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(24)包含生物素化肺炎链球菌血清型10B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(25)包含生物素化肺炎链球菌血清型10C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(26)包含生物素化肺炎链球菌血清型10F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(27)包含生物素化肺炎链球菌血清型11A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(28)包含生物素化肺炎链球菌血清型11B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(29)包含生物素化肺炎链球菌血清型11C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(30)包含生物素化肺炎链球菌血清型11D荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(31)包含生物素化肺炎链球菌血清型11E荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(32)包含生物素化肺炎链球菌血清型11F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(33)包含生物素化肺炎链球菌血清型12A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(34)包含生物素化肺炎链球菌血清型12B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(35)包含生物素化肺炎链球菌血清型12F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(36)包含生物素化肺炎链球菌血清型13荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(37)包含生物素化肺炎链球菌血清型14荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(38)包含生物素化肺炎链球菌血清型15A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(39)包含生物素化肺炎链球菌血清型15B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(40)包含生物素化肺炎链球菌血清型15C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(41)包含生物素化肺炎链球菌血清型15F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(42)包含生物素化肺炎链球菌血清型16A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(43)包含生物素化肺炎链球菌血清型16F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(44)包含生物素化肺炎链球菌血清型17A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(45)包含生物素化肺炎链球菌血清型17F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(46)包含生物素化肺炎链球菌血清型18A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(47)包含生物素化肺炎链球菌血清型18B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(48)包含生物素化肺炎链球菌血清型18C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(49)包含生物素化肺炎链球菌血清型18F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(50)包含生物素化肺炎链球菌血清型19A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(51)包含生物素化肺炎链球菌血清型19B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(52)包含生物素化肺炎链球菌血清型19C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(53)包含生物素化肺炎链球菌血清型19F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(54)包含生物素化肺炎链球菌血清型20A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(55)包含生物素化肺炎链球菌血清型20B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(56)包含生物素化肺炎链球菌血清型21荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(57)包含生物素化肺炎链球菌血清型22A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(58)包含生物素化肺炎链球菌血清型22F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(59)包含生物素化肺炎链球菌血清型23A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(60)包含生物素化肺炎链球菌血清型23B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(61)包含生物素化肺炎链球菌血清型23F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(62)包含生物素化肺炎链球菌血清型24A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(63)包含生物素化肺炎链球菌血清型24B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(64)包含生物素化肺炎链球菌血清型24F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(65)包含生物素化肺炎链球菌血清型25A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(66)包含生物素化肺炎链球菌血清型25F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(67)包含生物素化肺炎链球菌血清型27荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(68)包含生物素化肺炎链球菌血清型28A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(69)包含生物素化肺炎链球菌血清型28F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(70)包含生物素化肺炎链球菌血清型29荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(71)包含生物素化肺炎链球菌血清型31荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(72)包含生物素化肺炎链球菌血清型32A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(73)包含生物素化肺炎链球菌血清型32F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(74)包含生物素化肺炎链球菌血清型33A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(75)包含生物素化肺炎链球菌血清型33B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(76)包含生物素化肺炎链球菌血清型33C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(77)包含生物素化肺炎链球菌血清型33D荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(78)包含生物素化肺炎链球菌血清型33E荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(79)包含生物素化肺炎链球菌血清型33F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(80)包含生物素化肺炎链球菌血清型34荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(81)包含生物素化肺炎链球菌血清型35A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(82)包含生物素化肺炎链球菌血清型35B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(83)包含生物素化肺炎链球菌血清型35C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(84)包含生物素化肺炎链球菌血清型35F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(85)包含生物素化肺炎链球菌血清型36荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(86)包含生物素化肺炎链球菌血清型37荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(87)包含生物素化肺炎链球菌血清型38荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(88)包含生物素化肺炎链球菌血清型39荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(89)包含生物素化肺炎链球菌血清型40荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(90)包含生物素化肺炎链球菌血清型41A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(91)包含生物素化肺炎链球菌血清型41F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(92)包含生物素化肺炎链球菌血清型42荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(93)包含生物素化肺炎链球菌血清型43荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(94)包含生物素化肺炎链球菌血清型44荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(95)包含生物素化肺炎链球菌血清型45荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(96)包含生物素化肺炎链球菌血清型46荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(97)包含生物素化肺炎链球菌血清型47A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(98)包含生物素化肺炎链球菌血清型47F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；和
(99)包含生物素化肺炎链球菌血清型48荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含选自以下的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23或24个)种类的免疫原性复合物：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型1荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型2荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型3荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型4荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型5荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型6A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型6B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型7F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型8荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(10)包含生物素化肺炎链球菌血清型9N荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(11)包含生物素化肺炎链球菌血清型9V荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(12)包含生物素化肺炎链球菌血清型10A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(13)包含生物素化肺炎链球菌血清型11A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(14)包含生物素化肺炎链球菌血清型12F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(15)包含生物素化肺炎链球菌血清型14荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(16)包含生物素化肺炎链球菌血清型15B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(17)包含生物素化肺炎链球菌血清型17F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(18)包含生物素化肺炎链球菌血清型18C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(19)包含生物素化肺炎链球菌血清型19A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(20)包含生物素化肺炎链球菌血清型19F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(21)包含生物素化肺炎链球菌血清型20B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(22)包含生物素化肺炎链球菌血清型22F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(23)包含生物素化肺炎链球菌血清型23F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；和
(24)包含生物素化肺炎链球菌血清型33F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含选自以下的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)种类的免疫原性复合物：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型1荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型3荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型4荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型5荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型6A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型6B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型7F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型9V荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型14荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(10)包含生物素化肺炎链球菌血清型18C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(11)包含生物素化肺炎链球菌血清型19A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(12)包含生物素化肺炎链球菌血清型19F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(13)包含生物素化肺炎链球菌血清型22F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(14)包含生物素化肺炎链球菌血清型23F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；和
(15)包含生物素化肺炎链球菌血清型33F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含选自以下的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或9个)种类的免疫原性复合物：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型2荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型8荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型9N荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型10A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型11A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型12F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型15B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型17F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物；和
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型20B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型1荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第一免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型2荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第二免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型3荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第三免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型4荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第四免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型5荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第五免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型6A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第六免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型6B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第七免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型7F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第八免疫原性复合物；
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型8荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第九免疫原性复合物；
(10)包含生物素化肺炎链球菌血清型9N荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十免疫原性复合物；
(11)包含生物素化肺炎链球菌血清型9V荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十一免疫原性复合物；
(12)包含生物素化肺炎链球菌血清型10A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十二免疫原性复合物；
(13)包含生物素化肺炎链球菌血清型11A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十三免疫原性复合物；
(14)包含生物素化肺炎链球菌血清型12F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十四免疫原性复合物；
(15)包含生物素化肺炎链球菌血清型14荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十五免疫原性复合物；
(16)包含生物素化肺炎链球菌血清型15B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十六免疫原性复合物；
(17)包含生物素化肺炎链球菌血清型17F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十七免疫原性复合物；
(18)包含生物素化肺炎链球菌血清型18C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十八免疫原性复合物；
(19)包含生物素化肺炎链球菌血清型19A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十九免疫原性复合物；
(20)包含生物素化肺炎链球菌血清型19F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第二十免疫原性复合物；
(21)包含生物素化肺炎链球菌血清型20B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第二十一免疫原性复合物；
(22)包含生物素化肺炎链球菌血清型22F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第二十二免疫原性复合物；
(23)包含生物素化肺炎链球菌血清型23F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第二十三免疫原性复合物；和
(24)包含生物素化肺炎链球菌血清型33F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第二十四免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型1荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第一免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型3荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第二免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型4荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第三免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型5荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第四免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型6A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第五免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型6B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第六免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型7F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第七免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型8荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第八免疫原性复合物；
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型14荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第九免疫原性复合物；
(10)包含生物素化肺炎链球菌血清型18C荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十免疫原性复合物；
(11)包含生物素化肺炎链球菌血清型19A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十一免疫原性复合物；
(12)包含生物素化肺炎链球菌血清型19F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十二免疫原性复合物；
(13)包含生物素化肺炎链球菌血清型22F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十三免疫原性复合物；
(14)包含生物素化肺炎链球菌血清型23F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十四免疫原性复合物；和
(15)包含生物素化肺炎链球菌血清型33F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第十五免疫原性复合物。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含：
(1)包含生物素化肺炎链球菌血清型2荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第一免疫原性复合物；
(2)包含生物素化肺炎链球菌血清型8荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第二免疫原性复合物；
(3)包含生物素化肺炎链球菌血清型9N荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第三免疫原性复合物；
(4)包含生物素化肺炎链球菌血清型10A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第四免疫原性复合物；
(5)包含生物素化肺炎链球菌血清型11A荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第五免疫原性复合物；
(6)包含生物素化肺炎链球菌血清型12F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第六免疫原性复合物；
(7)包含生物素化肺炎链球菌血清型15B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第七免疫原性复合物；
(8)包含生物素化肺炎链球菌血清型17F荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第八免疫原性复合物；和
(9)包含生物素化肺炎链球菌血清型20B荚膜多糖和与生物素化多糖非共价复合的一种或多种CP1融合蛋白的第九免疫原性复合物。
缀合免疫原性复合物；包含其的免疫原性组合物和疫苗组合物
在一些实施方案中，免疫原性复合物的一种或多种多肽(例如抗原多肽)与一种或多种多糖缀合。在一些实施方案中，一种或多种缀合多糖包含肺炎链球菌的荚膜多糖。在一些实施方案中，缀合免疫原性复合物的一种或多种多肽包含肺炎链球菌的抗原多肽。在一些实施方案中，缀合免疫原性复合物的抗原多肽是或包含融合蛋白。在一些这样的实施方案中，缀合免疫原性复合物的融合蛋白是或包含CP1融合蛋白。
在一些实施方案中，缀合免疫原性复合物包含来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。在一些实施方案中，缀合免疫原性复合物包含来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。在一些实施方案中，免疫原性复合物包含来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。在一些实施方案中，免疫原性复合物包含来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
在一些实施方案中，缀合免疫原性复合物包含：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48，其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，缀合免疫原性复合物包含：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F，其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，缀合免疫原性复合物包含：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，缀合免疫原性复合物包含：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B，其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，免疫原性组合物包含有包含以下的一种或多种缀合免疫原性复合物：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48，
其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，免疫原性组合物包含有包含以下的一种或多种缀合免疫原性复合物：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F，其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，免疫原性组合物包含有包含以下的一种或多种缀合免疫原性复合物：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，免疫原性组合物包含有包含以下的一种或多种缀合免疫原性复合物：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B，其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含有包含以下的一种或多种缀合免疫原性复合物：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48，
其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含有包含以下的一种或多种缀合免疫原性复合物：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F，其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含有包含以下的一种或多种缀合免疫原性复合物：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
在一些实施方案中，疫苗组合物包含有包含以下的一种或多种缀合免疫原性复合物：
(a)一种或多种CP1蛋白；和
(b)来自或衍生自选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的一种或多种肺炎链球菌荚膜多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B，其中一种或多种CP1蛋白与一种或多种多糖共价连接。
免疫原性组合物和疫苗组合物的用途
在一些实施方案中，包括一种或多种抗原多糖的本文所描述的免疫原性复合物的特征在于如通过ELISA和或通过功能抗体测定所测量，针对一种或多种抗原多糖的调理作用潜力或免疫反应中的一者或多者相对于预定水平增加。在一些实施方案中，如通过ELISA和/或通过功能抗体测定所测量，针对一种或多种抗原多糖的调理作用潜力、免疫反应中的一者或多者相对于预定水平增加至少1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。在一些实施方案中，预定水平为免疫前水平。在一些实施方案中，预定水平为免疫前水平。在一些实施方案中，一种或多种多肽抗原是针对一种或多种抗原多糖的载体蛋白。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导受试者中的针对一种或多种病原体的免疫反应，其水平高于仅包含抗原多糖的组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导受试者中的针对一种或多种病原体的免疫反应，其水平高于仅包含多肽抗原的组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导保护性免疫反应。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导针对肺炎链球菌的免疫反应。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导针对一个或多个肺炎链球菌血清型的免疫反应。在一些实施方案中，这种免疫反应可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的免疫原性复合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种免疫反应可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的免疫原性复合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种免疫反应可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的免疫原性复合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导针对一个或多个肺炎链球菌血清型的保护性免疫反应。在一些实施方案中，这种保护性反应可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的免疫原性复合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种保护性反应可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的免疫原性复合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种保护性反应可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的免疫原性复合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。
在一些实施方案中，免疫反应是抗体反应或B细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是先天性免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应是包括TH1、TH2或TH17反应的CD4+T细胞反应、或CD8+T细胞反应、或CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是抗体反应或B细胞反应和T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是抗体反应或B细胞反应、T细胞反应和先天性免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应是保护性免疫反应。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导受试者中的针对一种或多种病原体的抗体产生，其水平高于仅包含抗原多糖的组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导受试者中的针对一种或多种病原体的抗体产生，其水平高于仅包含多肽抗原的组合物。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的免疫反应，其水平高于仅包含抗原多糖的组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的免疫反应，其水平高于仅包含多肽抗原的组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导保护性免疫反应。
本文所描述的肺炎链球菌免疫原性组合物和疫苗可用于肺炎链球菌的预防性治疗和/或治疗性治疗。因此，本申请提供用于使患有或易患肺炎链球菌感染的受试者免疫的方法，所述方法包括施用免疫有效量的本文所描述的免疫原性组合物或疫苗制剂中的任一者。接受疫苗接种的受试者可以是男性或女性，并且可以是婴儿、儿童、青少年或成人。在一些实施方案中，所治疗的受试者是人类。在其他实施方案中，受试者是非人类动物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导针对一个或多个肺炎链球菌血清型的保护性免疫反应。
在预防性实施方案中，向受试者施用疫苗组合物(例如如本文所描述和/或利用的疫苗组合物)以诱导可例如通过防止定殖来帮助防止肺炎链球菌建立(疾病中的第一且必需步骤)的免疫反应。在一些实施方案中，这种免疫反应可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗组合物包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。在一些实施方案中，这种免疫反应可针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)肺炎链球菌血清型，其中本文所描述的疫苗组合物不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，这种免疫反应可针对肺炎链球菌的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)血清型，其中本文所描述的疫苗组合物(i)包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖；并且(ii)不包括这些血清型中的至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)中所存在的多糖。因此，在一些方面中，所述方法抑制未经定殖或未受感染的受试者中的肺炎链球菌感染。在另一方面中，所述方法可缩短已经定殖的受试者中的定殖持续时间。
在治疗性实施方案中，可向患有肺炎链球菌感染的受试者施用呈足以治疗受试者的量的疫苗。在这种情况下，治疗受试者是指减轻受感染受试者中的肺炎链球菌症状和/或细菌负荷和/或后遗症。在一些实施方案中，治疗受试者是指缩短症状或后遗症的持续时间或者降低症状或后遗症的强度。在一些实施方案中，疫苗减少经疫苗接种的受试者的肺炎链球菌传播性。在某些实施方案中，上文所描述的减少是至少25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在治疗性实施方案中，向感染后受试者施用疫苗。疫苗可在感染之后不久，例如在症状或后遗症显现之前施用，或者可在症状或后遗症显现期间或之后施用。
在一些实施方案中，本发明的疫苗组合物赋予保护性免疫，从而允许经疫苗接种的受试者展现症状或后遗症的发作延迟，或者症状或后遗症的严重程度降低，这是由于他或她暴露于疫苗所引起。在某些实施方案中，症状或后遗症的严重程度降低是至少25％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在特定实施方案中，经疫苗接种的受试者可在与肺炎链球菌接触后不展现症状或后遗症，不变得肺炎链球菌定殖，或两者。保护性免疫通常通过以下机制中的一者或多者来实现：粘膜、体液或细胞免疫。粘膜免疫主要归因于呼吸道、胃肠道和生殖泌尿道的粘膜表面上的分泌IgA(sIGA)抗体。sIGA抗体是在由抗原加工细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞介导的一系列事件之后生成，所述一系列事件引起在身体的内衬有粘膜的组织上由B淋巴细胞进行的sIGA产生。体液免疫通常归因于血清中的IgG抗体和IgM抗体。细胞免疫可经由细胞毒性T淋巴细胞或经由涉及巨噬细胞和T淋巴细胞的迟发型过敏以及涉及T细胞且对抗体无要求的其他机制来实现。特别是，细胞免疫可由TH1细胞或TH17细胞介导。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导针对肺炎链球菌的免疫反应。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多个)肺炎链球菌血清型的免疫反应。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导针对这种免疫原性组合物或疫苗中所包含的肺炎链球菌的所有血清型的免疫反应。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导针对一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多个)肺炎链球菌血清型的保护性免疫反应。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性复合物诱导针对这种免疫原性组合物或疫苗中所包含的肺炎链球菌的所有血清型的保护性免疫反应。
在一些实施方案中，免疫反应是抗体反应或B细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是先天性免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应是包括TH1、TH2或TH17反应的CD4+T细胞反应、或CD8+T细胞反应、或CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是抗体反应或B细胞反应和T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是抗体反应或B细胞反应、T细胞反应和先天性免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应是保护性免疫反应。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的抗体反应或B细胞反应，其水平高于仅包含抗原多糖的组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的抗体反应或B细胞反应，其水平高于仅包含多肽抗原的组合物。在一些实施方案中，免疫反应是保护性免疫反应。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的T细胞反应，其水平高于仅包含抗原多糖的组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的T细胞反应，其水平高于仅包含多肽抗原的组合物。在一些实施方案中，免疫反应是保护性免疫反应。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防肺炎链球菌感染。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防由肺炎链球菌感染所致的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防由肺炎链球菌感染所致的菌血症。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防由肺炎链球菌感染所致的败血症。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防由肺炎链球菌感染所致的器官损伤。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防由肺炎链球菌感染所致的脑膜炎。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防由肺炎链球菌感染所致的肺炎。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防由肺炎链球菌感染所致的中耳炎。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防由肺炎链球菌感染所致的窦炎。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制肺炎链球菌感染或降低其发生率。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制由肺炎链球菌感染所致的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)或降低其发生率。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制由肺炎链球菌感染所致的菌血症或降低其发生率。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制由肺炎链球菌感染所致的败血症或降低其发生率。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制由肺炎链球菌感染所致的器官损伤或降低其发生率。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制由肺炎链球菌感染所致的脑膜炎或降低其发生率。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制由肺炎链球菌感染所致的肺炎或降低其发生率。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制由肺炎链球菌感染所致的中耳炎或降低其发生率。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制由肺炎链球菌感染所致的窦炎或降低其发生率。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低肺炎链球菌感染的严重程度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低由肺炎链球菌感染所致的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的严重程度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低由肺炎链球菌感染所致的菌血症的严重程度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低由肺炎链球菌感染所致的败血症的严重程度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低由肺炎链球菌感染所致的器官损伤的严重程度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低由肺炎链球菌感染所致的脑膜炎的严重程度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低由肺炎链球菌感染所致的肺炎的严重程度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低由肺炎链球菌感染所致的中耳炎的严重程度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低由肺炎链球菌感染所致的窦炎的严重程度。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制肺炎链球菌从受试者向另一受试者的传播。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者中的肺炎链球菌定殖。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者鼻咽中的肺炎链球菌定殖。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的免疫反应，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的保护性免疫反应，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，更高水平是对照组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性非次于通过施用PCV13引起的免疫原性(例如至少与其一样有效的免疫原性)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的PCV13引起的免疫原性(例如至少与其一样有效的免疫原性)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的PCV13引起的免疫原性(例如至少与其一样有效的免疫原性)。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量一个或多个肺炎链球菌血清型的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性优于通过施用PCV13引起的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的PCV13引起的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的PCV13引起的免疫原性。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量一个或多个肺炎链球菌血清型的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性非次于通过施用PPSV23引起的免疫原性(例如至少与其一样有效的免疫原性)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的PPSV23引起的免疫原性(例如至少与其一样有效的免疫原性)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的PPSV23引起的免疫原性(例如至少与其一样有效的免疫原性)。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量一个或多个肺炎链球菌血清型的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性优于通过施用PPSV23引起的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的PPSV23引起的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的PPSV23引起的免疫原性。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量一个或多个肺炎链球菌血清型的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的免疫原性(例如至少与其一样有效的免疫原性)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的免疫原性(例如至少与其一样有效的免疫原性)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的免疫原性(例如至少与其一样有效的免疫原性)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的免疫原性(例如至少与其一样有效的免疫原性)。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量一个或多个肺炎链球菌血清型的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之前施用。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之后施用。在一些实施方案中，PCV13与PPSV23大约同时施用。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的免疫原性优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的免疫原性。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量一个或多个肺炎链球菌血清型的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之前施用。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之后施用。在一些实施方案中，PCV13与PPSV23大约同时施用。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的PCV13引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的PCV13引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PCV13引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PCV13引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者的PCV13引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的每一者的PCV13引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PCV13引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PCV13引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的PPSV23引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的PPSV23引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PPSV23引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PPSV23引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型6A和20B中的一者或多者的PPSV23引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型6A和20B中的每一者的PPSV23引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PPSV23引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型6A和20B中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PPSV23引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F 9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的PCV13引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F 9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的PCV13引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PCV13引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PCV13引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者的PCV13引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的每一者的PCV13引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PCV13引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PCV13引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的PPSV23引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的PPSV23引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PPSV23引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PPSV23引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型6A和20B中的一者或多者的PPSV23引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型6A和20B中的每一者的PPSV23引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PPSV23引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型6A和20B中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PPSV23引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之前施用。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之后施用。在一些实施方案中，PCV13与PPSV23大约同时施用。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度非次于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度(例如至少与其一样有效的功能抗体滴度)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之前施用。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之后施用。在一些实施方案中，PCV13与PPSV23大约同时施用。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之前施用。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之后施用。在一些实施方案中，PCV13与PPSV23大约同时施用。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对一个或多个肺炎链球菌血清型的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起的功能抗体滴度优于通过施用针对(i)肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之前施用。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之后施用。在一些实施方案中，PCV13与PPSV23大约同时施用。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对一个或多个肺炎链球菌血清型的免疫原性，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的免疫原性，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量针对一个或多个肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的总量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，预定阈值是介于约0.20μg/mL至约0.35μg/mL之间的血清或血浆浓度。在一些实施方案中，预定阈值是至少约0.35μg/mL。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对一个或多个肺炎链球菌血清型的免疫原性，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对(i)肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的免疫原性，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量针对一个或多个肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的总量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，预定阈值是介于约0.20μg/mL至约0.35μg/mL之间的血清或血浆浓度。在一些实施方案中，预定阈值是至少约0.35μg/mL。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对一个或多个肺炎链球菌血清型的免疫原性，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的免疫原性，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量针对一个或多个肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的总量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，预定阈值是介于约0.20μg/mL至约0.35μg/mL之间的血清或血浆浓度。在一些实施方案中，预定阈值是至少约0.35μg/mL。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定来测量。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗(i)引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的PCV13引起的功能抗体滴度；并且(ii)引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗(i)引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的PCV13引起的功能抗体滴度；并且(ii)引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起(i)优于通过施用PCV13引起的功能抗体滴度的功能抗体滴度，以及(ii)针对一个或多个肺炎链球菌血清型的免疫原性(例如先天性免疫反应、抗体反应或B细胞反应和/或T细胞反应)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起(i)优于通过施用PCV13引起的功能抗体滴度的功能抗体滴度，以及(ii)针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者并且还针对一个或多个额外肺炎链球菌血清型的免疫原性(例如先天性免疫反应、抗体反应或B细胞反应和/或T细胞反应)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的总量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，预定阈值是介于约0.20μg/mL至约0.35μg/mL之间的血清或血浆浓度。在一些实施方案中，预定阈值是至少约0.35μg/mL。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗(i)引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的PPSV23引起的功能抗体滴度；并且(ii)引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗(i)引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的PPSV23引起的功能抗体滴度；并且(ii)引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起(i)优于通过施用PPSV23引起的功能抗体滴度的功能抗体滴度，以及(ii)针对一个或多个肺炎链球菌血清型的免疫原性(例如先天性免疫反应、抗体反应或B细胞反应和/或T细胞反应)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起(i)优于通过施用PPSV23引起的功能抗体滴度的功能抗体滴度，以及(ii)针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者并且还针对一个或多个额外肺炎链球菌血清型的免疫原性(例如先天性免疫反应、抗体反应或B细胞反应和/或T细胞反应)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的总量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，预定阈值是介于约0.20μg/mL至约0.35μg/mL之间的血清或血浆浓度。在一些实施方案中，预定阈值是至少约0.35μg/mL。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗(i)引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度；并且(ii)引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗(i)引起的功能抗体滴度优于通过施用针对肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的每一者的PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度；并且(ii)引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的免疫原性。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起(i)优于通过施用PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度的功能抗体滴度，以及(ii)针对一个或多个肺炎链球菌血清型的免疫原性(例如先天性免疫反应、抗体反应或B细胞反应和/或T细胞反应)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起(i)优于通过施用PCV13与PPSV23组合引起的功能抗体滴度的功能抗体滴度，以及(ii)针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者并且还针对一个或多个额外肺炎链球菌血清型的免疫原性(例如先天性免疫反应、抗体反应或B细胞反应和/或T细胞反应)，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，免疫原性是通过测量针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的抗荚膜多糖抗体的量来测定。在一些实施方案中，功能抗体滴度是通过调理吞噬测定(例如如本文所描述的调理吞噬测定)来测量。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，所测量的抗荚膜多糖抗体的总量是满足预定阈值的量。在一些实施方案中，预定阈值是介于约0.20μg/mL至约0.35μg/mL之间的血清或血浆浓度。在一些实施方案中，预定阈值是至少约0.35μg/mL。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之前施用。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之后施用。在一些实施方案中，PCV13与PPSV23大约同时施用。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者的免疫保护性反应。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的免疫保护性反应。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗引起针对(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的至少一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的免疫保护性反应，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的一者或多者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的每一者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少(i)肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F中的至少一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的每一者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少(i)肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的至少一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的至少一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13施用，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的至少一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型6A和20B中的一者或多者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型6A和20B中的每一者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少(i)肺炎链球菌血清型6A和20B中的至少一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的至少一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的肺炎链球菌定殖，其程度高于PPSV23施用，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的一者或多者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的每一者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20A、22F、23F和33F中的至少一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之前施用。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之后施用。在一些实施方案中，PCV13与PPSV23大约同时施用。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的一者或多者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的每一者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少(i)肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F中的至少一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之前施用。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之后施用。在一些实施方案中，PCV13与PPSV23大约同时施用。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗减少(i)肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的至少一者或多者以及(ii)一个或多个额外肺炎链球菌血清型的肺炎链球菌定殖，其程度高于PCV13与PPSV23组合施用，其中这种免疫原性组合物或疫苗不包括这些额外肺炎链球菌血清型中的至少一者或多者中所存在的多糖(非疫苗类型，NVT)。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之前施用。在一些实施方案中，PCV13是在PPSV23之后施用。在一些实施方案中，PCV13与PPSV23大约同时施用。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导可帮助防止肺炎链球菌建立的免疫反应，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗防止定殖，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制未经定殖或未受感染的受试者中的肺炎链球菌感染，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗缩短已经定殖的受试者中的肺炎链球菌定殖的持续时间，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，更高水平是对照组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导针对肺炎链球菌的免疫反应，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导针对一个或多个肺炎链球菌血清型的免疫反应，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，免疫反应是抗体反应或B细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是先天性免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应是包括TH1、TH2或TH17反应的CD4+T细胞反应、或CD8+T细胞反应、或CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是抗体反应或B细胞反应和T细胞反应。在一些实施方案中，免疫反应是抗体反应或B细胞反应、T细胞反应和先天性免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应是保护性免疫反应。在一些实施方案中，更高水平是对照组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的抗体反应或B细胞反应，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，更高水平是对照组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的抗体反应或B细胞反应，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，更高水平是对照组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的T细胞反应，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗诱导受试者中的针对一种或多种病原体的T细胞反应，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，更高水平是对照组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防受试者的肺炎链球菌感染，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防受试者的由肺炎链球菌感染所致的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防受试者的由肺炎链球菌感染所致的菌血症，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防受试者的由肺炎链球菌感染所致的败血症，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防受试者的由肺炎链球菌感染所致的器官损伤，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防受试者的由肺炎链球菌感染所致的脑膜炎，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防受试者的由肺炎链球菌感染所致的肺炎，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防受试者的由肺炎链球菌感染所致的中耳炎，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗治疗或预防受试者的由肺炎链球菌感染所致的窦炎，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，更高水平是对照组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者的肺炎链球菌感染或降低其发生率，所述抑制或降低发生率水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者的由肺炎链球菌感染所致的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)或降低其发生率，所述抑制或降低发生率水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者的由肺炎链球菌感染所致的菌血症或降低其发生率，所述抑制或降低发生率水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者的由肺炎链球菌感染所致的败血症或降低其发生率，所述抑制或降低发生率水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者的由肺炎链球菌感染所致的器官损伤或降低其发生率，所述抑制或降低发生率水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者的由肺炎链球菌感染所致的脑膜炎或降低其发生率，所述抑制或降低发生率水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者的由肺炎链球菌感染所致的肺炎或降低其发生率，所述抑制或降低发生率水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者的由肺炎链球菌感染所致的中耳炎或降低其发生率，所述抑制或降低发生率水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者的由肺炎链球菌感染所致的窦炎或降低其发生率，所述抑制或降低发生率水平高于对照组合物。在一些实施方案中，更高水平是对照组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低受试者的肺炎链球菌感染的严重程度，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低受试者的由肺炎链球菌感染所致的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的严重程度，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低受试者的由肺炎链球菌感染所致的菌血症的严重程度，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低受试者的由肺炎链球菌感染所致的败血症的严重程度，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低受试者的由肺炎链球菌感染所致的器官损伤的严重程度，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低受试者的由肺炎链球菌感染所致的脑膜炎的严重程度，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低受试者的由肺炎链球菌感染所致的肺炎的严重程度，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低受试者的由肺炎链球菌感染所致的中耳炎的严重程度，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗降低受试者的由肺炎链球菌感染所致的窦炎的严重程度，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，更高水平是对照组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。
在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制肺炎链球菌从受试者向另一受试者的传播，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者中的肺炎链球菌定殖，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，在向受试者施用后，本文所描述的免疫原性组合物或疫苗抑制受试者鼻咽中的肺炎链球菌定殖，其水平高于对照组合物。在一些实施方案中，更高水平是对照组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，对照组合物可为PCV13或PPSV23。
在一些实施方案中，向介于约6周与约5岁之间(例如在第6个生日之前)的受试者施用本文所描述的免疫原性组合物或疫苗以用于主动免疫接种以预防由肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F所致的侵袭性疾病。
在一些实施方案中，向介于约6周与约5岁之间(例如在第6个生日之前)的受试者施用MAPS24疫苗以用于主动免疫接种以预防由肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F所致的侵袭性疾病。
在一些实施方案中，向介于约6岁与约17岁之间(例如在第18个生日之前)的受试者施用本文所描述的免疫原性组合物或疫苗以用于主动免疫接种以预防由肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F所致的侵袭性疾病。
在一些实施方案中，向介于约6岁与约17岁之间(例如在第18个生日之前)的受试者施用MAPS24疫苗以用于主动免疫接种以预防由肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F所致的侵袭性疾病。
在一些实施方案中，向18岁或更年长的受试者施用本文所描述的免疫原性组合物或疫苗以用于主动免疫接种以预防由肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F所致的侵袭性疾病。
在一些实施方案中，向18岁或更年长的受试者施用MAPS24疫苗以用于主动免疫接种以预防由肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F所致的侵袭性疾病。
在一些实施方案中，向18岁或更年长的受试者施用本文所描述的免疫原性组合物或疫苗以用于主动免疫接种以预防由肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F所致的肺炎。
在一些实施方案中，向18岁或更年长的受试者施用MAPS24疫苗以用于主动免疫接种以预防由肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F所致的肺炎。
在一些实施方案中，向18岁或更年长的受试者施用本文所描述的免疫原性组合物或疫苗以用于主动免疫接种以预防由肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F所致的侵袭性疾病和肺炎。
在一些实施方案中，向18岁或更年长的受试者施用MAPS24疫苗以用于主动免疫接种以预防由肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F所致的侵袭性疾病和肺炎。
抗体组合物
一些实施方案提供包含在用本发明的免疫原性复合物免疫接种的哺乳动物中产生的抗体的抗体组合物。在一些实施方案中，抗体包含选自由mAb和抗独特型抗体组成的组的至少一种抗体。在一些实施方案中，抗体组合物包含分离的γ球蛋白级分。在一些实施方案中，抗体组合物包含多克隆抗体。在一些实施方案中，向受试者施用抗体组合物。在一些实施方案中，向受试者施用的抗体组合物赋予被动免疫接种。
疫苗制剂
用于特定疫苗的组分的最佳量可通过涉及观测受试者中的适当免疫反应的标准研究来确定。在初始疫苗接种之后，受试者可接受在时间上充分间隔开的一次或若干次加强免疫接种。
本文所描述的免疫原性复合物和/或其制剂可以单位剂型配制以易于施用和剂量均一性。任何特定受试者或生物体特有的治疗上有效的剂量水平可取决于包括以下的各种因素：感染的严重程度或风险程度；所采用的特定疫苗或疫苗组合物的活性；所采用的特定疫苗或疫苗组合物的其他特征；受试者的年龄、体重、一般健康、性别，受试者的膳食，受试者的药物动力学状况，施用时间(例如关于例如进食、睡觉、接受包括其他疫苗给药的其他药品等的其他受试者活动而言)，施用途径，所采用的特定疫苗或疫苗组合物的排泄速率；与所采用的疫苗组合物组合或同时使用的疫苗；以及医学领域中众所周知的类似因素。
可根据已知技术将根据本公开使用的免疫原性复合物配制到组合物(例如药物组合物)中。疫苗制备一般描述于Vaccine Design(Powell和Newman,1995)中。举例来说，免疫量的疫苗产物可与一种或多种有机或无机、液体或固体、药学上合适的载体材料一起配制。肺炎球菌多糖和缀合物疫苗的制备描述于例如2006年3月31日提交的USSN11/395,593中，所述文件的内容通过引用并入本文。
一般来说，药学上可接受的载体包括与药物施用相容的溶剂、分散介质等。举例来说，根据配制者的判断(Martin,1975)，可充当药学上可接受的载体的材料包括但不限于：糖，例如乳糖、葡萄糖、右旋糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；多元醇，例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁；海藻酸；无热原质水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁的其他无毒可相容润滑剂，以及防腐剂，并且抗氧化剂也可存在于组合物中。
疫苗可通过经由包括例如常规混合、粒化、溶解、冻干或类似工艺的任何可用手段来组合本文所公开的免疫原性复合物中的一种或多种与载体和/或其他任选组分来配制。
可将适用于所提供的方法中的疫苗组合物冻干直至将要使用其为止，此时临时地用稀释剂将其重构。在一些实施方案中，使疫苗组分或组合物在存在一种或多种其他组分(例如佐剂)的情况下冻干，并且临时地用盐水溶液重构。或者，可分别将个别组分或组分集合冻干和/或储存(例如在疫苗接种试剂盒中)，重构所述组分，并且在使用之前混合或分别施用至受试者。
冻干可产生更稳定的组合物(例如通过防止或减少多糖抗原分解)。疫苗或疫苗组分的冻干在本领域中众所周知。通常，使液体疫苗或疫苗组分常常在存在防结块剂(例如糖，如蔗糖或乳糖)的情况下冷冻干燥。在一些实施方案中，防结块剂例如以10-200mg/ml的初始浓度存在。冻干通常在一系列步骤内发生，例如循环以-69℃开始，在3h内逐渐调节至-24℃，然后保持此温度达18h，接着在1h内逐渐调节至-16℃，然后保持此温度达6h，接着在3h内逐渐调节至+34℃，并且最后保持此温度超过9h。
在一些实施方案中，疫苗是液体。在一些实施方案中，液体是重构冻干物(lyophylate)。在一些实施方案中，疫苗的pH是约5、约6、约7或约8。在一些实施方案中，疫苗的pH介于约5与约7.5之间。在一些实施方案中，疫苗的pH介于5与7.5之间。在一些实施方案中，疫苗的pH介于约5.3与约6.3之间。在一些实施方案中，疫苗的pH介于5.3与6.3之间。在一些实施方案中，疫苗的pH是约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。
根据本发明使用的疫苗或疫苗组分可并入脂质体、脂质卷(cochleate)、生物可降解聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯和聚丙交酯-共-乙交酯)或免疫刺激复合物(ISCOM)中。
在某些情况下，可能需要例如通过减缓一种或多种疫苗组分的吸收来延长本发明的疫苗或根据本发明使用的疫苗的作用。这种吸收的延迟可例如通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。然后，产物的吸收速率取决于其溶解速率，而其溶解速率转而又取决于尺寸和形式。可替代地或另外，延迟的吸收可通过将一种或多种疫苗组分溶解或悬浮于油媒介物中来实现。也可采用可注射储库形式(Injectable depotform)来延迟吸收。这些储库形式可通过将一种或多种疫苗组分的微囊基质成形为生物可降解聚合物网状物来制备。取决于聚合物与疫苗组分的比率和所采用的特定聚合物的性质，可控制释放速率。
可根据本发明采用的生物可降解聚合物的实例包括例如聚(原酸酯)和聚(酸酐)。一种特定的示例性聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
储库可注射制剂也可通过将产物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
聚合物递送系统也可用于包括例如口服制剂的非储库制剂中。举例来说，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸等的生物可降解的生物相容性聚合物可用于口服制剂中。多糖抗原或缀合物可与这些聚合物一起配制，例如以制备粒子、微粒、挤出物、固态分散体、混合物或其他组合以便促进适用制剂(例如口服制剂)的制备。
根据本发明使用的疫苗包括免疫原性组合物，并且可另外包括一种或多种额外活性剂(即发挥生物作用的剂-非惰性成分)。举例来说，在疫苗制备中常包括一种或多种佐剂。应了解，这些额外剂可与一种或多种其他疫苗组分一起配制，或者可分开保持并在施用时或接近施用时组合。在一些实施方案中，这些额外组分可与其他疫苗组分中的一些或全部在用于实现相关效果的适当时间窗口内分开施用。
佐剂
本文所描述的疫苗制剂和免疫原性组合物可包括佐剂。一般来说，佐剂是增强针对抗原的免疫反应的剂。佐剂可基于其主要作用机制大致分成两类：疫苗递送系统和免疫刺激性佐剂(参见例如Singh等人,2003)。在大部分疫苗制剂中，佐剂向免疫系统提供信号以使得其生成针对抗原的反应，并且需要抗原来驱动针对病原体的反应的特异性。疫苗递送系统常常是例如乳液、微粒、免疫刺激性复合物(ISCOM)、纳米粒子(其可为例如粒子和/或基质)和脂质体的颗粒制剂。相比之下，免疫刺激性佐剂有时来自或衍生自病原体，并且可代表激活先天性免疫系统的细胞的病原体相关分子模式(PAMP)，例如脂多糖(LPS)、单磷酰基脂质A(MPL)或含CpG的DNA。
或者，佐剂可分类为有机佐剂和无机佐剂。无机佐剂包括常用于人类疫苗中的例如磷酸铝、非晶形羟基磷酸硫酸铝和氢氧化铝的明矾盐。有机佐剂包含包括高分子的有机分子。有机佐剂的非限制性实例包括霍乱毒素(cholera toxin)/类毒素、其他肠毒素/类毒素或革兰氏阴性细菌的不稳定毒素/类毒素、白介素(例如IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18等)、干扰素(例如γ干扰素)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和肿瘤坏死因子(TNF)。
佐剂也可根据其所诱导的反应来分类。在一些实施方案中，佐剂诱导TH1细胞或TH2细胞的生成、增殖或激活。在其他实施方案中，佐剂诱导B细胞的生成、增殖或激活。在又其他实施方案中，佐剂诱导抗原呈递细胞的激活。这些类别不相互排斥；在一些情况下，佐剂激活超过一种类型的细胞。
在某些实施方案中，佐剂诱导TH17细胞的生成、增殖或激活。佐剂可促进CD4+T细胞或CD8+T细胞分泌IL-17。在一些实施方案中，诱导TH17细胞的生成、增殖或激活的佐剂是在以下测定中产生实验样品与对照比率的至少2倍并且在一些情况下10倍的佐剂。在所述测定中，实验者比较由以下两个细胞群体所分泌的IL-17水平：(1)来自用佐剂和已知诱导TH17生成、增殖或激活的多肽免疫接种的动物的细胞，和(2)来自用佐剂和无关(对照)多肽治疗的动物的细胞。诱导TH17细胞的生成、增殖或激活的佐剂可使得群体(1)的细胞产生比群体(2)的细胞多超过2倍或超过10倍的IL-17。IL-17可例如通过ELISA或ELISPOT来测量。例如霍乱毒素和不稳定毒素的某些毒素(由肠毒性大肠杆菌(E.coli)或ETEC产生)激活TH17反应。因此，在一些实施方案中，佐剂是毒素或类毒素。霍乱毒素成功地用于小鼠模型中以与来自表1的某些多肽结合诱导保护性免疫(参见实施例5-8)。不稳定毒素的一种形式是由Intercell生产。也可使用作为佐剂具有活性但毒性显著较低的不稳定毒素(类毒素)的突变衍生物。不稳定毒素的示例性的解毒的突变衍生物包括缺乏ADP核糖基转移酶活性的突变体。不稳定毒素的特定解毒的突变衍生物包括LTK7(Douce等人,1995)和LTK63(Williams等人,2004)、LT-G192(Douce等人,1999)和LTR72(Giuliani等人,1998)。
在一些实施方案中，佐剂包含VLP(病毒样粒子)。一种这样的佐剂平台α病毒复制子使用α病毒诱导TH17细胞的激活并由Alphavax生产。在α病毒复制子系统的某些实施方案中，α病毒可被工程化以表达目标抗原、目标细胞因子(例如IL-17或刺激IL-17产生的细胞因子)或两者，并且可在辅助细胞系中产生。更详细的信息可见于美国专利第5,643,576号和第6,783,939号中。在一些实施方案中，将疫苗制剂与编码细胞因子的核酸组合施用至受试者。
某些类别的佐剂激活toll样受体(TLR)以便激活TH17反应。TLR是可存在于白细胞膜上并识别外来抗原(包括微生物抗原)的众所周知的蛋白质。施用已知TLR配体以及目标抗原(例如呈融合蛋白形式)可促进对目标抗原具有特异性的免疫反应的发展。激活TLR的一种示例性佐剂包含单磷酰基脂质A(MPL)。传统上，已产生呈从例如明尼苏达沙门氏菌(S.minnesota)的革兰氏阴性细菌获得的解毒的脂多糖(LPS)内毒素形式的MPL。特别是，LPS的依序酸和碱水解产生免疫活性脂质A部分(其为MPL)，并且缺乏糖基和除LPS中所存在的磷酸盐中的一者之外的全部。多种合成TLR激动剂(特别是TLR-4激动剂)公开于Evans等人,2003中。与MPL佐剂类似，这些合成化合物经由TLR激活先天性免疫系统。另一类型的TLR激动剂是例如E6020的合成磷脂二聚体(Ishizaka等人,2007)。各种TLR激动剂(包括TLR-4激动剂)已由例如传染病研究所(Infectious Disease Research Institute，IRDI)、Corixa、Esai、Avanti Polar Lipids,Inc.和Sigma Aldrich生产和/或出售。激活TLR的另一种示例性佐剂包含MPL、海藻糖双白喉菌酸酯(Trehalose Dicoynomycolate，TDM)和溴化双十八烷基二甲基铵(DDA)的混合物。另一种TLR激活佐剂是R848(雷西莫特(resiquimod))。
在一些实施方案中，佐剂是或包含皂素。通常，皂素是三萜糖苷，例如从皂皮树(Quillaja saponaria tree)的树皮分离的三萜糖苷。来自生物来源的皂素提取物可进一步分级分离(例如通过色谱法)以分离具有最佳佐剂活性并具有可接受毒性的提取物的部分。用作佐剂的来自皂皮树的提取物的典型级分称为级分A和C。
在某些实施方案中，使用佐剂组合。三个示例性佐剂组合是MPL和明矾，E6020和明矾，以及MPL和ISCOM。
佐剂可与抗原共价或非共价结合。在一些实施方案中，佐剂可包含经由抗原呈递细胞(APC)激活来诱导发炎反应的蛋白质。在一些实施方案中，这些蛋白质中的一者或多者可以重组方式与所选抗原融合，以使得所得融合分子促进树突状细胞成熟，激活树突状细胞以产生细胞因子和趋化因子，并且最终增强抗原对T细胞的呈递和T细胞反应的起始(例如参见Wu等人,2005)。
在一些实施方案中，本文所描述的免疫原性复合物与佐剂组合配制和/或施用。在一些实施方案中，佐剂选自由磷酸铝、氢氧化铝和磷酸氢氧化铝组成的组。在一些实施方案中，佐剂包含磷酸铝。在一些实施方案中，佐剂是磷酸铝。
通常，相同佐剂或佐剂混合物存在于每个剂量的疫苗中。然而，任选地，佐剂可与第一剂量的疫苗一起并且不与后续剂量(即加强注射)的疫苗一起施用。或者，强佐剂可与第一剂量的疫苗一起施用，并且较弱佐剂或较低剂量的强佐剂可与后续剂量的疫苗一起施用。佐剂可在向受试者施用抗原之前、与向受试者施用抗原同时或在向受试者施用抗原之后(有时在1、2、6或12小时内，并且有时在1、2或5天内)施用。某些佐剂适合于人类受试者、非人类动物或两者。
根据本发明使用的疫苗可包括其他抗微生物疗法，或与其他抗微生物疗法同时施用。举例来说，这些疫苗可包括杀灭病原体或阻滞病原体生长的一种或多种剂或与其一起施用。这些剂包括例如青霉素(penicillin)、万古霉素(vancomycin)、红霉素(erythromycin)、阿奇霉素(azithromycin)和克拉霉素(clarithromycin)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、左氧氟沙星(levoflaxin)、加替沙星(gatifloxacin)。
可替代地或另外，根据本发明使用的疫苗可包括一种或多种其他疫苗或疗法或与其一起施用。举例来说，一种或多种非肺炎球菌抗原可包括在疫苗中或与疫苗一起施用。
额外组分和赋形剂
除上文所描述的抗原和佐剂以外，疫苗制剂或免疫原性组合物还可包括一种或多种额外组分。
在某些实施方案中，疫苗制剂或免疫原性组合物可包括例如以下的一种或多种稳定剂：糖(例如蔗糖、葡萄糖或果糖)、磷酸盐(例如磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或磷酸二氢钠)、谷氨酸盐(例如L-谷氨酸单钠)、明胶(例如加工明胶、水解明胶或猪明胶)、氨基酸(例如精氨酸、天冬酰胺、组氨酸、L-组氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸及其烷基酯)、肌苷或硼酸钠。
在某些实施方案中，疫苗制剂或免疫原性组合物包括例如碳酸氢钠和抗坏血酸的混合物的一种或多种缓冲剂。在一些实施方案中，疫苗制剂可在例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)的盐水或蒸馏水中施用。
在某些实施方案中，疫苗制剂或免疫原性组合物包括例如但不限于以下的一种或多种表面活性剂：聚山梨醇酯80(TWEEN 80)、聚山梨醇酯20(TWEEN 20)、聚乙二醇对(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯醚(TRITON X-100)以及4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚与甲醛和环氧乙烷的聚合物(TYLOXAPOL)。表面活性剂可为离子表面活性剂或非离子表面活性剂。
在某些实施方案中，疫苗制剂或免疫原性组合物包括例如氯化钠、氯化铵、氯化钙或氯化钾的一种或多种盐。
在某些实施方案中，疫苗或免疫原性组合物中包括防腐剂。在其他实施方案中，不使用防腐剂。防腐剂最常用于多剂量疫苗小瓶中，并且不太常被需要用于单剂量疫苗小瓶中。在某些实施方案中，防腐剂是2-苯氧基乙醇、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、苄醇和/或山梨酸。
施用方法
在一些实施方案中，将免疫原性复合物施用至处于患上肺炎球菌疾病的风险下的受试者，例如婴儿、幼儿、少年或更年长成人。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类是介于约2周龄与约6周龄之间。在一些实施方案中，人类是介于约6周龄与约6岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约6岁与约18岁之间。在一些实施方案中，人类是介于约18岁与约50岁之间。在一些实施方案中，人类是约50岁或更年长。在一些实施方案中，将免疫原性复合物施用至处于患上肺炎球菌疾病的升高风险下的受试者，例如免疫功能不全受试者、患有镰状细胞疾病或其他血红素病、先天性或后天性无脾症、脾功能障碍、慢性肾衰竭或肾病综合征、与用免疫抑制性药物或辐射疗法进行的治疗相关的疾病(包括恶性赘瘤、白血病、淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)或实体器官移植)、先天性或后天性免疫缺乏、HIV感染、脑脊髓液泄漏、耳蜗植入、慢性心脏病、慢性肺病、糖尿病、酒精中毒、慢性肝病、吸烟、哮喘、全身性恶性肿瘤、多发性骨髓瘤或实体器官移植的受试者。应了解，可在受试者未诊断患有疾病的任何症状的情况下认为受试者处于患上疾病的风险下。举例来说，如果已知受试者已处于或打算处于具有相对高感染风险的情况下，则将认为受试者处于患上疾病的风险下。
可利用例如以下的任何有效施用途径：经口、经鼻、肠内、肠胃外、肌内或静脉内、皮下、透皮、皮内、经直肠、经阴道、局部、经眼、经肺或通过接触施用。在一些实施方案中，疫苗组合物可(例如经由肌内、腹膜内、皮内和/或皮下途径)注射；或经由粘膜递送(例如至口腔/消化道、呼吸道和/或生殖泌尿道)。在一些情况下，疫苗的鼻内施用可尤其适用于例如治疗肺炎或中耳炎(因为肺炎球菌的鼻咽携载可得到更有效地预防，因此在其最早阶段缓解感染)。在本发明的一些实施方案中，可能需要通过不同途径施用不同剂量的疫苗；在一些实施方案中，可能需要经由不同途径施用一种剂量的不同组分。在一些实施方案中，肌内施用本文所公开的免疫原性组合物或疫苗。在一些实施方案中，皮下施用本文所公开的免疫原性组合物或疫苗。
在本发明的一些实施方案中，皮内施用药物组合物(例如疫苗)。皮内注射的常规技术“曼托程序(Mantoux procedure)”包括以下步骤：清洁皮肤，并且然后用一只手拉伸，并且在窄规格针(26-31规格)的斜面朝向上方的情况下，将针以介于10-15°之间的角度插入。一旦插入针的斜面，则降低针的针筒并进一步推进，同时提供轻微压力以使其在皮肤下抬升。然后，极缓慢地注射液体，由此在皮肤表面上形成泡或凸起，接着缓慢地抽出针。
已描述被特定设计以将液体剂施用至皮肤中或皮肤上的装置，例如WO 99/34850和EP 1092444中所描述的装置，以及例如WO 01/13977；美国专利第5,480,381号、美国专利第5,599,302号、美国专利第5,334,144号、美国专利第5,993,412号、美国专利第5,649,912号、美国专利第5,569,189号、美国专利第5,704,911号、美国专利第5,383,851号、美国专利第5,893,397号、美国专利第5,466,220号、美国专利第5,339,163号、美国专利第5,312,335号、美国专利第5,503,627号、美国专利第5,064,413号、美国专利第5,520,639号、美国专利第4,596,556号、美国专利第4,790,824号、美国专利第4,941,880号、美国专利第4,940,460号、WO 97/37705和WO 97/13537中所描述的喷射装置。皮内施用疫苗制剂的其他方法可包括常规注射器和针，或者被设计用于冲击式递送固体疫苗的装置(WO 99/27961)，或透皮贴片(WO 97/48440；WO 98/28037)；或者施用至皮肤表面的装置(透皮或经皮递送WO 98/20734；WO 98/28037)。
如上文所描述，药物组合物(例如疫苗)可以单次剂量或以多次剂量施用。应了解，只要在时间窗口内向受试者施用所有相关组分，施用即可为单次“剂量”；每一组分不必都存在于单个组合物中。举例来说，在小于24小时的时段内的两种不同免疫原性组合物的施用视为单次剂量。仅给出一个实例，具有不同抗原组分的免疫原性组合物可以单独组合物形式但作为单次剂量的一部分施用。如上文所指出，这些单独组合物可经由不同途径或经由相同途径施用。可替代地或另外，在其中疫苗包含免疫原性组合物与额外类型的活性剂的组合的实施方案中，免疫原性组合物可经由一种途径施用，并且第二活性剂可通过相同途径或通过不同途径施用。
如实现所需结果所需，以这些量并持续这些时间施用药物组合物(例如疫苗)。在本发明的某些实施方案中，疫苗组合物包含免疫有效量的至少免疫原性组合物。实现免疫有效量所需的精确量可根据免疫原性组合物而变化，并且在不同受试者之间，根据受试者的种类、年龄和一般状况、疾病阶段、特定药物混合物、其施用模式等而变化。
选择每个药物组合物(例如疫苗)剂量中的多肽抗原、多糖抗原或缀合物的量以允许疫苗在如本文所描述进行施用时诱导适当免疫保护性反应而无明显不良副作用。
在一些实施方案中，包含本文所公开的免疫原性复合物的药物组合物在施用至受试者后诱导TH1和/或TH17细胞反应。在一些实施方案中，包含本文所公开的免疫原性复合物的药物组合物在施用至受试者后诱导针对肺炎链球菌的调理素/杀菌反应。在一些实施方案中，包含本文所公开的免疫原性复合物的药物组合物在施用至受试者后降低肺炎链球菌的粘膜表面传播速率和/或减少肺炎链球菌的粘膜表面定殖。
在一些实施方案中，包含本文所公开的免疫原性复合物的药物组合物降低肺炎链球菌的鼻咽或肺脏传播速率和/或减少肺炎链球菌在鼻咽或肺脏传播后的定殖。
一些实施方案提供使受试者对肺炎链球菌感染免疫的方法，所述方法包括向受试者施用免疫有效量的本文所描述的免疫原性复合物。一些实施方案提供使受试者对肺炎链球菌感染免疫的方法，所述方法包括向受试者施用免疫有效量的本文所描述的免疫原性组合物。一些实施方案提供使受试者对肺炎链球菌感染免疫的方法，所述方法包括向受试者施用免疫有效量的本文所描述的疫苗组合物。一些实施方案提供使受试者对肺炎链球菌感染免疫的方法，所述方法包括向受试者施用免疫有效量的本文所描述的药物组合物。
组合预防或组合疗法
在一些实施方案中，本文所公开的免疫原性复合物、免疫原性组合物、疫苗或药物组合物可与另一剂组合施用。在一些实施方案中，所述剂是或包含PCV13。在一些实施方案中，所述剂是或包含PPSV23。在一些实施方案中，所述剂是或包含抗生素。
给药
在一些实施方案中，本文所描述的疫苗(例如疫苗组合物)施用可涉及单次剂量递送。在一些实施方案中，施用可涉及初始剂量，接着是一个或若干个充分间隔开的额外免疫接种剂量。免疫接种时程是用于在受试者的一个或多个指定年龄时通过一种或多种指定施用途径来施用一种或多种指定剂量的一种或多种指定肺炎球菌疫苗的程序。
本公开提供涉及向婴儿受试者施用至少一次剂量的疫苗的免疫接种方法。在一些实施方案中，婴儿受试者为18月龄或更小。在一些实施方案中，婴儿受试者为12月龄或更小。在一些实施方案中，婴儿受试者先前已接受一次或多次剂量的缀合肺炎球菌多糖疫苗；在其他实施方案中，婴儿受试者未接受过肺炎球菌疫苗。在一些实施方案中，婴儿受试者先前已感染肺炎链球菌或暴露于肺炎链球菌感染。
本公开提供涉及向幼儿受试者施用至少一次剂量的疫苗的免疫接种方法。在一些实施方案中，幼儿受试者年龄为5岁或更小。在一些实施方案中，幼儿受试者年龄为4岁或更小。在一些实施方案中，幼儿受试者先前已接受一次或多次剂量的缀合肺炎球菌多糖疫苗；在其他实施方案中，幼儿受试者未接受过肺炎球菌疫苗。在一些实施方案中，幼儿受试者先前已感染肺炎链球菌或暴露于肺炎链球菌感染。
本公开提供涉及向少年受试者施用至少一次剂量的疫苗的免疫接种方法。在一些实施方案中，少年受试者年龄为18岁或更小。在一些实施方案中，少年受试者年龄为15岁或更小。在一些实施方案中，少年受试者先前已接受一次或多次剂量的缀合肺炎球菌多糖疫苗；在其他实施方案中，少年受试者未接受过肺炎球菌疫苗。在一些实施方案中，少年受试者先前已感染肺炎链球菌或暴露于肺炎链球菌感染。
本公开提供涉及向成年受试者施用至少一次剂量的疫苗的免疫接种方法。在一些实施方案中，成年受试者年龄大于约50岁。在一些实施方案中，成年受试者年龄大于约65岁。在一些实施方案中，成年受试者先前已接受一次或多次剂量的缀合肺炎球菌多糖疫苗；在其他实施方案中，成年受试者未接受过肺炎球菌疫苗。在一些实施方案中，成年受试者先前已感染肺炎链球菌或暴露于肺炎链球菌感染。
提供本公开的免疫接种时程以在受试者中诱导免疫反应(例如免疫保护性反应)，其足以在受试者群体和/或亚群中减少选自由以下组成的组的至少一个量度：至少一种感染、疾病或病症的发生率、盛行率、频率和/或严重程度，和/或所述感染、疾病或病症的至少一种替代标志物。补充免疫接种时程是相对于其所补充的标准时程具有这种作用的免疫接种时程。补充时程可能需要在标准时程中所见的本文所公开的免疫原性组合物的额外施用和/或超免疫原性剂量，或者需要非标准时程的部分的疫苗施用。本发明的完整免疫接种时程可包含标准时程和补充时程两者。出于说明性目的，提供示例性样品疫苗接种时程。用以评估本文所论述的免疫原性反应的方法的详细描述允许在无过度实验的情况下对样品免疫接种时程进行更改。
在本公开的一些实施方案中，当受试者年龄超过约2周、超过约5周、超过约1岁、超过约2岁、超过约15岁或超过约18岁时，进行第一次肺炎球菌疫苗施用。
在一些实施方案中，当受试者为约两月龄时，进行第一次肺炎球菌疫苗施用。在一些实施方案中，当受试者为约四月龄时，进行第二次肺炎球菌疫苗施用。在一些实施方案中，当受试者为约六月龄时，进行第三次肺炎球菌疫苗施用。在一些实施方案中，当受试者介于约12月龄与约15月龄之间时，进行第四次肺炎球菌疫苗施用。
在本公开的一些实施方案中，当受试者年龄超过约50岁、超过约55岁、超过约60岁、超过约65岁或超过约70岁时，进行第一次肺炎球菌疫苗施用。
在本公开的一些实施方案中，采用单次疫苗施用。有可能地，本发明的目的可提供单次施用，尤其当一种或多种所用疫苗多肽、多糖和/或免疫原性复合物或其组合强力时如此，并且在这种情形下，单次剂量时程足以诱导持续免疫保护性反应。
在某些实施方案中，期望施用两次或更多次剂量的疫苗以用于更高的免疫保护性功效和覆盖范围。因此，在一些实施方案中，剂量的次数为至少两次、至少三次或更多次剂量。不存在固定的最大剂量次数，然而，良好的临床实践是不比实现所需效果所需更频繁地进行免疫接种。
在不受理论束缚的情况下，根据本公开施用的疫苗的第一剂量可视为“初免”剂量。在某些实施方案中，免疫接种时程中包括超过一次剂量。在这种情境下，后续剂量可视为“加强”剂量。
初免剂量可施用至未处理受试者(此前从未接受过缀合多糖疫苗的受试者)。在一些实施方案中，初免剂量可在根据本发明施用初始疫苗剂量之前至少五年或更多年施用至先前已接受缀合多糖疫苗的受试者。在其他实施方案中，初免剂量可在根据本发明施用初免疫苗之前至少二十年或更多年施用至先前已接受缀合多糖疫苗的受试者。
当免疫接种时程需要两次或更多次单独剂量时，考虑剂量之间的间隔。两次连续剂量之间的间隔可在整个免疫接种时程中相同，或者其可随受试者年龄而变化。在本发明的免疫接种时程中，一旦已施用第一疫苗剂量，则存在在施用后续剂量之前的第一间隔。第一间隔一般是至少约2周、1个月、6周、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月或更长时间。在施用超过一次后续剂量的情况下，可在这些后续剂量之间设置第二(或更大)间隔。在一些实施方案中，后续剂量之间的所有间隔均具有相同长度；在其他实施方案中，第二间隔的长度可变化。在一些实施方案中，后续剂量之间的间隔可为至少约12个月、至少约15个月、至少约18个月、至少约21个月或至少约2年。在某些实施方案中，剂量之间的间隔可为至多3年、至多约4年或至多约5年或10年或更长时间。在某些实施方案中，后续剂量之间的间隔可随受试者年龄而减小。
本领域技术人员应了解，存在第一次施用的时序、最短间隔、最大间隔和总施用次数(绝对而言，或在所陈述的时段内)的各种条件的各种可能性组合和子组合，并且这些组合和子组合的全部均应视为在发明者预期内，但在此处未明确列举。
用于确定免疫反应的测定法
在一些实施方案中，评估本文所描述的免疫原性组合物的免疫原性的方法包括使用一种或多种体外生物测定(包括B细胞和T细胞反应如根据ELISA、多重ELISA、MSD、Luminex、流式细胞术的抗体水平，TH1/TH17细胞反应，细胞因子水平测量和如通过调理吞噬杀灭(OPK)、血清杀菌杀灭(SBA)、凝集、运动性、细胞毒性或粘附性所测量的功能抗体水平)；以及在肺炎球菌疾病(例如肺炎、菌血症、脑膜炎、败血症、中耳炎、鼻咽定殖)动物模型中使用体内测定，来评价、测量和/或比较免疫反应。体内测定的参数包括从粘膜表面或血流的细菌清除，菌血症、脑膜炎、败血症或中耳炎的减轻或预防，鼻咽定殖的减少或预防，死亡率降低，以及在作为免疫原性组合物的靶标的肺炎球菌病原体攻击后的被动和主动保护。在一些实施方案中，将免疫反应与对照组合物进行比较。在一些实施方案中，对照组合物可包含免疫原性组合物中所存在的抗原多糖并且不包含免疫原性组合物中所存在的抗原多肽。在一些实施方案中，对照组合物可包含免疫原性组合物中所存在的抗原多肽并且不包含免疫原性组合物中所存在的抗原多糖。在一些实施方案中，对照组合物可包含免疫原性组合物中所存在的佐剂并且不包含免疫原性组合物中所存在的抗原多糖和/或免疫原性多肽。
在一些实施方案中，评估本文所描述的免疫原性组合物的效力的方法包括使用一种或多种体外生物测定(包括B细胞和T细胞反应如根据ELISA、多重ELISA、MSD、Luminex、流式细胞术的抗体水平，TH1/TH17细胞反应，细胞因子水平测量和如通过OPK、血清杀菌杀灭(SBA)、内化、活性中和、凝集、运动性、细胞毒性或粘附性所测量的功能抗体水平)；以及在肺炎球菌疾病(例如肺炎、菌血症、脑膜炎、败血症、中耳炎、鼻咽定殖)动物模型中使用体内测定，来评价、测量和/或比较免疫反应。体内测定的参数包括从粘膜表面或血流的细菌清除或减少，菌血症、脑膜炎、败血症或中耳炎的减轻或预防，鼻咽定殖的减少或预防，死亡率降低，以及在作为免疫原性组合物的靶标的肺炎球菌病原体攻击后的被动和主动保护。在一些实施方案中，将免疫反应与对照组合物进行比较。在一些实施方案中，对照组合物可包含免疫原性组合物中所存在的抗原多糖并且不包含免疫原性组合物中所存在的抗原多肽。在一些实施方案中，对照组合物可包含免疫原性组合物中所存在的抗原多肽并且不包含免疫原性组合物中所存在的抗原多糖。在一些实施方案中，对照组合物可包含免疫原性组合物中所存在的佐剂并且不包含免疫原性组合物中所存在的抗原多糖和/或免疫原性多肽。
在一些实施方案中，评估本文所描述的疫苗组合物的免疫原性的方法包括使用一种或多种体外生物测定(包括B细胞和T细胞反应如根据ELISA、多重ELISA、MSD、Luminex、流式细胞术的抗体水平，TH1/TH17细胞反应，细胞因子水平测量和如通过OPK、血清杀菌杀灭(SBA)、凝集、运动性、细胞毒性或粘附性所测量的功能抗体水平)；以及在肺炎球菌疾病(例如肺炎、菌血症、脑膜炎、败血症、中耳炎、鼻咽定殖)动物模型中使用体内测定，来评价、测量和/或比较免疫反应。体内测定的参数包括从粘膜表面或血流的细菌清除，菌血症、脑膜炎、败血症或中耳炎的减轻或预防，鼻咽定殖的减少或预防，死亡率降低，以及在作为免疫原性组合物的靶标的肺炎球菌病原体攻击后的被动和主动保护。在一些实施方案中，将免疫反应与对照组合物进行比较。在一些实施方案中，对照组合物可包含疫苗组合物中所存在的抗原多糖并且不包含疫苗组合物中所存在的抗原多肽。在一些实施方案中，对照组合物可包含疫苗组合物中所存在的抗原多肽并且不包含疫苗组合物中所存在的抗原多糖。在一些实施方案中，对照组合物可包含疫苗组合物中所存在的佐剂并且不包含疫苗组合物中所存在的抗原多糖和/或免疫原性多肽。
在一些实施方案中，评估本文所描述的疫苗组合物的效力的方法包括使用一种或多种体外生物测定(包括B细胞和T细胞反应如根据ELISA、多重ELISA、MSD、Luminex、流式细胞术的抗体水平，TH1/TH17细胞反应，细胞因子水平测量和如通过OPK、血清杀菌杀灭(SBA)、凝集、运动性、细胞毒性或粘附性所测量的功能抗体水平)；以及在肺炎球菌疾病(例如肺炎、菌血症、脑膜炎、败血症、中耳炎、鼻咽定殖)动物模型中使用体内测定，来评价、测量和/或比较免疫反应。体内测定的参数包括从粘膜表面或血流的细菌清除，菌血症、脑膜炎、败血症或中耳炎的减轻或预防，鼻咽定殖的减少或预防，死亡率降低，以及在作为免疫原性组合物的靶标的肺炎球菌病原体攻击后的被动和主动保护。在一些实施方案中，将免疫反应与对照组合物进行比较。在一些实施方案中，对照组合物可包含疫苗组合物中所存在的抗原多糖并且不包含疫苗组合物中所存在的抗原多肽。在一些实施方案中，对照组合物可包含疫苗组合物中所存在的抗原多肽并且不包含疫苗组合物中所存在的抗原多糖。在一些实施方案中，对照组合物可包含疫苗组合物中所存在的佐剂并且不包含疫苗组合物中所存在的抗原多糖和/或免疫原性多肽。
在一些实施方案中，评估本文所描述的药物组合物的免疫原性的方法包括使用一种或多种体外生物测定(包括B细胞和T细胞反应如根据ELISA、多重ELISA、MSD、Luminex、流式细胞术的抗体水平，TH1/TH17细胞反应，细胞因子水平测量和如通过OPK、血清杀菌杀灭(SBA)、凝集、运动性、细胞毒性或粘附性所测量的功能抗体水平)；以及在肺炎球菌疾病(例如肺炎、菌血症、脑膜炎、败血症、中耳炎、鼻咽定殖)动物模型中使用体内测定，来评价、测量和/或比较免疫反应。体内测定的参数包括从粘膜表面或血流的细菌清除，菌血症、脑膜炎、败血症或中耳炎的减轻或预防，鼻咽定殖的减少或预防，死亡率降低，以及在作为免疫原性组合物的靶标的肺炎球菌病原体攻击后的被动和主动保护。在一些实施方案中，将免疫反应与对照组合物进行比较。在一些实施方案中，对照组合物可包含药物组合物中所存在的抗原多糖并且不包含药物组合物中所存在的抗原多肽。在一些实施方案中，对照组合物可包含药物组合物中所存在的抗原多肽并且不包含药物组合物中所存在的抗原多糖。在一些实施方案中，对照组合物可包含药物组合物中所存在的佐剂并且不包含药物组合物中所存在的抗原多糖和/或免疫原性多肽。
在一些实施方案中，评估本文所描述的药物组合物的效力的方法包括使用一种或多种体外生物测定(包括B细胞和T细胞反应如根据ELISA、多重ELISA、MSD、Luminex、流式细胞术的抗体水平，TH1/TH17细胞反应，细胞因子水平测量和如通过OPK、血清杀菌杀灭(SBA)、凝集、运动性、细胞毒性或粘附性所测量的功能抗体水平)；以及在肺炎球菌疾病(例如肺炎、菌血症、脑膜炎、败血症、中耳炎、鼻咽定殖)动物模型中使用体内测定，来评价、测量和/或比较免疫反应。体内测定的参数包括从粘膜表面或血流的细菌清除，菌血症、脑膜炎、败血症或中耳炎的减轻或预防，鼻咽定殖的减少或预防，死亡率降低，以及在作为免疫原性组合物的靶标的肺炎球菌病原体攻击后的被动和主动保护。在一些实施方案中，将免疫反应与对照组合物进行比较。在一些实施方案中，对照组合物可包含药物组合物中所存在的抗原多糖并且不包含药物组合物中所存在的抗原多肽。在一些实施方案中，对照组合物可包含药物组合物中所存在的抗原多肽并且不包含药物组合物中所存在的抗原多糖。在一些实施方案中，对照组合物可包含药物组合物中所存在的佐剂并且不包含药物组合物中所存在的抗原多糖和/或免疫原性多肽。
在一些实施方案中，评估免疫原性复合物的免疫原性和/或效力的方法包括评价对包含一种或多种免疫原性复合物的免疫原性组合物或疫苗组合物的免疫反应。在一些实施方案中，评估本文所描述的免疫原性复合物的免疫原性和/或效力的方法包括使用一种或多种体外生物测定(包括B细胞和T细胞反应如根据ELISA、多重ELISA、MSD、Luminex、流式细胞术的抗体水平，TH1/TH17细胞反应，细胞因子水平测量和如通过OPK、血清杀菌杀灭(SBA)、凝集、运动性、细胞毒性或粘附性所测量的功能抗体水平)；以及在肺炎球菌疾病(例如肺炎、菌血症、脑膜炎、败血症、中耳炎、鼻咽定殖)动物模型中使用体内测定，来评价、测量和/或比较免疫反应。体内测定的参数包括从粘膜表面或血流的细菌清除，菌血症、脑膜炎、败血症或中耳炎的减轻或预防，鼻咽定殖的减少或预防，死亡率降低，以及在作为免疫原性组合物的靶标的肺炎球菌病原体攻击后的被动和主动保护。
一般来说，可能需要评估两者之间的体液反应、细胞反应和/或相互作用。在评估体液反应的情况下，可例如在施用初始或加强剂量的疫苗之前和/或之后(和/或与在不存在抗原性刺激的情况下的抗体水平相比)测定特定病原体多糖或多肽(具血清型特异性或者在两个或更多个血清型上保守)的抗体滴度和/或类型(例如总IgG、IgG1、IgG2、IgM、IgA等)。细胞反应可通过监测例如迟发型过敏反应等的针对载体蛋白的反应来评估。细胞反应也可通过评价外周血单核细胞(PBMC)单核细胞对目标抗原刺激的反应来直接测量。前体和记忆B细胞群体可在针对特定病原体多糖或多肽的酶联免疫斑点(ELISpot)测定中进行评估。
各种测定法中的任一种可用于检测受试者血清中的抗体的水平和/或活性。合适的测定法包括例如配体结合测定，例如放射免疫测定(RIA)、ELISA和多重测定(Luminex、Bioplex、MSD)；功能测定，例如调理吞噬测定或内化测定；以及在肺炎球菌疾病(例如肺炎、菌血症、脑膜炎、败血症、中耳炎、鼻咽定殖)动物模型中的体内测定。体内测定的参数包括从粘膜表面或血流的细菌清除，菌血症、脑膜炎、败血症或中耳炎的减轻或预防，鼻咽定殖的减少或预防，死亡率降低，以及在作为免疫原性组合物的靶标的肺炎球菌病原体攻击后的被动和主动保护。
RIA方法经由在悬浮液中将血清与放射性标记多糖或多肽一起温育来检测特异性抗体(例如Schiffiman等人,1980)。然后，用硫酸铵使抗原-抗体复合物沉淀，并且测定放射性标记团粒的每分钟计数(cpm)。
在ELISA检测方法中，来自经疫苗接种的受试者血清的特异性抗体是通过与已吸附至固体支撑物的多糖或多肽(具血清型特异性或者在两个或更多个血清型上保守)一起温育来定量(例如Koskela和Leinonen(1981)；Kojima等人,1990；Concepcion和Frasch,2001)。使用酶缀合二级检测抗体来检测结合的抗体。ELISA还允许通过使用同型或子类别特异性二级抗体对免疫反应进行同型和子类别分析(即IgM对IgG，或IgG1对IgG2)，并且可被调适以评价抗体的亲合力(Anttila等人,1998；Romero-Steiner等人,2005)。多重测定(例如Luminex)有助于同时检测针对多种抗原的抗体。荚膜多糖或多肽与在光谱上不同的微球缀合，所述在光谱上不同的微球与血清一起混合且温育。使用二级抗体(例如R-藻红素缀合山羊抗人类IgG)检测与包覆微球上的多糖或多肽结合的抗体。
用于评估血清中的功能抗体的方法是调理吞噬测定(OPA)或集中调理吞噬测定(COPA)，其仅定量可调理细菌、引起细菌摄取和杀灭的抗体。标准测定利用人类吞噬效应细胞、补体源、细菌和稀释血清。测定读数是相较于仅与补体和人类细胞一起温育的细菌来说存在≥50％杀灭时的血清终点滴度(Romero-Steiner等人,1997)。这种杀灭OPA也可通过利用携带不同耐抗生素性标志物的病原体的靶标菌株来进行多重作用(Kim等人,2003)。另一类型的多重调理素测定是非杀灭测定，在所述非杀灭测定中通过流式细胞术评价在存在稀释血清加上补体源的情况下，与来自靶标病原体的抗原多糖或多肽缀合的荧光染色包囊病原体或荧光微球的吞噬效应细胞的摄取(Martinez等人,1999)。血清抗体加上补体的调理素活性也可通过测量吞噬人类效应细胞对所摄取的病原体的氧化反应来评价(Munro等人1985；Ojo-Amaize等人,1995)。
某些体内模型系统可用于评价由本发明的疫苗诱导的血清抗体所提供的保护。在这样的被动保护系统中，用病原体加上稀释血清攻击小鼠或大鼠，并且测定提供针对肺炎、菌血症、器官或组织定殖的防御的血清的终点滴度或死亡率(Stack等人,1998；Saeland等人,2000)。
在一些实施方案中，疫苗接种功效可通过测定一种或多种细胞因子水平来测定，所述测定是通过刺激来自疫苗接种后的受试者的T细胞来进行。可将一种或多种细胞因子水平与疫苗接种之前的同一受试者中的一种或多种细胞因子水平进行比较。一种或多种细胞因子的水平增加(例如相比于免疫接种前细胞因子水平增加1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍或更多倍)将指示对疫苗的反应增加。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自GM-CSP；IL-1α；IL-1β；IL-2；IL-3；IL-4；IL-5；IL-6；IL-7；IL-8；IL-10；IL-12；IL-17A；IL-17F或IL-17家族的其他成员；IL-22；IL-23；IFN-α；IFN-β；IFN-γ；MIP-1α；MIP-1β；TGF-β；TNFα或TNF-β。在一个非限制性实例中，疫苗接种功效可通过测定IL-17(特别是IL-17A)水平来测定，所述测定是通过刺激来自疫苗接种后的受试者的T细胞来进行。可将IL-17水平与疫苗接种前的同一受试者中的IL-17水平进行比较。IL-17(例如IL-17A)水平增加(例如增加1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍或更多倍)将指示对疫苗的反应增加。
在一些实施方案中，可在存在来自患者的T细胞或抗体的情况下针对肺炎球菌杀灭测定嗜中性粒细胞。肺炎球菌杀灭增加(例如增加1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍或更多倍)将指示对疫苗的反应增加。举例来说，可测量TH17细胞活化，其中TH17细胞活化增加(例如增加1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍或更多倍)与对疫苗的反应增加相关。在另一个非限制性实例中，可测量TH1细胞活化，其中TH1细胞活化增加(例如增加1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍或更多倍)与对疫苗的反应增加相关。还可测量对疫苗具有特异性的抗体的水平，其中特异性抗体水平增加(例如增加1.5倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍或更多倍)与疫苗功效增加相关。在某些实施方案中，使用这些测定中的两种或更多种。举例来说，可测量IL-17水平和疫苗特异性抗体水平。或者，可追踪流行病学标志物，例如与未经疫苗接种的受试者相比的经疫苗接种的受试者中的肺炎链球菌感染的发生率、严重程度或持续时间。
疫苗功效也可在例如小鼠攻击模型的各种模型系统中进行测定。例如，可使用小鼠BALB/c或C57BL/6菌株。在向受试者施用测试疫苗(以单次剂量或多次剂量形式)之后，实验者施用攻击剂量的肺炎链球菌。在一些情况下，鼻内施用的攻击剂量足以在未经疫苗接种的动物中造成肺炎链球菌定殖(尤其鼻定殖)，并且在一些情况下，经由吸入施用的攻击剂量足以在未经疫苗接种的动物中造成败血症和高致死率。在一些情况下，经由腹膜内注射施用的攻击剂量足以在未经疫苗接种的动物中造成败血症和高致死率。在一些情况下，经由静脉内注射施用的攻击剂量足以在未经疫苗接种的动物中造成败血症和高致死率。然后，可测量经疫苗接种的动物中的定殖减少或致死率降低。
某些体内模型系统可用于评价由本发明的疫苗诱导的血清抗体所提供的保护。在这些被动保护系统中，用病原体加上稀释血清攻击小鼠或大鼠，并且测定提供针对菌血症、器官或组织定殖的防御的血清的终点滴度或死亡率(Stack等人,1998；Saeland等人,2000)。
试剂盒
本公开还提供了用于产生如本文所公开的免疫原性复合物的试剂盒，所述试剂盒适用于研究人员用其优选抗原调整免疫原性复合物，例如出于评估抗原或抗原组合对免疫反应的作用的研究目的。这些试剂盒可由可容易获得的材料和试剂来制备。例如，这些试剂盒可包含以下材料中的任一者或多者：包含与多种第一亲和分子交联的多糖的容器；包含与第一亲和分子缔合的互补亲和分子的容器，其中互补亲和分子与抗原或载体蛋白缔合；包含抗原的容器；包含载体蛋白的容器；包含与互补亲和分子缔合的抗原的容器；包含与互补亲和分子缔合的载体蛋白的容器。
在另一个实施方案中，试剂盒包含：包含多糖的容器；包含多种第一亲和分子的容器；以及包含用于使第一亲和分子与多糖交联的交联试剂的容器，所述交联试剂例如但不限于CDAP(1-氰基-4-二甲氨基吡啶鎓四氟硼酸盐)和EDC(1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]碳化二亚胺盐酸盐)。
在另一个实施方案中，试剂盒包含有包含抗原或载体蛋白的容器，和包含与第一亲和分子缔合的互补亲和分子的容器。在一些实施方案中，试剂盒还包含使互补亲和分子与抗原或载体蛋白连接的构件，其中构件可通过交联试剂或通过一些中间融合蛋白进行。
在一些实施方案中，试剂盒可包含可添加至聚合物中的至少一种共刺激因子。在一些实施方案中，试剂盒包含交联试剂以用于连接辅因子与聚合物，所述交联试剂例如但不限于CDAP(1-氰基-4-二甲氨基吡啶鎓四氟硼酸盐)；EDC(1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]碳化二亚胺盐酸盐)；氰基硼氢化钠；溴化氰；和碳酸氢铵/碘乙酸。
取决于试剂盒的预期用途、特定目标抗原和用户需要，可制备各种试剂盒和组分以供本文所描述的方法使用。
例证
实施例1：肺炎链球菌荚膜多糖
制备和纯化
培养肺炎球菌的方法在本领域中是众所周知的(例如Chase,1967,Methods ofImmunology and Immunochemistry 1:52)。制备肺炎球菌荚膜多糖的方法在本领域中也是众所周知的(例如欧洲专利第EP0497524号)。肺炎球菌血清型的分离物可从由英格兰公共卫生(Public Health England)运行的ATCC或国家典型培养物保藏所(NationalCollection of Type Cultures)获得。
肺炎链球菌被鉴定为在血琼脂上具α-溶血性的非运动、革兰氏阳性、柳叶刀形状的双球菌。大部分但非所有菌株是被包囊的。基于Neufeld测试(荚膜肿胀反应(Quellingreaction))使用特异性抗血清(例如美国专利第5,847,112号)、乳胶凝集或多基因座序列分型来区分血清型。
将代表MAPS疫苗中所存在的肺炎链球菌血清型中的每一者的冷冻小瓶解冻并用于在适当预灭菌生长培养基中生成种菌培养物。所述种菌培养物在温度和pH控制下生长。将种菌培养物转移到含有预灭菌生长培养基的生产发酵罐中。生产培养物在温度、pH和搅动速率控制下生长。通过添加灭活剂并保持受控温度来终止生长过程。
纯化工艺以使用离心和过滤的组合去除细胞碎片开始。将物质过滤，接着进行基于溶剂的分级分离以去除杂质并回收PS。
规格
表1中的所有PS规格都是从欧洲药典9.0表0966.-1获得，但分子大小和血清型6A除外，它们是基于制造商的分析证书。
表1.示例性多糖(PS)规格
Figure BDA0003054526220001921
所示数值是单价主体PS的组分的含量百分比。
Figure BDA0003054526220001922
使用丹麦命名法指定不同类型。
Figure BDA0003054526220001923
用于色谱法R的交联琼脂糖。
§用于色谱法R1的交联琼脂糖。
实施例2：制备融合蛋白CP1
载体构建
融合蛋白CP1包含跨越由基因组编码的全长蛋白质的氨基酸45至179的根瘤菌抗生物素蛋白的生物素结合部分。不并入根瘤菌抗生物素蛋白的预测信号序列(氨基酸1-44)。为了优化CP1在大肠杆菌中的表达水平，将编码根瘤菌抗生物素蛋白多肽的基因序列(氨基酸45-179；SEQ ID NO:2)使用大肠杆菌优选表达密码子来重新设计，合成并克隆到质粒pET24a(+)中。这种合成根瘤菌抗生物素蛋白基因被命名为Rhavi。
为了构建CP1，将编码由七个氨基酸组成的柔性接头区的DNA序列(GGGGSSS；SEQID NO:3)直接插入合成Rhavi基因的3'端中以提供与Rhavi的分离并促进后续融合蛋白的适当折叠。合成编码SP1500蛋白和SP0785蛋白的所需部分的基因(不包括预测信号序列；分别为核酸序列SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8)并插入仅超出接头区的Rhavi表达载体中。来自pET24a(+)的Not I限制性位点的三个残余氨基酸(AAA)间隔开SP1500和SP0785，并且可被称为CP1的第二接头。
融合蛋白CP1的示意图示于图2中。质粒pET24a(+)-CP1的构建示于图4中并且特征图谱示于表2中。使用NdeI和XhoI限制性位点将编码融合蛋白CP1的DNA序列(Rhavi-GGGGSSS-SP1500-AAA-SP0785)克隆至pET-24a(+)载体中。在CP1 DNA构建体的3'端处插入终止密码子。在克隆完成后，进行DNA测序以确认插入CP1/pET-24a(+)载体中的CP1 DNA构建体的存在、方位和序列。
表2.特征图谱
名称 开始[bp] 终止[bp] 方向
插入物 2613 4922 正向
ROP 247 59 反向
lacI 2138 1059 反向
P_T7_可诱导 2528 2569 正向
LacO1 2549 2569 正向
His 4923 4943 正向
Term_T7 4951 5079 正向
Ori_f1 5091 5546 正向
卡那霉素-r 6400 5639 反向
Ori_ColE1 6619 7069 正向
bp：碱基对；His：组氨酸标签；Laci：乳糖操纵子抑制因子r；LacO1：乳糖操纵子；Ori_ColE1：大肠杆菌素E1复制起点；Ori_f1：从F1噬菌体开始的复制起点；Term_T7：T7终止子；ROP：引物抑制因子。
建立主细胞库(MCB)
为生成研究细胞库(RCB)，将CP1/pET-24a(+)载体转化到大肠杆菌表达菌株中。
将转化的大肠杆菌细胞涂铺在含有卡那霉素的培养板中。从板中选择单个菌落并用于接种到摇瓶中的液体培养基中。将烧瓶置于温育箱振荡器中过夜培养并生长至所需OD。然后将细菌培养物与甘油溶液混合。将混合溶液等分到小瓶中制成RCB。
为生成MCB，将RCB接种到摇瓶中的液体培养基中并生长至所需OD。然后将细菌培养物加到15％甘油中，混合并等分到小瓶中。然后将MCB小瓶置于-80℃(-70℃至-90℃)下，并将选定的小瓶用于质量保证测试。
制造工艺概述
CP1融合蛋白在大肠杆菌中表达。从大肠杆菌细胞释放出表达的CP1融合蛋白并在一系列色谱和过滤步骤中纯化。以下部分详述300L培养规模的CP1制造工艺。
总之，所述工艺是通过将来自MCB小瓶的细胞解冻并接种到细胞培养基中而起始的。在烧瓶中进行初始细胞扩增，并且然后将细菌培养物转移到300L发酵罐中。
通过离心收获细菌。将回收的细胞糊状物重悬于裂解缓冲液中并通过微流化器进行流化。通过沉淀和色谱步骤来纯化流化细胞裂解物中的主体CP1融合蛋白。最终的工艺流程是浓缩和经由超滤膜缓冲交换到pH 8.0±0.1的20mM Tris、150mM NaCl中。最后，对CP1融合蛋白进行0.22μm过滤，之后立即装瓶并储存在-80℃。
原料不含动物或人类源性组分。关于细胞的描述，参见上文。
上游工艺
CP1的上游工艺的流程图在图5中提供，并且个别步骤的细节如下。
取决于制造步骤，细胞培养利用化学成分确定的培养基和组分。所用培养基是细胞培养基、生产培养基、进料1培养基和进料2培养基。这些培养基分别用于接种物扩增、生产培养和进料。
步骤1-1：细胞解冻
制备足够细胞培养基并转移到适当的培养烧瓶中，并且然后将冷冻的MCB解冻。
步骤1-2：烧瓶扩增
解冻的MCB在2.5L烧瓶中接种并生长。通过分光光度计在OD600下监测细胞生长。
步骤1-3：生产培养
生产培养以分批补料模式运行。为了支持产物生成并且为了延长细胞培养生产期，在适当的细胞生长后添加进料1培养基和进料2培养基。一旦发酵罐温度达到设定点，就添加异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷以诱导CP1融合蛋白表达。
在从诱导起约18小时后，通过离心开始收获。
步骤1-4：收获
通过连续流离心收获细菌培养物。
步骤1-5：细胞裂解和澄清
将回收的细胞糊状物重悬于裂解缓冲液中并通过微流化器进行流化。将包括主体CP1融合蛋白的流化细胞裂解物离心，并回收上清液。
下游工艺
在收获和细胞裂解后，通过若干色谱步骤纯化CP1融合蛋白。CP1纯化工艺的流程图在图6中提供。个别步骤的细节如下。
步骤2-1：硫酸铵沉淀/离心和过滤
将硫酸铵溶液添加至澄清裂解物中并调节至0.8M最终浓度。在室温下混合后，将含硫酸铵的澄清裂解物离心，并回收上清液。将回收的上清液经由0.22μm过滤器过滤并收集在适当容器中。
步骤2-2：疏水相互作用色谱法
这个步骤的目的是去除工艺相关污染物。将结合至树脂的CP1融合蛋白用高浓度硫酸铵缓冲液洗涤，然后用洗脱缓冲液洗脱(缓冲液中的NaCl浓度逐渐降低)。对各级分进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析以确认含有CP1融合蛋白。
步骤2-3：切向流过滤浓缩/过滤
将洗脱池浓缩，并且然后使用30kDa过滤膜用若干倍体积的Tris缓冲盐水进行缓冲交换。经过滤的切向流过滤(TFF)截留物通过0.22μm过滤器过滤。
步骤2-4：阴离子交换色谱法
这个步骤的目的是去除工艺相关污染物。将结合至树脂的CP1融合蛋白用NaCl洗涤缓冲液洗涤，然后用NaCl洗脱缓冲液洗脱(缓冲液中的NaCl浓度逐渐升高)。对各级分进行SDS-PAGE分析以确认含有CP1融合蛋白。
步骤2-5：第1型色谱法
这个步骤的目的是进一步去除工艺相关污染物。将结合至树脂的CP1融合蛋白用磷酸盐洗涤缓冲液洗涤，然后用磷酸盐洗脱缓冲液洗脱(缓冲液中的磷酸盐浓度逐渐升高)。对各级分进行SDS-PAGE分析以确认含有CP1融合蛋白。
步骤2-6：TFF配制
将第1型色谱法级分池浓缩，并且然后使用30kDa过滤膜用若干倍体积的配制缓冲液(20mM Tris、150mM氯化钠，pH 8.0±0.1)进行缓冲交换。所配制的CP1融合蛋白经由0.22μm过滤器过滤。
容器封闭系统
将CP1融合蛋白储存在-80℃(-70℃至-90℃)下无菌聚对苯二甲酸乙二醇酯瓶中。
实施例3：制备MAPS免疫原性复合物
概述
MAPS平台利用生物素与根瘤菌抗生物素蛋白之间的高亲和力(解离常数[KD]≈10-15M)非共价结合，所述根瘤菌抗生物素蛋白是不具有与人类蛋白质的显著预测同源性的生物素结合蛋白。根瘤菌抗生物素蛋白是抗生物素蛋白家族中的天然存在的二聚体蛋白质，首次发现于作为菜豆共生菌的埃特里根瘤菌中。根瘤菌抗生物素蛋白与鸡抗生物素蛋白(通常在蛋类中发现的蛋白质)仅具有22％氨基酸同一性，但参与生物素结合的氨基酸残基具有高保守性。在从暴露于抗生物素蛋白的受试者获得的人类血清样品中未观测到与根瘤菌抗生物素蛋白的交叉反应[Helppolainen等人,2007]，表明根瘤菌抗生物素蛋白抗体可不与鸡抗生物素蛋白交叉反应。生物素缀合物已用于若干临床应用中而无任何所报道的不良事件[Buller等人,2014；Paty等人,2010；Lazzeri等人,2004]。将MAPS24中的PS生物素化和MAPS免疫原性复合工艺优化以一致地显示无游离生物素，因此降低生成抗生物素抗体的潜力。
MAPS疫苗候选物包含遗传构建的根瘤菌抗生物素蛋白或其生物素结合结构域或生物素结合片段的融合蛋白和目标蛋白抗原，然后将所述目标蛋白抗原与目标生物素化PS复合，导致特异性组装成整合高分子免疫原性复合物，所述整合高分子免疫原性复合物在被免疫系统处理时导致保护性B细胞和T细胞免疫反应激活，如图1中示意性所示。
MAPS24是基于专有MAPS平台的新型肺炎球菌疫苗候选物。MAPS24是含有24种血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F的单独生物素化并与CP1融合蛋白复合的肺炎球菌荚膜多糖的多价MAPS疫苗。MAPS15是含有15种血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的单独生物素化并与CP1融合蛋白复合的肺炎球菌荚膜PS的多价MAPS疫苗。MAPS9是含有9种血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B的单独生物素化并与CP1融合蛋白复合的肺炎球菌荚膜PS的多价MAPS疫苗。如图2中所示，CP1包含截短根瘤菌抗生物素蛋白与通过接头接合的2个肺炎球菌蛋白(SP1500和SP0785)的基因融合构建体。可用疫苗不含PS与多肽抗原的这种独特组合，所述多肽抗原能够引起针对这些广泛范围的肺炎球菌血清型的免疫反应。
MAPS免疫原性复合物的组装
药物物质(MAPS免疫原性复合物)包含PS和CP1融合蛋白。因为PS被生物素化并且CP1融合蛋白具有根瘤菌抗生物素蛋白生物素结合结构域，所以它们通过高亲和力生物素-根瘤菌抗生物素蛋白相互作用而连接。对于每个PS血清型，单独地进行MAPS免疫原性复合。
MAPS免疫原性复合物由2个关键中间物制成：24、15或9个肺炎链球菌血清型的PS，和根瘤菌抗生物素蛋白融合蛋白CP1。PS是通过产生氰酸酯而活化且然后被生物素化。将生物素化PS与CP1融合蛋白混合以产生MAPS免疫原性复合物，所述MAPS免疫原性复合物是通过高亲和力生物素-根瘤菌抗生物素蛋白相互作用而连接。
用150mM氯化钠和表面活性剂缓冲液配制MAPS免疫原性复合物，然后进行0.2μm过滤，之后立即装瓶并储存在2℃至8℃。这种配制的MAPS免疫原性复合物被称为MAPS药物物质。
原料不含动物或人类源性组分。
MAPS复合工艺的流程图在图7中提供，并且个别步骤的细节如下。
步骤1：多糖的提纯
这个步骤的目的是去除工艺残余物。通过过滤来纯化溶解的PS，然后用若干倍体积的注射用水交换，接着进行超滤以浓缩PS。通过0.22μm过滤膜过滤所提纯的PS。
步骤2：多糖的生物素化和纯化
用1-氰基-4-二甲氨基吡啶鎓四氟硼酸盐(CDAP)活化PS上的羟基以产生高活性氰基酯。使氰基酯与胺-PEG3-生物素反应，并用甘氨酸将未反应的氰基酯封端。将生物素化PS缓冲交换至1mM PBS中以去除未反应的CDAP、胺-PEG3-生物素、甘氨酸和残余物。在缓冲交换后，生物素化PS用0.22μm过滤器过滤。
步骤3：MAPS免疫原性复合
将生物素化PS与CP1融合蛋白混合以产生MAPS免疫原性复合物，所述MAPS免疫原性复合物是通过高亲和力生物素-根瘤菌抗生物素蛋白相互作用而连接。通过使用过滤膜将MAPS免疫原性复合物纯化以去除未复合的PS和蛋白质。在纯化后，MAPS免疫原性复合物用0.22μm过滤器过滤并储存在2℃至8℃。
规格
示例性MAPS免疫原性复合物/MAPS药物物质规格阐述于表3中。
表3.示例性MAPS药物物质规格
Figure BDA0003054526220001981
FIO：仅供参考；MAPS：多抗原呈递系统；PS：多糖。
实施例4：MAPS24、MAPS15和MAPS9疫苗
药品
MAPS24是包含24种类型的MAPS免疫原性复合物的24价MAPS疫苗。各类型的复合物包含来自肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者的多糖。在示例性制剂中，配制MAPS24疫苗以使得各0.5mL剂量的MAPS24药品包含由各种类的MAPS免疫原性复合物贡献的1μg、2μg或5μg每个PS(来自肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者)。配制MAPS24以用于与磷酸铝佐剂一起IM施用。每剂的铝总量为0.625mg，其低于0.85mg至1.25mg的FDA/WHO最大建议剂量。这种配制溶液展现约5.8的pH。5.3-6.3的pH范围被视为可接受的。MAPS15和MAPS9分别是15价MAPS疫苗和9价MAPS疫苗。以与MAPS24相同的方式并以适当肺炎链球菌血清型PS作为MAPS免疫原性复合物来配制示例性MAPS15和MAP9疫苗。示例性MAPS15疫苗包含作为MAPS免疫原性复合物的1μg、2μg或5μg各肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F PS。示例性MAPS9包含作为MAPS免疫原性复合物的1μg、2μg或5μg各肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
疫苗制造工艺
药品MAPS24、MAPS15和MAPS9是通过以下来配制：将24种、15种或9种MAPS药物物质混合，通过混合赋形剂和缓冲剂来混配，经由无菌过滤器过滤，添加高压处理的磷酸铝并储存在2℃至8℃的玻璃小瓶中。示例性制造工艺示于图8的图A和图B中。药品规格在表4中提供。
表4.示例性药品规格(每PS)
Figure BDA0003054526220001991
Conc.：浓度；PS：多糖。
实施例5：多价肺炎球菌疫苗的免疫原性
研究1：评价在用24价和15价MAPS药品免疫接种后的血清型特异性PS抗体滴度
方法
通过在存在20mM Tris(pH 8.0)、150mM氯化钠的情况下组合生物素化多糖与融合蛋白CP1并在搅拌条件下在室温下温育16±4小时来组装MAPS免疫原性复合物。通过经由1.2μm过滤器过滤来去除在反应期间形成的聚集物。然后，通过透滤至150mM氯化钠中来纯化MAPS免疫原性复合物并使用0.2μm过滤器进行无菌过滤。
将个别MAPS免疫原性复合物组合以产生呈完全人类剂量(每剂2.2μg每个PS)的起始材料以用于24价药品(MAPS24)和15价药品(MAPS15)。将1.25mg/ml(以元素铝含量计)佐剂p-Al(OH)3或AlPO4添加至于制剂缓冲液中的这些MAPS免疫原性复合物混合物(24v或15v)中，并在4℃下颠倒旋转温育18小时以使MAPS免疫原性复合物吸附在佐剂上。
使用24价MAPS单价物和15价MAPS单价物以完全人类剂量制备六个制剂。这些制剂包括：非佐剂MAPS24(组A)、有p-Al(OH)3佐剂的MAPS24(组B)、有AlPO4佐剂的MAPS24(组C)、非佐剂MAPS15(组E)、有p-Al(OH)3佐剂的MAPS15(组F)和有AlPO4佐剂的MAPS15(组G)。在这项研究中，Prevnar 13(组D)用作对照。在研究开始之前，用适当的稀释缓冲剂将上文组A-G稀释至1/10人类剂量(每剂0.22μg每个PS，每剂0.44μgPS的PS 6B除外)。
使用24价MAPS单价物和15价MAPS单价物以完全人类剂量制备六个制剂。这些制剂包括：非佐剂MAPS24(组A)、有p-Al(OH)3佐剂的MAPS24(组B)、有AlPO4佐剂的MAPS24(组C)、非佐剂MAPS15(组E)、有p-Al(OH)3佐剂的MAPS15(组F)和有AlPO4佐剂的MAPS15(组G)。在这项研究中，Prevnar 13(组D)用作对照。在研究开始之前，用适当的稀释缓冲剂将上文组A-G稀释至1/10人类剂量(每剂0.22μg每个PS，每剂具有0.44μg PS的Prevnar 13中的PS 6B除外)(表5)。
表5.稀释以产生用于研究中的剂量
Figure BDA0003054526220002001
NA，不适用
兔免疫接种方案
如表6中所概述，使新西兰白色(NZW)兔(AFV1110-1162)在第0天在单个部位处(在大腿中；0.5mL/部位)并且在第14天在另一大腿处用十分之一人类剂量(0.22μg)的每个PS进行肌内免疫接种，对于组A-C，MAPS24；组E-G，MAPS15；和组D，Prevnar 13(每剂0.44μg PS的PS 6B除外)。在第一次免疫接种之前(称为P0)、第二次免疫接种之前(称为P1)和在第28天最后一次免疫接种之后两周(称为P2)收集血清。
表6.兔免疫接种研究组
Figure BDA0003054526220002011
*对于1/10人类剂量，6B剂量为0.44μg。
免疫原性：评价血清型特异性多糖抗体滴度
为了评价经免疫接种的兔子中的血清型特异性多糖抗体滴度，用包被有肺炎链球菌多糖(PnPS)(血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、22F、23F和33F)的U-plex板进行基于电化学发光的中尺度发现免疫测定(MSD)。现有13v血清标准物(BCH14)和13v内部对照血清(BCH13)外加2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20A、22F和33F特异性抗血清以分别生成修饰型BCH14和修饰型BCH13(以促进MAPS疫苗免疫接种兔子中的血清型的定量)。简言之，对于修饰型BCH14，使用PBS-T、1％BSA和5μg/mLCWPS以1:200稀释度起始来产生5倍连续稀释。分别用PBS-T、1％BSA和5μg/mL CWPS将修饰型BCH13(内部对照血清)和实验测试样品稀释1000倍、5000倍和25000倍。用1×PBS-T将板洗涤，之后添加参考标准物、对照血清和实验测试血清。在室温下温育一小时之后，用PBS-T将板洗涤，并添加二级抗兔SULFO缀合抗体。将板用PBS-T洗涤并添加1×读取缓冲液，并且使用MSD Meso QuickPlex SQ 120型号1300读板。
在这项研究中，用Prevnar 13免疫接种的兔血清用作对照。
结果和结论
结果示于图9-13中。总体而言，与Prevnar 13组(在图9-12中以GMT比为1的虚线表示)相比，在P1和P2两者时在接受24价MAPS制剂或15价MAPS制剂的组中观测到等同或更高的血清型特异性多糖抗体反应。一般来说，对于所有血清型，与p-Al(OH)3佐剂组相比，在非佐剂组和AlPO4佐剂组中观测到更高滴度。
在图9-12中，将24价MAPS制剂组或15价MAPS制剂组与Prevnar 13组(GMT比为1的虚线)进行比较。如果GMT比>1，则MAPS制剂组的抗PS滴度更高。如果GMT比<1，则MAPS制剂组的抗PS滴度更低。
在图13中，将24价MAPS制剂组或15价MAPS制剂组中的代表性个别肺炎链球菌血清型(显示：血清型1)的抗PS抗体滴度与Prevnar 13组中的抗对应PS抗体滴度进行比较。
研究2：评价相比于PCV13在用24价MAPS药品免疫接种后的血清型特异性PS抗体滴 度
进行一种体内药效动力学研究以评价十分之一的PCV13人类剂量的MAPS24相比于PCV13在兔子中的免疫原性概况。所评价的测试物质是用AlPO4佐剂配制的MAPS24。用于非临床药理学研究中的MAPS24测试疫苗每剂含有2.2μg的每个PS，这对应于在一定剂量的PCV13中存在的每个PS的量(于PCV13中4.4μg的6B除外)。将MAPS24和PCV13在缓冲液中稀释至十分之一(0.22μg的每个PS，于PCV13中0.44μg的6B除外)，之后在兔子中施用(0.5mL/剂)。总体而言，对于大多数常见血清型(1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F)，与PCV13组相比，在MAPS24组的情况下观测到更高免疫反应，如图14中所示。此外，对于额外血清型(2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20B、22F和33F)，在MAPS24组的情况下观测到稳健免疫反应，如图15中所示。
关于详细方法，参见上文研究1。
实施例6：免疫原性和防止定殖
研究1：具有免疫原性复合物的12V和6V MAPS对CP1的免疫原性反应和保护作用
进行一项药效学研究以查看TH17反应和抗肺炎球菌菌株保护作用是否由具有CP1的MAPS免疫原性复合物诱导。在这项研究中，评价了具有CP1的12价MAPS(12V MAPS CP1；血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F)和具有CP1的6价MAPS(6V MAPS CP1；血清型1、3、4、5、14和23F)。也评价了具有替代融合蛋白的6价MAPS(6V MAPS CP2a)和灭活全细胞肺炎链球菌疫苗(WCB)。肺炎链球菌血清型6B用于小鼠攻击研究中，这是因为MAPS免疫原性复合物不包括所述血清型。
在三次免疫接种之后评价TH17反应。对于在存在作为刺激剂的抗原的情况下的离体刺激，在最后一次免疫接种之后2周采集外周血样品。然后，在6天后通过ELISA评估分泌于培养基中的白介素17A(IL-17A)的量。在出血后1至2周，用107个菌落形成单位(CFU)的6B型肺炎球菌(603菌株)攻击小鼠。在感染后10天进行每只小鼠的鼻咽洗涤，并且基于血琼脂上的生长来计算肺炎球菌CFU。
12V MAPS CP1和6V MAPS CP1免疫接种诱导通过用肺炎球菌全细胞抗原(WCA)以及SP1500蛋白和SP0785蛋白进行的刺激检测的TH17反应，如图16中所示。引人关注的是，如图17中所示，由肺炎链球菌血清型6B(不并入具有CP1的多价MAPS的PS组分中的血清型)鼻咽定殖证实显著保护作用，表明保护作用是经由CP1导向的免疫反应介导的。
研究2：具有免疫原性复合物的MAPS24对CP1的免疫原性反应和保护作用
进行药效学研究以查看对CP1的Th17反应和抗肺炎球菌菌株保护作用是否由MAPS24诱导。用具有佐剂的24价MAPS疫苗(MAPS24)的示例性制剂(MAPS24：血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F)或用具有佐剂的缺乏攻击血清型(肺炎链球菌血清型6B)的23价MAPS疫苗(MAPS23)的示例性制剂(MAPS23：血清型1、2、3、4、5、6A、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F)对小鼠进行免疫接种。用仅作为对照的佐剂对小鼠进行免疫接种。
在两次免疫接种之后评价Th17反应。使在最后一次免疫接种后2周收集的脾细胞或外周血经受在存在作为刺激剂的CP1的融合SP1500和SP0785蛋白的情况下的离体刺激。在培养后3至6天通过基于电化学发光的中尺度免疫测定(MSD)评估分泌于培养基中的白介素17A(IL-17A)的量。与仅用佐剂(例如钝化氢氧化铝)免疫接种的对照组相比，对于24价具有佐剂(例如钝化氢氧化铝(p-AlOH)或磷酸铝(AlPO4))的MAPS疫苗，证实统计学上显著的IL-17A增加(图18)。
用105至107个菌落形成单位(CFU)的血清型6B肺炎球菌(603菌株)攻击用23价MAPS疫苗(缺乏血清型6B)和佐剂对照免疫接种的小鼠。在感染后10天，进行每只小鼠的鼻咽洗涤，并且基于血琼脂上的生长来计算肺炎球菌CFU。用23价MAPS疫苗和钝化氢氧化铝(p-AlOH)免疫接种的组具有统计学上显著的肺炎球菌的鼻咽定殖减少，并且用23价MAPS疫苗和磷酸铝(AlPO4)免疫接种的组证实减少肺炎球菌鼻定殖的趋势(图19)。不希望受理论束缚，肺炎链球菌血清型6B(所测试的23价MAPS疫苗中不包括所述肺炎链球菌血清型的多糖组分)鼻咽定殖的显著防御指示保护作用可经由对疫苗的CP1蛋白组分的免疫反应，或者对具有与NVT肺炎链球菌菌株的交叉反应性的疫苗的多糖组分的免疫反应，或者对两者组合的免疫反应介导。
实施例7.来自从用结合至非疫苗类型肺炎链球菌的MAPS24疫苗的示例性制剂免疫接种的动物获得的血清的抗体
方法
用于该实施例中的包含MAPS24的示例性制剂和兔免疫接种方案描述于实施例5的研究1中。使新西兰白兔在第0天和第14天用24价MAPS24疫苗的示例性制剂或用Prevnar13(两者均有磷酸铝佐剂)i.m.免疫接种。在第一次免疫接种之前(P0)和在第二次免疫接种之后两周(P2)收集血清。为评估来自用MAPS24免疫接种的兔子的抗体针对MAPS24或Prevnar13(非疫苗类型，NVT)中不包括的具有荚膜多糖血清型的肺炎链球菌的结合能力，利用以全细胞肺炎链球菌作为包被抗原的ELISA。这种示例性测定检测经由例如蛋白质或多糖的表面抗原结合至包被于ELISA板上的全细胞肺炎链球菌的兔IgG。为减少未经免疫接种的兔血清的结合和信号，用脱脂乳粉封闭用肺炎链球菌包被的板。另外，将兔血清与脱脂乳粉和肺炎链球菌细胞壁多糖两者一起预温育以吸附任何细胞壁多糖特异性抗体和可能在测定中产生信号的任何非特异性抗体。对来自用MAPS24(0.22μg剂量/多糖)或Prevnar13(0.22μg剂量/多糖，6B 0.44μg剂量除外)免疫接种的兔子的血清和对应免疫接种前血清测定其与不并入任一疫苗中的具有荚膜多糖的肺炎链球菌的六个不同血清型的结合。全细胞结合IgG滴度表示为任意单位/毫升。
结果和结论
如图20中所示，对于所有六个血清型，观测到统计学上显著的针对MAPS24血清的免疫接种前(P0)IgG结合水平和免疫接种后(P2)IgG结合水平之间的增加(对于所有血清型p<0.01，双尾威尔卡逊配对检验)。对于所测定的六个血清型中的四个，针对Prevnar13血清的P0结合IgG水平和P2结合IgG水平之间不存在统计学上显著的差异，并且显著性不低于针对两个血清型的MAPS24的显著性。
计算来自两个免疫接种组的每个血清样品的P2 IgG滴度相对于P0 IgG滴度的诱导比(变化倍数)，并且测定结合至每个全细胞NVT肺炎链球菌菌株的抗体的几何平均诱导比。如图21中所示，用MAPS24免疫接种的兔子的所有六个血清型的诱导比相比于用Prevnar13免疫接种的兔子显著更高(对于五个血清型p<0.001并且对于一个血清型p<0.01，双尾曼-惠特尼检验)。
实施例8：肺炎链球菌的非疫苗类型MAPS 24的调理吞噬杀灭
方法
用于该实施例中的包含MAPS24的示例性制剂和兔免疫接种方案描述于实施例5的研究1中。在第0天和第14天用有磷酸铝佐剂的MAPS24示例性制剂对新西兰白兔进行i.m.免疫接种。在第一次免疫接种之前(P0)和在第二次免疫接种之后两周(P2)收集血清。
为证实抗肺炎链球菌的非疫苗类型(NVT)(其多糖不并入24价MAPS疫苗中)的功能抗体的存在，建立具有依序温育步骤的改良集中调理吞噬测定(COPA)。在这种示例性测定中，通过在与免疫血清一起温育后NVT肺炎链球菌菌株的杀灭表明功能抗体的存在。简言之，将肺炎链球菌的冷冻储备液解冻并以2×105个CFU/ml重悬于测定缓冲液(具有10％热灭活FBS的汉克氏缓冲盐水(Hank's buffered saline))中。向96孔板的每个孔中添加于测定缓冲液中稀释的20μl热灭活兔血清，接着添加于测定缓冲液中的10μl细菌悬浮液。在室温下在650rpm振摇下温育细菌和兔血清持续30分钟。向每个孔中添加10μl无杂质或适当地于测定缓冲液中稀释的幼兔补体(Pel-Freeze Biologicals)，接着在室温下在650rpm振摇下温育30min。用测定缓冲液洗涤分化的HL60细胞(ATCC)并以1×107个细胞/毫升重悬于测定缓冲液中。向每个孔中添加40μl的这种HL60悬浮液(HL60与细菌比为200:1)，接着在37℃和5％CO2下温育并在650rpm下振摇1小时。将每个板转移到冰上并温育20分钟。将每个孔的内容物于水中1/5和1/25稀释，并且然后将每个稀释物涂铺在5％血琼脂板上。在37℃和5％CO2下过夜温育后，对每个样品和稀释物的CFU计数，在菌落计数高于250个CFU的情况下弃去数据点。
结果和结论
与在免疫接种之前收集的匹配未处理血清(免疫前血清)相比，在例如介于1:2至1:54范围内的各种稀释度下测定来自用MAPS24免疫接种的兔子的血清。分别测定六个不同NVT肺炎链球菌菌株(15A、16F、23A、31、35B和35F)。计数血琼脂板上的菌落形成单位(CFU)。杀灭活性表示为在与免疫血清一起温育后相比于与匹配免疫前血清一起温育的CFU减少百分比，其中所述减少百分比是通过以下确定：[1-(免疫血清的CFU/ml/免疫前血清的CFU/ml)]×100。不希望受理论束缚，在一些实施方案中，免疫血清的杀灭活性取决于HL60细胞和活性补体两者。如图22中所示，对于至少一个或更多个(例如1、2、3、4、5或6个)非疫苗血清型，观测到不同稀释度下的免疫血清相比于匹配免疫前血清的CFU减少。例如，对于所有六个非疫苗血清型，观测到在1/18或更低稀释度下的免疫血清相比于匹配免疫前血清的CFU减少。杀灭活性的滴定概况随细菌血清型而变化。不希望受理论束缚，在一些实施方案中，通过MAPS24免疫接种生成的抗肺炎链球菌的一个或多个非疫苗血清型(NVT)的功能抗体可针对疫苗的CP1蛋白组分，或者针对具有与NVT肺炎链球菌菌株的交叉反应性的疫苗的多糖组分，或者针对两者的组合。
实施例9：肺炎链球菌的非疫苗类型MAPS24和Prevnar 13的调理吞噬杀灭
方法
用于该实施例中的包含MAPS24的示例性制剂和兔免疫接种方案描述于实施例5的研究1中。在第0天和第14天用MAPS24的示例性制剂或用Prevnar 13(两者均有磷酸铝佐剂)对新西兰白兔进行i.m.免疫接种。在第一次免疫接种之前(P0)和在第二次免疫接种之后两周(P2)收集血清。为了证实抗肺炎链球菌的NVT(其多糖不并入24价MAPS疫苗或Prevnar 13中)的功能抗体的存在，如实施例8中所描述进行具有依序温育步骤的改良集中调理吞噬测定(COPA)。在这种示例性测定中，通过在与免疫血清一起温育后NVT肺炎链球菌菌株的杀灭表明功能抗体的存在。
结果和结论
与在免疫接种之前收集的匹配未处理血清(免疫前血清)相比，在例如介于1:2至1:54范围内的各种稀释度下测定来自用MAPS24或Prevnar 13免疫接种的兔子的血清。分别测定两个不同NVT肺炎链球菌菌株(15A和16F)。计数血琼脂板上的菌落形成单位(CFU)。结果表示为相比于与匹配免疫前血清一起温育，与免疫血清一起温育的细菌的存活百分比。
图23显示相比于与来自用Prevnar 13免疫接种的兔子的血清一起温育的细菌，与来自用MAPS24免疫接种的兔子的血清一起温育的NVT肺炎链球菌血清型16F显示降低的存活。图23的图A显示当与免疫前血清相比时，对于四个用MAPS24免疫接种的兔血清的测试稀释物中的三个，NVT肺炎链球菌血清型16F的存活的统计学显著降低。相比之下，图23的图B显示用Prevnar 13免疫接种的兔血清并未导致在任何稀释度下的细菌存活显著降低。
图24显示相比于与来自用Prevnar 13免疫接种的兔子的血清一起温育的细菌，与来自用MAPS24免疫接种的兔子的血清一起温育的NVT肺炎链球菌血清型15A显示降低的存活。图24的图A显示当与免疫前血清相比时，对于四个用MAPS24免疫接种的兔血清的测试稀释物中的三个，NVT肺炎链球菌血清型15A的存活的统计学显著降低。相比之下，图24的图B显示用Prevnar 13免疫接种的兔血清并未导致在任何稀释度下的细菌存活显著降低。
不希望受理论束缚，在一些实施方案中，通过MAPS24免疫接种生成的抗肺炎链球菌的一个或多个非疫苗血清型(NVT)的功能抗体可针对疫苗的CP1蛋白组分，或者针对具有与NVT肺炎链球菌菌株的交叉反应性的疫苗的多糖组分，或者针对两者的组合。
实施例10：用CP1抑制肺炎链球菌的非疫苗类型血清型的调理吞噬杀灭
实施例8和9使用MAPS示例性制剂(例如MAPS24)通过肺炎链球菌的非疫苗类型血清型(NVT)的调理吞噬杀灭证实功能抗体的存在。为了证实功能抗体抗肺炎链球菌的NVT的特异性，建立改良集中调理吞噬测定(iCOPA)的抑制变体。在这种示例性测定中，通过在与免疫血清一起温育后NVT肺炎链球菌血清型的杀灭表明功能抗体的存在；通过将免疫血清与抑制或竞争功能抗体与目标抗原的结合的特异性抑制试剂(例如纯化蛋白，例如融合蛋白CP1)一起预温育并且随后与NVT肺炎链球菌血清型一起温育以确定杀灭是否已得到抑制来测定这些功能抗体的特异性。与在免疫接种之前收集的匹配未处理血清(免疫前血清)相比，在例如介于1:2至1:54范围内的各种稀释度下测定来自用MAPS24免疫接种的兔子的血清。使用在与和不与MAPS24的纯化CP1组分一起预温育的情况下的免疫血清来评估NVT肺炎链球菌16F菌株杀灭。计数血琼脂板的菌落形成单位(CFU)。杀灭活性表示为相比于与匹配免疫前血清一起温育，在与免疫血清一起温育后的CFU减少百分比，其中所述减少百分比是通过以下确定：[1-(免疫血清的CFU/ml/免疫前血清的CFU/ml)]×100。如图25中所示，在不存在特异性抑制试剂的情况下，免疫血清中的针对NVT肺炎链球菌16F的功能抗体的存在是通过免疫血清相比于免疫前血清的杀灭活性百分比来显示。在有助于功能抗体与CP1蛋白的竞争性结合的条件下的免疫血清与纯化CP1蛋白的预温育引起较低杀灭活性百分比。不希望受理论束缚，这种结果指示通过MAPS24免疫接种生成的抗肺炎链球菌的非疫苗类型血清型(例如血清型16F)的功能抗体可针对疫苗的CP1蛋白组分。
实施例11：肺炎链球菌的非疫苗类型血清型SP1500多肽和SP0785多肽的调理吞噬杀灭
该实施例证实从用SP1500多肽或SP0785多肽免疫接种的动物收集的血清(免疫血清)中的抗肺炎链球菌的代表性NVT的功能抗体的存在。
方法
用于该实施例中的示例性兔免疫接种方案描述于实施例5的研究1中。分别在第0天、第14天和第28天用100μg有磷酸铝佐剂的SP1500多肽或SP0785多肽对新西兰白兔(n＝3)进行i.m.免疫接种。在第一次免疫接种之前(P0)和在第三次免疫接种之后两周(P3)收集血清。将在每个时间点从3只兔子收集的血清组合以形成池并储存在-80℃。为了证实抗NVT肺炎链球菌16F(其多糖不并入包含SP1500或SP0785的制剂中)的功能抗体的存在，如实施例8中所描述进行具有依序温育步骤的改良集中调理吞噬测定(COPA)。在这种示例性测定中，通过在与免疫血清一起温育后NVT肺炎链球菌16F的杀灭表明功能抗体的存在。
结果。与在免疫接种之前收集的匹配未处理血清(免疫前血清)相比，在例如介于1:2至1:54范围内的各种稀释度下测定来自用SP1500多肽或SP0785多肽免疫接种的兔子的血清。计数血琼脂板上的菌落形成单位(CFU)。杀灭活性表示为相比于与匹配免疫前血清一起温育，在与免疫血清一起温育后的CFU减少百分比，其中所述减少百分比是通过以下确定：[1-(免疫血清的CFU/ml/免疫前血清的CFU/ml)]×100。
图26显示当与免疫前血清相比时，对于四个测试稀释物中的三个，与来自分别用SP1500多肽和SP0785多肽免疫接种的兔子的免疫血清一起温育导致针对NVT肺炎链球菌血清型16F的杀灭活性。不希望受理论束缚，这种结果指示抗肺炎链球菌的一个或多个非疫苗血清型(NVT)的功能抗体可通过用SP1500多肽或SP0785多肽免疫接种来生成。
临床前研究证实如本文所描述的多价MAPS疫苗(例如MAPS24、MAPS15和MAPS9疫苗)在动物模型中具高度免疫原性并诱导血清型特异性反应。MAPS24至少通过向具有额外11个血清型的目标群体添加大量额外覆盖范围而赋予优于当前PCV13疫苗的临床上有意义的优势。此外，MAPS24生成抗一个或多个非疫苗血清型的功能抗体。另外，MAPS24疫苗通过以单次剂量代替两次剂量的根据复杂时程施用的两个不同疫苗提供针对所有包括的血清型的防御，简化了高风险且更年老成人中的当前复杂肺炎球菌免疫接种方案。
序列表
SEQ ID NO：1，根瘤菌抗生物素蛋白，全长[氨基酸1-179]：
Figure BDA0003054526220002081
SEQ ID NO：2，截短根瘤菌抗生物素蛋白，标示为Rhavi[氨基酸45-179]：
Figure BDA0003054526220002082
SEQ ID NO：3，接头序列[7个氨基酸]：
Figure BDA0003054526220002083
SEQ ID NO：4，缺乏信号序列和跨膜结构域的SP0785蛋白[氨基酸33-399]：
注释：一个T394A与SP0785 NCBI序列ABJ54007.1和YP816180错配
Figure BDA0003054526220002091
SEQ ID NO:5，缺乏信号序列的SP1500蛋白[氨基酸27-278]：
Figure BDA0003054526220002092
SEQ ID NO:6，融合蛋白CP1：
Figure BDA0003054526220002093
SEQ ID NO:7，编码缺乏信号序列的SP0785蛋白的SP0785基因[氨基酸33-399]：
Figure BDA0003054526220002101
SEQ ID NO:8，编码缺乏信号序列的SP1500蛋白的SP1500基因[氨基酸27-278]：
Figure BDA0003054526220002102
SEQ ID NO:9，编码融合蛋白CP1的经密码子优化的序列[核酸]：
Figure BDA0003054526220002111
SEQ ID NO:10，SP0785蛋白，全长[氨基酸1-399]，TIGR4菌株：
Figure BDA0003054526220002121
SEQ ID NO:11，编码SP0785蛋白的SP0785基因，全长[氨基酸1-399]，TIGR4菌株：
Figure BDA0003054526220002122
SEQ ID NO:12，SP1500蛋白，全长[氨基酸1-278]，TIGR4菌株：
Figure BDA0003054526220002131
SEQ ID NO:13，编码SP1500蛋白的SP1500基因，全长[氨基酸1-278]，TIGR4菌株：
Figure BDA0003054526220002132
参考文献
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Figure BDA0003054526220002141
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等同物
本领域技术人员应认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所描述的本发明的特定实施方案的许多等同物。本发明的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求书中所述。

Claims (138)

1.一种疫苗，所述疫苗包含免疫原性复合物，其中所述免疫原性复合物包含：
(a)生物素化多糖抗原；和
(b)融合蛋白，所述融合蛋白包含：
(i)生物素结合部分；和
(ii)至少一种多肽抗原；
其中所述生物素化多糖抗原与所述融合蛋白的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
2.如权利要求1所述的疫苗，其中所述融合蛋白包含：
SP1500多肽或其抗原性片段；或
SP0785多肽或其抗原性片段。
3.如权利要求1或权利要求2所述的疫苗，其中所述融合蛋白包含：
(a)包含SP1500多肽或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(b)包含SP0785多肽或其抗原性片段的第二多肽抗原。
4.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌的多糖。
5.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。
6.如权利要求1至5中任一项所述的疫苗，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。
7.如权利要求1至6中任一项所述的疫苗，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。
8.如权利要求1至6中任一项所述的疫苗，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下的血清型的肺炎链球菌的多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
9.一种疫苗，所述疫苗包含：
多种免疫原性复合物，其包含：
(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48中的一者或多者的多糖抗原；和
(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含
(i)生物素结合部分；
(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；
其中所述多种生物素化多糖抗原中的每一者与所述多种融合蛋白中的一者或多者的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
10.一种疫苗，所述疫苗包含：
多种免疫原性复合物，其包含：
(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的一者或多者的多糖抗原；和
(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含
(i)生物素结合部分；
(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；
其中所述多种生物素化多糖抗原中的每一者与所述多种融合蛋白中的一者或多者的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
11.一种疫苗，所述疫苗包含：
多种免疫原性复合物，其包含：
(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F中的每一者的多糖抗原；和
(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含
(i)生物素结合部分；
(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；
其中所述多种生物素化多糖抗原中的每一者与所述多种融合蛋白中的一者或多者的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
12.一种疫苗，所述疫苗包含：
多种免疫原性复合物，其包含：
(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F中的一者或多者的多糖抗原；和
(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含
(i)生物素结合部分；
(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；
其中所述多种生物素化多糖抗原中的每一者与所述多种融合蛋白中的一者或多者的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
13.一种疫苗，所述疫苗包含：
多种免疫原性复合物，其包含：
(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F中的每一者的多糖抗原；和
(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含
(i)生物素结合部分；
(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；
其中所述多种生物素化多糖抗原中的每一者与所述多种融合蛋白中的一者或多者的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
14.一种疫苗，所述疫苗包含：
多种免疫原性复合物，其包含：
(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B中的一者或多者的多糖抗原；和
(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含
(i)生物素结合部分；
(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；
其中第一多种生物素化多糖抗原中的每一者与所述多种融合蛋白中的一者或多者的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
15.一种疫苗，所述疫苗包含：
多种免疫原性复合物，其包含：
(a)多种生物素化多糖抗原，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B中的每一者的多糖抗原；和
(b)多种融合蛋白，每个融合蛋白包含
(i)生物素结合部分；
(ii)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(iii)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；
其中所述多种生物素化多糖抗原中的每一者与所述多种融合蛋白中的一者或多者的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
16.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述融合蛋白或所述多种融合蛋白中的每一者是或包含与SEQ ID NO:6具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列。
17.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述生物素结合部分是包含(i)与SEQID NO:1具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽；或(ii)与SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽。
18.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述融合蛋白是SEQ ID NO:6。
19.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述多种免疫原性复合物包含一个种类的免疫原性复合物，其中所述种类的免疫原性复合物包含单个肺炎链球菌血清型的多糖抗原。
20.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述多种免疫原性复合物包含两个或更多个不同种类的免疫原性复合物，其中每个种类的免疫原性复合物包含单个肺炎链球菌血清型的多糖抗原。
21.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述多种免疫原性复合物包含九个或更多个不同种类的免疫原性复合物，其中每个种类的免疫原性复合物包含单个肺炎链球菌血清型的多糖抗原。
22.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述多种免疫原性复合物包含十五个或更多个不同种类的免疫原性复合物，其中每个种类的免疫原性复合物包含单个肺炎链球菌血清型的多糖抗原。
23.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述多种免疫原性复合物包含二十四个或更多个不同种类的免疫原性复合物，其中每个种类的免疫原性复合物包含单个肺炎链球菌血清型的多糖抗原。
24.一种疫苗，所述疫苗包含多个不同种类的免疫原性复合物，其中所述不同种类的免疫原性复合物包含：
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型1的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型2的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型3的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型4的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型5的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型6A的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型6B的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型7F的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型8的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型9N的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型9V的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型10A的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型11A的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型12F的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型14的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型15B的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型17F的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型18C的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型19A的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型19F的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型20B的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型22F的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型23F的生物素化多糖抗原；和
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型33F的生物素化多糖抗原；
其中每个融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；
并且其中所述生物素化多糖抗原中的每一者与至少一种融合蛋白的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
25.一种疫苗，所述疫苗包含多个不同种类的免疫原性复合物，其中所述不同种类的免疫原性复合物包含：
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型1的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型3的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型4的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型5的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型6A的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型6B的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型7F的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型9V的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型14的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型18C的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型19A的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型19F的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型22F的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型23F的生物素化多糖抗原；和
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型33F的生物素化多糖抗原；
其中每个融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；
并且其中所述生物素化多糖抗原中的每一者与至少一种融合蛋白的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
26.一种疫苗，所述疫苗包含多个不同种类的免疫原性复合物，其中所述不同种类的免疫原性复合物包含：
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型2的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型8的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型9N的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型10A的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型11A的生物素化多糖抗原；
与生物素结合融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型12F的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型15B的生物素化多糖抗原；
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型17F的生物素化多糖抗原；和
与融合蛋白非共价复合的肺炎链球菌血清型20B的生物素化多糖抗原；
其中每个融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原；
并且其中所述生物素化多糖抗原中的每一者与至少一种融合蛋白的所述生物素结合部分非共价缔合以形成免疫原性复合物。
27.如权利要求19至26中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗包含化学计量上相等的重量比率的所述不同种类的免疫原性复合物的所述多糖抗原中的每一者。
28.如权利要求19至26中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗包含呈化学计量上不同的重量比率的所述不同种类的免疫原性复合物的所述多糖抗原中的至少一者。
29.如权利要求19至26中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗包含化学计量上不同的重量比率的所述不同种类的免疫原性复合物的所述多糖抗原中的每一者。
30.如前述权利要求中任一项所述的疫苗，其中所述生物素结合部分是(i)包含与SEQID NO:1具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽；(ii)或包含与SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽。
31.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含生物素结合部分和至少一种多肽抗原。
32.如权利要求31所述的免疫原性复合物，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。
33.如权利要求31或权利要求32所述的免疫原性复合物，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。
34.如权利要求31至33中任一项所述的免疫原性复合物，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。
35.如权利要求31至33中任一项所述的免疫原性复合物，其中所述生物素化多糖抗原包含具有选自以下中的一者或多者的血清型的肺炎链球菌的多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
36.如权利要求31至35中任一项所述的免疫原性复合物，其中所述融合蛋白包含：
SP1500多肽或其抗原性片段；
SP0785多肽或其抗原性片段；
或其组合。
37.如权利要求31至36中任一项所述的免疫原性复合物，其中所述融合蛋白包含：
(a)包含SP1500多肽或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(b)包含SP0785多肽或其抗原性片段的第二多肽抗原。
38.如权利要求37所述的免疫原性复合物，其中所述融合蛋白包含：
(a)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(b)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
39.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型1的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
40.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型2的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
41.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型3的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
42.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型4的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
43.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型5的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
44.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型6A的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
45.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型6B的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
46.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型7F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
47.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型8的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
48.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型9N的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
49.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型9V的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
50.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型10A的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
51.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型11A的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
52.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型12F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
53.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型14的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
54.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型15B的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
55.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型17F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
56.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型18C的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
57.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型19A的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
58.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型19F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
59.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型20B的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
60.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型22F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
61.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型23F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
62.一种免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含与融合蛋白非共价缔合的肺炎链球菌血清型33F的生物素化多糖抗原，其中所述融合蛋白包含
(a)生物素结合部分；
(b)包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第一多肽抗原；和
(c)包含与SEQ ID NO:4具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其抗原性片段的第二多肽抗原。
63.如权利要求31至62中任一项所述的免疫原性复合物，其中所述生物素结合部分是包含(i)与SEQ ID NO:1具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段；或(ii)与SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列或其生物素结合片段的多肽。
64.如权利要求31至63中任一项所述的免疫原性复合物，所述免疫原性复合物包含呈约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1的重量比率的融合蛋白与多糖抗原。
65.一种疫苗，所述疫苗包含一种或多种如权利要求31至64中任一项所述的免疫原性复合物。
66.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至30和65中任一项所述的疫苗和药学上可接受的载体。
67.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求31至64中任一项所述的免疫原性复合物和药学上可接受的载体。
68.如权利要求66或权利要求67所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种佐剂。
69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述一种或多种佐剂是或包含共刺激因子。
70.如权利要求68或权利要求69所述的药物组合物，其中所述一种或多种佐剂选自由磷酸铝、氢氧化铝和磷酸盐化氢氧化铝组成的组。
71.如权利要求68至70中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种佐剂是或包含磷酸铝。
72.如权利要求66至71中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制以用于注射。
73.如权利要求66至72中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物诱导免疫反应。
74.如权利要求73所述的药物组合物，其中所述免疫反应包括抗体反应和/或B细胞反应。
75.如权利要求73或权利要求74所述的药物组合物，其中所述免疫反应包括CD4+T细胞反应(例如TH1、TH2或TH17反应)；CD8+T细胞反应；CD4+和CD8+T细胞反应；或CD4-/CD8-T细胞反应。
76.如权利要求73至75中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫反应包括(i)抗体反应或B细胞反应和(ii)T细胞反应。
77.如权利要求73至76中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫反应是针对(i)所述疫苗或免疫原性复合物的至少一种多糖抗原，和/或(ii)所述疫苗或免疫原性复合物的至少一种多肽抗原。
78.如权利要求73至77中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫反应包括(i)针对所述疫苗或免疫原性复合物的至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对所述疫苗或免疫原性复合物的至少一种多肽抗原的CD4+T细胞反应(例如TH1、TH2或TH17反应)、CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。
79.如权利要求73至78中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫反应包括(i)针对所述疫苗或免疫原性复合物的至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对所述疫苗或免疫原性复合物的至少一种多肽抗原的抗体反应或B细胞反应。
80.如权利要求73至79中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫反应包括(i)针对所述疫苗或免疫原性复合物的至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对所述疫苗或免疫原性复合物的至少一种多肽抗原的抗体反应或B细胞反应；和CD4+T细胞反应(包括TH1、TH2或TH17反应)、CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。
81.如权利要求66至80中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物诱导针对一个或多个肺炎链球菌血清型的调理素/杀菌反应。
82.如权利要求66至81中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物减少或抑制一个或多个肺炎链球菌血清型从所述受试者向另一受试者的传播。
83.如权利要求66至82中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的侵袭性肺炎球菌疾病IPD或降低其发生率。
84.如权利要求66至83中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的侵袭性肺炎球菌疾病IPD的严重程度。
85.如权利要求66至84中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的菌血症、败血症和/或脑膜炎或降低其发生率。
86.如权利要求66至85中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的菌血症、败血症和/或脑膜炎的严重程度。
87.如权利要求66至86中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的器官损伤或降低其发生率。
88.如权利要求66至87中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的器官损伤的严重程度。
89.如权利要求66至88中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的肺炎或降低其发生率。
90.如权利要求66至89中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的肺炎的严重程度。
91.如权利要求66至90中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的中耳炎或降低其发生率。
92.如权利要求66至91中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的中耳炎的严重程度。
93.如权利要求66至92中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的窦炎或降低其发生率。
94.如权利要求66至93中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的窦炎的严重程度。
95.如权利要求66至94中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物抑制粘膜表面的一个或多个肺炎链球菌血清型的定殖或降低粘膜表面的一个或多个肺炎链球菌血清型的定殖率。
96.如权利要求66至95中任一项所述的药物组合物，其中在向受试者施用后，所述药物组合物抑制鼻咽的一个或多个肺炎链球菌血清型的定殖或降低鼻咽的一个或多个肺炎链球菌血清型的定殖率。
97.一种制造疫苗的方法，所述方法包括使多种生物素化多糖抗原与多种融合蛋白非共价复合，其中每个融合蛋白包含选自以下的至少一种多肽抗原：
SP1500多肽或其抗原性片段；
SP0785多肽或其抗原性片段；
和其组合。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述多种生物素化多糖抗原包含选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。
99.如权利要求97或权利要求98所述的方法，其中所述多种生物素化多糖抗原包含选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。
100.如权利要求97至99中任一项所述的方法，其中所述多种生物素化多糖抗原包含选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。
101.如权利要求97至100中任一项所述的方法，其中所述多种生物素化多糖抗原包含选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的多糖：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。
102.如权利要求97至101中任一项所述的方法，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F的多糖。
103.如权利要求97至100中任一项所述的方法，其中所述多种生物素化多糖抗原包含选自以下的一个或多个肺炎链球菌血清型的多糖：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
104.如权利要求97至100和103中任一项所述的方法，其中所述多种生物素化多糖抗原包含肺炎链球菌血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B的多糖。
105.一种使受试者对肺炎链球菌感染和/或定殖免疫的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫有效量的如权利要求1至30和65中任一项所述的疫苗。
106.一种使受试者对肺炎链球菌感染和/或定殖免疫的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫有效量的如权利要求31至64中任一项所述的免疫原性复合物。
107.一种使受试者对肺炎链球菌感染和/或定殖免疫的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫有效量的如权利要求66至96中任一项所述的药物组合物。
108.如权利要求105至107中任一项所述的方法，其中所述疫苗、免疫原性组合物或药物组合物诱导免疫反应。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述免疫反应包括抗体反应或B细胞反应。
110.如权利要求108至109中任一项所述的方法，其中所述免疫反应包括CD4+T细胞反应(例如TH1、TH2或TH17反应)、CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。
111.如权利要求108至110中任一项所述的方法，其中所述免疫反应包括(i)抗体反应或B细胞反应和(ii)T细胞反应。
112.如权利要求108至111中任一项所述的方法，其中所述免疫反应是针对至少一种多糖抗原或融合蛋白的至少一种多肽。
113.如权利要求108至112中任一项所述的方法，其中所述免疫反应包括(i)针对至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对融合蛋白的至少一种多肽的CD4+T细胞反应(例如TH1、TH2或TH17反应)、CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。
114.如权利要求108至113中任一项所述的方法，其中所述免疫反应包括(i)针对至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对融合蛋白的至少一种多肽的抗体反应或B细胞反应。
115.如权利要求108至114中任一项所述的方法，其中所述免疫反应包括(i)针对至少一种多糖抗原的抗体反应或B细胞反应，以及(ii)针对融合蛋白的至少一种多肽的抗体反应或B细胞反应和包括TH1、TH2或TH17反应的CD4+T细胞反应、或CD8+T细胞反应、CD4+和CD8+T细胞反应、或CD4-/CD8-T细胞反应。
116.如权利要求105至115中任一项所述的方法，其中所述疫苗诱导针对一个或多个肺炎链球菌血清型的调理素/杀菌反应。
117.如权利要求105至116中任一项所述的方法，其中所述疫苗抑制一个或多个肺炎链球菌血清型从所述受试者向另一受试者的传播。
118.如权利要求105至117中任一项所述的方法，其中所述疫苗抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的侵袭性肺炎球菌疾病IPD或降低其发生率。
119.如权利要求105至118中任一项所述的方法，其中所述疫苗降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的侵袭性肺炎球菌疾病IPD的严重程度。
120.如权利要求105至119中任一项所述的方法，其中所述疫苗抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的菌血症、败血症和/或脑膜炎或降低其发生率。
121.如权利要求105至120中任一项所述的方法，其中所述疫苗降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的菌血症、败血症和/或脑膜炎的严重程度。
122.如权利要求105至121中任一项所述的方法，其中所述疫苗抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的器官损伤或降低其发生率。
123.如权利要求105至122中任一项所述的方法，其中所述疫苗降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的器官损伤的严重程度。
124.如权利要求105至123中任一项所述的方法，其中所述疫苗抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的肺炎或降低其发生率。
125.如权利要求105至124中任一项所述的方法，其中所述疫苗降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的肺炎的严重程度。
126.如权利要求105至125中任一项所述的方法，其中所述疫苗抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的中耳炎或降低其发生率。
127.如权利要求105至126中任一项所述的方法，其中所述疫苗降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的中耳炎的严重程度。
128.如权利要求105至127中任一项所述的方法，其中所述疫苗抑制与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的窦炎或降低其发生率。
129.如权利要求105至128中任一项所述的方法，其中所述疫苗降低与一个或多个肺炎链球菌血清型相关联或由一个或多个肺炎链球菌血清型诱导的窦炎的严重程度。
130.如权利要求105至129中任一项所述的方法，其中所述疫苗抑制粘膜表面的一个或多个肺炎链球菌血清型的定殖。
131.如权利要求105至130中任一项所述的方法，其中所述疫苗抑制鼻咽的一个或多个肺炎链球菌血清型的定殖。
132.如权利要求105至131中任一项所述的方法，其中所述肺炎链球菌具有选自以下中的一者或多者的血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6H、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10C、10F、11A、11B、11C、11D、11E、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20A、20B、21、22A、22F、23A、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33C、33D、33E、33F、34、35A、35B、35C、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F和48。
133.如权利要求105至132中任一项所述的方法，其中所述肺炎链球菌具有选自以下中的一者或多者的血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20B、22F、23F和33F。
134.如权利要求105至133中任一项所述的方法，其中所述肺炎链球菌具有选自以下中的一者或多者的血清型：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F。
135.如权利要求105至133中任一项所述的方法，其中所述肺炎链球菌具有选自以下中的一者或多者的血清型：2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20B。
136.如权利要求105至135中任一项所述的方法，其中用一次剂量的疫苗免疫接种所述受试者以抵抗肺炎链球菌感染和/或定殖。
137.如权利要求105至135中任一项所述的方法，其中用两次剂量的疫苗免疫接种所述受试者以抵抗肺炎链球菌感染和/或定殖。
138.如权利要求105至135中任一项所述的方法，其中用三次剂量的疫苗免疫接种所述受试者以抵抗肺炎链球菌感染和/或定殖。
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