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CN112778371A - 一种噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN112778371A CN201911072807.5A CN201911072807A CN112778371A CN 112778371 A CN112778371 A CN 112778371A CN 201911072807 A CN201911072807 A CN 201911072807A CN 112778371 A CN112778371 A CN 112778371A
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Abstract

本发明涉及一种噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途，本发明所述的噻吩并吡啶类衍生物具有下式(I)所示的结构，其中基团R1、R2、R3、R4、X1、X2或X3以及m、n和w如上文所定义按权利要求书中定义，本发明还包括式(I)化合物的制备方法，其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。

Description

一种噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。
背景技术
血栓疾病是由血栓引起的血管腔狭窄和闭塞并导致主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。导致血栓形成的因素有血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纤溶活性低下。临床上用于血栓治疗的药物可分为 3 类 ：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物兼具治疗和预防的作用，是抗血栓药物中的主要品类。抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。目前将抗血小板药物分为三代 ：阿司匹林为第一代，噻氯吡啶为第二代 ( 噻吩吡啶类，以二磷酸腺苷受体为靶点的一类抗血小板药物，目前临床上应用最为广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物/ 非噻吩吡啶类 )，如氯吡格雷 / 普拉格雷，而血小板膜糖蛋 IIb/IIIa 受体拮抗剂为第三代。作为第二代噻吩吡啶类衍生物，P2Y12-ADP 受体拮抗剂氯吡格雷（clopidogrel）比噻氯吡啶有较好的安全性，阿司匹林与氯吡格雷是目前抗血小板治疗的标准组合，成为抗血栓药物治疗的金标准。但两药合用导致出血发生率增加。
氯吡格雷和普拉格雷均为选择性较高的 P2Y12-ADP 受体拮抗剂。ADP 在血小板的激活中，通过血小板膜上的 3 个受体与血小板结合 ：P2X1 受体，P2Y1 受体和 P2Y12受体，发挥重要作用。P2Y12 受体属于 GPCR 家族的一员，ADP 与 P2Y12 受体结合后，Gi蛋白的两个亚单位（αGi，βγ）暴露，αGi 亚单位通过抑制腺苷酸环化酶，使 cAMP 降低， 导致血小板糖蛋白 IIb/IIIa 复合物活化，βγ 亚单位可激活磷脂酰肌醇 3 激酶通过一 系列细胞内信号传递，导致血小板聚集。P2Y12-ADP受体拮抗剂通过竞争性或非竞争性地与P2Y12 受体结合，减少 ADP 的结合位点，减少血小板聚集，起到抗血栓的作用。
氯吡格雷的另一不足为日益受到关注的氯吡格雷抵抗。在临床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel resistance) 是一种非常普遍的现象，这种现象的发生率为 4％ -30％，在白人中发生率较低，非洲黑人中其次，而在亚洲人中，氯比格雷抵抗的发生率最高，有可能高达 55％。发生氯比格雷抵抗后，带来的后果非常严重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，血栓事件发生者的死亡率高达 15％ -45％，再次心肌梗死率高达 60％ -70％。
发 生 氯 吡 格 雷 抵 抗 的 机 制 很 复 杂，其 中 比 较 为 大 家 认 可的 机 理 为 CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由肠胃道吸收进入血液。在血液 中，85％的氯吡格雷直接由酯酶代谢成为无活性的代谢产物而排出体外，其中只有 15％的 氯吡格雷由 CytochromeP450 酶所代谢，参与这一代谢的酶包括CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9， CYP1A2，CYP2B6 和 CYP2C19，形成硫内酯，然后再由 CYP3A4 酶代谢为具有抗凝血活性的代谢产物，而发挥抗凝血药效。越来越多的研究表明，发生氯吡格雷抵抗的患者个体肝脏内 CYP450 酶系的功能较弱或缺失，从而造成氯吡格雷进入体内后无法代谢为硫内酯，再进一步代谢为活性代谢产物而发挥药效。
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过对氯吡格雷和普拉格雷的结构改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物，成功避开了 CYP450 酶系的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，同时本发明的噻吩并吡啶衍生物具有更优的水溶性，制备成注射剂后能够与临床使用的稀释介质（5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液）很好的互溶。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种噻吩并吡啶衍生物式（I）所示的化合物、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种式（I）所示的化合物；
Figure 926134DEST_PATH_IMAGE001
其中：n为0～1的整数，m为0～1的整数，w为0～12的整数。
R1为氢或卤素；
R2为氢、羟基或 C1-C10烷基 ；
R3或 R4独立地是氢；
X1、X2、X3代表氢、碱金属、氨基酸、胆碱、葡甲胺。
本发明还提供上述化合物，或其立体异构体、水合物、氘代物、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐，在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的应用。
根据本发明的一些实施方式，本发明提供噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，所述噻吩并吡啶衍生物包括下列化合物：
Figure 584648DEST_PATH_IMAGE002
Figure 77946DEST_PATH_IMAGE003
另一方面，本发明提供上述式（I）所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括：
(a)将式A所示的化合物与式B所示的化合物在在惰性气体存在下、无溶剂或有机溶剂A中反应，形成式C所示的化合物；
Figure 378478DEST_PATH_IMAGE004
Figure 148987DEST_PATH_IMAGE005
Figure 368616DEST_PATH_IMAGE006
(b)将步骤(a)形成的式C所示的化合物用溶剂B进行水解，以形成式D所示的化合物；
Figure 552473DEST_PATH_IMAGE007
(c)将步骤(b)得到的式D所示的化合物与缩合剂、磷酸盐、催化剂在溶剂C中反应，式（I）所示的化合物；
其中，基团R1、R2、R3、R4、X1、X2或X3以及 m 、n和w如上文所定义。
在上述制备方法中，在步骤(a)中，所述惰性气体选自氮气、氦气和氩气的一种或多种，优选为氮气或氩气。
在上述制备方法中，在步骤(a)中，所述有机溶剂A选自芳香烃类、卤代烃类、腈类、酮类、醚类、三乙胺、二乙胺、吡啶、1-甲基咪唑、N，N-二异丙基乙基胺和酯类中的一种或多种，优选为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、三乙胺、1-甲基咪唑、吡啶或氯仿。
在上述制备方法中，在步骤(b)中，所述溶剂B选自水、碱性水溶液和有机溶剂水溶液中的一种或多种。所述碱性水溶液优选为氢氧化钠水溶液、氨水、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液，所述有机溶剂水溶液选为二氯甲烷水溶液、乙腈水溶液、四氢呋喃水溶液或丙酮水溶液。
在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述溶剂C选自水、芳香烃类、卤代烃类、腈类、酮类、醇类、醚类、酯类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选选自水、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和丁酮中的一种或多种。
在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N'-二环己基碳酰亚胺、对甲基苯磺酰氯中的一种或多种。
在上述制备方法中，在步骤(C)中，所述磷酸盐选自磷酸三乙胺盐、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二铵、多聚磷酸、焦磷酸三乙胺盐中的一种或多种。
在上述制备方法中，在步骤(C)中，所述催化剂选自三苯基膦、2,2'-二硫二吡啶、氯化锰、氯化锌、硫酸镁、氯化镁、氯化钙中的一种或几种。
在上述制备方法中，在步骤(a)中，所述反应温度为-10℃～25℃，优选为-5℃～10℃。
在上述制备方法中，在步骤(b)中，所述水解温度为-20℃～100℃，优选为0℃～60℃。
在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述反应温度为-10℃～40℃，优选为-5℃～30℃。
在上述制备方法中，在步骤(a)中，所述式A所示的化合物与所述式B所示的化合物之间的摩尔比为1：1.0～20.0，优选为1:2.25～10.0。
在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述式D所示的化合物与缩合剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：4。
在上述制备方法中，在步骤(C)中，所述式E所示的化合物与磷酸盐之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：2～4。
在上述制备方法中，在步骤(C)中，所述式E所示的化合物与催化剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：2～4。
再一方面，本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含上述式I所示的化合物以及药学上可接受的辅料。
优选地，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
优选地，所述药学上可接受的辅料选自以下中的一种或多种：pH调节剂、稀释剂、增溶剂、赋性剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂和色素。
本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于2～1200mg/kg最好24小时的给药量为每公斤0.2～300mg，也可采用多次给药方式。
与现有技术相比较，本发明至少具有以下有益效果如下：
首先，本申请式I所示的化合物，溶解度较好明显优于普拉格雷、氯吡格雷、普拉格雷磷酸酯、氯吡格雷磷酸酯；
其次，本申请式I所示的化合物，临床应用刺激性小,具有更强的抗血小板聚集活性，具有更强的抑制血小板聚集作用；
再次，本申请式I所示的化合物，制备成注射剂后能够与临床使用的稀释介质（5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液）很好的互溶，不会产生乳光浑浊，相容性较好；而其他普拉格雷磷酸酯、氯吡格雷磷酸酯盐与0.9%氯化钠注射液相溶性较差，溶解后产生乳光浑浊，不适合临床上的使用。
第四，当本申请式I所示的噻吩并吡啶衍生物被给药到体内时，其作为“前药”发挥作用，在碱性磷酸酶的存在下转化为具备生物活性的母体化合物。本申请式I所示的噻吩并吡啶衍生物具有更优的水溶性，使得该前药适于口服、局部和胃肠外给药。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1：化合物1的制备
Figure 391116DEST_PATH_IMAGE008
制备方法：
Figure 875187DEST_PATH_IMAGE009
称取化合物A(10.00g，27.18mmol)置于干燥的250 mL的三颈烧瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷(100mL)，降温至0-5℃，缓慢加入化合物B三氯氧磷(12.55g，81.55mmol)，约1min加完，反应6 h-10h，反应结束。以过程中HPLC判断反应是否完成。
将反应液化合物C滴加到0℃的150 mL纯水中，控制水解温度0℃～5℃，搅拌3 h，将有机相和水相移至分液漏斗中萃取，将固相用甲醇(150 mL)溶解与萃取的有机相合并，然后向其中倒入200～300目的硅胶约25g，旋转蒸发仪，蒸干溶剂拌样，将蒸干的硅胶倒入至装有25 cm的硅胶的柱子(直径4.5 cm)里，目标产品开始从柱子上洗脱下来，旋转蒸发除去收集的溶剂，得到黄色固体，加入150mL水和50ml二氯甲烷，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，然后用旋转蒸发仪，蒸干得化合物D 6.93g，收率69.3%。
取化合物D 6.0g置于干燥的250mL的三颈烧瓶中，加入乙腈100ml搅拌均匀，室温加入1-甲基咪唑6.3g，2,2'-二硫二吡啶8.46g、三苯基磷11.58g，室温反应1小时，缓慢加入三乙胺磷酸盐 1.7g，反应过程中HPLC判断反应是否完成。
将反应液40℃减压蒸干，加入丙酮100ml，0℃析晶10小时过滤，干燥，得（化合物1）18.6g。（水分0.57%）
实施例2：化合物2的制备
Figure 141083DEST_PATH_IMAGE010
制备方法：
Figure 343394DEST_PATH_IMAGE011
称取化合物A(10.00g，29.60mmol)置于干燥的250 mL的三颈烧瓶中，氮气保护下，加入乙酸乙酯(100mL)，降温至0-5℃，缓慢加入化合物B三氯氧磷(13.00g，88.80mmol)，约1min加完，反应6h-10h，反应结束。以过程中HPLC判断反应是否完成。
将反应液化合物C滴加到0℃的150 mL纯水中，控制水解温度0℃～5℃，搅拌3 h，将有机相和水相移至分液漏斗中萃取，将固相用甲醇(150 mL)溶解与萃取的有机相合并，然后向其中倒入200～300目的硅胶约25g，旋转蒸发仪，蒸干溶剂拌样，将蒸干的硅胶倒入至装有25 cm的硅胶的柱子(直径4.5 cm)里，目标产品开始从柱子上洗脱下来，旋转蒸发除去收集的溶剂，得到黄色固体，加入150mL水和50ml二氯甲烷，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，然后用旋转蒸发仪，蒸干得化合物D 7.06g，收率70.6%。
取化合物D 6.0g和三乙胺1.0g置于干燥的100mL的三颈烧瓶中，加入二氯甲烷50ml搅拌均匀，室温加入N,N-羰基二咪唑搅拌反应2小时，缓慢加入三乙胺磷酸盐3.0g，氯化锰2.4g和硫酸镁3.0g，反应过程中HPLC判断反应是否完成。
将反应液40℃减压蒸干，加入丙酮100ml，0℃析晶10小时过滤，干燥，得（化合物2）13.2g。（水分0.99%）
实施例3：化合物4的制备
Figure 251307DEST_PATH_IMAGE012
取（化合物2）10g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml,0.85g氢氧化钠，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得（化合物4）12.3g。（水分：3.06%）。
实施例4：化合物5的制备
Figure 855464DEST_PATH_IMAGE013
制备方法：
Figure 292262DEST_PATH_IMAGE014
称取化合物A(10.00g，27.69mmol)置于干燥的250 mL的三颈烧瓶中，氮气保护下，加入乙酸乙酯(100mL)，降温至0-5℃，缓慢加入化合物B三氯氧磷(12.65g，83.07mmol)，约1min加完，反应6h-10h，反应结束。以过程中HPLC判断反应是否完成。
将反应液化合物C滴加到0℃的150 mL纯水中，控制水解温度0℃～5℃，搅拌3 h，将有机相和水相移至分液漏斗中萃取，将固相用甲醇(150 mL)溶解与萃取的有机相合并，然后向其中倒入200～300目的硅胶约25g，旋转蒸发仪，蒸干溶剂拌样，将蒸干的硅胶倒入至装有25 cm的硅胶的柱子(直径4.5 cm)里，目标产品开始从柱子上洗脱下来，旋转蒸发除去收集的溶剂，得到黄色固体，加入150mL水和50ml二氯甲烷，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，然后用旋转蒸发仪，蒸干得化合物D 6.56g，收率65.6%。
取化合物D 6.0g置于干燥的250mL的三颈烧瓶中，加入乙腈100ml搅拌均匀，室温加入1-甲基咪唑6.2g，2,2'-二硫二吡啶8.16g、三苯基磷11.88g，室温反应1小时，缓慢加入三乙胺磷酸盐 1.8g，反应过程中HPLC判断反应是否完成。
将反应液40℃减压蒸干，加入丙酮100ml，0℃析晶10小时过滤，干燥，得（化合物5）12.6g。（水分1.13%）
实施例5：化合物8的制备
Figure 978939DEST_PATH_IMAGE015
制备方法：
Figure 159385DEST_PATH_IMAGE016
称取化合物A(10.00g，27.69mmol)置于干燥的250 mL的三颈烧瓶中，氮气保护下，加入乙酸乙酯(100mL)，降温至0-5℃，缓慢加入化合物B三氯氧磷(12.65g，83.07mmol)，约1min加完，反应6h-10h，反应结束。以过程中HPLC判断反应是否完成。
将反应液化合物C滴加到0℃的150 mL纯水中，控制水解温度0℃～5℃，搅拌3 h，将有机相和水相移至分液漏斗中萃取，将固相用甲醇(150 mL)溶解与萃取的有机相合并，然后向其中倒入200～300目的硅胶约25g，旋转蒸发仪，蒸干溶剂拌样，将蒸干的硅胶倒入至装有25 cm的硅胶的柱子(直径4.5 cm)里，目标产品开始从柱子上洗脱下来，旋转蒸发除去收集的溶剂，得到黄色固体，加入150mL水和50ml二氯甲烷，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，然后用旋转蒸发仪，蒸干得化合物D 6.56g，收率65.6%。
取化合物D 6.0g置于干燥的250mL的三颈烧瓶中，加入乙腈100ml搅拌均匀，室温加入1-甲基咪唑6.2g，2,2'-二硫二吡啶8.16g、三苯基磷11.88g，室温反应1小时，缓慢加入三乙胺磷酸盐 1.8g，反应过程中HPLC判断反应是否完成。
将反应液40℃减压蒸干，加入丙酮100ml，0℃析晶10小时过滤，干燥，得固体11.6g。
取上述10g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml,2.15g氢氧化钠，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得（化合物4）8.5 g。（水分：2.12%）。
实施例6：化合物9的制备
Figure 618048DEST_PATH_IMAGE017
取（化合物5）20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml,15.5g氢氧化胆碱甲醇溶液（0.2g/g），50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得（化合物9）16.7g。（水分：7.17%）。
实施例7：化合物10的制备
Figure 225747DEST_PATH_IMAGE018
取化合物2 20g置250ml反应瓶中，加入20%甲醇水溶液160ml,50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥至水分在9-10%范围内，得（化合物10）15.6g。（水分：15.33%）。
实施例8：片剂的制备
处方：
化合物2 50g
淀粉 20g
微晶纤维素 30g
5%聚维酮K30 10g
硬脂酸镁 1g
制法：取化合物2粉碎过80目筛；称取处方量的淀粉和处方量的化合物2、微晶纤维素，混匀。用5%聚维酮K30溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于40～60℃干燥至颗粒中的水分为5%左右。过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。
实施例9：颗粒剂的制备
处方：
化合物4 50g
淀粉 20g
三氯蔗糖 30g
5%聚维酮K30 10g
制法：取化合物4粉碎过80目筛；称取处方量的淀粉和处方量的化合物4、三氯蔗糖，混匀。用5%聚维酮K30溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于40～60℃干燥至颗粒中的水分为5%左右。过20目筛整粒，测中间体含量，装袋。
实施例10：注射用化合物4的制备
处方：
化合物4 100g
pH调节剂 4.0-9.0
葡萄糖 30g
水 2000ml
制法：加入批量体积注射用水，称取处方量的化合物4、葡萄糖，搅拌使充分溶解后，用pH调节剂调节pH至4.0～9.0，0.22um微孔滤膜过滤，灌装；冷冻干燥，轧盖，包装。
实施例11:注射用化合物9的制备
处方：
化合物9 100g
pH调节剂 4.0-9.0
赋性剂 20g
水 2000ml
制法：加入批量体积注射用水，称取处方量的化合物9、赋性剂，搅拌使充分溶解后，用pH调节剂调节pH至4.0～9.0，0.22um微孔滤膜过滤，灌装；冷冻干燥，轧盖，包装。
对比例1：专利申请 CN200910023773.0 的实施例 4 的化合物 C 的制备
Figure 402650DEST_PATH_IMAGE019
将2-[2-(羟基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基 )乙酮 37.3 克 (0.1mol)，溶解在 2000ml 乙酸乙酯中，冰浴冷却下滴加三氯氧磷 30.6(0.2mol)，加毕室温反应 5 小时，冰浴冷却下慢慢加入 50ml 蒸馏水，搅拌反应 1 小时，慢慢滴加浓氢氧化钠溶液调 pH 为 4 左右，蒸干，甲醇除盐得再次蒸干得化合物 C20.8g。
对比例2：专利申请 CN201210355789.3 的实施例 1 的化合物 V的制备
合成方案
Figure 121208DEST_PATH_IMAGE020
步骤1 ：(R)-(2- 氯- 苯基)- 羟基- 乙酸甲酯(2) 的合成
Figure 434377DEST_PATH_IMAGE021
向化合物1(18.6g,0.1mol) 在甲醇(100mL) 中的搅拌溶液中加入浓硫酸(2mL)。
然后回流加热该混合物3 笑傲是，在真空下去除多余甲醇。将油状残余物放入200mL 二氯甲烷中，然后用10% 碳酸钾的水溶液(240mL) 洗涤，萃取有机溶剂，干燥，然后在真空下浓缩，得到化合物2(19g,95%)，为无色的油。
步骤2 ：(R)-(2- 氯- 苯基)-(4- 硝基- 苯磺酰氧基)- 乙酸甲酯(4) 的合成
Figure 478557DEST_PATH_IMAGE022
在0° C 和N2下，向化合物2(12g,60mmol) 和TEA(10.7mL) 在无水DCM(150mL) 的搅拌溶液中逐滴加入化合物3(19.6g,90mmol) 在DCM(50mL) 中的溶液。然后搅拌该混合物3 小时。用水(100mL) 淬灭反应，分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩至干。用硅胶柱以(PE:EA=100:1-10:1) 纯化残余物，得到化合物4(13g,56%)。
步骤3 ：(S)-(2- 氯- 苯基)-(2- 羟基-6,7- 二氢-4H- 噻吩[3,2-c] 吡
啶-5- 基)- 乙酸甲酯(6) 的合成
Figure 142756DEST_PATH_IMAGE023
在室温和N2下搅拌化合物4(9.8g,25.4mmol)、化合物5(6.1g,31.8mmol) 和
KHCO3(6.36g,63.6mmol) 在无水CH3CN(50mL) 中的混合物15h。然后过来该盐，将滤液浓缩至干。使用硅胶柱色谱以(PE:EA=50:1-3:1) 纯化残余物，得到化合物6，将其乙醇重结晶，得到白色固体(2.3g,54%)( 对映体过量百分比：约80%)。通过SFC 分离化学纯的化合物6，得到光学纯的产物(1.71g)( 对映体过量百分比：100%)，为白色固体。
步骤4 ：(S)-(2- 氯- 苯基)-[2-( 二甲氧基- 磷酰氧基)-6,7- 二氢-4H- 噻吩
[3,2-c] 吡啶-5- 基]- 乙酸甲酯(8) 的合成
Figure 665004DEST_PATH_IMAGE024
在0° C 和N2下向化合物6(500mg,1.48mmol) 和TEA(600mg,5.92mmol) 在无水DCM(5mL) 中的搅拌溶液中逐滴加入化合物7(265mg,1.84mmol)。然后在室温下搅拌该混合物12 小时，用水淬灭反应。用NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na 2SO4干燥，浓缩至干。用硅胶柱以(PE:EA=30:1-1:1) 纯化残余物，得到化合物7(248mg,38%)，为白色固体。
步骤5 ：(S)-(2- 氯- 苯基)-(2- 膦酰氧基-6,7- 二氢-4H- 噻吩[3,2-c] 吡
啶-5- 基)- 乙酸甲酯( 式V 化合物) 的合成
Figure 98260DEST_PATH_IMAGE025
在室温和N2下向化合物8(450mg,1.01mmol) 在无水DCM(10mL) 中的溶液中加入
TMSBr(1.54mg,10.1mmol)。然后搅拌该混合物2 小时，在减压下去除溶剂。将残余物重新溶解在甲醇中，浓缩至干。该残余物通过HPLC 分离(TFA) 系统，得到式V 化合物(110mg,26%)，为白色固体。
对比例3：专利申请 CN201210355789.3 的实施例 2的化合物 VI的制备
制备方案：
Figure 47761DEST_PATH_IMAGE026
步骤1 ：(S)-(2- 氯- 苯基)-[2-( 二- 叔- 丁氧基- 磷酰氧基甲氧基)-6,7- 二氢-4H- 噻吩[3,2-c] 吡啶-5- 基]- 乙酸甲酯(10) 的合成
Figure 933678DEST_PATH_IMAGE027
在-78°C 和N2下向实施例1 步骤3 中制备的化合物6(480mg,1.41mmol) 和
NaI(430mg,2.82mmol) 在无水THF(3mL) 中的搅拌溶液中逐滴加入LHMDS(4.23mL,THF中1.0M,2.85mmol)，然后在室温下搅拌该混合物30 分钟，之后加入化合物9(540mg,2.11mmol)，再搅拌10 小时。用NH4Cl 溶液淬灭反应，用EA 萃取。用NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。用硅胶柱以(PE:EA=50:1-3:1) 纯化残余物，得到化合物10(52mg,7%)，为白色固体。
步骤2 ：(S)-(2- 氯- 苯基)-(2- 膦酰氧基甲氧基-6,7- 二氢-4H- 噻吩[3,2-c]吡啶-5- 基)- 乙酸甲酯( 式VI 化合物) 的合成
Figure 259617DEST_PATH_IMAGE028
在0 ° C 下向化合物10(900mg,1.61mmol) 在无水DCM(5mL) 中的溶液中加入
TFA(3mL)。然后搅拌该混合物30 分钟，在减压下去除溶解，并浓缩至干。将残余物通过HPLC分离(TFA) 系统，得到式VI 化合物(98mg,14%)，为白色固体。
对比例4：专利申请 CN201010624329.7 的实施例 5的化合物 I-2的制备
Figure 547379DEST_PATH_IMAGE029
将(2S)-2-(2- 氯苯基)-2-(2- 氧-5，6，7，7a- 四氢噻吩并[3，2-c] 吡啶基) 乙酸甲酯(IV-1)(6.5g) 与乙酸酐(3.6ml) 反应，制得(S)-2-(2- 乙酰氧基-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c] 吡啶-5(4H)- 基)-2-(2- 氯苯基)- 乙酸甲酯(I-2)(6.8g)，
收率93％，经乙醇重结晶得白色固体，mp ：73 ～ 75℃，ee ＝ 98.9％ ( 手性HPLC 分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm ；柱温：25℃ ；流动相：92％正己烷/8％四氢呋喃/0.1％二乙胺；流速：0.5ml/min ；检测波长：UV 254nm)，[α]D23 ＝ +45.00° (c ＝ 1.0，CH3OH) ；
对比例5：专利申请 CN200910023773.0 的实施例 1的化合物A的制备
反应方程式：
Figure 933361DEST_PATH_IMAGE030
将2-[2-( 羟基)-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c] 吡啶-5(4H)- 基]-1- 环丙基-2-(2- 氟苯基) 乙酮37.3 克(0.1mol)，溶解在2000ml 乙酸乙酯中，加入三苯基磷26.3g(0.1mol)、BOC- 甘氨酸17.52g(0.1mol)，搅拌下滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)17.42g(0.1mol) 室温反应5h，过滤，滤液中通入干燥的HCl 气体至饱和，室温搅拌5h，析出大量白色固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，烘干得化合物A 盐酸盐13.8g。
将化合物盐酸盐10g 克用100 毫升纯净水溶解后，慢慢滴加饱和的碳酸钠溶液至pH 为10 到10.5，用乙酸乙酯提取三次每次500ml，合并提取液，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸干得化合物A 5g。
对比例6：专利申请 CN201510518276.3 的实施例 1的5-（（S）-（甲氧羰基）（2- 氯苯基）甲基）-4,5,6,7- 四氢噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 2,6- 二氨基己酸（化合物 1-1）的合成
在水浴条件下，Nα- 叔丁氧羰基 -Nε- 叔丁氧羰基 -L- 赖氨酸 (22mmol，7.6g)、N，N’- 二环己基碳二亚胺 (4.4mmol，0.91g)、4- 二甲胺基吡啶 (2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入 (S)-(2- 氯 - 苯 基 )-(2- 羟 基 -6,7- 二氢 -4H- 噻 吩 [3,2-c] 吡啶 -5- 基 )- 乙酸甲酯 (26mmol，8.76g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂 ；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物 6.5g ；化合物 1 收率74.2%。
对比例7：专利申请 CN201610216287 .0 的实施例 1化合物1的合成
Figure 447519DEST_PATH_IMAGE031
将45g氯乙酸的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入化合物（II）11 .5g，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物1。
实验例1：溶解性研究
分别测试本发明的化合物、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、普拉格雷、硫酸氢氯吡格雷在水（25℃）中的溶解度，试验结果见下表所示。
测试化合物的溶解度数据
化合物 溶解度
化合物1 52mg/ml
化合物2 80mg/ml
化合物3 95mg/ml
化合物4 160mg/ml
化合物5 85mg/ml
化合物6 90mg/ml
化合物7 85mg/ml
化合物8 180mg/ml
化合物9 132mg/ml
化合物10 72mg/ml
对比例1 小于30mg/ml
对比例2 小于30mg/ml
对比例3 小于30mg/ml
对比例4 小于30mg/ml
对比例5 小于30mg/ml
对比例6 小于30mg/ml
对比例7 小于30mg/ml
普拉格雷 小于5mg/ml
硫酸氢氯吡格雷 小于30mg/ml
从实验结果看：本发明的化合物溶解度较高，均高于对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6、对比例7、普拉格雷、硫酸氢氯吡格雷在水中的溶解度。同样的载药量，本发明化合物溶解度比对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6、对比例7、普拉格雷、氯吡格雷的溶解度好，因此，本发明的化合物更容易制备成非肠道给药制剂，且不用加入助溶剂来提高其水溶性。
实验例2：复溶实验研究
分别测试本发明的化合物与对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6、对比例7在0.9%氯化钠注射液（50-100ml）中的复溶情况。试验结果见下表所示。
化合物在50ml0.9%氯化钠注射液中对比复溶结果
Figure 439133DEST_PATH_IMAGE032
化合物在100ml0.9%氯化钠注射液中对比复溶结果
Figure 456767DEST_PATH_IMAGE033
从实验结果看：本发明制备的化合物及其药用盐在0.9%氯化钠溶液中放置8小时依然无色澄清，但对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6、对比例7在放置2小时后有明显浑浊，放置8小时后有大量沉淀产生，此结果说明本发明的化合物能够很好的在0.9%氯化钠注射液中溶解，不会产生浑浊沉淀，有利临床应用，降低临床用药风险，安全系数跟高。
实验例3： 本实验例对本发明的化合物影响因素试验实验，详见下表。
影响因素试验结果
Figure 138285DEST_PATH_IMAGE034
结论：本发明制备得到的化合物在高温、高湿、光照条件下放置10天各项考察指标与0天比较均未见明显变化，说明本发明化合物性质较稳定。
实验例4： 本实验例对本发明的化合物与对比例化合物在室温条件进行的稳定性实验，详见下表。
稳定性实验结果
Figure 874159DEST_PATH_IMAGE035
从实验结果可以看出，本发明化合物的稳定性较对比例1、对比例3、对比例4、对比例7的稳定性好，有利于工业化生产的储存。
实验例5：抗血小板聚集活性试验
药品及制剂：阳性药为氯吡格雷硫酸盐、普拉格雷。发明的化合物与对比例1、对比例2、对比例3、对比例4对比例5、对比例6、对比例7( 上述实施例制备)。
以0.5％ CMC-Na( 羧甲基纤维素钠) 配成混悬液供动物给药用。
动物：雄性SD 大鼠，体重250g 左右。
仪器：离心机(80-2 台式低速离心机) 和全自动血小板聚集测定仪
(STELLEXLG-PAPER-1 血小板凝血聚集分析仪) 等。
方法：参考BORN 比浊法(Nature，1962，194(4832) ：927)，对本发明化合物进行抗血小板聚集的药理活性试验。向富含血小板的血浆(PRP) 中加入促凝聚物二磷酸腺苷(ADP) 搅拌，使血小板聚集。血小板的聚集引起光密度的变化，可通过分光光度计检测。此实验可以评价受试化合物在体内或体外给药引起的血小板聚集作用。
抗血小板聚集活性试验：雄性SD 大鼠，体重250g 左右，经口灌胃给予氯吡格雷硫酸盐和受试药物(0.5％ CMC-Na 的均匀悬浮液，药物浓度为1mg/ml)，剂量为10mg/kg 或3mg/kg，空白对照组经口灌胃给予同体积的0.5％ CMC-Na。2h 后，眼眶取血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9 ∶ 1，1000rpm 离心7min，制备富血小板血浆(PRP)。以贫血小板血浆(PPP) 调PRP，使血小板计数保持在2x106 个/ml。取PRP 加入测试杯中，37℃孵育10min，以PRP 调零，PPP 调100％，以ADP( 终浓度为5μM) 为诱导剂，按比浊法用血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t- 检验进行统计学比较。血小板聚集抑制率按下式计算：血小板聚集抑制率(％ ) ＝ [1-( 给药管聚集百分率/ 对照管聚集百分率)]x100％。
表1. 大鼠口服受试化合物后的血小板聚集抑制作用
Figure 932114DEST_PATH_IMAGE037
结果：通过比浊法测得大鼠口服受试化合物后的血小板聚集抑制率，部分实验结果如表1 所示。结果表明，大部分受试化合物显示了比硫酸氢氯吡格雷、普拉格雷、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6、对比例7更强的抗血小板聚集活性，具有更强的抑制血小板聚集作用。
实验例6：本发明化合物对小鼠静脉给药的血管刺激性试验
本发明的化合物 与对比例1-7制备的化合物的血管刺激性进行实验比较。
方法和结果
取健康无伤家兔60只，按无菌操作方法每只家兔一侧耳缘静脉注射本发明化合物，另一侧耳缘静脉注射等体积的灭菌生理盐水作为对照给药体积为1ml/kg( 相当于临床给药剂量），静脉推注速度为1ml/ 分钟，连续3 天，每天1 次（给药3只）。给药期间每次给药前观察耳缘静脉及周围组织有无静脉淤血、出血、水肿和坏死等现象，然后颈动脉放血处死家兔，从耳根部剪下兔耳，用10% 福尔马林固定，进行病理切片检查，观察耳缘静脉内皮细胞是否变性及坏死、管腔内有无充血或血栓形成、管壁及周围组织有无炎细胞浸润等变化。
结果显示：兔耳缘静脉连续3 天静脉注射本发明化合物与对比例1-7制备的化合物和灭菌生理盐水后，给药期间和末次给药24 小时后，肉眼观察兔耳缘及周围组织除注射部位有轻度出血外，其它部位未见明显病理改变。
结论：本发明化合物在连续3 天静脉注射对家兔耳缘静脉无明显的刺激作用，对比例1-7制备的化合物在连续3 天静脉注射对家兔耳缘静脉有较明显的刺激作用。

Claims (8)

1.噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述衍生物如式(I)化合物表示：
Figure 498728DEST_PATH_IMAGE001
其中：n为0～1的整数，m为0～1的整数，w为0～12的整数；
R1为氢或卤素；
R2为氢、羟基或 C1-C10烷基 ；
R3或 R4独立地是氢；
X1、X2、X3代表氢、碱金属、氨基酸、胆碱、葡甲胺。
2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其特征在于所述化合物包括立体异构体、水合物、氘代物、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐，包括下列化合物：
Figure 31340DEST_PATH_IMAGE002
Figure 823716DEST_PATH_IMAGE003
。
3.一种权利要求1和2所述的式I所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括：(a)将式A所示的化合物与式B所示的化合物在在惰性气体存在下、无溶剂或有机溶剂A中反应，形成式C所示的化合物；
Figure 695857DEST_PATH_IMAGE004
Figure 548275DEST_PATH_IMAGE005
Figure 771446DEST_PATH_IMAGE006
(b)将步骤(a)形成的式C所示的化合物用溶剂B进行水解，以形成式D所示的化合物；
Figure 101933DEST_PATH_IMAGE007
(c)将步骤(b)得到的式D所示的化合物与缩合剂、磷酸盐、催化剂在溶剂C中反应，式（I）所示的化合物；
其中，基团R1、R2、R3、R4、X1、X2或X3以及 m 、n和w如上文所定义。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述惰性气体选自氮气、氦气和氩气的一种或多种，优选为氮气或氩气；
在步骤(a)中，所述有机溶剂A选自芳香烃类、卤代烃类、腈类、酮类、醚类、三乙胺、二乙胺、吡啶、1-甲基咪唑、N，N-二异丙基乙基胺和酯类中的一种或多种，优选为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、三乙胺、1-甲基咪唑、吡啶或氯仿；
在步骤(b)中，所述溶剂B选自水、碱性水溶液和有机溶剂水溶液中的一种或多种；
所述碱性水溶液优选为氢氧化钠水溶液、氨水、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液，所述有机溶剂水溶液选为二氯甲烷水溶液、乙腈水溶液、四氢呋喃水溶液或丙酮水溶液；
在步骤(c)中，所述溶剂C选自水、芳香烃类、卤代烃类、腈类、酮类、醇类、醚类、酯类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选选自水、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和丁酮中的一种或多种；
在步骤(c)中，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N'-二环己基碳酰亚胺、对甲基苯磺酰氯中的一种或多种；
在步骤(d)中，所述磷酸盐选自磷酸三乙胺盐、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二铵、多聚磷酸、焦磷酸三乙胺盐中的一种或多种；
在步骤(c)中，所述催化剂选自三苯基膦、2,2'-二硫二吡啶、氯化锰、氯化锌、硫酸镁、氯化镁、氯化钙中的一种或几种。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述反应温度为-10℃～25℃，优选为-5℃～10℃；
在步骤(b)中，所述水解温度为-20℃～100℃；
在步骤(c)中，所述反应温度为-10℃～40℃。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述式A所示的化合物与所述式B所示的化合物之间的摩尔比为1：1.0～20.0，优选为1:2.25～10.0；
在步骤(c)中，所述式D所示的化合物与缩合剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：4；
在步骤(c)中，所述式E所示的化合物与磷酸盐之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：2～4；
在步骤(c)中，所述式E所示的化合物与催化剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：2～4。
7.权利要求1中所述的化合物在在制备血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。
8.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1中所述的化合物以及药学上可接受的辅料；所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、小容量注射液、注射用冻干粉针或大输液；所述药学上可接受的辅料选自以下中的一种或多种：pH调节剂、稀释剂、崩解剂、悬浮剂、赋性剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、包裹剂和色素。
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