CN1126738C - 苯甲酰胺衍生物及含有它们的药物 - Google Patents
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Abstract
如下通式：(式中，R代表碳原子数3-6的烷基。)所示新的苯甲酰胺衍生物或其盐，以及含有该衍生物作为有效成分的药物。上述药物具有优秀的消化道运动促进作用，且副作用少，可口服给药，因此，作为消化道疾病的治疗剂或消化道运动机能改善剂是极为有用的。
Description
技术领域
本发明涉及具有优秀的消化道运动促进作用，作为消化道疾病治疗剂，特别是消化道运动机能改善剂是有用的新的苯甲酰胺衍生物或其盐。
背景技术
本申请的申请人在以前公开的特开平5-262724号公报中公开了4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸及其乙酯衍生物具有消化道机能促进作用(上消化道运动促进作用和下消化道运动促进作用)。
虽然已知上述已知化合物对上消化道和下消化道具有运动促进作用，但是4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸在口服吸收方面存在问题，发现其乙酯衍生物有呕吐等不希望的副作用，因此不适合口服给药等，在药效和安全性方面不一定能满足需要，现在还存在许多问题。因此，希望开发改善4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸的口服吸收性，且无其乙酯衍生物那样的副作用，或副作用少的药剂。
发明内容
本发明者为解决这些问题对上述已知苯甲酰胺衍生物的乙酸酯进行了认真研究，发现了本发明的新的苯甲酰胺衍生物，即是比已知的苯甲酰胺衍生物碳原子数大的烷基酯衍生物，它是碳原子数3-6的烷基酯衍生物，具有意想不到的优秀的消化道运动促进作用，且由于减轻或消除了乙酯衍生物可见的诱发呕吐作用，是可口服给药的消化道疾病治疗剂，特别是消化道运动机能改善剂，例如作为排便促进剂是极为有用的，并因此完成了本发明。
即，本发明涉及下面通式(I)所示新的化合物或其盐：
(式中，R表示碳原子数3-6的烷基，优选碳原子数3-6的直链或支链烷基。)
根据本发明的优选方案，提供了前述通式(I)所示化合物中R是碳原子数4-5的烷基，优选碳原子数4-5的直链或支链烷基的化合物，例如，提供了R是正丁基或正戊基的化合物。
另外，本发明的另一方面提供了含有前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐作为有效成分的药物。本发明提供的药物，例如，作为消化道疾病的治疗和/或预防的药物，特别是作为为改善消化道运动机能的药物特别适用。
另外，本发明的另一方面，提供了前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐在制造上述药物中的应用，提供了消化道疾病的治疗和/或预防方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物使用治疗和/或预防有效量的前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐给药的方法，以及改善消化道运动机能的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物使用治疗和/或预防有效量的前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐给药的方法。
具体实施方式
本发明前述通式(I)中，R所示的碳原子数3-6的烷基，可以是直链、支链、环状或它们的任意组合，但优选使用直链或支链的烷基。作为碳原子数3-6的烷基，可列举的有，例如，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丁基，环丙基甲基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-环丙基乙基，2-环丙基乙基，2-甲基环丙基甲基，环丁基甲基，正己基，异己基，环戊基甲基等。作为直链或支链的烷基，可列举的有，例如，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，正已基，异己基等。
本发明的前述通式(I)所示化合物，可根据需要转化为盐，优选生理上可接受的盐，或由生成的盐转化为游离的碱。作为本发明化合物的盐可列举酸加成盐，例如，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸盐，或甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，三甲基乙酸，三氟乙酸，丙烯酸，油酸，马来酸，富马酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苹果酸，丙二酸，乳酸，戊二酸，癸二酸，葡糖酸，月桂酸，硬脂酸，十一烷酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，苯甲酸，苯二酸，肉桂酸，对甲苯磺酸，烟酸，苦味酸，己二酸，天冬氨酸，谷氨酸，10-樟脑磺酸以及它们的光学异构体等有机酸盐。
另外，本发明的前述通式(I)所示化合物或其盐，可根据制造条件以任意结晶形式存在，也可作为任意的水合物和溶剂化物存在，这些结晶形，水合物和溶剂化物以及它们的混合物也都包括在本发明的范围内。另外，本发明的前述通式(I)所示化合物，根据R的种类具有1个或2个以上不对称碳原子，由于1个或2个以上不对称碳原子而存在的光学异构体或非对映异构体，或它们的任意混合物或外消旋体等都包括在本发明的范围内。
作为本发明前述通式(I)所示化合物的具体例，可列举以下化合物及它们的盐，但本发明并不限于这些例子。
(1)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丙酯
(2)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸异丙酯
(3)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丁酯
(4)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸异丁酯
(5)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正戊酯
(6)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸异戊酯
(7)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正己酯
(8)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸异己酯
另外，作为本发明的优选化合物，可列举以下化合物。
(1)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丁酯
(2)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正戊酯
本发明的前述通式(I)所示化合物，例如可用下述方法制备，但该化合物的制备方法并不限于此。
按照本发明化合物制造方法的第一种方案，前述通式(I)所示化合物可通过将下式(II)：
所示胺与下式(III)：
X-CH2COOR (III)
(式中R定义同前，X表示卤原子或对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基等离去基团)所示化合物在溶剂中在碱存在下反应制备。
作为在该制造方法中使用的溶剂，只要是对反应无阻碍的都可以，例如，可列举的有，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，2-甲氧乙醇等醇类，苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类溶剂，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂等，作为使用的碱，可列举的有，例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等无机碱，反应可在从室温至溶剂回流温度范围内进行。
按照本发明化合物制造方法的第二种方案，前述通式(I)所示化合物可通过将下式(IV)：
所示羧酸按照常规方法与羧酸活化剂反应衍生为酰氯化物或混合酸酐后与下式(V)：
(式中R定义同前)所示胺在溶剂中在碱存在下反应制备。
作为在该制造方法中使用的酸活化剂，例如，可列举的有，例如，可列举的有，亚硫酰氯，草酰氯，氯甲酸乙酯，三甲基乙酰氯，1，1’-羰基二咪唑，1，3-二环己基碳化二亚胺，丙基膦酸酐等。作为所使用的溶剂，只要是对反应无阻碍的都可以，可列举的有，例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等卤代烃类溶剂，苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类溶剂，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂等。另外，作为使用的碱，可列举的有，例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等有机碱，或碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等无机碱。反应可在从0℃至溶剂回流温度范围内进行。
按照本发明化合物制造方法的第三种方案，前述通式(I)所示化合物可通过将下式(VI)：
所示羧酸与下式(VII)：
Y-R (VII)
(式中R定义同前，Y表示卤原子或对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基等离去基团)所示化合物在溶剂中在碱存在下反应制备。
作为在该制造方法中使用的溶剂，只要是对反应无阻碍的都可以，例如，可列举的有，乙酸乙酯，四氢呋喃，1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂。作为使用的碱，可列举的有，例如，氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等无机碱，或三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，甲醇钠，乙醇钠，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等有机碱。反应可在从0℃至溶剂回流温度范围内进行。
按照本发明化合物制造方法的第四种方案，前述通式(I)所示化合物可通过将前述通式(VI)所示羧酸与下式(VIII)：
HO-R (VIII)
(式中R定义同前)所示醇在酸催化剂存在下反应制备。
作为在该制造方法中使用的酸催化剂，例如，可列举的有，氯化氢，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。另外，所用前述通式(VIII)所示醇也可兼作反应溶剂大量过量地使用，反应可在从室温至溶剂回流温度范围内进行。
另外，在本发明化合物的制造方法中使用的原料化合物，除一部分是已知化合物外，关于新的化合物，其制造方法以参考例形式记载了。
以本发明前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐作为有效成分的药物，通常可制成胶囊剂，片剂，细粒剂，颗粒剂，散剂，糖浆剂等口服给药制剂或栓剂等非口服给药制剂给药。这些制剂可通过向本发明前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐中加入药理学、制剂学中允许的添加物，按照常规方法制备。作为口服给药制剂或栓剂中使用的药理学、制剂学中允许的添加物，可使用例如，赋形剂(乳糖，D-甘露糖醇，白糖，玉米淀粉，结晶纤维素等)，崩解剂(羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，部分α化淀粉，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮等)，粘合剂(羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮等)，润滑剂(硬脂酸镁，滑石，硬化油，二甲基聚硅氧烷，含水二氧化硅，轻质硅酸酐，巴西棕榈蜡等)，增塑剂(柠檬酸三乙酯，甘油脂肪酸酯，聚乙二醇等)，包衣剂(羟丙基甲基纤维素，白糖，二氧化钛等)，基剂(聚乙二醇，硬酯等)等制剂用组分。
本发明药物的给药量可根据患者的症状、年龄等变化，通常对于成人可以是口服给药0.1-500mg，非口服给药0.01-300mg，一天一次或分多次给药。
实施例
下面，用实施例对本发明进行说明，但本发明并不限于这些实施例的特定细节。
实施例1
4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丁基酯·甲磺酸盐
将4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸68.0g，碳酸钾27.5g和无水N，N-二甲基甲酰胺510ml的混合物在外温60℃搅拌1.5小时，滴加入正丁基溴22.4ml的无水N，N-二甲基甲酰胺26ml的溶液，再在同温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水依次洗净，脱水后蒸除溶剂。向残渣中加入正丁烷，过滤析出的结晶，得到无色结晶57.6g。用常规方法制成甲磺酸盐，用异丙醇重结晶，得到熔点为209-211.5℃的无色结晶。
元素分析值C19H28ClN3O4·CH4O3S
理论值C，48.63；H，6.53；N，8.51
实验值C，48.37；H，6.81；N，8.44
按照实施例1的方法，得到实施例2-7的化合物
实施例2
4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丙基酯·甲磺酸盐
性状无色针状结晶(异丙醇)
熔点209～210℃
元素分析值C18H26ClN3O4·CH4O3S
理论值C，47.54；H，6.30；N，8.75
实验值C，47.47；H，6.41；N，8.69
实施例3
4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸异丙基酯·盐酸盐
性状无色针状结晶(异丙醇)
熔点125～130℃
元素分析值C18H26ClN3O4·HCl·2H2O
理论值C，47.37；H，6.85；N，9.21
实验值C，47.46；H，6.67；N，9.14
实施例4
4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸异丁基酯·甲磺酸盐
性状无色针状结晶(异丙醇)
熔点207～208℃
元素分析值C19H28ClN3O4·CH4O3S·1/4H2O
理论值C，48.19；H，6.57；N，8.43
实验值C，48.14；H，6.80；N，8.36
实施例5
4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正戊基酯
<甲磺酸盐>
性状无色针状结晶(异丙醇)
熔点202.5～203℃
元素分析值 C20H30ClN3O4·CH4O3S
理论值C，49.65；H，6.75；N，8.27
实验值C，49.46；H，6.98；N，8.22
<L-酒石酸盐>
性状无色针状结晶(异丙醇)
熔点155.5～156.5℃
元素分析值C20H30ClN3O4·C4H6O6
理论值C，51.29；H，6.46；N，7.48
实验值C，51.13；H，6.30；N，7.40
实施例6
4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸异戊基酯·甲磺酸盐
性状无色针状结晶(异丙醇)
熔点199.5～201℃
元素分析值C20H30ClN3O4·CH4O3S·3/4H2O
理论值C，48.36；H，6.86；N，8.06
实验值C，48.24；H，6.64；N，8.02
实施例7
4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正己基酯·盐酸盐
性状无色板状结晶(异丙醇)
熔点133～137℃
元素分析值C21H32ClN3O4·HCl·1/2H2O
理论值C，53.50；H，7.27；N，8.91
实验值C，53.26；H，7.27；N，8.82
实施倒8
4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丁基酯·盐酸盐
向4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸5.00g的正丁醇75ml悬浮液中加入硫酸1.80g，将混合物回流3小时。蒸除反应混合物的溶剂，向残渣中加入碳酸钾水溶液调至pH9-10，用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和食盐水洗净，脱水后蒸除溶剂。向残渣中加入10％盐酸将液体调至pH2，过滤析出的结晶，用水和异丙醚依次洗净，得到淡黄色结晶5.51g。用正丁醇重结晶，得到熔点为133-136.5℃的褐色针状结晶。进一步用异丙醇重结晶，得到熔点为141-144℃的无色针状结晶。
元素分析值C19H28ClN3O4·HCl·H2O
理论值C，50.45；H，6.91；N，9.29
实验值C，50.37；H，6.58；N，9.26
参考例1
4-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶乙酸正丁基酯
将4-叔丁氧羰基氨基1-哌啶1.00g和三乙胺0.72ml的无水N，N-二甲基甲酰胺6ml的悬浮液在内温50℃条件下搅拌，滴加入氯乙酸正丁基酯的无水N，N-二甲基甲酰胺4ml的溶液，在同温下搅拌1小时。向反应液中加入水，过滤析出的结晶，用水和正庚烷依次洗净，得到熔点为115.5-116.5℃的无色鳞片状结晶1.46g。
元素分析值C16H30N2O4
理论值C，61.12；H，9.62；N，8.91
实验值C，60.90；H，9.60；N，8.88
参考例2
4-氨基-1-哌啶乙酸正丁基酯
向4-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶乙酸正丁基酯1.35g中加入氯化氢的异丙醇溶液6ml，在室温搅拌15分钟。蒸除溶剂，向残渣中加入四氢呋喃5ml和三乙胺1.3ml，滤除析出的固体，蒸除滤液的溶剂，得到1.04g无色液体。
质谱m/z：214(M+)
IR光谱(liq.)cm-1：2960，2940，1746
NMR谱δ(CDCl3)ppm：0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.37(2H，sex，J＝7.5Hz)，
1.45-1.55(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.86(2H，d，J＝12Hz)，2.02(2H，brs)，2.20-2.3
0(2H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.90(2H，d，J＝12Hz)，3.21(2H，s)，4.12(2H，t，J＝7.5Hz)
实施例9
4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丁基酯
<甲磺酸盐>
向4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸1065g的无水四氢呋喃11L悬浮液中加入三乙胺821ml，在冰冷却下搅拌1小时。向反应混合物中滴加入氯甲酸乙酯526ml，在冰冷却下搅拌1.5小时后，滴加入4-氨基-1-哌啶乙酸正丁基酯1260g的无水四氢呋喃2.4L溶液，在冰冷却下搅拌2小时。滤除析出的固体，蒸除滤液的溶剂。向残渣中加入碳酸钾水溶液，用甲基异丁酮萃取。萃取液用饱和食盐水洗净，脱水后，蒸除溶剂，残渣用异丙醚洗净，得到无色结晶(游离碱)1759g。按照常规方法制成甲磺酸盐，用含水异丙醇重结晶，得到熔点209-211.5℃的无色结晶。所得化合物与实施例1得到的化合物的IR光谱和NMR谱一致。使用上述游离碱，按照常规方法合成下述酸加成盐。<氢溴酸盐>
性状无色针状结晶(异丙醇)
熔点198～201℃
元素分析值C19H28ClN3O4·HBr·H2O
理论值C，45.93；H，6.29；N，8.46
实验值C，45.85；H，6.09；N，8.41<硝酸盐>
性状黄色棱柱状结晶(异丙醇)
熔点168～170℃
元素分析值C19H28ClN3O4·HNO3
理论值C，49.51；H，6.34；N，12.16
实验值C，49.52；H，6.20；N，12.10<硫酸盐>
性状无色针状结晶(含水异丙醇)
熔点220～223℃(分解)
元素分析值C19H28ClN3O4·H2O4S
理论值C，46.01；H，6.10；N，8.47
实验值C，45.99；H，5.93；N，8.38<磷酸盐>
性状无色针状结晶(异丙醇)
熔点100～104℃
元素分析值C19H28ClN3O4·H3O4P·1/4 H2O
理论值C，45.60；H，6.35；N，8.40
实验值C，45.54；H，6.08；N，8.40<富马酸盐>
性状无色棱柱状结晶(异丙醇)
熔点178～180℃
元素分析值C19H28ClN3O4·C4H4O4
理论值C，53.75；H，6.28；N，8.18
实验值C，53.49；H，6.09；N，8.15<马来酸盐>
性状无色棱柱状结晶(异丙醇)
熔点124～126℃
元素分析值C19H28ClN3O4·C4H4O4·1/2H2O
理论值C，52.82；H，6.36；N，8.03
实验值C，52.60；H，6.19；N，8.07<对甲苯磺酸盐>
性状无色针状结晶(异丙醇)
熔点208～211℃
元素分析值C19H28ClN3O4·C7H8O3S
理论值C，54.78；H，6.36；N，7.37
实验值C，54.55；H，6.34；N，7.35<L-酒石酸盐>
性状无色棱柱状结晶 (异丙醇)
熔点186～187℃(分解)
元素分析值C19H28ClN3O4·C4H6O6
理论值C，50.41；H，6.25；N，7.67
实验值C，50.14；H，6.13；N，7.57<丙二酸盐>
性状无色棱柱状结晶(异丙醇-异丙醚)
熔点105～106℃
元素分析值C19H28ClN3O4·C3H4O4·1/2H2O
理论值C，51.71；H，6.51；N，8.08
实验值C，51.41；H，6.24；N，8.18<琥珀酸盐>
性状无色棱柱状结晶(异丙醇-异丙醚)
熔点110～111℃
元素分析值C19H28ClN3O4·C4H6O4
理论值C，53.54；H，6.64；N，8.14
实验值C，53.34；H，6.50；N，8.11<D-(+)-苹果酸盐>
性状无色棱柱状结晶(异丙醇-异丙醚)
熔点111～112℃
元素分析值C19H28ClN3O4·C4H6O5
理论值C，51.93；H，6.44；N，7.90
实验值C，51.76；H，6.28；N，7.93<L-(-)-苹果酸盐>
性状无色棱柱状结晶(异丙醇-异丙醚)
熔点111～112℃
元素分析值C19H28ClN3O4·C4H6O5
理论值C，51.93；H，6.44；N，7.90
实验值C，51.71；H，6.30；N，7.87
制剂例1(片剂)
按照常规方法将下列组分混合，制成片剂。
实施例1(或9)的化合物 5mg
乳糖 适量
玉米淀粉 15mg
聚乙烯基吡咯烷酮 2mg
硬脂酸镁 1mg
羟丙基甲基纤维素 4mg
聚乙二醇 0.5mg
二氧化钛 0.5mg
100mg
制剂例2(胶囊剂片剂)
按照常规方法将下列组分混合，填充至硬胶囊中，制成胶囊剂。
实施例9的化合物 10mg
乳糖 适量
羧甲基纤维素钙 5mg
羟丙基纤维素 1mg
硬脂酸镁 1mg
80mg
制剂例3(散剂)
按照常规方法将下列组分混合，制成粉末剂。
实施例9的化合物 10mg
乳糖 适量
D-甘露糖醇 500mg
羟丙基纤维素 20mg
滑石 2mg
1000mg
制剂例4(栓剂)
按照常规方法将下列组分混合，制成栓剂。
实施例9的化合物 5mg
硬脂 1295mg
1300mg
下面，作为本发明化合物具有优秀作用的例子，显示对无麻醉狗的结肠运动的作用，另外，作为副作用，显示在白鼬中诱发呕吐作用的各试验结果。试验化合物使用实施例5化合物的甲磺酸盐，另外，作为对照化合物使用特开平5-262724号公报中公开的4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸·盐酸盐(对照化合物1)和4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸乙酯·盐酸盐(对照化合物2)。
试验例1：对无麻醉狗的结肠运动作用
按照伊藤等的方法“日本平滑肌学会杂志，13卷，33页(1976年)或ガストロエンテロロジァ·ジャポニカ(GastoroenterologiaJaponia)，12卷，4号，18页(1977年)”，将体重7.9-12.0kg的雌雄小猎犬在全身麻醉下，将张力转换器延从盲肠开始10cm肛门侧的上行结肠中可测定环状肌收缩运动的方向慢慢缝合。另外，将硅橡胶软管植入十二指肠，用作十二指肠内给药用导管。经过手术2周以上的小猎犬，在进食2小时以上之后，用溶解在含有1％乳酸的生理盐水中的被验化合物十二指肠内给药(i.d.)，观察给药后40分钟的上行结肠的巨大收缩运动的发现情况。结果如表1所述。
表1
| 被测化合物 | 例数 | 给药量(mg/kg，i.d.) | 巨大收缩发现例数 |
| 对照 | 5 | 0 | 0 |
| 实施例1 | 4 | 1.0 | 4 |
| 实施例2 | 5 | 1.0 | 4 |
| 实施例4 | 5 | 1.0 | 5 |
| 实施例5 | 5 | 1.0 | 4 |
| 实施例7 | 5 | 1.0 | 4 |
| 对照化合物1 | 5 | 1.0 | 0 |
| 时照化合物2 | 4 | 1.0 | 4 |
本发明化合物与对照化合物1相比，十二指肠内给药时的结肠收缩作用极强，与对照化合物2显示基本相同程度的结肠收缩作用。
试验例2：对白鼬的呕吐诱发作用
将体重0.9-1.3kg的雄性白鼬绝食16小时后，使用溶解在10％二甲基亚砜水溶液中的被验化合物口服给药(p.o.)，观察给药后2小时有无呕吐。结果如表2所示。
表2
| 被测化合物 | 例数 | 给药量(mg/kg，p.o.) | 呕吐例数 |
| 对照 | 8 | 0 | 0 |
| 实施例1 | 8 | 10 | 0 |
| 实施例2 | 8 | 10 | 2 |
| 实施例4 | 8 | 10 | 1 |
| 实施例5 | 8 | 10 | 0 |
| 实施例7 | 8 | 10 | 1 |
| 对照化合物1 | 8 | 10 | 0 |
| 对照化合物2 | 8 | 10 | 8 |
本发明化合物与对照化合物2相比所观察到的口服给药时的呕吐现象是极弱的。
产业上的可利用性
本发明的新的苯甲酰胺化合物及其盐，具有优秀的消化道运动促进作用，且副作用少，可口服给药，因此，作为消化道疾病的治疗和/或预防用药物，或消化道运动机能改善剂，例如排便促进剂是极为有用的。
Claims (8)
1.如下通式所示化合物或其盐：
式中，R代表碳原子数3-6的烷基。
2.权利要求1中记载的化合物或其盐，其中R是碳原子数3-6的直链或支链烷基。
3.权利要求1中记载的化合物或其盐，其中R是碳原子数4-5的直链或支链烷基。
4.权利要求1中记载的化合物或其盐，其中R是正丁基或正戊基。
5.一种用于治疗和/或预防消化道疾病的药物组合物，其含有权利要求1中记载的化合物或其盐作为有效成分。
6.一种消化道运动机能改善剂，其含有权利要求1中记载的化合物或其生理上可接受的盐作为有效成分。
7.权利要求1中记载的化合物或其生理上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防消化道疾病的药物中的用途。
8.权利要求1中记载的化合物或其生理上可接受的盐在制造消化道运动机能改善剂中的用途。
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