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CN112638910A - 新的杂环胺衍生物及包含其的药物组合物 - Google Patents

新的杂环胺衍生物及包含其的药物组合物 Download PDF

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CN112638910A CN201980056437.8A CN201980056437A CN112638910A CN 112638910 A CN112638910 A CN 112638910A CN 201980056437 A CN201980056437 A CN 201980056437A CN 112638910 A CN112638910 A CN 112638910A
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Abstract

本发明涉及一种新的由化学式1表示的杂环胺衍生物和包含其的药物组合物，并且根据本发明的化合物可用于预防或治疗自身免疫性疾病或癌症。其中，在化学式1中，对R1、R2、X1、X2、L、Y、A和B的解释如说明书中所限定。[化学式1]

Description

新的杂环胺衍生物及包含其的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年8月27日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2018-0100359和于2019年8月26日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2019-0104641号的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及一种新的用作BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂的杂环胺和包含该杂环胺的药物组合物。
背景技术
ITK(白细胞介素-2酪氨酸激酶)和BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)与Tec(肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、RLK(静息淋巴细胞激酶)和BMX(X染色体上的骨髓酪氨酸激酶基因)都是一类没有TEC家族受体并且作用于多种免疫应答的酪氨酸激酶。
ITK不仅在T细胞中表达，而且还在NK细胞和肥大细胞中表达，并且在T细胞增殖和重要细胞因子(诸如IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-17)的产生中起着重要的作用(Schaeffer等人，Nat.Immune 2001,2,1183；Fowell等人.Immunity,1999,11,399)。T细胞通过TCR信号传导而激活，并且被激活的T细胞产生炎性细胞因子并激活B细胞和巨噬细胞，从而导致自身免疫性疾病，诸如RA(Sahu N.等人，Curr Top Med Chem.2009,9,690)。此前，已知T细胞被激活为Th1细胞而诱发RA疾病，但是近来，有报道称不仅Th17/Treg，而且Th1细胞也在RA的发病机制中起作用(J Leipe J等人，Arthritis Rheum.2010,62,2876)。此外，ITK先前已被开发为免疫治疗药物靶标，诸如用于哮喘，但是尚未将ITK开发为RA的治疗剂(Lo H.Y Expert Opin Ther Pat.2010,20,459)。然而，近来有报道称通过ITK-/-小鼠调节了Th17和Treg细胞的发育，并且它具有作为RA的治疗靶标的足够潜力(Gomez-Rodriguez J等人，J.Exp.Med.2014,211,529)。
在使用ITK抑制剂PRN694的研究中，已报道了关于降低TNF-α(其为RA疾病的一种典型炎症细胞因子)的研究，证实了开发经由ITK抑制作用调节Th17表达的治疗剂的可能性(Zhong Y.等人，THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015,290,5960)。
BTK用作早期B细胞的发育以及成熟B细胞的激活、信号传导和存活的调节剂。B细胞通过B细胞受体(BCR)发出信号，该B细胞受体识别附着在抗原呈递细胞表面的抗原，并被激活为成熟的抗体产生细胞。然而，经由BCR的异常信号传导导致异常的B细胞增殖和病理性自身抗体的形成，并因此可以诱发癌症、自身免疫性疾病和/或炎性疾病。因此，在异常的B细胞增殖中，BTK缺陷可能会阻断经由BCR的信号传导。因此，抑制BTK可以阻断B细胞介导的疾病进程，并且因此使用BTK抑制剂可能是治疗B细胞介导的疾病的有用方法。
此外，BTK除由B细胞表达以外，还可以由其他可能与疾病有关的细胞表达。例如，BTK是骨髓细胞中Fc-γ信号传导的重要组成部分，并由肥大细胞表达。具体而言，BTK缺陷骨髓诱导的肥大细胞表现出受损的抗原诱导脱颗粒，并且已知抑制BTK活性可用于治疗病理性肥大细胞响应，诸如过敏和哮喘(Iwaki等人，J.Biol Chem.2005 280:40261)。此外，已知来自XLA患者的缺乏BTK活性的单核细胞在刺激后，减少了TNFα的产生，因此TNFα介导的炎症可被BTF抑制剂抑制(参见Horwood等人，J.Exp.Med.197:1603,2003)。
目前，还没有开发出对BTK和ITK产生双重抑制的物质的情况。然而，对于BTK抑制剂，WO 2008/039218公开了4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶基哌啶衍生物，WO 2015/061247公开了含杂原子化合物，诸如吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪，并且WO 2014/055934公开了嘧啶基苯基丙烯酰胺衍生物。对于ITK抑制剂，WO 2005/066335公开了氨基苯并咪唑，WO 2005/056785公开了吡啶酮，WO 2002/050071公开了氨基噻唑衍生物，以及最近，WO2014/036016公开了苯并咪唑衍生物。
鉴于上述情况，作为研究新化合物的结果，本发明人已发现具有与迄今为止报道的BTK、ITK抑制剂不同的化学结构的化合物，其具有优异的BTK和ITK双重活性抑制效果，从而完成了本公开。属于本公开的化合物主要是自身具有BTK和ITK抑制活性，但是不排除在吸收到体内后通过特殊的体内环境或代谢过程的产物而能够呈现出作为有效剂的药理作用。
发明内容
技术问题
本公开的一个目的是提供用作BTK抑制剂的新的杂环胺衍生物，，以及包含该杂环胺衍生物的药物组合物。
技术解决方案
为了实现上述目的，提供了由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure BDA0002953281100000021
其中，在化学式1中，
B为含有1至3个各自独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的5元或6元杂环，条件是该5元或6元杂环包含至少一个N，
R1为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
X1和X2各自独立为N或CR'，
其中，R'为氢或卤素，
L为键、C1-4亚烷基或-O-，
R2为氰基、C1-4烷基、C6-10芳基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基或哌啶基，
其中，哌嗪基和哌啶基各自独立地是未取代的或取代有C1--4烷基、被氰基取代的C1-4烷基、被氨基取代的C1-4烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或-CO-(C1-4烷基)，
Y为键、-O-、-NH-或-N(C1-4烷基)-，
A为C1-4烷基、
Figure BDA0002953281100000031
Figure BDA0002953281100000032
其中，R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4卤代烯基、C2-4炔基或C2-4卤代炔基。
优选地，B为噻唑、吡唑、吡啶或嘧啶环，并且
R1为氢、氯、甲基或三氟甲基。
优选地，
X1和X2均为CH；
X1和X2中的一个为CF，并且另一个为CH；或
X1和X2中的一个为N，并且另一个为CH。
更优选地，
X1和X2均为CH，或
X1为CH，并且X2为CF；或
X1为CH，X2为N；或
X1为N，并且X2为CH。
优选地，L为键、亚甲基或-O-。
优选地，R2是氰基；甲基；苯基；吡啶基；吗啉代；被甲基取代的哌嗪基；被乙基取代的哌嗪基；被2-氰基乙基取代的哌嗪基；被3-氨基丙基取代的哌嗪基；；被2-甲氧基乙基取代的哌嗪基；被-CO-(甲基)取代的哌嗪基；未取代的哌啶基；或被甲基取代的哌啶基。
优选地，Y为键、-O-、-NH-或-N(甲基)-。
优选地，R3为-CH2CH2Cl、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCll、-C≡CH或-C≡CCH3。
优选地，由化学式1表示的化合物由以下化学式1-1来表示：
[化学式1-1]
Figure BDA0002953281100000041
其中，在化学式1-1中，
R1为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
X1和X2各自独立为N或CR'，
其中，R'为氢或卤素，
L为键、C1-4亚烷基或-O-，
R2为氰基、C1-4烷基、C6-10芳基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基或哌啶基，
其中，哌嗪基和哌啶基各自独立地为未取代的或取代有C1--4烷基、被氰基取代的C1-4烷基、被氨基取代的C1-4烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或-CO-(C1-4烷基)，
Y为键、-O-、-NH-或-N(C1-4烷基)-，
A为C1-4烷基、
Figure BDA0002953281100000042
Figure BDA0002953281100000043
其中，R3为C1-4卤代烷基，C2-4烯基、C2-4卤代烯基或C2-4炔基。
优选地，在化学式1-1中，
R1为C1-4烷基，
X1和X2各自独立地为N或CH，
L为键、C1-4亚烷基或-O-，
R2是氰基、C1-4烷基、C6-10芳基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基或哌啶基，
其中，哌嗪基和哌啶基各自独立地为未取代的或取代有C11-4烷基、被氰基取代的C1-4烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或-CO-(C1-4烷基)，
Y为键、-O-、-NH-或-N(C1-4烷基)-，
A为
Figure BDA0002953281100000044
Figure BDA0002953281100000051
其中，R3为C2-4烯基或C2-4炔基。
还优选地，由化学式1表示的化合物由以下化学式1-2来表示：
[化学式1-2]
Figure BDA0002953281100000052
其中，在化学式1-2中，
R1为氢或卤素，
X1和X2各自独立地为N或CH，
L为C1-4亚烷基，
R2为吗啉代，
Y为-NH-，
A为
Figure BDA0002953281100000053
其中，R3为C2-4烯基。
此外，优选地，由化学式1表示的化合物由以下化学式1-3来表示：
[化学式1-3]
Figure BDA0002953281100000054
其中，在化学式1-3中，
X1和X2各自独立地为N或CH，
L为C1-4亚烷基，
R2为吗啉代，
Y为-NH-，
A为
Figure BDA0002953281100000061
其中，R3为C2-4烯基。
此外，优选地，由化学式1表示的化合物由以下化学式1-4来表示：
[化学式1-4]
Figure BDA0002953281100000062
其中，在化学式1-4中，
X1和X2各自独立地为N或CH，
L为C1-4亚烷基，
R2为吗啉代，
Y为-NH-，
A为
Figure BDA0002953281100000063
其中，R3为C2-4烯基。
此外，本公开的化合物可以盐的形式存在，尤其是以药学上可接受的盐的形式存在。作为盐，可以不受限制地使用本领域常用的盐，诸如由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指化学式1表示的化合物的任何有机或无机加成盐，其浓度对患者来说相对无毒且无害，并能有效地活化，且其副作用不会降低上述化合物的有益功效。
作为游离酸，可以使用有机酸和无机酸。无机酸的示例包括盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。有机酸的示例包括甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等，但不限于此。优选地，该盐可以是盐酸盐。
此外，可以使用碱通过常规方法来得到药学上可接受的金属盐。例如，将化学式1表示的化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，随后过滤不溶性盐，使滤液蒸发并进行干燥以获得药学上可接受的金属盐。此时，特别优选的是制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐。
此外，由化学式1的化合物的药学上不可接受的盐或溶剂化物可用作制备化学式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的中间体。
此外，根据本公开的由化学式1表示的化合物不仅包括其药学上可接受的盐，而且还包括可以由其制备的溶剂化物，诸如水合物，并且包括所有可能的立体异构体，但不限于此。由化学式1表示的化合物的溶剂化物和立体异构体可以使用本领域已知的常见方法由化学式1的化合物制备。
此外，根据本公开的由化学式1表示的化合物可以以结晶形式或非结晶形式制备，并且当化学式1的化合物以结晶形式制备时，可以可选地将其水合或溶剂化。在本公开中，由化学式1表示的化合物不仅可以包括化学计量的水合物，而且还可以包括含有各种量的水的化合物。根据本公开的由化学式1表示的化合物的溶剂化物包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。
由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的代表性示例如下：
1)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
2)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
3)1-(4-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
4)(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
5)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
6)(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
7)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
8)1-(3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
9)(E)-1-(3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮，
10)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
11)1-(4-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
12)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
13)(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
14)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮，
15)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
16)(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
17)1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
18)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
19)1-(4-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
20)(S)-1-(3-((4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
21)(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
22)(S)-1-(3-((4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
23)(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
24)(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
25)(R)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
26)(S)-1-(3-(甲基(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
27)N-(1-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺，
28)1-(6-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
29)1-(6-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
30)1-(6-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮，
31)(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
32)(S)-1-(3-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
33)(S)-1-(3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
34)(S)-3-(4-((2-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙腈，
35)(S)-1-(3-((4-甲基-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
36)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
37)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
38)(S)-2-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)异烟酸腈，
39)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-苯基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
40)(S)-1-(3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮，
41)(S)-1-(3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
42)(S)-1-(3-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
43)(S)-1-(3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
44)5-甲基-N-(6-甲基-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
45)(S)-3-氯-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮，
46)(S,E)-3-氯-1-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
47)(S)-1-(3-(4-((4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
48)(S)-1-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
49)(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
50)(S)-1-(3-(6-(5-氯-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
51)(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
52)(S)-1-(3-(3-氟-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
53)(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，以及
54)(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
此外，根据本公开，当A不为C1-4烷基时，由化学式1表示的化合物可以例如通过以下反应方案1来制备。
[反应方案1]
Figure BDA0002953281100000101
在反应方案1中，A'为
Figure BDA0002953281100000102
Figure BDA0002953281100000103
A"为
Figure BDA0002953281100000104
Figure BDA0002953281100000105
并且其余基团如上所限定。
步骤1-1是通过使化学式1-1表示的化合物与化学式1-2表示的化合物反应来制备化学式1-3表示的化合物的步骤。当该反应为胺取代反应时，该反应优选在钯催化剂和碱的存在下进行，并且当该反应为由于仲醇引起的烷基氯的溶剂分解反应时，该反应优选在碱的存在下进行。
步骤1-2是通过使化学式1-3表示的化合物与化学式1-4表示的化合物反应来制备化学式1-5表示的化合物的步骤。该反应是胺取代反应，其优选在钯催化剂和碱的存在下进行。
步骤1-3是通过去除化学式1-5表示的化合物中的保护基(BOC；；叔丁氧羰基保护基)来制备化学式1-6表示的化合物的步骤。该反应优选在能够去除保护基的酸性条件下进行。
步骤1-4是通过使化学式1-6表示的化合物与化学式1-7表示的化合物反应来制备化学式1表示的化合物的步骤。该反应是酰胺化反应，其优选在碱的存在下进行。
此外，在反应方案1中，取决于每个取代基，可以增加用保护基进行保护的反应和去除保护基的反应。
根据本公开的另一个实施方式，在化学式1表示的化合物中，当L为亚甲基且A不为C1-4烷基时，化学式1表示的化合物可以例如通过以下反应方案2来制备。
[反应方案2]
Figure BDA0002953281100000111
在反应方案2中，对每个取代基的限定与以上所限定的相同。
步骤2-1是通过使化学式2-1表示的化合物与化学式1-2表示的化合物反应来制备化学式2-2表示的化合物的步骤。当该反应为胺取代反应时，该反应优选在钯催化剂和碱的存在下进行，并且当该反应为由于仲醇引起的烷基氯的溶剂分解反应时，该反应优选在碱的存在下进行。
步骤2-2是通过使化学式2-2表示的化合物与化学式2-3表示的化合物反应来制备化学式2-4表示的化合物的步骤。该反应是酰胺化反应，其优选在酰胺化试剂的存在下进行。
步骤2-3是通过使化学式2-4表示的化合物与化学式1-4表示的化合物反应来制备化学式2-5表示的化合物的步骤。该反应是胺取代反应，其优选在钯催化剂和碱的存在下进行。
步骤2-4是通过去除化学式2-5表示的化合物中的保护基(BOC)并对酮进行还原来制备化学式2-6表示的化合物的步骤。该反应优选在酸性条件下进行。
步骤2-5是使化学式2-6表示的化合物与化学式1-7表示的化合物反应以制备化学式1表示的化合物的步骤。该反应是酰胺化反应，其优选在碱的存在下进行。
此外，在反应方案2中，取决于每个取代基，可以增加用保护基进行保护的反应和去除保护基的反应。
此外，根据本公开，在化学式1表示的化合物中，除了在反应方案1的步骤1-1中使用由
Figure BDA0002953281100000112
表示的化合物代替化学式1-2所表示的化合物之外，可以使用与反应方案1的步骤1-1和步骤1-2相同的方法来制备其中A为C1-4烷基的化合物。
上述各步骤的生产方法可以进一步体现在下文描述的实施例中。
根据本公开的另一个实施方式，提供了一种用于预防或治疗自身免疫性疾病或癌症疾病的药物组合物，其有效于ITK和BTK抑制作用，该药物组合物包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体作为活性成分。
在这种情况下，自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、儿童糖尿病、银屑病、口疮性口炎、慢性甲状腺炎、获得性再生障碍性贫血、原发性肝硬化、溃疡性结肠炎、白塞氏病(Behcet’s disease)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、矽肺病、石棉沉滞症、干燥综合征、格林-巴雷综合症(Guillain-Barre syndrome)、皮肌炎、多发性肌炎、多发性硬化症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性脑脊髓炎、重症肌无力、格雷夫斯甲状腺机能亢进症(Graves thyroid hyperplasia)、结节性多动脉炎、强直性脊柱炎、纤维织炎、颞动脉炎、威尔逊病(Wilson's disease)或范可尼综合征(Fanconi syndrome)。
癌症可以是血液癌、结外边缘区B细胞淋巴瘤、胶质母细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性骨髓性白血病、巨球蛋白血症、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肾癌、胃癌、移行细胞癌、类癌瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌或多发性骨髓瘤。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用本公开的组合物来延迟或抑制上述疾病的发生、扩散或复发的任何行为，并且术语“治疗”是指通过施用本公开的组合物来更好地改善或改变上述疾病的症状的任何行为。
根据标准药物实践，根据本公开的药物组合物可以配制成口服或肠胃外施用的类型。除活性成分之外，这些制剂还可含有添加剂，诸如药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。
合适的载体包括例如生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉豆蔻酸异丙酯等。稀释剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸等，但不限于此。此外，本公开的化合物可以溶解在油、丙二醇或通常用于制备注射溶液的其他溶剂中。此外，本公开的化合物可以配制成局部敷用的软膏或乳膏中。
本公开的化合物的优选剂量可以根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物的类型以及施用途径和持续时间而变化，但是可由本领域技术人员适当地选择。然而，为了获得期望的效果，本公开的化合物可以以每天0.0001mg/kg至100mg/kg(体重)，优选以0.001mg/kg至100mg/kg(体重)的剂量施用。可以通过口服或肠胃外途径每天一次或每天以分剂量进行施用。
取决于施用方法，药物组合物可以含有0.001wt％至99wt％，优选0.01wt％至60wt％的量的本公开化合物。
根据本公开的药物组合物可以通过各种途径施用至哺乳动物，诸如大鼠、小鼠、家畜、人。施用可以通过所有可能的方法进行，例如通过口服、直肠、静脉内、肌内、皮下、子宫内膜内、脑室内注射进行。
有益效果
根据本公开的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体可有效地用于预防或治疗自身免疫性疾病或癌症。
具体实施方式
下面，将通过实施例对本公开进行更详细的描述。然而，提供这些实施例仅用于说明性目的，并且不应解释为将本公开的范围限制为这些实施例。
实施例1：1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤1-1：(2,6-二氯吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮的制备
Figure BDA0002953281100000131
将2,6-二氯异烟酸(10.0g，1.0当量)溶解在二甲基甲酰胺(100.0mL)中，然后向其中加入1,1-羰基二咪唑(1.0g，1.2当量)。在氮气下于室温(25℃至30℃)下搅拌混合物1小时，然后加入吗啉(5.4mL，1.2当量)，并在相同温度下搅拌2小时以完成反应。向其中加入乙酸乙酯(200.0mL)和水(200..0mL)，然后进行萃取，并使用乙酸乙酯(200.0mL)将水性层再萃取3次。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)进行纯化，得到标题化合物(13.0g，产率：93.0％)。
步骤1-2：4-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)吗啉的制备
Figure BDA0002953281100000132
将在步骤1-1中获得的中间体(10.0g，1.0当量)溶解在二氯甲烷(100.0mL)中，然后在氮气下冷却至0℃至10℃。缓慢滴加1M硼烷-四氢呋喃(115.0mL，3.0当量)。在室温下搅拌混合物12小时以完成反应。将反应溶液冷却至0℃至10℃，然后缓慢滴加6N盐酸水溶液(256.0mL，20.0当量)，然后在相同温度下搅拌1小时。用10N氢氧化钠水溶液将pH调节至9至12后，用二氯甲烷萃取两次。分离出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(8.1g，产率：90.0％)。
步骤1-3：3-((6-氯-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000133
将1,4-二噁烷(10.0mL)加入到步骤1-2中获得的中间体(1.0g，1.0当量)中并溶解后，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(465.8mg，0.2当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(1.5g，0.4当量)。加入3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(780.0μL，1.0当量)，然后加入碳酸钠(1.3g，3.0当量)，使混合物回流12小时以完成反应。冷却至30℃以下，然后加入水(20.0mL)和乙酸乙酯(20.0mL)，然后分离各层。。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(900.0mg，产率：54.1％)。
步骤1-4：3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000141
将步骤1-3中获得的中间体(730..0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(14.0mL)中。依次加入乙酸钯(40.0mg，0.1当量)、Xantphos(204.7mg，0.2当量)、5-甲硫基-2-胺(203.6mg，1.0当量)和碳酸铯(1.7g，3.0当量)。使混合物在150℃下于微波反应器中反应30分钟。加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)，过滤出所得固体，得到标题化合物(424.9mg，产率65.4％)。冷却至30℃以下，然后向其中加入水(15.0mL)和乙酸乙酯(15.0mL)，分离各层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(EA100％)进行纯化，得到标题化合物(564.0mg，产率：65.0％)。
步骤1-5：N2-(5-甲基噻唑-2-基)-4-(吗啉代甲基)-N6-(哌啶-3-基)吡啶-2,6-二胺的制备
Figure BDA0002953281100000142
将在步骤1-4中获得的中间体(500.0mg，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，然后冷却至0℃至10℃。缓慢滴加三氟乙酸(1.6mL，20.0当量)，然后搅拌1小时。使用12N氢氧化钠水溶液将pH调节至9至12，随后用无水硫酸钠干燥分离出的二氯甲烷层，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯(10.0mL)加入到所得残余物中以在30分钟内形成晶体。过滤出晶体并进行干燥，得到标题化合物(357.5mg，产率：90.0％)。
步骤1-6：1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000143
将在步骤1-5中获得的中间体(350.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(7.0mL)中，随后加入水(7.0mL)并加入碳酸氢钠(226.8mg，3.0当量)，然后冷却至0℃到10℃。缓慢滴加丙烯酰氯(73.1μL，1.0当量)，然后搅拌30分钟以完成反应。分离出含有二氯甲烷分离的层，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)进行纯化，得到标题化合物(318.0mg，产率：80.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.5(s,1H),6.94(s,1H),6.86-6.80(q,,1H),6.50-6.49(d,1H),6.10-6.07(d,1H),6.04(s,1H),5.94(s,1H),5.66-5.64(d,1H),4..38-4.36(m,,1H),4.18-4.16(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.55(m,4H),3.21(s,3H),2.88-2.83(m,2H),2.32(m,4H),2.28(s,3H),2.03(m,2H),1.30(m,2H)。
实施例2：1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000151
除了在实施例1的步骤1-3中使用3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(15.0mg，产率：23.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.58-10.57(m,1H),6.94(s,1H),6.83-6.75(m,1H),6.63-6.48(m,1H),6.14-6.10(m,1H),6.08(s,1H),5.99-5.98(m,1H),5.67-5.59(m,1H),4.65-4.50(m,1H),3.99-3.97(m,0.5H),3.70-3.66(m,1.5H),3.55(m,4H),3.48(m,1H),3.35(m,1H),3.22(s,2H),2.34-2.32(m,4H),2.26-2.24(d,3H),2.25(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。
实施例3：1-(4-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000152
除了在实施例1的步骤1-3中使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(8.0mg，产率：53.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.54(s,1H),6.94(s,1H),6.93-6.83(m,1H),6.51-6.49(d,1H),6.10(d,1H),6.07(s,1H),5.94(s,1H),5.66-5.64(d,1H),4.38-4.36(m,1H),4.16(m,1H),4.08-4.02(m,1H),3.56(m,4H),3.21(s,2H),2.85(m,1H),2.61(m,1H),2.34-2.33(m,4H),2.28(s,3H),2.0(m,2H),1.30-1.21(m,2H)。
实施例4：(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000153
除了在实施例1的步骤1-3中使用(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(10.0mg，产率：53.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.55-10.50(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.90-6.78(m,0.5H),6.47-6.56(m,1.5H),6.06-5.96(m,3H),5.65-5.67(m,0.5H),5.42-5.40(m,0.5H),4.42-4.40(m,0.5H),4.10-4.0(m,1H),3.90-3.87(m,1.5H),3.56(m,4H),,3.20(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.68-2.63(m,0.5H),2.32(m,4H),2.19(s,3H),1.90-2.0(m,1H),1.80(m,1H),1.50-1.40(m,2.5H)。
实施例5：(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000161
除了在实施例1的步骤1-3中使用(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(13.0mg，产率：63.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.57(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.80-6.85(m,0.5H),6.70-6.40(m,1.5H),6.10-5.96(m,3H),5.65-5.63(d,0.5H),5.42-5.40(d,0.5H),4.42-4.40(m,0.5H),4.10-4.0(m,1H),3.90-3.87(m,1.5H),3.56(m,4H),3.20(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.68-2.63(m,0.5H),2.32(m,4H),2.19(s,3H),1.90-2.0(m,1H),1.80(m,1H),1.50-1.40(m,2.5H)。
实施例6：(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000162
除了在实施例1的步骤1-3中使用(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(10.0mg，产率：58.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.7(m,1H),6.94(s,1H),6.83-6.75(m,,1H),6.63-6.47(m,1H),6.14-6.10(m,2H),6.09-3.08(m,1H),5.67-5.59(m,1H),4.67-4.50(1H),3.97-3.96(m,0.5H),3.70(m,1.5H),3.55-3.54(m,4H),3.40(m,1H),3.38(m,1H),3.22(s,2H),2.32(m,4H),2.26-2.24(d,3H),2.20(m,1H),1.95-1.80(m,1H)。
实施例7：(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000163
除了在实施例1的步骤1-3中使用(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(15.0mg，产率：63.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.7(m,1H),6.94(s,1H),6.83-6.75(m,,1H),6.63-6.47(m,1H),6.14-6.10(m,2H),6.09-3.08(m,1H),5.67-5.59(m,1H),4.67-4.50(1H),3.97-3.96(m,0.5H),3.70(m,1.5H),3.55-3.54(m,4H),3.40(m,1H),3.38(m,1H),3.22(s,2H),2.32(m,4H),2.26-2.24(d,3H),2.20(m,1H),1.95-1.80(m,1H)。
实施例8：1-(3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤8-1：6-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002953281100000171
将2,4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(500mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，随后向其中加入二异丙基乙胺(1.5当量)和3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5当量)，然后在80℃下搅拌1小时。反应完成后，将混合物冷却至30℃以下，向其中加入水(100.0mL)和二氯甲烷(100.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(640.0mg，产率：74.0％)。
步骤8-2：3-((2-氯-6-(吗啉-4-羰基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000172
将在步骤8-1中获得的6-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(640.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，随后向其中加入1,5,7-三氮杂双环[4,4,0]癸-5-烯(0.3当量)和吗啉(1.2当量)，并在60℃下搅拌3小时。反应完成后，向其中加入水(200.0mL)和二氯甲烷(200.0mL)，然后进行萃取。用氢氧化钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到标题化合物(470.0mg，产率：63.7％)。
步骤8-3：3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉-4-羰基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000173
将在步骤8-2中获得的3-((2-氯-6-(吗啉-4-羰基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(450.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(10.0mL)中，随后向其中加入乙酸钯(0.1当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.2当量)、碳酸铯(3.0当量)、2-氨基-5-甲基噻唑(1.2当量)，并在微波反应器中反应(160℃，30分钟)。反应完成后，向其中加入水(200.0mL)和乙酸乙酯(200.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)进行纯化，得到标题化合物(410.0mg，产率：76.6％)。
步骤8-4：N2-(5-甲基噻唑-2-基)-6-(吗啉代甲基)-N4-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
Figure BDA0002953281100000181
将步骤8-3中获得的3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉-4-羰基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，随后向其中加入0.9M硼烷-四氢呋喃溶液(5.0当量)，并在50℃下搅拌5小时。将反应溶液冷却至0℃，然后加入6N盐酸水溶液(5.0当量)，然后在50℃下搅拌12小时。将反应溶液再次冷却至0℃，然后使用12N氢氧化钠水溶液将pH调节至12，然后用二氯甲烷(200.0mL)和水(200.0mL)进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(40.0mg，产率：20.9％)。
步骤8-5：1-(3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000182
将在步骤8-4中获得的N2-(5-甲基噻唑-2-基)-6-(吗啉代甲基)-N4-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺(50.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(1.6mL)和水(0.4mL)中，随后向其中加入碳酸氢钠(3.0当量)和丙烯酰氯(1.1当量)，并在0℃下搅拌30分钟。反应完成后，向其中加入水(50.0mL)和乙酸乙酯(50.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)进行纯化，得到标题化合物(7.0mg，产率：12.2％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.95(s,1H),6.40-6.46(m,3H),6.18(s,1H),5.69-5.74(m,1H),3.91-4.10(m,1H),3.76(s,2H),3.50-3.75(m,8H),2.46-2.56(m,6H),2.36(s,3H)。
实施例9：(E)-1-(3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000183
除了在实施例8的步骤8-5中使用巴豆酰氯代替丙烯酰氯以外，以与实施例8相同的方式来获得标题化合物(5.0mg，产率：8.5％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.94-7.00(m,3H),6.18(s,1H),6.13-6.16(m,2H),4.3(s,1H),3.75(s,2H),3.61-3.73(m,8H),2.56(s,4H),2.29-2.36(m,5H),1.86-1.91(m,3H)。
实施例10：1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤10-1：3-((6-氯-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000191
将3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，1.0当量)溶解在二甲基甲酰胺(10.0mL)中，随后向其中加入叔丁醇钾(1.4g，1.5当量)并搅拌30分钟。加入在实施例1的步骤1-2中获得的中间体(2.0g，1.0当量)，然后将混合物在60℃至80℃下搅拌4小时。冷却至30℃以下，随后加入水(40.0mL)和乙酸乙酯(40.0mL)，然后分离各层。。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)进行纯化，得到标题化合物(1.8g，产率：55.3％)。
步骤10-2：(1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000192
除了使用在步骤10-1中获得的中间体代替在实施例1的步骤1-3中获得的中间体以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(13.2mg，产率65.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.18(s,1H),6.62(m,1H),6.53(s,1H),6.04(m,1H),5.65(s,1H),5.58(m,1H),5.20(s,1H),4.44(s,2H),3.99(m,1H),3.71(m,2H),3.57(m,4H),3.50-3.49(m,2H),2.42(m,4H),2.04(m,2H)。
实施例11：1-(4-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000193
除了在实施例10的步骤10-1中使用4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例10相同的方式来获得标题化合物(8.5mg，产率：65.0％)，
1H NMR(500MHz,DMSO):10.9(s,1H),7.00(s,1H),6.86-6.80(m,1H),6.53(s,1H),6.20(s,1H),6.11-6.08(d,1H),5.68-5.65(d,1H),5.36-5.32(m,1H),4.03(m,1.5H),,3.90(m,1.5H),3.50(m,4H),3.45(m,2H),3.40(s,2H),2.34(m,4H),2.31(s,3H),2.08-2.06(m,2H),1.61-1.59(m,2H)。
实施例12：1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000201
除了在实施例10的步骤10-1中使用3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例10相同的方式来获得标题化合物(9.5mg，产率：63.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.994-10.92(m,1H),7.00-6.99(m,1H),6.95-6.85(m,0.5H),6.53(s,1H),6.60-6.5(m,0.5H),6.15-6.13(m,1H),6.10-5.96(m,1H),5.74(d,0.5H),5.43-5.45(d,0.5H),5.25-5.15(m,1H),4.01-3.95(m,0.5H),3.90-3.75(m,2H),3.70(m,0.5H),3.55(m,4H),3.40(s,2H),2.34(m,4H),2.37-2.20(s,3H),2.09-2.04(m,1.5H),1.97-1.78(m,2.5H),1.50(m,1H)。
实施例13：(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮的制备
步骤13-1：(R)-N2-(5-甲基噻唑-2-基)-4-(吗啉代甲基)-N6-(哌啶-3-基)吡啶-2,6-二胺的制备
Figure BDA0002953281100000202
除了在实施例1的步骤1-3中使用(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1的步骤1-3、1-4和1-5相同的方式来获得标题化合物(150.0mg，产率：75.0％)。
步骤13-2：(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000203
将2-丁酸(21.6mg，1.0当量)溶解在二甲酰胺(1.0mL)中，随后向其中加入1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(97.3mg，1.0当量)，然后搅拌30分钟。加入在步骤13-1中获得的中间体(100.0mg，1.0当量)，并加入三乙胺(53.5μL，1.5当量)，然后搅拌1小时。加入水(1.0mL)和乙酸乙酯(1.0mL)，然后分离各层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)进行纯化，得到标题化合物(64.0mg，产率：55.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.59-10.58(d,1H),6.95-6.94(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.10(m,1H),5.99-5.97(m,1H),4.57-4.56(m,1H),3.85-3.65(m,2H),3.55(m,4H),3.45-3.35(m,4H),3.20(s,2H),3.30(m,4H),2.26(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.0(d,3H)。
实施例14：1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000211
除了在实施例13的步骤13-1中使用3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例13相同的方式来获得标题化合物(58..6mg，产率：50.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.03(s,1H),6.11(s,1H),5.96(s,1H),4.56-4.54(d,1H),4.42-4.40(d,1H),3.73-3.71(m,4H),3.33(s,2H),3.30(m,1H),2.93(m,1H),2.45(m,4H),2.38(s,3H),1.47-1.40(m,1H)。
实施例15：(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000212
除了在实施例10的步骤10-1中使用(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例10相同的方式来获得标题化合物(496.0mg，产率：50.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.95(m,1H),6.99-6.98(m,1H),6.75-6.85(m,0.5H),6.50(s,1H),6.4-6.5(m,0.5H),5.74-5.65(d,1H),6.45-6.43(d,1H),5.24-5.15(m,1H),4.02-4.00(m,0.5H),3.82-3.81(m,2H),3.78(m,0.5H),3.55(m,4H),3.50(m,0.5H),3.15-3.14(d,2H),2.32(m,4H),2.27-2.24(d,3H),2.06-1.96(m,1.5H),1.78-1.72(m,2.5H),1.51(m,1H)。
实施例16：(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000213
除了在实施例10的步骤10-1中使用(R)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例10相同的方式来获得标题化合物(15..0mg，产率：55.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.95(m,1H),6.99-6.98(m,1H),6.75-6.85(m,0.5H),6.50(s,1H),6.4-6.5(m,0.5H),5.74-5.65(d,1H),6.45-6.43(d,1H),5.24-5.15(m,1H),4.09-4.00(m,0.5H),3.82-3.81(m,2H),3.78(m,0.5H),3.56(m,4H),3.50(m,0.5H),3.15-3.14(d,2H),2.32(m,4H),2.27-2.25(d,3H),2.04(m,1.5H),1.87-1.72(m,2.5H),1.51(m,1H)。
实施例17：1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000221
除了在实施例8的步骤8-1中使用3-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶代替3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例8相同的方式来获得标题化合物(10.0mg，产率：17.5％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.25(s,1H),6.56-6.65(m,1H),6.25-6.39(m,2H),5.53(s,0.5H),5.22(s,0.5H),4.26(s,1H),4.09(s,1H),3..77(s,4H),3.72(s,0.5H),3.27-3.37(m,4.5H),2.54(s,4H),2.40(s,3H),2.14(s,1H),1.85(s,1H),1.66-1.67(m,2H)。
实施例18：(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000222
除了在实施例13的步骤13-1中使用(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例13相同的方式来获得标题化合物(12.1mg，产率：68.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.18(s,1H),6.53(s,1H),5..87(s,1H),5.85(s,1H),4.44(s,2H),3.71-3.47(m,8H),2.78(m,1H),2.42(m,4H),2.30(s,3H),1.87-1.58(m,4H),1.80(s,3H)。
实施例19：1-(4-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000223
除了在实施例13的步骤13-1中使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例13相同的方式来获得标题化合物(8.5mg，产率：53.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.18(s,1H),6.53(s,1H),5..87(s,1H),5.80(s,1H),4.44(s,2H),3.59-3.49(m,8H),2.68(m,1H),2.42(m,4H),2.30(s,3H),1.97-1.72(m,4H),1.80(s,3H)。
实施例20：(S)-1-(3-((4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤20-1：1-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)哌嗪的制备
Figure BDA0002953281100000224
除了在实施例1的步骤1-1中使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替吗啉以外，以与实施例1的步骤1-1和1-2相同的方式来获得标题化合物(11.0mg，产率：86.0％))。
步骤20-2：1-(4-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000231
将在步骤20-1中获得的中间体(1.0g，1.0当量)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，然后向其中加入三乙胺(1.1mL，2.0当量)。向其中加入乙酰氯(434.6μL，1.5当量)，并搅拌6小时。在浓缩后，加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)，然后分离各层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)进行纯化，得到标题化合物(1.0g，产率：85.5％)。
步骤20-3：(S)-1-(3-((4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000232
除了使用在实施例20的步骤20-2中获得的中间体代替在实施例1的步骤1-2中获得的中间体，并且使用(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(50.0mg，产率：45.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.55(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.85-6.75(m,0.5H),6.57-6.48(m,1.5H),6.06-6.04(m,1.5H),5.99-5.96(m,1.5H),5.65-5.63(m,0.5H),5.43-5.41(m,0.5H),4.43-4.40(m,0.5H),4.14-4.10(m,1H),3.98-3.88(1.5H),3.40(m,4H),3.24(s,2H),3.15-3.11(m,2H),2.67(m,0.5H),2.33-2.27(m,4H),2.19(s,3H),1.96(d,3H),1.79(m,1H),1.54-1.44(m,2.5H)。
实施例21：(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤21-1：(S)-6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002953281100000233
将2,4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(5.0g，1.0当量)溶解在四氢呋喃(100.0mL)中，随后向其中加入二异丙基乙胺(1.2当量)和(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2当量)，并在80℃下搅拌1小时。反应完成后，将混合物冷却至30℃以下，向其中加入水(500.0mL)和二氯甲烷(500.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)进行纯化，得到标题化合物(1.7g，产率：19.3％)。
步骤21-2：(S)-3-((2-氯-6-(吗啉-4-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000241
将在步骤21-1中获得的(S)-6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.7g，1.0当量)溶解在四氢呋喃(20.0mL)中，随后向其中加入1,5,7-三氮杂双环[4,4,0]癸-5-烯(0.3当量)和吗啉(1.2当量)，并在室温下搅拌3小时。反应完成后，向其中加入水(200.0mL)和二氯甲烷(200.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)进行纯化，得到标题化合物(970.0mg，产率：55.7％)。
步骤21-3：3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉-4-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000242
将在步骤21-2中获得的(S)-3-((2-氯-6-(吗啉-4-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(950.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(10.0mL)中，随后向其中加入乙酸钯(0.1当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.2当量)、碳酸铯(3.0当量))和2-氨基-5-甲基噻唑(1.2当量)，并在微波反应器中反应(160℃，30分钟)。反应完成后，，向其中加入水(100.0mL)和乙酸乙酯(100.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)进行纯化，得到标题化合物(900.0mg，产率：80.0％)。
步骤21-4：(S)-N2-(5-甲基噻唑-2-基)-6-(吗啉代甲基)-N4-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
Figure BDA0002953281100000243
将步骤21-3中获得的3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉-4-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，随后向其中加入0.9M硼烷-四氢呋喃溶液(3.0当量)，并在50℃下搅拌5小时。将反应溶液冷却至0℃，然后加入6N盐酸水溶液(5.0当量)，随后在50℃下搅拌12小时。将反应溶液再次冷却至0℃，然后使用12N氢氧化钠水溶液将pH调节至12，并用二氯甲烷(200.0mL)和水(200.0mL)进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(270.0mg，产率：69.8％)。
步骤21-5：(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000251
将在步骤21-4中获得(S)-N2-(5-甲基噻唑-2-基)-6-(吗啉代甲基)-N4-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(270.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(4.0mL)和水(1.0mL)中，随后向其中加入碳酸氢钠(3.0当量)和丙烯酰氯(1.2当量)，并在0℃下搅拌30分钟。反应完成后，向其中加入水(100.0mL)和二氯甲烷(100.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)进行纯化，得到标题化合物(45.0mg，产率：14.6％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.17(s,1H),6.57-6.61(m,1H),6.25-6..42(m,2H),5.53(s,1H),4.25(s,1H),4.10(s,1H),3.77(s,4H),3.72(s,0.5H),3.30-3.37(m,4.5H),2.54(s,4H),2.40(s,3H),2.15(s,1H),1.85(s,1H),1.66-1.67(m,2H)。
实施例22：(S)-1-(3-((4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤22-1：1-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪的制备
Figure BDA0002953281100000252
将在实施例20的步骤20-1中获得的中间体(1.0g，1.0当量)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，随后向其中加入三乙胺(1.1mL，2.0当量)。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(572.0μL，1.5当量)，并搅拌6小时。在浓缩后，加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)，然后分离各层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)进行纯化，得到标题化合物(711.1mg，产率：60.0％)。
步骤22-2：(S)-1-(3-((4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6)-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000253
除了使用在实施例22的步骤22-1中得到的中间体代替在实施例1的步骤1-2中得到的中间体，并且使用(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(15.0mg，产率：68.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.50(m,1H),7.04-7.02(m,1.5H),6.60(m,0.5H),6.44-6.49(m,1H),6.33-3.18(m,3H),5.50-5.48(m,0.5H),5.80(m,0.5H),4.52-4.05(m,2H),4.0-3.70(m,2H),3.47(s,2H),3.36(s,3H),2.74-2.52(m,13H),2.35(s,3H),2.12-2.01(m,1H),1.83(m,1H),1.67(m,2H)。
实施例23：(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000261
除了在实施例21的步骤21-5中使用丁-2-炔酰氯代替丙烯酰氯以外，以与实施例21相同的方式来获得标题化合物(25.0mg，产率10.7％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.17(d,1H),6.34(d,1H),5.30(s,1H),4.32-4.36(m,1H),4.22(s,1H),4.01(s,1H),3.78(s,4H),3.41-3.45(m,1H),3.39(d,2H),3..36(s,1H),2.54(s,4H),2.45(s,3H),2.17(s,1H),2.04(s,3H),1.62-1.72(m,3H)。
实施例24：(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000262
除了在实施例21的步骤21-1中使用(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例21相同的方式来获得标题化合物(15.0mg，产率：10.1％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):11.4(s,1H),7.21(s,1H),6.38-6.47(m,2H),5.66-5.72(m,1H),5.34(s,1H),4.75-4.80(m,1H),3.91(d,0.5H),3.68-3.77(m,8H),3.51(d,0.5H),3.38(d,2H),2.54(s,4H),2.43(d,3H),2.17-2.26(m,1H),1.96-2.03(m,1H)。
实施例25：(R)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000263
除了在实施例21的步骤21-1中使用(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例21相同的方式来获得标题化合物(7.0mg，产率：6.2％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.10(s,1H),6.50-6.61(m,2H),6.28-6..31(m,3H),4.40(s,1H),4.20(s,1H),4.01(s,1H),3.77(s,4H),3.30-3.36(m,4H),2.53(s,2H),2.37(s,3H),1.84(s,2H),1.70(m,4H)。
实施例26：(S)-1-(3-(甲基(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000271
除了在实施例1的步骤1-3中使用(S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(145..0mg，产率：60.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.62-10.60(m,1H),6.92(s,1H),6.91-6.81(m,0.5H),6.66(m,0.5H),6.22(s,1H),6.09-5.99(m,2H),5.66-5.64(m,0.5H),5.50-5.48(m 0.5H),4.9(m,0.5H),4.8(m,0.5H),4.49-4.40(m,1H),4.08-3.92(m,1H),3.56(m,4H),3.30(s,2H),3.25-3.22(m,0.5H),2.86(s,3H),2.99-2.96(m,0.5H),2.80-2.77(m,0.5H),2.59-2.54(m,0.5H),2.34(m,4H),2.18(s,3H),1.83-1.77(m,3H),1.50(m,1H)。
实施例27：N-(1-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺的制备
步骤27-1：(1-(6-氯-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000272
将4-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)吗啉(1.0g，3.8mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，随后向其中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.9g，3.8mmol)和碳酸铯(1.3g，3.8mmol)，然后在80℃回流下，搅拌混合物12小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，得到标题化合物(580mg，产率：35％)。
步骤27-2：(1-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000273
将在步骤27-1中获得的(1-(6-氯-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.3mmol)溶解在1,4-二噁烷(9mL)中，随后向其中依次加入5-甲基噻唑-2-胺(0.2g，1.4mmol)、乙酸钯(0.06g，0.3mmol)、Xantphos(0.3g，0.5mmol)和碳酸铯(1.2g，3.8mmol)，然后在150℃下于微波反应器中反应1小时。反应完成后，通过硅藻土对反应混合物进行过滤，在减压下浓缩，然后通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝9/1)进行纯化，得到标题化合物(106mg，产率：17％)。
步骤27-3：N-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-胺的制备
Figure BDA0002953281100000281
将在步骤27-2得到(1-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.2mmol)溶解在二氯甲烷(11mL)中，随后向其中加入三氟乙酸(229mg，3.0mmol)，然后在20℃下搅拌2小时。反应完成后，加入1N氢氧化钠溶液以将pH调节至7，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(195mg，产率：100％)。
步骤27-4：N-(1-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0002953281100000282
将在步骤27-3中获得的N-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-胺(0.1g，0.2mmol)溶解在四氢呋喃(6mL)和水(2mL)中，然后冷却至0℃，向其中加入碳酸氢钠(0.08g，1.0mmol)。向反应溶液中缓慢加入丙烯酰氯(0.02mL，0.3mmol)，然后在0℃下搅拌10分钟。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，在减压下浓缩，并通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝9/1)进行纯化，得到标题化合物(33mg，产率：37％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.02(s,1H),6.30-6.32(m,1H),6.15-6.20(m,1H),6.01-6.10(m,1H),5.60-5.62(m,1H),5.41-5.45(m,1H),4.35-4.38(m,2H),4.15-4.20(m,1H),3.78(s,4H),3.38(s,2H),3.07-3.12(m,2H),2.45(s,4H),2.37(s,3H),2.10-2.12(m,2H),1.50-1.60(m,2H)。
实施例28：1-(6-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000283
除了在实施例27的步骤27-1中使用八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯以外，以与实施例27相同的方式来获得标题化合物(7mg，产率19％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.97(s,1H),6.40-6.47(m,2H),6.07-6.20(m,2H),5.67-5.71(m,1H),4.32-4.42(m,2H),4.05-4.15(m,2H),3.70(s,4H),3.58-3.62(m,2H),3.50(s,2H),3.32(s,2H),2.95-3.05(m,2H),2.50-2.52(m,1H),2.47(s,4H),2.37(s,3H),1.85-1.90(m,1H)。
实施例29：1-(6-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丁-2-炔-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000291
除了在实施例27的步骤27-1中使用八羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，并且在步骤27-4中使用丁-2-炔酰氯代替丙烯酰氯以外，以与实施例27相同的方式来获得标题化合物(12mg，产率：15％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.98(s,1H),6.06-6.10(m,2H),4.20-4.25(m,2H),3.67(s,3H),3.60-3.65(m,2H),3.41-3.50(m,2H),3.31-3.37(m,2H),2.95-3.05(m,2H),2.39-2.50(m,4H),2.38(s,3H),2.27-2.35(m,2H),1.87-1.95(m,4H),1.75-1.87(m,2H)。
实施例30：1-(6-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000292
除了在实施例1的步骤1-3中使用6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(5mg，产率11％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.95(s,1H),6.40-6.46(m,2H),6.25-6.30(m,1H),6.18(m,1H),5.69-5.74(m,1H),3.82(s,2H),3.72-3.77(m,2H),3.65-3.70(m,2H),3.10-3.12(m,1H),2.39-2.50(m,4H),2.36(s,3H),1.87-1.95(m,4H),1.85-1.87(m,2H),1.60-1.62(m,2H)。
实施例31：(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000293
除了在实施例21的步骤21-2中使用哌啶代替吗啉以外，以与实施例21相同的方式来获得标题化合物(1.0mg，产率：1.5％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.05(s,1H),6.50-6.63(m,2H),6.21-6.28(m,2H),5.70(s,0.5H),5.54(s,0.5H),4.50-4.70(m,1H),4.20-4.40(m,4H),3.31(s,2H),3.20-3.30(m,4H),2.36(s,3H),1.33-1.72(m,10H)。
实施例32：(S)-1-(3-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000301
除了在实施例21的步骤21-2中使用1-乙基哌嗪代替吗啉以外，以与实施例21相同的方式来获得标题化合物(0.5mg，产率：1.1％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.06(s,1H),6.50-6.63(m,1H),6.19-6.28(m,2H),5.71(s,0.5H),5.54(s,0.5H),4.20-4.44(m,1H),3.51-3..60(m,1H),3.37(s,2H),3.27-3.32(m,1H),2.52-2.57(m,4H),2.41-2.46(m,4H),2.36(s,3H),1.66-1.84(m,8H),1.08(t,3H)。
实施例33：(S)-1-(3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤33-1：4-((2,6-二氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000302
将1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶(5..5g，1.0当量)溶解在二甲基甲酰胺(50.0mL)中，随后加入60％氢化钠(3.0当量)并在0℃下反应10分钟，然后加入2,4,6-三氯吡啶(1.0当量)并反应30分钟。反应完成后，向其中加入水(500.0mL)和乙酸乙酯(500.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)进行纯化，得到标题化合物(5.1g，产率：53.7％)。
步骤33-2：2,6-二氯-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶的制备
Figure BDA0002953281100000303
向在步骤33-1中获得的4-((2,6-二氯吡啶基-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，1.0当量)中加入4M盐酸-二噁烷溶液(50.0mL)，并在室温下反应30分钟。反应完成后，将反应液冷却至0℃，然后使用12N氢氧化钠水溶液将pH调节至12，并向其中加入水(250mL)和乙酸乙酯(500.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(2.4g，产率：68.2％)。
步骤33-3：2,6-二氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶的制备
Figure BDA0002953281100000304
将在步骤33-2中获得的2,6-二氯-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶(2.4g，1.0当量)溶解在甲醇(50.0mL)和二氯甲烷(50.0mL)中，随后向其中加入甲醛溶液((1.0当量)、乙酸(0.1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.0当量)，并在室温下反应30分钟。。反应完成后，向其中加入水(500.0mL)和二氯甲烷(500.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(5.1g，产率：89.8％)。
步骤33-4：(S)-3-((6-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000311
将在步骤33-3中获得的2,6-二氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶(2.0g，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(20.0mL)中，随后向其中加入乙酸钯(0.1当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.2当量)、碳酸铯(3.0当量)和2-氨基-5-甲基噻唑(1.2当量)，并在微波反应器中反应(150℃，30分钟)。反应完成后，向其中加入水(250.0mL)和二氯甲烷(250.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(900.0mg，产率：27.7％)。
步骤33-5：(S)-3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶基-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000312
将在步骤33-4中获得的(S)-3-((6-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(20.0mL)中，随后向其中加入乙酸钯(0.1当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.2当量)、碳酸铯(3.0当量)和2-氨基-5-甲基噻唑(1.1当量)，并在微波反应器中反应(160℃，2小时)。。反应完成后，向其中加入水(250.0mL)和乙酸乙酯(250.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(300.0mg，产率：28.3％)。
步骤33-6：(S)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N2-(5-甲基噻唑-2-基)-N6-(哌啶-3-基)吡啶-2,6-二胺的制备
Figure BDA0002953281100000313
向在步骤33-5中获得的(S)-3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300.0mg，1.0当量)中加入1.25M盐酸-甲醇溶液(5.0mL)，并在50℃下反应12小时。反应完成后，将反应溶液冷却至0℃，然后使用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8至9，并向其中加入水(100.0mL)和乙酸乙酯((100.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(150.0mg，产率：62.5％)。
步骤33-7：(S)-1-(3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000321
将在步骤33-6中获得的(S)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N2-(5-甲基噻唑-2-基)-N6-(哌啶-3-基)吡啶-2,6-二胺(130.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(2.4mL)和水(0.6mL)中，随后加入碳酸氢钠(3.0当量)和丙烯酰氯(1.2当量)，并在室温下反应1小时。反应完成后，向其中加入水(100.0mL)和二氯甲烷(100.0mL)，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(1.0mg，产率：0.7％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.99(s,1H),6.60-6.65(m,0.5H),6.46-6.51(m,0.5H),6.32(d,0.5H),6.24(d,0.5H),5.71(s,1H),5.53-5..59(m,1H),5.40(d,2H),4.46(s,0.5H),4.31(s,2H),4.29(s,0.5H),3.93(d,1H),3.86(s,0.5H),3.71(s,0.5H),3.48(s,1H),3.37-3.39(m,1H),2.69(s,2H),2.34(s,3H),2.30(s,5H),2.11(s,1H),2.00(s,2H),1.81(s,3H),1.65(s,2H)。
实施例34：(S)-3-(4-((2-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙腈的制备
步骤34-1：3-(4-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙腈的制备
Figure BDA0002953281100000322
除了在实施例1的步骤1-1中使用1,3-(哌嗪-1-基)丙腈代替吗啉以外，以与实施例1的步骤1-1和1-2相同的方式来获得标题化合物(7.1g，产率：57.2％)。。
步骤34-2：(S)-3-((4-((4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000323
除了使用在步骤34-1中获得的中间体代替在实施例1的步骤1-3中获得的中间体，并且使用(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，，以与实施例1的步骤1-3和1-4相同的方式来获得标题化合物(400mg，产率：76.0％)。
步骤34-3：(S)-3-(4-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙腈的制备
Figure BDA0002953281100000331
将在步骤34-2中获得的(S)-3-((4-((4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，随后在室温下向其中加入三氟乙酸(141.5μL，10.0当量)，并使反应物在室温下反应2小时。用2.0M氢氧化钠水溶液中和反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得到残余物通过柱色谱进行纯化，得到65.0mg为棕色固体的标题化合物(产率：77.6％)。
步骤34-4：(S)-3-(4-((2-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙腈的制备
Figure BDA0002953281100000332
将在步骤34-3中获得的(S)-3-(4-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙腈(65.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(5.0mL)和水(1.0mL)中，随扈在室温下加入碳酸氢钠(24.8mg，2.0当量)，并反应30分钟。。在室温下将丙烯酰氯(24.0μL，2.0当量)加入到混合物中。使反应物在室温下反应10分钟，然后加入甲醇，并向其中加入水和乙酸乙酯，然后进行萃取。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱进行纯化，得到25.0mg为棕色固体的标题化合物(产率：34.1％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):6.89(d,1H),6.84-6.79(m,1H),6.55-6.50(m,1H),6.20-6.03(m,2H),5.47(d,1H),4.61(d,1H),4.38-4.30(m,1H),4.29-4.18(m,1H),4.09-3.97(m,2H),3.34(s,3H),2.83(t,1H),2.61-4.24(m,14H),2.19-2.11(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.71-1.55(m,1H)。
实施例35：(S)-1-(3-((4-甲基-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000333
除了在实施例1的步骤1-3中使用2,6-二氯-4-甲基吡啶代替4-((2,,6-二氯吡啶-4-基)甲基)吗啉以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(15mg，产率：21％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.94-6.98(m,1H),6.45-6.50(m,1H),6.20-6.25(m,1H),5.97-6.00(m,1H),5.75-5.85(m,1H),5.47-5.51(m,1H),4.22-4.40(m,2H),3.78-3.96(m,2H),3.70-3.72(m,1H),3.27-3.40(m,2H),2.36(s,3H),2.21(s,3H),1.85-1.90(m,1H),1.75-1.80(m,1H)。
实施例36：(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤36-1：2,6-二氯-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002953281100000341
将(2,6-二氯吡啶-4-基)硼酸(0.5g，2.6mmol)溶解在1,4-二噁烷(13mL)和水(1.6mL)中，随后向其中依次加入3-(溴甲基)吡啶溴化氢(0.7g，1.6mmol)、碳酸钾(1.8g，13.0mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.1g，0.2mmol)，然后在110℃回流下搅拌混合物2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物并通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，得到标题化合物(420mg，产率：67％)。
步骤36-2：(S)-3-((6-氯-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000342
将在步骤36-1中获得的2,6-二氯-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶(1.7g，7.1mmol)溶解在1,4-二噁烷(24mL)中，随后向其中依次加入(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，7.8mmol)、乙酸钯(0.2g，0.7mmol)、Xantphos(0.8g，1.4mmol)和碳酸钠(2.3g，21.3mmol)，然后在100℃回流下搅拌12小时。反应完成后，通过硅藻土对反应混合物进行过滤，在减压下浓缩，并且通过柱色谱(乙酸乙酯100％)进行纯化，得到标题化合物(280mg，产率：15％)。
步骤36-3：3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000343
将在步骤36-2中获得的(S)-3-((6-氯-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4g，2.3mmol)溶解在1,4-二噁烷(6mL)中，随后向其中依次加入5-甲基噻唑-2-胺(0.1g，2.6mmol)、乙酸钯(0.02g，0.2mmol)、Xantphos(0.1g，0..5mmol)和碳酸铯(0.9g，7.0mmol)，并在微波反应器中于150℃下反应1小时。反应完成后，通过硅藻土对反应混合物进行过滤，在减压下浓缩，并通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝9/1)进行纯化，得到标题化合物(360mg，产率：84％)。
步骤36-4：N2-(5-甲基噻唑-2-基)-N6-(哌啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2,6-二胺的制备
Figure BDA0002953281100000351
将在步骤36-3中获得的3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.3mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，随后向其中加入三氟乙酸(0.5mL，6.6mmol)，然后在20℃下搅拌2小时。反应完成后，加入1N氢氧化钠溶液将pH调节至7，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(180mg，产率：100％)。
步骤36-5：(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000352
将在步骤36-4中获得的N2-(5-甲基噻唑-2-基)-N6-(哌啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2,6-二胺(0.2g，0.4mmol)溶解在四氢呋喃(6mL)和水(2mL)中，然后冷却至0℃，并向其中加入碳酸氢钠(0.1g，1.1mmol)。将丙烯酰氯(0.05mL，0.6mmol)缓慢加入到反应溶液中，然后在0℃下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，在减压下浓缩，并通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝9/1)进行纯化，得到标题化合物(19mg，产率：25％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.49(m,2H),7.45-7.48(m,1H),7.20-7..25(m,1H),6.78(s,1H),6.40-6.59(m,1H),6.18-6.30(m,1H),5.50-5.85(m,3H),4.34-4.48(m,1H),4.15-4.30(m,2H),4.85-4.89(m,1H),3.83(s 2H),3.31-3.70(m,3H),2.32(s,3H),2.10-2.15(m,1H),1.80-1.85(m,1H)。
实施例37：(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000353
除了在实施例36的步骤36-1中使用2-(溴甲基)吡啶溴化氢代替3-(溴甲基)吡啶溴化氢以外，以与实施例36相同的方式来获得标题化合物(11mg，产率：22％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.55(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.27-7..35(m,2H),6.90-6.95(s,1H),6.45-6.55(m,1H),6.20-6.25(m,1H),5.95-6.00(m,1H),5..85-5.90(m,,1H),5.42-5.48(m,1H),4.18-4.30(m,2H),3.92(s,2H),3.85-3.90(m,1H),3.35-3.40(m,2H),2.37(s,3H),2.01-2.10(m,1H),1.85-1.90(m,1H)。
实施例38：(S)-2-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)异烟酸腈的制备
Figure BDA0002953281100000361
除了在实施例1的步骤1-3中使用2,6-二氯异烟酸腈代替4-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)吗啉以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(11mg，产率：22％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.95-7.02(m,1H),6.20-6.45(m,3H),5.50-5.75(m,1H),4.95-5.05(m,1H),4.17-4.28(m,1H),3.80-4.10(m,1H),3.50-3.78(m,3H),2.37(s,3H),2.10-2.15(m,1H),1.80-1.87(m,1H)。
实施例39：(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-苯基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000362
除了在实施例1的步骤1-3中使用2,6-二氯-4-苯基吡啶代替4-((2,,6-二氯吡啶-4-基)甲基)吗啉以外，以与实施例1相同的方式来获得标题化合物(10mg，产率：22％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.52-7.60(m,2H),7.35-7.50(m,3H),6.95-7.02(s,1H),6.42-6.50(m,1H),6.17-6.37(m,3H),5.42-5.50(m,1H),4.42-4.50(m,1H),4.28-4.33(m,1H),3.89-3.95(m,1H),3.33-3.50(m,2H),2.30(s,3H),2.05-2.15(m,2H),1.81-1..90(m,2H)。
实施例40：(S)-1-(3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000363
除了在实施例33的步骤33-7中使用丙炔酰氯代替丙烯酰氯以外，以与实施例33相同的方式来获得标题化合物(10.0mg，产率：8.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.40(s,1H),6.97(s,1H),5.74(d,1H),5..55(d,1H),4.31-4.40(m,2H),4.16-4.21(m,1H),4.24(d,1H),3..82-3.87(m,1H),2.67(s,2H),2..35(t,3H),2.30(s,6H),1.94-1.99(m,3H),1.83-1.89(m,4H),1.65-1.74(m,3H)。
实施例41：(S)-1-(3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000371
除了在实施例33的步骤33-7中使用丁-2-炔酰氯代替丙烯酰氯以外，以与实施例33相同的方式来获得标题化合物(40.0mg，产率：34.4％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.4(s,1H),6.99(s,1H),5..73(s,0.5H),5.71(s,0.5H),5.55(d,0.5H),5.53(d,0.5H),4.35-4.49(m,1H),4.28-4.29(m,1H),4.24(d,1H),3.82-3.86(m,1H),3.33-3.47(m,2H),2.70(s,2H),2.38(d,3H),2.30(s,3H),2.21-2.26(m,3H),2.09-2.13(m,1H),2.00(s,2H),1.80-1.83(m,2H),1.78(s,3H),1.61-1.67(m,2H)。
实施例42：(S)-1-(3-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000372
除了在实施例22的步骤22-1中使用碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷以外，以与实施例22相同的方式来获得标题化合物(50.0mg，产率：25.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOH):6.89-6.88(m,1H),6.85-6.45(m,1H),6.20-6.02(m,3H),5.80(m,0.5H),5.45(m,0.5H),4.60(m,0.5H),4.4-4.2(m,1H),4.15-4.00(1.5H),3..40(s,2H),2.82-2.80(m,2H),2.50(m,7H),2.40(m,2H),2.27(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.66-1.59(m,3H),1.10-1.07(t,3H)。
实施例43：(S)-1-(3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000373
除了在实施例22的步骤22-1中使用碘甲烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷以外，以与实施例22相同的方式来获得标题化合物(61.0mg，产率：21.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.53-10.49(m,1H),6.91(m,1H),6.80-6.70(m,0.5H),6.54-6.46(m,1.5H),6.07-5.95(m,3H),5.65-5.63(m,0.5H),5.42-5.40(m,0.5H),4.40-4.50(m,0.5H),4.20-4.00(m,1H),3.90-3.87(m,1.5H),3.26(s,2H),3.12-3.08(m,1H),2.66-2.61(m,0.5H),2.41-2.31(m,4H),2.19(s,3H),2.13(s,3H),2.06-1.97(m,3H),1.81(m,1.5H)1.81(m,1H),1.54-1.44(m,2H)。
实施例44：5-甲基-N-(6-甲基-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺的制备
步骤44-1：4-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)吗啉的制备
Figure BDA0002953281100000381
除了在实施例1的步骤1-1中使用2-氯-6-甲基异烟酸代替2,6-二氯异烟酸以外，以与步骤1-1相同的方式来获得标题化合物(112.0mg，产率：46％)。
步骤44-2：5-甲基-N-(6-甲基-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺的制备
Figure BDA0002953281100000382
使用步骤44-1中获得的中间体通过实施例1的步骤1-2相同的方式来获得标题化合物(55.0mg，产率：54％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.10(s,1H),6.72(s,1H),6.67(s,1H),3.74-3.73(m,4H),3.43(s,2H),2.51(s,3H),2.46(m,4H),2.41(s,3H)。
实施例45：(S)-3-氯-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮的制备
步骤45-1：(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐的制备
Figure BDA0002953281100000383
将10.0g的(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例5的物质)溶解在200.0mL的乙酸乙酯中，向其中加入3当量的溶解在乙酸乙酯中的1N盐酸。将混合物在室温搅拌1小时，过滤，然后在减压下于室温下干燥12小时，得到(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐(11.6g，产率：85％)。
步骤45-2：(S)-3-氯-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000384
将在步骤45-1中获得的材料在-20℃下保存7个月。使用比例为15∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂通过柱来分离在保存过程中产生的物质，得到标题化合物(30.0mg，产率：5％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.03-7.0(d,1H),6.17-6.12(d,1H),5.98(s,1H),4.38-4.30(m,1H),4.20-4.11(m,2H),3.88-3.86(m,1H),3.75-3.70(m,4H),3..68-3.56(m,,1H),3.43-3.39(m,1H),3.34(s,2H),2.91-2.80(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.62-2.45(m,1H),2.37(m,4H),2.12(s,3H),2.12-2.11(m,1H),2.10-2.12(m,1H),1.90-1.80(m,2H)。
实施例46：(S,E)-3-氯-1-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000391
将在步骤45-1中获得的材料在-20℃下保存7个月。使用比例为15∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂通过柱来分离在保存过程中产生的物质，得到标题化合物(3.0mg，产率：0.5％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.99(s,1H),6.70-6.60(m,1H),6.4-6.2(m,2H),5.8-5.5(m,1H),3.9-3.8(m,2H),3.8-3.7(m,4H),3.6-3.7(m,1H),3.49(s,2H),3.39-3.41(m,2H),2.52(m,4H),2.33(s,3H),1.85-1.82(m,2H),1.68-1.60(m,2H)。
实施例47：(S)-1-(3-(4-((4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000392
将(S)-3-(4-((2-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙腈(35.0mg，1.0当量)(实施例34的物质)溶解在甲醇(5.0mL)中，随后在室温下向其中添加10％的钯/碳，并反应5分钟。然后，使用硅藻土用甲醇对反应混合物进行过滤。减压下浓缩分离出的溶液，并通过柱色谱进行纯化，得到为褐色固体的标题化合物(4.0mg，产率：12.1％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):6.57(s,1H),6.53-6.50(m,1.5H),6.08-5.98(m,2.5H),5.67-5.61(m,0.5H),5.42-5.38(m,0.5H),4.48-4.29(m,0.5H),4.20-4.06(m,1H),3.98-3.90(m,1.5H),3.29(s,2H),3.17-3.11(m,1H),2.65-2.62(m,2.5H),2.40-2.36(m,6H),2.23(s,3H),2.06-1.99(m,3H),1.80-1.79(m,2.5H),1,77(m,2H)1.54-1.40(m,2H)。
实施例48：(S)-1-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤48-1：(S)-3-((6-((1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000401
将(S)-3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(41.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(2.0mL)中，随后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2mg，0.1当量)和(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12.5mg，0.2当量)。加入1H-吡唑-3-胺(8.3mg，1.0当量)，然后加入碳酸铯(97.7mg，3.0当量)。使混合物在微波反应器中于130℃下反应30分钟。冷却至30℃以下，随后加入水(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离各层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得到残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(50.2mg，产率：99.8％)。
步骤48-2：(S)-4-(吗啉代甲基)-N2-(哌啶-3-基)-N6-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2,6-二胺的制备
Figure BDA0002953281100000402
将在步骤48-1中获得的中间体(50.0mg，1.0当量)溶解在乙酸乙酯(10.0mL)中，随后缓慢滴加6N盐酸水溶液(0.4mL，20.0当量)，然后搅拌2小时。使用12N氢氧化钠水溶液将pH调节至9至12后，用无水硫酸钠干燥分离出的二氯甲烷层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)进行纯化，得到标题化合物(34.2mg，产率：87.9％)。
步骤48-3：(S)-1-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000403
将在步骤48-2中获得的中间体(20.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(2.0mL)中，然后加入水(1.0mL)并加入碳酸氢钠(14.1mg，3.0当量)，然后冷却至0℃至10℃。缓慢逐滴加入丙烯酰氯(5.6μL，1.0当量)，然后搅拌30分钟以完成反应。。分离出二氯甲烷层，然后用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)进行纯化，得到标题化合物(5.7mg，产率：15.4％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.76(d,1H),6.54(d,1H),6.17-6.13(m,1H),6.06(s,2H),6.02-5.92(m,1H),5.50-5.25(m,1H),3.83-3.74(m,4H),3.64(s,2H),2.65-2.27(m,4H),2.12-2.07(m,1H),1.73(m,1H),1.65-1.48(m,2H),1.43-1.20(m,,5H)。
实施例49：(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤49-1：(S)-3-((4-(吗啉代甲基)-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000411
将(S)-3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶1-羧酸叔丁酯(200.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(2.0mL)中，随后向其中加入乙酸钯(11.9mg，0.1当量)和Xantphos(56.7mg，0.2当量)。依次加入5-(三氟甲基)噻唑-2-胺(81.8mg，1.0当量)和碳酸铯(476.0mg，3.0当量)。使反应物在微波反应器中于150℃下反应1小时。冷却至30℃以下后，加入水(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离各层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(68.2mg，产率：25.8％)。
步骤49-2：(S)-4-(吗啉代甲基)-N2-(哌啶-3-基)-N6-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2,6-二胺的制备
Figure BDA0002953281100000412
将在步骤48-1中获得的中间体(50.0mg，1.0当量)溶解在乙酸酯(10.0mL)中，随后缓慢滴加6N盐酸水溶液(0.4mL，20.0当量)，然后搅拌2小时。使用12N氢氧化钠水溶液将pH调节至9至12，随后用无水硫酸钠干燥分离出的二氯甲烷层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)进行纯化，得到标题化合物(27.0mg，产率：44.3％)。
步骤49-3：(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000413
将在步骤49-2中获得的中间体(20.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(2.0mL)中，随后加入水(1.0mL)并加入碳酸氢钠(17.2mg，3.0当量)，然后冷却至0℃至10℃。缓慢逐滴加入丙烯酰氯(4.8μL，1.0当量)，然后搅拌30分钟以完成反应。。分离各层，然后用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)进行纯化，得到标题化合物(3.6mg，产率：16.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.66(d,1H),6.83-6.72(m,0.5H),6.55-6.44(m,0.5H),6.23(d,1H),6.16(d,1H),6.05(d,0.5H),5.73(d,0.5H),5.48(d,0.5H),4.54(d,0.5H),4.43-4.14(m,1H),4.03-3.93(m,1.5H),3.75-3.62(m,4H),3.38(s,2H),3.27-3.18(m,1H),2.86(t,0.5H),2.53-2.38(m,4H),2.28-2.12(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.72-1.49(m,2.5H),1.38-1.23(m,1.5H)。
实施例50：(S)-1-(3-(6-(5-氯-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000421
除了在步骤48-1中使用5-氯-1H-吡唑-3-胺代替1H-吡唑-3-胺以外，以与实施例48中相同的方式来获得标题化合物(14.0mg，产率：7.7％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):6.16-6.14(m,1H),6.13-6.11(m,1H),6.06(s,2H),6.03-6.02(m,1H),5.52-5.50(m,1H),3.73-3.70(m,4H),3.62(s,2H),2.60-2.15(m,4H),2.32-2.06(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.65-1.50(m,2H),1.44-1.25(m,5H)。
实施例51：(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000422
除了在步骤49-1中使用噻唑-2-胺代替5-(三氟甲基)噻唑-2-胺以外，以与实施例49中相同的方式来获得标题化合物(3.2mg，产率：21.1％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):6..68-6.53(d,1H),6.38-6.30(d,2H),6.17-6.05(m,2H),5,89-5.83(d,1H),5.47-5.43(m,0.5H),5.37-5.32(m,0.5H),3.94-3.87(m,1H),3.80-3.66(m,2H),3.63-3.48(m,2H),2.58-2.16(m,4H),2.08-1.73(m,4H),1.65-1.55(m,2H),1.41-1.33(m,4H)。
实施例52：(S)-1-(3-(3-氟-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤52-1：(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮的制备
Figure BDA0002953281100000431
将2,6-二氯-3-氟烟酸(500.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(15.0mL)中，随后向其中加入1,1-羰基二咪唑(463.3mg，1.2当量)。在氮气下于室温(25至30℃)搅拌混合物1小时，然后加入吗啉(0.2mL，1.2当量)，并在相同温度下搅拌2小时以完成反应。向其中加入乙酸乙酯(50.0mL)和水(50.0mL)，然后进行萃取，，并使用乙酸乙酯(50.0mL)将水性层再萃取3次。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)进行纯化，得到标题化合物(581.0mg，87.5％)。
步骤52-2：4-((2,6-二氯-3-氟代吡啶-4-基)甲基)吗啉的制备
Figure BDA0002953281100000432
将在步骤52-1中获得的中间体(500.0mg，1.0当量)溶解在二氯甲烷(20.0mL)中，然后在室温(25℃至30℃)下搅拌。缓慢逐滴加入0.9M硼烷-四氢呋喃(6.0mL，3.0当量)。在室温搅拌混合物12小时以完成反应。冷却反应溶液至0℃至10℃，然后缓慢滴加6N盐酸水溶液(39.0mL，20.0当量)，然后在相同温度下搅拌1小时。使用6N氢氧化钠水溶液将pH调节至9至12，然后用二氯甲烷将混合物萃取两次。分离出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(430.2mg，产率：85.9％)。
步骤52-3：(S)-3-((6-氯-3-氟-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000433
向步骤52-2中获得的中间体(100.0mg，1.0当量)中加入1,4-二噁烷(2.0mL)并使之溶解，然后向其中加入乙酸钯(9.3mg，0.1当量)和Xantphos(43.4mg，0.2当量)。加入(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(75.5mg，1.0当量)，然后加入碳酸铯((325.8mg，3.0当量)。使混合物在微波反应器中于140℃下反应30分钟。冷却至30℃以下，随后加入水(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离各层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(144.0mg，产率：89.4％)。
步骤52-4：(S)-3-((3-氟-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002953281100000441
将在步骤52-3中获得的中间体(100.0mg，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(2.0mL)中。向其中依次加入乙酸钯(5.1mg，0.1当量)、Xantphos(24.3mg，0.2当量)、5-甲基噻唑-2-胺(24.0mg，1.0当量)和碳酸铯(205.8g，3.0当量)。使混合物在微波反应器中于150℃下反应30分钟。冷却至30℃以下，随后加入水(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离各层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(86.2mg，，产率：81.8％)。
步骤52-5：(S)-3-氟-N6-(5-甲基噻唑-2-基)-4-(吗啉代甲基)-N2-(哌啶-3-基)吡啶-2,6-二胺的制备
Figure BDA0002953281100000442
将在步骤52-4中获得的中间体(80.0mg，1.0当量)溶解在乙酸乙酯(10.0mL)中，随后向其中缓慢滴加6N盐酸水溶液(0.6mL，20.0当量)，然后搅拌2小时。使用12N氢氧化钠水溶液将pH调节至9至12，随后用无水硫酸钠干燥分离出的二氯甲烷层，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯(10.0mL)加入到所得残余物中，并在30分钟内产生晶体。过滤出晶体，然后干燥，得到标题化合物(60.5mg，产率：99.9％)。
步骤52-6：(S)-1-(3-(3-氟-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000443
将在步骤52-5中获得的中间体(50.0mg，1.0当量)溶解在四氢呋喃(4.0mL)中，随后加入水(1.0mL)并加入碳酸氢钠(31.0mg，3.0当量)，然后冷却至0℃至10℃。缓慢逐滴加入丙烯酰氯(9.9μL，1.0当量)，然后搅拌30分钟以完成反应。。分离出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)进行纯化，得到标题化合物(26.5mg，产率：46.8％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):6.88-6.80(m,1H),6.65(m,1H),6.21-6.15(m,1H),5.68(d,1H),5.37-5.28(m,1H),3.72-3.65(m,4H),3.53-3.48(s,3H),2.76-2.69(m,2H),2.52-2.42(m,4H),2.28-2.14(m,3H),2.12-1.98(m,2H),1.66-1.53(m,4H)。
实施例53：(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000451
除了在步骤48-1中使用吡啶-2-胺代替1H-吡唑-3-胺以外，以与实施例48中相同的方式来获得标题化合物(11.0mg，产率：31.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.50-8.45(t,2H),7.51(d,1H),6.80-6.75(m,1H),6.70-6.62(m,0.5H),6.24-6.16(m,1.5H),6.14-6.08(d,0.5H),5.77-5.51(m,0.5H),4.03-3.92(m,1H),3.91-3.77(m,2H),3.74-3.65(m,4H),3.42-3.37(m,3H),3.26-3.18(m,0.5H),2.81-2.74(m,0.5H),2.54-2.40(m,4H),2.12-1.98(m,1H),1.89-1.81(m,1H)。
实施例54：(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002953281100000452
除了在步骤48-1中使用嘧啶-2-胺代替1H-吡唑-3-胺以外，以与实施例1中相同的方式来获得标题化合物(24.2mg，24.3％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.15-8.10(m,1H),7.80(d,1H),7.62-7.56(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.58-6.45(m,1.5H),6.24-6.19(m,0.5H),6.09(m,1H),6.06-6.00(m,0.5H),5.79-5.73(m,0.5H),4.01-3.80(m.4H)3.73-3.65(m,4H),3.36(s,2H),2.52-2.41(m,4H),2.14-2.304(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.73-1.56(m,2H)。
实验例：对BTK和ITK的抑制活性
如下测量以上实施例中制备的化合物对BTK和ITK的抑制活性。。
使用‘ADP-GloTM+BTK激酶体系’试剂盒(Prome ga公司)评估对BTK的抑制活性。在白色的96孔板中，将10μL以最终浓度为1ng/μL制备而成的BTK酶与5μL最终浓度为1μM的化合物混合以对化合物进行单一浓度评估或者与浓度为1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM和0.03nM的化合物混合用于IC50评估，然后在室温下反应15分钟。将5μL底物和以最终浓度为10μM制备而成的5μL ATP加入到反应完成的板上，然后在30℃下反应1小时。用25μL ADP-GloTM试剂处理板的所有孔，并使其在30℃下反应40分钟。之后，用50μL激酶检测缓冲液处理所有孔，然后在遮光条件下于30℃下反应30分钟。对于完成所有反应的板，测量发光并计算结果。评估重复进行两次，并且根据是否添加酶而不处理化合物来计算阴性对照和阳性对照。基于所计算的值来计算IC50。
使用‘ADP-GloTM+ITK激酶体系’试剂盒(Prome ga公司)评估对ITK的抑制活性。在白色的96孔板中，将10μL以最终浓度为1ng/μL制备而成的ITK酶与5μL最终浓度为1μM的化合物混合以对化合物进行单一浓度评估或者与浓度为1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM和0.03nM的化合物混合来用于IC50评估，然后在室温下反应15分钟。向反应完成的板中，加入5μL底物和以最终浓度为25μl制备而成的5μL ATP，然后使其在30℃下反应1小时。用25μL ADP-GloTM试剂处理板的所有孔，并使其在30℃下反应40分钟。之后，用50μL激酶检测缓冲液处理所有孔，然后使其在遮光条件下于30℃下反应30分钟。对于完成所有反应的板，测量发光并计算结果。评估重复进行两次，并且根据是否添加酶而不处理化合物来计算阴性对照和阳性对照。基于所计算的值来计算IC50。结果如下表1所示。
[表1]
Figure BDA0002953281100000461

Claims (14)

1.由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure FDA0002953281090000011
其中，在化学式1中，
B为含有1至3个各自独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的5元或6元杂环，条件是所述5元或6元杂环包含至少一个N，
R1为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
X1和X2各自独立为N或CR'，
其中，R'为氢或卤素，
L为键、C1-4亚烷基或-O-，
R2为氰基、C1-4烷基、C6-10芳基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基或哌啶基，
其中，所述哌嗪基和所述哌啶基各自独立地是未取代的或取代有C1-4烷基、被氰基取代的C1-4烷基、被氨基取代的C1-4烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或-CO-(C1-4烷基)，
Y为键、-O-、-NH-或-N(C1-4烷基)-，
A为C1-4烷基、
Figure FDA0002953281090000012
Figure FDA0002953281090000013
其中，R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4卤代烯基、C2-4炔基或C2-4卤代炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
B为噻唑、吡唑、吡啶或嘧啶环，并且
R1为氢、氯、甲基或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X1和X2均为CH；或
X1和X2中的一个为CF，并且另一个为CH；或
X1和X2中的一个为N，并且另一个为CH。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L为键、亚甲基或-O-。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是氰基；甲基；苯基；吡啶基；吗啉代；被甲基取代的哌嗪基；被乙基取代的哌嗪基；被2-氰基乙基取代的哌嗪基；被3-氨基丙基取代的哌嗪基；被2-甲氧基乙基取代的哌嗪基；被-CO-(甲基)取代的哌嗪基；未取代的哌啶基；或被甲基取代的哌啶基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y为键、-O-、-NH-或-N(甲基)-。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为-CH2CH2Cl、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCl、-C≡CH或-C≡CCH3。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
所述由化学式1表示的化合物由以下化学式1-1来表示：
[化学式1-1]
Figure FDA0002953281090000021
其中，在化学式1-1中，
R1为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
X1和X2各自独立为N或CR'，
其中，R'为氢或卤素，
L为键、C1-4亚烷基或-O-，
R2为氰基、C1-4烷基、C6-10芳基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基或哌啶基，
其中，所述哌嗪基和所述哌啶基各自独立地为未取代的或取代有C1-4烷基、被氰基取代的C1-4烷基、被氨基取代的C1-4烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或-CO-(C1-4烷基)，
Y为键、-O-、-NH-或-N(C1-4烷基)-，
A为C1-4烷基、
Figure FDA0002953281090000022
Figure FDA0002953281090000023
其中，R3为C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4卤代烯基或C2-4炔基。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为C1-4烷基，
X1和X2各自独立地为N或CH，
L为键、C1-4亚烷基或-O-，
R2是氰基、C1-4烷基、C6-10芳基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基或哌啶基，
其中，所述哌嗪基和所述哌啶基各自独立地为未取代的或取代有C1-4烷基、被氰基取代的C1-4烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或-CO-(C1-4烷基)，
Y为键、-O-、-NH-或-N(C1-4烷基)-，
A为
Figure FDA0002953281090000031
Figure FDA0002953281090000032
其中，R3为C2-4烯基或C2-4炔基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
所述由化学式1表示的化合物由以下化学式1-2来表示：
[化学式1-2]
Figure FDA0002953281090000033
其中，在化学式1-2中，
R1为氢或卤素，
X1和X2各自独立地为N或CH，
L为C1-4亚烷基，
R2为吗啉代，
Y为-NH-，
A为
Figure FDA0002953281090000034
其中，R3为C2-4烯基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
所述由化学式1表示的化合物由以下化学式1-3来表示：
[化学式1-3]
Figure FDA0002953281090000041
其中，在化学式1-3中，
X1和X2各自独立地为N或CH，
L为C1-4亚烷基，
R2为吗啉代，
Y为-NH-，
A为
Figure FDA0002953281090000042
其中，R3为C2-4烯基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
所述由化学式1表示的化合物由以下化学式1-4来表示：
[化学式1-4]
Figure FDA0002953281090000043
其中，在化学式1-4中，
X1和X2各自独立地为N或CH，
L为C1-4亚烷基，
R2为吗啉代，
Y为-NH-，
A为
Figure FDA0002953281090000044
其中，R3为C2-4烯基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
所述由化学式1表示的化合物为选自由以下各项组成的组中的任何一个：
1)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
2)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
3)1-(4-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
4)(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
5)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
6)(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
7)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
8)1-(3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
9)(E)-1-(3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮，
10)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
11)1-(4-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
12)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
13)(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
14)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮，
15)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
16)(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
17)1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
18)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
19)1-(4-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
20)(S)-1-(3-((4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
21)(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
22)(S)-1-(3-((4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
23)(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
24)(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，
25)(R)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
26)(S)-1-(3-(甲基(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
27)N-(1-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺，
28)1-(6-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
29)1-(6-(6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
30)1-(6-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮，
31)(S)-1-(3-((4-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-6-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
32)(S)-1-(3-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
33)(S)-1-(3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
34)(S)-3-(4-((2-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙腈，
35)(S)-1-(3-((4-甲基-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
36)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
37)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
38)(S)-2-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)异烟酸腈，
39)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-苯基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
40)(S)-1-(3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮，
41)(S)-1-(3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮，
42)(S)-1-(3-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
43)(S)-1-(3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
44)5-甲基-N-(6-甲基-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
45)(S)-3-氯-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮，
46)(S,E)-3-氯-1-(3-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
47)(S)-1-(3-(4-((4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
48)(S)-1-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
49)(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
50)(S)-1-(3-(6-(5-氯-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
51)(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
52)(S)-1-(3-(3-氟-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
53)(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，以及
54)(S)-1-(3-(4-(吗啉代甲基)-6-(嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
14.一种用于预防或治疗自身免疫性疾病或癌症的药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
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