CN112516097B - 一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂组合物，属于药物制剂技术领域。本发明的技术方案是：一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物，含有苯磺酸左旋氨氯地平3.5%，牛磺酸2‑8%，填充剂70‑90%，丙二醇3‑9%，崩解剂5‑10%，润滑剂0.5‑2%。本发明提供了一种既能服药后能够在人体内快速释放，又能具有优良稳定性的苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂组合物，属于药物制剂技术领域。
背景技术
苯磺酸氨氯地平为20世纪80年代中期由美国辉瑞制药有限公司研制成功的第三代1，4- 二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其作用机制为舒张血管平滑肌扩张冠脉，改善侧支循环，改善心肌缺血缺氧，且作用温和而持久，服用方便，不良反应轻微，临床上主要用于治疗高血压、心绞痛及高血压或冠心病并发的心力衰竭等。苯磺酸氨氯地平左旋体的钙拮抗活性是右旋体的1000 倍，是消旋体的2倍。苯磺酸左旋氨氯地平可用作抗心绞痛药，对冠脉痉挛性心绞痛也有效。消旋体片剂通常口服起始剂量为5mg（以氨氯地平计），每日一次；而左旋体片剂通常口服起始剂量为2.5mg（以左旋氨氯地平计），每日一次。
苯磺酸左旋氨氯地平在水中几乎不溶，其在人体吸收缓慢，一般服药后6-12小时达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低。这就需要人们通过技术手段去改善制剂的溶出行为，以满足降低血压的需要，同时，苯磺酸左旋氨氯地平的稳定性较差，做成制剂后杂质增长迅速，也是制剂过程中必须要解决的一个问题。
专利文献CN101947210A 公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂以及其在制备治疗原发性高血压的药物中的应用，主要由苯磺酸左旋氨氯地平、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆和药学上可接受的赋形剂制成。所述苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂尽管提高了溶出度并增加了稳定性，但工艺复杂，且加入了大量脂质材料，给胆固醇高的病人用药将会带来较大的安全隐患。
专利文献CN1686121A中公开了一种苯磺酸氨氯地平分散片制备方法，该分散片是由氨氯地平，乳糖，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁制备而成，该分散片可以分散于水中服用，提高了服药便利性，但由于处方中羧甲淀粉钠容易吸潮，片剂在储存过程中水分增长明显，从而影响药物稳定性，而且苯磺酸氨氯地平具有明显苦味，分散于水中服用口感并不好。
尽管现有文献中公开了含有苯磺酸左旋氨氯地平多种剂型的制备方法，但由于苯磺酸左旋氨氯地平属于难溶性药物，导致服用后吸收缓慢，达峰时间长，服药初期血药浓度很低，不能在服药后马上起到控制血压的目的。通过剂型的改变，只是改善了药物的亲水性，缩短了药物在体内的崩散时间，并无证据表明能够增加在消化液中的溶解度，而且为了促进药物崩解，处方中加入大量崩解剂成分，会导致储存过程中药物容易吸湿，制剂稳定性下降，且导致包装成本的增加。
发明内容
发明目的: 提供一种既能服药后能够在人体内快速释放，又能具有优良稳定性的苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物。
申请人发现将牛磺酸与苯磺酸左旋氨氯地平研磨混合后加入填充剂，再使用丙二醇水溶液进行制粒，再进行压片，能够明显改善苯磺酸左旋氨氯地平在消化液中的溶解性。
通过以人工胃液及人工肠液作为介质的体外溶出实验证实，该方案得到的片剂在消化液中的溶解性明显改善，而且丙二醇的加入能够明显药物的稳定性，处方中也没有易吸湿成分，大大降低了药物吸潮的风险。
分析其原理，可能为：牛磺酸作为在人体组织中广泛存在的的游离氨基酸，具有很强的亲水性与润湿性，与苯磺酸左旋氨氯地平充分结合后，能够明显降低药物的疏水性，改变其在消化液中的溶解性，增加消化液中药物的浓度，而且牛磺酸对人体细胞有很强的亲和性，从而进一步促进人体吸收，提高给药初期的血药浓度，达到快速起效的目的。而丙二醇作为一种增塑剂，具有优良的亲水性，与牛磺酸联用，进一步增强了药物的释放能力。在稳定性考察过程，我们意外发现丙二醇的加入能够明显改善药物的稳定性。
本发明的技术方案是：一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物，含有苯磺酸左旋氨氯地平3.5%，牛磺酸 2-8%，填充剂70-90%，丙二醇3-9%，崩解剂5-10%，润滑剂0.5-2%。
本发明所述填充剂，选自乳糖，甘露醇。
本发明所述崩解剂，选自羧甲纤维素钙，微晶纤维素。
本发明所述润滑剂，选自硬脂酸镁，硬脂酸。
优选的，本发明所述苯磺酸左旋氨氯地平组合物，含有苯磺酸左旋氨氯地平3.5%，牛磺酸 5-6%，填充剂76.5-82.5%，丙二醇5-7%，崩解剂7-8%，润滑剂1%。
优选的，本发明所述苯磺酸左旋氨氯地平组合物，含有苯磺酸左旋氨氯地平3.5%，牛磺酸 5%，填充剂77%，丙二醇6%，崩解剂7%，润滑剂1%。
优选的，本发明所述苯磺酸左旋氨氯地平组合物，含有苯磺酸左旋氨氯地平3.5%，牛磺酸 6%，填充剂79.5%，丙二醇7%，崩解剂7.5%，润滑剂1%。
本发明苯磺酸左旋氨氯地平组合物的制备方法，包括如下步骤：
第一步：称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与牛磺酸，研磨混合；
第二步：将填充剂与第一步制得的混合物料加入湿法混合制粒机中，混合5min，加入20%（w/w）丙二醇水溶液，制得合适软材；
第三步：软材过24目筛，50℃条件下干燥水分小于5%；
第四步：将崩解剂和润滑剂加入到干燥后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；
第五步：对颗粒进行压片，采用6mm浅凹冲模，片剂硬度50-60N。
有益效果：本发明提供了一种既能服药后能够在人体内快速释放，又能具有优良稳定性的苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物。
实施例与对比例
实施例1.处方：
按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例2. 处方：
按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例3. 处方：
按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例4. 处方：
按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例5. 处方：
按技术方案所述制备方法制备1000片。
对比例1. 处方中无牛磺酸，处方如下：
第一步：称取处方量的乳糖与苯磺酸左旋氨氯地平加入湿法混合制粒机中，混合5min，加入20%（w/w）丙二醇水溶液，制得合适软材；；
第二步：软材过24目筛，50℃条件下干燥水分小于5%；
第三步：将处方量的羧甲纤维素、硬脂酸镁加入到干燥后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；
第四步：对颗粒进行压片，采用6mm浅凹冲模，片剂硬度50-60N，制备1000片。
对比例2. 处方中无丙二醇，处方如下：
制备工艺
第一步：称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与牛磺酸，研磨混合；
第二步：将处方量乳糖与第一步制得的混合物料加入湿法混合制粒机中，混合5min，加入纯化水适量，制得合适软材；
第三步：软材过24目筛，50℃条件下干燥水分小于5%；
第四步：将处方量的羧甲纤维素钙、硬脂酸镁加入到干燥后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；
第五步：对颗粒进行压片，采用6mm浅凹冲模，片剂硬度50-60N，制备1000片。
对比例3. 实施例2处方，按如下方法制备1000片
第一步：处方量的苯磺酸左旋氨氯地平、牛磺酸、乳糖加入湿法混合制粒机中，混合5min，加入20%（w/w）丙二醇水溶液，制得合适软材；
第二步：软材过24目筛，50℃条件下干燥水分小于5%；
第三步：将处方量的羧甲纤维素钙、硬脂酸镁加入到干燥后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；
第四步：对颗粒进行压片，采用6mm浅凹冲模，片剂硬度50-60N，制备1000片。
对比例4
按技术方案所述制备方法制备1000片。
对比例5. 处方：
按技术方案所述制备方法制备1000片。
试验例1：分别测定实施例1-5及对比例1-5产品在人工胃液及人工肠液中的释放度，结果记录于表1。
仪器名称：全自动溶出测试系统
仪器品牌：sotax
测试方法：参考美国药典溶出度测定法，流通池法，开环。
溶出介质：人工胃液，人工肠液测试。
人工胃液: 取稀盐酸16.4 mL, 加水800 mL 与胃蛋白酶10g 加水稀释至1000 mL；其中稀盐酸是234mL 浓盐酸加水稀释至 1000mL,得9.5%~10.5%的稀盐酸。
人工肠液: 取磷酸二氢钾 6.8g 加水500 mL使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8；取胰酶10g，加水适量使溶解，将2液混合后，加水稀释至1000 mL,即得。.
取样时间：1h，2h，4h， 6h，8h（人工胃液测试第1-2h，人工肠液测试第3-8h）。
转速：50rpm
测试方法：HPLC色谱法。
检测波长：237nm。
对照品溶液制备：取苯磺酸左旋氨氯地平对照品适量，精密称定，加甲醇适量溶解，用pH1.0盐酸溶液定量稀释制成每1ml约含左旋氨氯地平5μg的溶液。
表1 实施例1-5、对比例1-5产品释放度检测结果
表1数据说明：
采用本发明技术方案制备的实施例1-5的苯磺酸左旋氨氯地平片在人工胃液与人工肠液中的释放度明显高于对比例1-5所得苯磺酸左旋氨氯地平片，说明采用该技术方案中2-8%用量的牛磺酸与3-9%用量的丙二醇的加入能够明显促进药物在人工胃液与人工肠液中的释放，提高给药初期的血药浓度，有利于用药后的人体快速吸收，达到快速起效的目的。而对比例1-5样品，溶出度偏低，服用后不能起到迅速起效的目的。
试验例2. 稳定性研究
将实施例1-5、对比例1-5产品分别铝塑包装，每个样品铝塑10板，包装规格12片/板，置于加速稳定性考察箱中，考察条件为温度40℃，湿度75%，分别于第1、2、3、6月末取样，每个时间点取样2板，测定有关物质，结果见表2。
表2 实施例1-5、对比例1-5产品稳定性试验有关物质测定结果
表2数据说明：在加速稳定性试验中，采用本发明技术方案制备的实施例1-5、对比例1、对比例3-4产品有关物质增长速度均明显慢于对比例2及对比例5产品，说明采用该技术方案中3-9%用量范围的丙二醇的加入能够明显改善苯磺酸左旋氨氯地平的稳定性，减少药物降解产生的杂质对患者健康的的不良影响。
Claims (3)
1. 一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物，其特征在于，含有苯磺酸左旋氨氯地平3.5%，牛磺酸 2-8%，填充剂70-82.5%，丙二醇3-9%，羧甲纤维素钙5-10%，硬脂酸镁0.5-2%，所述填充剂，选自乳糖，甘露醇；
第一步：称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与牛磺酸，研磨混合；
第二步：将填充剂与第一步制得的混合物料加入湿法混合制粒机中，混合5min，加入20%（w/w）丙二醇水溶液，制得合适软材；
第三步：软材过24目筛，50℃条件下干燥水分小于5%；
第四步：将崩解剂和润滑剂加入到干燥后的颗粒中，使用三维运动混合机混合均匀；
第五步：对颗粒进行压片，采用6mm浅凹冲模，片剂硬度50-60N。
2.根据权利要求1所述苯磺酸左旋氨氯地平组合物，其特征在于，含有苯磺酸左旋氨氯地平3.5%，牛磺酸 5-6%，填充剂76.5-77%，丙二醇5-7%，羧甲纤维素钙7-8%，硬脂酸镁1%。
3. 根据权利要求1所述苯磺酸左旋氨氯地平组合物，其特征在于，含有苯磺酸左旋氨氯地平3.5%，牛磺酸 5%，填充剂77%，丙二醇6%，羧甲纤维素钙7%，硬脂酸镁1%。
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