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CN112313213B - 3-氨基吡唑类化合物及其应用 - Google Patents

3-氨基吡唑类化合物及其应用 Download PDF

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CN112313213B CN201980022751.4A CN201980022751A CN112313213B CN 112313213 B CN112313213 B CN 112313213B CN 201980022751 A CN201980022751 A CN 201980022751A CN 112313213 B CN112313213 B CN 112313213B
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)所示结构的3‑氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子或者其氘代物及其应用。该化合物及其药物组合物可作为蛋白激酶抑制剂，有效抑制AXL蛋白激酶的活性并且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

Description

3-氨基吡唑类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，特别是涉及一种3-氨基吡唑类化合物及其应用。
背景技术
AXL是一类受体酪氨酸激酶，属于TAM受体酪氨酸激酶家族，该家族还包括其他两个成员：Mer和Tyro3。TAM最早发现于肿瘤细胞，其过表达和异位表达与免疫调节，肿瘤增殖、生长和迁移等密切相关。AXL于1988年从慢性髓性白血病病人和慢性骨髓增殖性疾病中分离。AXL广泛表达于大脑、免疫细胞、血小板、内皮细胞、骨骼肌、心脏、肝和肾等组织。维生素K依赖蛋白激酶Gas6(growth arrest-specific 6)是目前发现的研究最为广泛的一个AXL配体，TAM家族的其他配体还包括Protein S，Tubby，Tulp-1，Galectin-3。TAMs家族具有相似的蛋白结构，主要由胞外域、跨膜区和胞内域三部分组成，胞外域包括两个N-端免疫球样区Ig，和二个纤连蛋白III重复片段(FNIII)。Gas6与AXL胞外域结合以后诱导AXL二聚化，引发胞内域发生反式自磷酸化，从而激活胞内信号通路，调节一系列生理活动。如通过Src/MAPK/ERK通路，调节细胞的生长和增殖；通过PI3K/AKT通路刺激抗凋亡蛋白的表达；通过PI3K/p38/MAPK通路调节细胞迁移和增殖。AXL除了Gas6依赖的激活外，还可以通过配体非依赖的方式被激活。AXL参与正常细胞的粘附和免疫调节作用，研究发现AXL的过表达存在于多种肿瘤细胞中，Gas6/AXL调节的信号通路与多种肿瘤的发生和发展密切相关，如慢性髓细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤和肾细胞癌。已证实抑制AXL的表达可以降低胰腺癌细胞的增殖和生长，抑制乳腺癌细胞的侵袭和迁移。在非小细胞肺癌中，基因沉默AXL可以抑制肿瘤的生长。同时，AXL的高表达也与肿瘤的复发和其他抗癌药物的耐受相关，如伊马替尼(Gliver)、厄洛替尼(Tarceva)、拉帕替尼(Tyverb)。这些证据表明AXL是一个有效的肿瘤靶向治疗靶点。
Bosutinib(SKI606，PF5208763，Bosulif；Pfizer，2012)，Cabozantinib(XL184，Cometriq；Exelixis，2012)，Sunitinib(SU11248，Sutent；Pfizer，2006)等上市药物虽然具有AXL活性，但它们是多靶点药物，不具有特异性。BGB324(R428；Rigel Pharmaceuticals，BergenBio)是目前已知的特异性最高的AXL小分子抑制剂，正处于临床二期研究，2014年12月，FDA授予BGB324治疗AML的孤儿药称号。目前，还没有针对AXL激酶的小分子抑制剂上市。
发明内容
基于此，本发明提供了一类新的3-氨基吡唑类化合物，该类化合物对AXL激酶具有强烈的抑制活性。
具体技术方案如下：
具有式(I)所示结构的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子或者其氘代物：
Figure GPA0000294407090000041
其中，X选自：CH或N；
Z选自：O或NH；
B选自：C5～C10芳基、5～10元杂芳基、C3～C6环烷基、C7～C13多环烷基；
R1、R2与A环组成取代或未取代的并杂环
Figure GPA0000294407090000042
m为2或者3，Y选自C、N或O；
R3选自：氢、卤素、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基；
R4选自：氢、C1～C5烷基、C3～C6环烷基、C1～C3烷氧基或
Figure GPA0000294407090000043
R21选自：氢、卤素、C1～C5烷基、C3～C6环烷基或C1～C5烷氧基；
R5、R6分别独立地选自：氢、烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基、取代或未取代的杂芳基、杂芳烷基、取代或未取代的多环烷基；或者，R5、R6和与其相连的N原子一起组成单环杂环或并环杂环。
在其中一些实施例中，所述3-氨基吡唑类化合物具有式(II)所示结构：
Figure GPA0000294407090000044
X选自：CH或N。
在其中一些实施例中，所述取代或未取代的并杂环
Figure GPA0000294407090000051
选自如下结构：
Figure GPA0000294407090000052
其中，X为CH或N；
R12、R13分别独立地选自：-O(CR15R16)OR14；
其中，o选自0～6之间的整数；
R14、R15、R16分别独立地选自：-H、C1～C5烷基、卤素、卤素取代的C1～C5烷基、卤素取代的C1～C5烷氧基、-OH、-COOH、-COOR19、-(C＝O)-NR19R20、-SOm-NR19R20、-CHR19R20、-OR19或-NR19R20；m＝1～2；
R19、R20分别独立地选自：氢、卤素、C1～C6烷基、或者R19与R20组成饱和或不饱和的R22取代的5～8元杂环基团，其中R22选自：-H、C1～C5烷基；
或者，R12、R13组成含1～4个杂原子的取代或未取代的C5～C18脂肪环烷基。
在其中一些实施例中，R14、R15、R16分别独立地选自：R14、R15、R16分别独立地选自：-H、C1～C5烷基、-OR19或-NR19R20；
R19、R20分别独立地选自：氢、C1～C6烷基、或者R19、R20和与其相连的N一起组成饱和或不饱和的R22取代的5～8元杂环基团，其中R22选自：-H、C1～C5烷基。
在其中一些实施例中，R15和R16均为氢；
R14选自：-H、-OR19或-NR19R20；
R19、R20分别独立地选自：C1～C3烷基、或者R19、R20和与其相连的N一起组成饱和的R22取代的5～8元杂环基团，其中R22选自：-H、C1～C3烷基。
在其中一些实施例中，R12、R13分别独立地选自：-O(CH2)OR14；o选自0～4之间的整数。
在其中一些实施例中，R12和R13中的一个选自C1～C4烷氧基，另一个选自：-O(CH2)OR14；
o选自1～4之间的整数；
R14选自：H、-OR19或-NR19R20；
R19、R20分别独立地选自：C1～C3烷基、或者R19、R20和与其相连的N一起组成R22取代的6元饱和杂环基，其中R22选自：-H、C1～C3烷基。
在其中一些实施例中，R12和R13分别独立地选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉基取代的丙氧基、甲氧基取代的乙氧基、甲氧基取代的丙氧基、二甲胺基取代的丙氧基、哌啶取代的丙氧基、N-甲基哌嗪取代的丙氧基。
在其中一些实施例中，R3选自：H、卤素、三氟甲基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基。
在其中一些实施例中，R3选自：H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。
在其中一些实施例中，R4选自：C1～C3烷基。
在其中一些实施例中，R5、R6分别独立地选自：氢、C1～C8烷基、R8取代的C3～C10环烷基、R8取代的3-10元杂环烷基、R10取代的C5-C10芳基、芳烷基、R10取代的5-10元杂芳基、杂芳烷基、R8取代的C7～C13多环烷基；或者，R5、R6和与其相连的N原子一起组成3-10元的单环杂环或并环杂环；
R8选自：氢、C1～C6烷基、卤素；
R10选自：氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氰基、卤素取代的C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷氧基、氰基取代的C1～C6烷基。
在其中一些实施例中，R5、R6分别独立地选自：氢、C1～C8烷基、R8取代的C3～C8环烷基、R8取代的6-8元杂环烷基、R10取代的苯基、金刚烷基、R10取代的5-10元杂芳基；或者，R5、R6和与其相连的N原子一起组成3-10元的单环杂环或并环杂环。
在其中一些实施例中，R6选自：氢、C1～C5烷基；R5选自：C2～C8烷基、R8取代的C3～C8环烷基、R8取代的6-8元杂环烷基、R10取代的苯基、金刚烷基；或者，R5、R6和与其相连的N原子一起组成3-10元的单环杂环或并环杂环。
在其中一些实施例中，R6选自：氢、C1～C5烷基；R5选自：C4～C8烷基、R8取代的C4～C8环烷基、R10取代的苯基、R8取代的6-8元杂环烷基、金刚烷基；或者，R5、R6和与其相连的N原子一起组成3-10元的单环杂环或并环杂环。
在其中一些实施例中，R6选自：氢、C1～C3烷基；R5选自：R8取代的C5～C8环烷基、R10取代的苯基、金刚烷基。
在其中一些实施例中，R8选自：氢、卤素；R10选自：氢、卤素、C1～C2烷基、甲氧基。
在其中一些实施例中，所述3-氨基吡唑类化合物具有式(III)所示结构：
Figure GPA0000294407090000061
其中，R3选自：H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；
R6选自：氢、C1～C2烷基；
R5选自：C5～C8环烷基、R10取代的苯基、6-8元杂环烷基；或者，R5、R6和与其相连的N原子一起组成3-10元的单环杂环或并环杂环；
R10选自：氢、卤素、C1～C2烷基、甲氧基、卤素取代的C1～C2烷氧基；
R13选自：-O(CH2)OR14；o选自1～4之间的整数；
R14选自：H、-OR19或-NR19R20；
R19、R20分别独立地选自：C1～C3烷基、或者R19、R20和与其相连的N一起组成R22取代的6元饱和杂环基，其中R22选自：-H、C1～C3烷基。
在其中一些实施例中，所述3-氨基吡唑类化合物选自：
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N，1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环丙基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-叔丁基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环戊基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环庚基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环辛基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
(3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮、
(3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)(八氢喹啉-1(2H)-基)甲酮、
N-(4，4-二氟环己基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N，1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(金刚烷-1-基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(邻甲苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(间甲苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(3-乙苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(对甲苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(2-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(3-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(3-氯苯基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-异丙苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(4-(氰甲基)苯基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-甲苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((3-氯-4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-N-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-甲苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-甲氧苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((7-乙氧基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-丙氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧乙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-甲氧丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((7-(3-(二甲胺)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环庚基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环戊基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
本发明还提供了上述3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体的应用。
具体技术方案如下：
上述的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备AXL激酶抑制剂中的应用。
上述的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子或者其氘代物在制备防治肿瘤的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为：血液性肿瘤、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌。所述血液性肿瘤比如白血病等。
本发明还提供了一种防治肿瘤的药物组合物。
具体技术方案如下：
一种防治肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括有上述的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子或者其氘代物，及药学上可接受的载体。
本发明的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子或者其氘代物可以有效抑制AXL等蛋白激酶的作用，从而可抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，可用于制备抗肿瘤药物，可用于制备预防和/或治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病的药物中。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代形式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C5烷基”中“C1-C5”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4或5个碳原子的基团。例如，“C1-C5烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文所用术语“杂芳基”代表环中多达5个原子的稳定的单环或每个环中多达5个原子双环碳环，其中至少一个环为芳香环且含有1～4个选自O、N和S的杂原子。本定义范围内的杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基。对于下列杂芳基的定义，“杂芳基”也理解为包括任何含有氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。杂芳基取代基是双环的且含有一个环为非芳香性或不含有杂原子的例子中，应理解各自经芳香环或经含杂原子环连接。
本文中所用术语“杂环”或“杂环基”是指含有1～4个选自O、N和S的杂原子的5元～6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括上面提及的杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实例包括但不限于：咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、唑基。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”(“halo”)或“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
除非另有定义，烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，(C1～C6)烷基可被一个、两个或三个选自OH、卤素、硝基、氰基、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。
本发明包括式I～III化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式I化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪，哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
Berg等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.1977：66：1-19.更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如羧基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式(I)的定义下允许有多取代基的化合物上。
合成方案
如方案A中所示式(I)中化合物可以由6、7-二甲氧基-4-氯喹啉为起始原料通过4步反应合成。
方案A：
Figure GPA0000294407090000131
如方案B中所示式(I)中化合物可以由6-甲氧基-7-苄氧基-4-氯喹啉为起始原料通过6步反应合成。
方案B：
Figure GPA0000294407090000132
本发明提供的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体可用于治疗人或其它哺乳动物肿瘤等过度增殖性疾病或症状。尤其是用于制备治疗或控制胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、白血病等过度增殖性疾病的药物中。
本发明所设计的化合物及其药学上可接受的盐或者其立体异构体可以与目前应用的或正处开发阶段的雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂，c-Kit抑制剂，Met抑制剂，Raf抑制剂，MEK抑制剂，MMP抑制剂，拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂，Bcl-2家族蛋白抑制剂，MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等药物联合用药增加其临床效果。
本发明所涉及的、具有式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐或者其立体异构体或其药用组合物可用于制备防治下列疾病以及下面没有列出的其它疾病的药物：
(1)人或其它哺乳动物的乳腺癌，包括但不局限于侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。
(2)人或其它哺乳动物的呼吸道癌，包括但不局限于小细胞&非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
(3)人或其它哺乳动物的脑癌，包括但不局限于脑干和眼下神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层和松果瘤体。
(4)人或其它哺乳动物的雄、雌性生殖器官的肿瘤，雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌；雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫内瘤。
(5)人或其它哺乳动物的消化道的肿瘤，包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直道癌、食道癌、胃癌、胰腺癌直肠癌、小肠癌或唾腺癌。
(6)人或其它哺乳动物的尿道的肿瘤，包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌。
(7)人或其它哺乳动物的眼癌，包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜细胞瘤。
(8)人或其它哺乳动物的肝癌，包括但不限于肝细胞瘤(具有或不具有纤维板变化的干细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)以及混合的肝细胞性胆管癌。
(9)人或其它哺乳动物的皮肤癌，包括但不限于扁平细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、默克氏细胞皮肤癌以及非黑素瘤细胞癌。
(10)人或其它哺乳动物的头颈癌，包括但不限于喉、下咽、鼻咽、口咽癌以及唇和口腔癌。
(11)人或其它哺乳动物的淋巴瘤，包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰森病和中枢神经系统淋巴瘤。
(12)人或其它哺乳动物的肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、林把肉瘤和横纹肌肉瘤。
(13)人或其它哺乳动物的白血病，包括但不限于急性髓样白血病、急性林细胞白血病、慢性淋细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及多毛细胞白血病。
服用方式与剂量范围
根据标准药学技术，本发明化合物可单独或在药用组合物中与药学上可接受的受体、辅料或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。可口服或皮下、肌注、腹膜内、静脉、直肠及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃肠外给予化合物。
在一个实施方案中，利用式(I)化合物制备药物治疗或控制癌症等患者时，服用剂量范围为在口服0.1～500毫克/天/公斤体重。适当的给药方式为每日单剂量给药或每日二次、三次、四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于多种大型哺乳动物，其优选的剂量范围为0.1～1500毫克/天/公斤体重，优选于0.5～100毫克/天/公斤体重。对于平均体重为70公斤的病人，其每日剂量为1～500毫克。对于一些特别高活性化合物，成年病人每日剂量可低达0.1毫克/天。
药物代谢物及前药
本发明所涉及的化合物及其药学上可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学上可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
联合用药
式(I)化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式&剂量保持不变，而同时或随后服用式(I)化合物。当式(I)化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式(I)化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式(I)化合物与其它一种或几种已知药物。当式(I)化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式(I)化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与式(I)化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：
雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
在一个实施方案中，可以与式(I)化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞昔、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、钦-166-壳聚糖复合物、eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、雌二醇制剂、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5’-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-nl、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-la、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素、6-琉基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-β、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨喋呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、acolbifene、干扰素r-lb、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、QS-21、夸西洋、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素αl、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴达、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来麟酸或它们的组合。
下列实施例中所用试剂均可购买得到。
以下为具体的实施例：
实施例1：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3049)的制备
方案A.
Figure GPA0000294407090000171
步骤a1：4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2)的制备
将4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(化合物1)(2.2g，10mmol)和4-溴-2-氟苯酚(2.2mL，20mmol)混合加热至140℃搅拌过夜。降至室温，加入饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，经柱层析分离得固体3.2g(84.6％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.82(d，J＝6.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝10.2，2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70-7.57(m，1H)，7.03(d，J＝6.3Hz，1H)，4.03(d，J＝2.3Hz，3H).MS(ESI)，m/z：378[M+H]+。
步骤a2：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物3)的制备
将4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2)(3.8g，10mmol)，3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.7g，10mmol)，Pd2(dba)3(275mg，0.3mmol)，Xantphos(579mg，1mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)溶于50mL无水二氧六环，氩气保护，回流反应过夜。冷至室温，硅藻土抽滤，旋干，柱层析得固体3.5g(75.0％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51-8.39(m，1H)，8.21(s，1H)，7.90(d，J＝13.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.49(d，J＝9.5Hz，1H)，7.42-7.30(m，1H)，6.43(d，J＝5.1Hz，1H)，4.27(q，J＝7.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.82(s，2H)，1.30(t，J＝7.0Hz，1H).MS(ESI)，m/z：467[M+H]+。
步骤a3：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物4)的制备
将3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物3)(2.3g，5mmol)和氢氧化钠(600mg，15mmol)溶于15mL乙醇和5mL水的溶合溶剂中，60℃下反应2小时。冷至室温，旋干乙醇，并用1N HCl溶液调至弱酸性，过滤，烘干，得固体2.0g(91.3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.89(dd，J＝13.7，2.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.48-7.28(m，2H)，6.44(d，J＝5.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.80(s，2H).MS(ESI)，m/z：439[M+H]+。
步骤a4：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-049)的制备
将3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物4)(219mg，0.5mmol)，对氟苯胺(57μL，0.6mmol)和HATU(285mg，0.75mmol)溶于10mL DMF中，加入DIEA(259μL，1.5mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，经柱层析分离得固体191mg(71.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.25(s，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.95(dd，J＝13.7，2.3Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.64(s，1H)，7.52-7.33(m，3H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，6.67(d，J＝5.7Hz，1H)，3.99(s，6H)，3.88(s，3H)。MS(ESI)，m/z：532[M+H]+。
实施例2：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N，1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3152)的制备
Figure GPA0000294407090000191
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21-8.00(m，2H)，7.93-7.78(m，1H)，7.55(s，1H)，7.46-7.23(m，3H)，6.44(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，3.96(d，J＝1.6Hz，6H)，3.82(s，3H)，2.76(d，J＝4.5Hz，3H).MS(ESI)，m/z：452[M+H]+。
实施例3：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3151)的制备
Figure GPA0000294407090000192
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.27(t，J＝5.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.91-7.80(m，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.37-7.28(m，2H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(m，6H)，3.81(s，3H)，3.25(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：465[M+H]+。
实施例4：N-环丙基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3088)的制备
Figure GPA0000294407090000201
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(d，J＝2.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.86(d，J＝13.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.34(d，J＝5.7Hz，2H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.80(s，3H)，2.76(m，1H)，0.69(m，2H)，0.51(m，2H).MS(ESI)，m/z：478[M+H]+。
实施例5：N-叔丁基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3069)的制备
Figure GPA0000294407090000202
合成方法如实施例1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.87(d，J＝13.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.47-7.24(m，4H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.80(s，3H)，1.37(s，9H).MS(ESI)，m/z：494[M+H]+。
实施例6：N-环戊基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3091)的制备
Figure GPA0000294407090000203
合成方法如实施例1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.97-7.80(m，2H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，2H)，6.43(d，J＝5.1Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.95(s，6H)，3.81(s，3H)，1.88(m，2H)，1.78-1.62(m，2H)，1.62-1.39(m，4H).MS(ESI)，m/z：506[M+H]+。
实施例7：N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3087)的制备
Figure GPA0000294407090000211
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93-7.81(m，2H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38-7.29(m，2H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.81(s，3H)，3.74(m，1H)，1.83(m，2H)，1.79-1.67(m，2H)，1.61(m，1H)，1.21(m，5H).MS(ESI)，m/z：520[M+H]+。
实施例8：N-环庚基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3146)的制备
Figure GPA0000294407090000212
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，2H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，3.94(m，7H)，3.81(s，3H)，1.92-1.79(m，2H)，1.72-1.36(m，10H).MS(ESI)，m/z：534[M+H]+。
实施例9：N-环辛基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3263)的制备
Figure GPA0000294407090000221
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.86(m，2H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，2H)，6.48-6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.95(s，6H)，3.81(s，3H)，1.82-1.42(m，14H).MS(ESI)，m/z：548[M+H]+。
实施例10：(3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮(CCB-3245)的制备
Figure GPA0000294407090000222
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.80(dd，J＝13.8，2.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38-7.25(m，2H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.82(s，3H)，3.65-3.53(m，4H)，1.64(m，2H)，1.59-1.48(m，4H).MS(ESI)，m/z：506[M+H]+。
实施例11：(3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)(八氢喹啉-1(2H)-基)甲酮(CCB-3252)的制备
Figure GPA0000294407090000223
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.81(dd，J＝13.8，2.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38-7.25(m，2H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.93-3.86(m，1H)，3.82(s，3H)，3.46-3.34(m，2H)，2.08(m，1H)，1.80-1.56(m，7H)，1.44-1.20(m，3H)，1.07(m，2H).MS(ESI)，m/z：560[M+H]+。
实施例12：N-(4，4-二氟环己基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3269)的制备
Figure GPA0000294407090000231
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38-7.27(m，2H)，6.47-6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(m，7H)，3.82(s，3H)，1.98(m，6H)，1.58(m，2H).MS(ESI)，m/z：556[M+H]+。
实施例13：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃)-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3048)的制备
Figure GPA0000294407090000232
合成方法如实施例1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝13.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，2H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，4.03-3.84(m，9H)，3.82(s，3H)，3.40(d，J＝10.8Hz，2H)，1.77(d，J＝10.8Hz，2H)，1.51(m，2H).MS(ESI)，m/z：522[M+H]+。
实施例14：N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N，1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3143)的制备
Figure GPA0000294407090000241
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.83(dd，J＝13.8，1.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38-7.26(m，2H)，6.43(d，J＝5.2，1H)，4.19(m，1H)，3.97(s，6H)，3.83(s，3H)，2.99(s，3H)，1.78(m，2H)，1.70-1.44(m，5H)，1.42-1.24(m，2H)，1.13(m，1H).MS(ESI)，m/z：534[M+H]+。
实施例15：N-(金刚烷-1-基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3109)的制备
Figure GPA0000294407090000242
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.87(d，J＝13.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.44-7.20(m，4H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.79(s，3H)，2.06(s，9H)，1.66(s，6H).MS(ESI)，m/z：572[M+H]+。
实施例16：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3037)的制备
Figure GPA0000294407090000243
合成方法如实施例1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.29(s，1H)，8.66(d，J＝6.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.96(dd，J＝13.7，2.4Hz，1H)，7.75-7.62(m，3H)，7.52-7.40(m，3H)，7.40-7.30(m，2H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，6.72(d，J＝6.0Hz，1H)，4.00(s，6H)，3.88(s，3H).MS(ESI)，m/z：514[M+H]+。
实施例17：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(邻甲苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3099)的制备
Figure GPA0000294407090000251
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，9.26(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.93-7.83(m，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.37(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，1H)，7.19(m，2H)，6.44(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.88(s，3H)，2.25(s，3H).MS(ESI)，m/z：528[M+H]+。
实施例18：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(间甲苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3067)的制备
Figure GPA0000294407090000252
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.26(s，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.94(dd，J＝13.6，2.2Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.46(m，2H)，7.42(s，1H)，7.37(t，J＝9.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，6.55(d，J＝5.4Hz，1H)，3.97(s，6H)，3.88(s，3H)，2.31(s，3H).MS(ESI)，m/z：528[M+H]+。
实施例19：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(3-乙苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3046)的制备
Figure GPA0000294407090000261
合成方法如实施例1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.25(s，1H)，8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.94(dd，J＝13.7，2.5Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.55-7.41(m，3H)，7.37(t，J＝8.9Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，6.55(d，J＝5.5Hz，1H)，3.97(s，6H)，3.88(s，3H)，2.61(q，J＝7.8Hz，2H)，1.20(t，J＝7.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：542[M+H]+。
实施例20：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(对甲苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3068)的制备
Figure GPA0000294407090000262
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.30(s，1H)，8.65(d，J＝5.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.95(dd，J＝13.6，2.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51-7.36(m，3H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，6.71(d，J＝5.9Hz，1H)，4.00(s，6H)，3.87(s，3H)，2.28(s，3H).MS(ESI)，m/z：528[M+H]+。
实施例21：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(2-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3070)的制备
Figure GPA0000294407090000271
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，2H)，8.46(m，2H)，7.79(m，2H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.35(m，2H)，7.21-7.05(m，2H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H).MS(ESI)，m/z：544[M+H]+。
实施例22：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(3-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3071)的制备
Figure GPA0000294407090000272
合成方法如实施例1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(d，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.96(dd，J＝13.7，2.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.54-7.36(m，4H)，7.26(m，2H)，6.69(m，2H)，4.00(s，6H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H).MS(ESI)，m/z：544[M+H]+。
实施例23：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3072)的制备
Figure GPA0000294407090000273
合成方法如实施例1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，9.29(s，1H)，8.56(d，J＝5.7Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.93(dd，J＝13.6，2.4Hz，1H)，7.60(s，2H)，7.57(s，1H)，7.49-7.32(m，3H)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，6.58(d，J＝5.7Hz，1H)，3.98(s，6H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H).MS(ESI)，m/z：544[M+H]+。
实施例24：N-(3-氯苯基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(DL-026)的制备
Figure GPA0000294407090000281
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.16(s，1H)，8.62-8.32(m，2H)，8.10-7.85(m，2H)，7.68-7.26(m，6H)，7.15(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，4.06-3.91(m，6H)，3.89(s，3H).MS(ESI)，m/z：548[M+H]+。
实施例25：N-(4-氯苯基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(DL-025)的制备
Figure GPA0000294407090000282
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.19(s，1H)，8.57-8.30(m，2H)，7.97-7.82(m，2H)，7.55(d，J＝1.9Hz，1H)，7.50-7.28(m，6H)，6.45(dt，J＝4.5，2.2Hz，1H)，3.96(d，J＝1.7Hz，6H)，3.89(s，3H).MS(ESI)，m/z：548[M+H]+。
实施例26：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3098)的制备
Figure GPA0000294407090000291
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，9.17(s，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.93(dd，J＝13.6，2.6Hz，1H)，7.73(dt，J＝11.9，2.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.52-7.25(m，5H)，6.99-6.86(m，1H)，6.45(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，3.96(d，J＝1.8Hz，6H)，3.89(s，3H).MS(ESI)，m/z：532[M+H]+。
实施例27：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-异丙苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(DL-040)的制备
Figure GPA0000294407090000292
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，9.32(s，1H)，8.67(d，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.96(dd，J＝13.6，2.5Hz，1H)，7.73-7.56(m，3H)，7.56-7.34(m，3H)，7.29-7.16(m，2H)，6.74(d，J＝5.9Hz，1H)，4.01(s，6H)，3.88(s，3H)，2.87(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H).MS(ESI)，m/z：556[M+H]+。
实施例28：3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(DL-037)的制备
Figure GPA0000294407090000293
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.19(s，1H)，8.48(dd，J＝5.2，1.7Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.88-7.76(m，2H)，7.60-7.23(m，7H)，6.45(ddd，J＝5.0，3.8，1.1Hz，1H)，3.96(d，J＝1.7Hz，6H)，3.89(s，3H).MS(ESI)，m/z：598[M+H]+。
实施例29：N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(DL-036)的制备
Figure GPA0000294407090000301
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.22(s，1H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.92(dd，J＝13.5，2.6Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.49-7.13(m，6H)，6.46(d，J＝5.2Hz，1H)，4.02-3.92(m，6H)，3.89(s，3H).MS(ESI)，m/z：580[M+H]+。
实施例30：N-(4-(氰甲基)苯基)-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(DL-032)的制备
Figure GPA0000294407090000302
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.22(s，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.93(dd，J＝13.6，2.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.51-7.28(m，5H)，6.52-6.41(m，1H)，4.01(s，2H)，3.96(d，J＝1.9Hz，6H)，3.89(s，3H).MS(ESI)，m/z：553[M+H]+。
实施例31：N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TL-140)的制备
Figure GPA0000294407090000311
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，7.22-7.12(m，2H)，6.41(d，J＝5.3Hz，1H)，3.94(d，J＝1.1Hz，6H)，3.79(s，3H)，3.77-3.66(m，0H)，1.82(d，J＝10.7Hz，2H)，1.79-1.68(m，2H)，1.61(d，J＝12.7Hz，1H)，1.39-1.21(m，4H)，1.21-1.06(m，1H).MS(ESI)，m/z：502[M+H]+。
实施例32：N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TL-145)的制备
Figure GPA0000294407090000312
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.19(d，J＝3.2Hz，1H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.44-8.34(m，1H)，7.56(s，1H)，7.49(s，1H)，7.41(s，1H)，7.02-6.92(m，2H)，6.48(d，J＝5.3Hz，1H)，5.45(d，J＝8.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.05(s，3H)，4.02-3.90(m，1H)，3.85(s，3H)，2.09-1.96(m，3H)，1.75(dt，J＝13.6，3.6Hz，2H)，1.67(s，4H)，1.50-1.33(m，2H)，1.30-1.09(m，3H).MS(ESI)，m/z：520[M+H]+。
实施例33：N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-甲苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TL-151)的制备
Figure GPA0000294407090000321
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.92(s，1H)，8.45(d，J＝5.3Hz，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.49(s，1H)，7.41(s，1H)，7.04(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，6.99(d，J＝2.8Hz，1H)，6.46(d，J＝5.3Hz，1H)，5.44(d，J＝8.3Hz，1H)，4.05(d，J＝4.9Hz，6H)，3.96(tdd，J＝8.1，5.4，3.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.42(s，3H)，2.09-1.94(m，3H)，1.75(dt，J＝13.5，3.7Hz，2H)，1.71-1.66(m，1H)，1.51-1.35(m，2H)，1.31-1.06(m，3H).MS(ESI)，m/z：516[M+H]+。
实施例34：3-((3-氯-4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-N-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TL-156)的制备
Figure GPA0000294407090000322
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.50(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)，6.33(d，J＝5.3Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.81(s，3H)，3.73(tdd，J＝10.2，7.0，3.6Hz，1H)，1.83(d，J＝10.5Hz，2H)，1.74(dd，J＝9.3，3.5Hz，2H)，1.61(d，J＝12.4Hz，1H)，1.39-1.08(m，6H).MS(ESI)，m/z：536[M+H]+。
实施例35：N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-甲苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TL-154)的制备
Figure GPA0000294407090000331
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，6.28(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，3.79(s，3H)，3.72(ddd，J＝10.9，7.5，3.9Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.90-1.67(m，4H)，1.61(d，J＝12.7Hz，1H)，1.40-1.06(m，5H).MS(ESI)，m/z：516[M+H]+。
实施例36：N-环己基-3-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-甲氧苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(TL-170)的制备
Figure GPA0000294407090000332
合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.36(d，J＝3.0Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，6.29(d，J＝5.2Hz，1H)，3.94(s，6H)，3.79(s，3H)，3.72(s，4H)，1.92-1.67(m，4H)，1.61(d，J＝12.6Hz，1H)，1.40-1.06(m，5H).MS(ESI)，m/z：532[M+H]+。
实施例37：N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3233)的制备
方案B：.
Figure GPA0000294407090000341
步骤b1：7-(苄氧基)-4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉(化合物6)的制备
将7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(化合物5)(3.0g，10mmol)和4-溴-2-氟苯酚(2.2mL，20mmol)加入12mLDIEA中，再加入6ml二甲苯，加热至140℃搅拌过夜。降至室温，有固体析出，过滤，用乙醇洗，抽干得白色固体3.7g(81.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝10.2，2.2Hz，1H)，7.61-7.49(m，5H)，7.49-7.40(m，3H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(d，J＝5.2Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.95(s，3H).。MS(ESI)，m/z：454[M+H]+。
步骤b2：3-((4-((7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物7)的制备
将7-(苄氧基)-4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉(化合物6)(4.5g，10mmol)，3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.7g，10mmol)，Pd2(dba)3(275mg，0.3mmol)，Xantphos(579mg，1mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)溶于50mL无水二氧六环，氩气保护，回流反应过夜。冷至室温，硅藻土抽滤，旋干，柱层析得固体3.9g(72.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.39(m，2H)，8.21(s，1H)，7.91(dd，J＝13.6，2.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.54(d，J＝1.4Hz，1H)，7.53-7.47(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.36(dd，J＝9.7，8.3Hz，2H)，6.43(dd，J＝5.2，0.9Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.82(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).。MS(ESI)，m/z：543[M+H]+。
步骤b3：3-((4-((7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物8)的制备
将3-((4-((7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物7)(2.7g，5mmol)和氢氧化钠(600mg，15mmol)溶于15mL乙醇和5mL水的溶合溶剂中，60℃下反应2小时。冷至室温，旋干乙醇，并用1N HCl溶液调至弱酸性，过滤，烘干，得固体2.4g(92.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(br，1H)，8.69(d，J＝6.0Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(dd，J＝13.6，2.5Hz，1H)，7.72(d，J＝10.9Hz，2H)，7.59-7.49(m，3H)，7.48-7.36(m，4H)，6.78(d，J＝6.0Hz，1H)，5.36(s，2H)，4.01(s，3H)，3.82(s，3H).。MS(ESI)，m/z：515[M+H]+。
步骤b4：3-((4-((7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基)-N-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物9)的制备
将3-((4-((7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物8)(2.6g，5mmol)，环己胺(687μL，6mmol)和HATU(2.9g，7.5mmol)溶于30mL DMF中，加入DIEA(2.6mL，15mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，经柱层析分离得固体2.2g(75.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.57(d，J＝5.7Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.96-7.83(m，2H)，7.63(s，1H)，7.55(dd，J＝9.9，8.5Hz，3H)，7.48-7.41(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，6.61(d，J＝5.5Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.99(s，3H)，3.81(s，3H)，3.78-3.65(m，1H)，1.89-1.66(m，4H)，1.61(d，J＝12.5Hz，1H)，1.40-1.09(m，5H).。MS(ESI)，m/z：596[M+H]+。
步骤b5：N-环己基-3-((3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物10)的制备
将3-((4-((7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基)-N-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物9)(2.5g，5mmol)溶于20mL乙醇和10ml DMF的溶合溶剂中，加入Pd/C(250mg)，室温搅拌过夜。硅藻土抽滤，加入饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，经柱层析分离得固体2.2g(86.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，9.42(s，1H)，8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.95-7.79(m，2H)，7.52(s，1H)，7.32(dd，J＝4.2，1.6Hz，2H)，7.28(d，J＝3.0Hz，1H)，6.35(dd，J＝5.2，0.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.82(d，J＝7.6Hz，3H)，3.73(dd，J＝7.3，3.5Hz，1H)，1.83(d，J＝9.7Hz，2H)，1.74(dd，J＝9.4，2.9Hz，2H)，1.61(d，J＝12.6Hz，1H)，1.35-1.08(m，5H).。MS(ESI)，m/z：506[M+H]+。
步骤b6：N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3233)的制备
将N-环己基-3-((3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物10)(202mg，0.4mmol)，N-(3-氯丙基)吗啉(131mg，0.8mmol)和碳酸钾(166mg，1.2mmol)溶于2mL DMF中，80℃下反应3小时。冷至室温，加入饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，经柱层析分离得固体164mg(65.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.86(dd，J＝19.4，5.2Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.39(s，1H)，7.37-7.26(m，2H)，6.42(dd，J＝5.2，0.9Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.82(d，J＝7.2Hz，3H)，3.73(dd，J＝7.5，3.5Hz，1H)，3.63-3.54(m，4H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(s，4H)，2.03-1.93(m，2H)，1.83(d，J＝9.8Hz，2H)，1.74(dd，J＝9.4，2.9Hz，2H)，1.61(d，J＝12.5Hz，1H)，1.37-1.21(m，4H)，1.17-1.10(m，1H).。MS(ESI)，m/z：633[M+H]+。
实施例38：N-环己基-3-((4-((7-乙氧基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3236)的制备
Figure GPA0000294407090000361
合成方法如实施例37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.86(m，2H)，7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，7.36-7.27(m，2H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.81(s，3H)，3.73(m，1H)，1.83(m，2H)，1.78-1.67(m，2H)，1.59(m，1H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，1.27(m，5H).MS(ESI)，m/z：534[M+H]+。
实施例39：N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-丙氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3243)的制备
Figure GPA0000294407090000371
合成方法如实施例37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.92-7.81(m，2H)，7.54(s，1H)，7.37(s，1H)，7.36-7.29(m，2H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.82(s，3H)，3.78-3.68(m，1H)，1.84(m，4H)，1.78-1.68(m，2H)，1.61(m，1H)，1.37-1.11(m，5H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)，m/z：548[M+H]+。
实施例40：N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧乙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3237)的制备
Figure GPA0000294407090000372
合成方法如实施例37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.86(m，2H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.38-7.29(m，2H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，4.33-4.23(m，2H)，3.96(s，3H)，3.81(s，3H)，3.79-3.66(m，3H)，3.35(s，3H)，1.83(m，2H)，1.79-1.68(m，2H)，1.61(m，1H)，1.37-1.07(m，5H).MS(ESI)，m/z：564[M+H]+。
实施例41：N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-甲氧丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3235)的制备
Figure GPA0000294407090000373
合成方法如实施例37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.86(m，2H)，7.54(s，1H)，7.38(s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.81(s，3H)，3.79-3.68(m，1H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)，1.74(m，2H)，1.61(m，1H)，1.36-1.15(m，5H).MS(ESI)，m/z：578[M+H]+。
实施例42：N-环己基-3-((4-((7-(3-(二甲胺)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3256)的制备
Figure GPA0000294407090000381
合成方法如实施例37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.92-7.81(m，2H)，7.53(s，1H)，7.34(m，3H)，6.42(d，J＝4.8Hz，1H)，4.18(t，J＝6.5Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.81(s，3H)，3.78-3.68(m，1H)，2.41(t，J＝7.1Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.95(m，2H)，1.83(m，2H)，1.74(m，2H)，1.61(m，1H)，1.34-1.13(m，5H).MS(ESI)，m/z：591[M+H]+。
实施例43：N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3244)的制备
Figure GPA0000294407090000382
合成方法如实施例37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.86(m，2H)，7.53(s，1H)，7.34(m，3H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.80(s，3H)，3.77-3.67(m，1H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.35(br，4H)，2.01-1.90(m，2H)，1.83(m，2H)，1.74(m，2H)，1.61(m，1H)，1.51(m，4H)，1.39(m，2H)，1.33-1.12(m，5H).MS(ESI)，m/z：631[M+H]+。
实施例44：N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3265)的制备
Figure GPA0000294407090000391
合成方法如实施例37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.87(m，2H)，7.53(s，1H)，7.46-7.26(m，3H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，4.17(t，J＝6.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.81(s，3H)，3.77-3.65(m，1H)，2.42(m，7H)，2.14(s，3H)，2.03-1.89(m，2H)，1.83(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35-1.08(m，6H)，0.95(t，J＝7.1Hz，2H).MS(ESI)，m/z：646[M+H]+。
实施例45：N-环庚基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3266)的制备
Figure GPA0000294407090000392
合成方法如实施例37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.94-7.81(m，2H)，7.53(s，1H)，7.39(s，1H)，7.33(m，2H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H)，3.94(m，4H)，3.81(s，3H)，3.65-3.50(m，4H)，2.46(m，2H)，2.39(m，4H)，2.03-1.92(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70-1.37(m，10H).MS(ESI)，m/z：647[M+H]+。
实施例46：N-环戊基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3299)的制备
Figure GPA0000294407090000401
合成方法如实施例37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.90-7.78(m，1H)，7.54(s，1H)，7.39(s，1H)，7.33(d，J＝5.9Hz，2H)，6.42(dd，J＝5.2，0.9Hz，1H)，4.19(m，3H)，3.95(s，3H)，3.81(s，3H)，3.64-3.52(m，4H)，2.46(d，J＝7.1Hz，2H)，2.39(s，4H)，1.98(dd，J＝8.7，4.9Hz，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.74-1.60(m，2H)，1.52(m，4H).MS(ESI)，m/z：619[M+H]+。
实施例47：3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(CCB-3330)的制备
Figure GPA0000294407090000402
合成方法如实施例37。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.22(s，1H)，8.46(d，J＝5.3Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.92(dd，J＝13.6，2.6Hz，1H)，7.80-7.64(m，2H)，7.54(s，1H)，7.50-7.29(m，3H)，7.27-7.13(m，2H)，6.43(dd，J＝5.2，0.9Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.59m，4H)，2.48-2.30(m，6H)，2.05-1.86(m，2H).MS(ESI)，m/z：645[M+H]+
实施例48：3-氨基吡唑类化合物对AXL激酶的IC50测试
激酶活性检测：应用酶联免疫吸附测定(ELISA)技术检测化合物对激酶的抑制活性。将酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体后洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.2mM Na3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。化合物用DMSO稀释成合适的浓度，1μL/孔或含相应浓度的DMSO(阴性对照孔)，再加入用49μL反应缓冲液稀释的AXL激酶域重组蛋白(eurofins，14-512)启动反应，每次实验需设无酶对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。T-PBS洗板三次。加入一抗PY99稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。加入2M H2SO450μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX 190读数，波长为490nm。
样品的抑制率通过下列公式求得：
Figure GPA0000294407090000411
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
由表1结果可见：3-氨基吡唑类化合物与ATP的竞争实验中，本发明的化合物对AXL激酶表现出强烈的抑制活性。
表1化合物编号以及对应激酶活性结果。
Figure GPA0000294407090000412
Figure GPA0000294407090000421
实施例49：3-氨基吡唑类化合物对AXL介导的细胞增殖IC50测试
试验方法：化合物对BaF3/TEL-AXL细胞的增殖抑制作用以CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测。具体步骤如下：处于对数生长期的BaF3/TEL-AXL细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
实验结果如表2所示。
表2.化合物对BaF3/TEL-AXL细胞增殖抑制的IC50值
Figure GPA0000294407090000422
Figure GPA0000294407090000431
由表2结果可见：本发明的3-氨基吡唑类化合物对AXL介导的细胞增殖表现出强烈的抑制活性。
实施例50：3-氨基吡唑类化合物对MV4-11细胞增殖IC50测试
本实验使用的细胞MV4-11(急性髓性白血病细胞系)来自ATCC。3000-10000个上述细胞接种到96孔板中，然后加入不同浓度的化合物(0-3μM)连续处理72小时。加入CCK8试剂，继续孵育1-3小时，接着用超级酶标仪测定其在450nm及650nm的吸光值，计算各孔的实际吸光度值A＝OD450-OD650，根据A值计算各处理孔的细胞存活率；然后将细胞存活率数据及其化合物的浓度输入GraphPad Prism 5 Demo软件，使用非线性回归模型计算化合物对细胞的IC50值。
实验结果如表3所示。
表3.化合物对MV4-11白血病细胞增殖抑制的IC50值
编号 IC50(μM)
CCB-3087 0.244
CCB-3091 0.383
CCB-3233 0.021
CCB-3266 0.013
R428 0.306
由表3结果可见：本发明的3-氨基吡唑类化合物对MV4-11白血病细胞增殖表现出强烈的抑制活性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.具有式(III)所示的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述3-氨基吡唑类化合物具有式(Ⅲ)所示结构：
Figure FDA0003817390480000011
其中，R3选自：H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；
R6选自：氢、C1～C5烷基；R5选自：R8取代的C3～C8环烷基、R8取代的6-8元杂环烷基、金刚烷基；或者，R5、R6和与其相连的N原子一起组成3-10元的单环杂环或并环杂环；
R8选自：氢、卤素；
R13选自：-O(CH2)OR14；o选自1～4之间的整数；
R14选自：H、C1～C5烷基、-OR19或-NR19R20；
R19、R20分别独立地选自：C1～C3烷基、或者R19、R20和与其相连的N一起组成R22取代的5～8元杂环基团，其中R22选自：-H、C1～C3烷基。
2.根据权利要求1所述的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R6选自：氢、C1～C2烷基；
R5选自：6-8元杂环烷基；或者，
R5、R6和与其相连的N原子一起组成3-10元的单环杂环或并环杂环。
3.根据权利要求1所述的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述3-氨基吡唑类化合物选自：
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环丙基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-叔丁基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环戊基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环庚基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环辛基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
(3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮、
(3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)(八氢喹啉-1(2H)-基)甲酮、
N-(4,4-二氟环己基)-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(金刚烷-1-基)-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(邻甲苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(间甲苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(3-乙苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-N-(对甲苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(2-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(3-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(3-氯苯基)-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-甲苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((3-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-N-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-甲苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-甲氧苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((7-乙氧基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-丙氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧乙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-甲氧丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((4-((7-(3-(二甲胺)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环己基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环庚基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-环戊基-3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、
3-((3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
4.权利要求1-3任一项所述的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐在制备AXL激酶抑制剂中的应用。
5.权利要求1-3任一项所述的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐在制备防治肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为：血液性肿瘤、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌或鼻咽癌。
7.一种防治肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括有权利要求1-3任一项所述的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
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Assignee: Shanghai Haihe pharmaceutical research and Development Co.,Ltd.

Assignor: Jinan University|SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES|Shanghai Haihe pharmaceutical research and Development Co.,Ltd.

Contract record no.: X2021980000575

Denomination of invention: 3-aminopyrazole compounds and their applications

License type: Exclusive License

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