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CN112236416A - 嘧啶环己烯基糖皮质激素受体调节剂 - Google Patents

嘧啶环己烯基糖皮质激素受体调节剂 Download PDF

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CN112236416A CN201980037732.9A CN201980037732A CN112236416A CN 112236416 A CN112236416 A CN 112236416A CN 201980037732 A CN201980037732 A CN 201980037732A CN 112236416 A CN112236416 A CN 112236416A
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Abstract

本发明提供了一类嘧啶二酮环己烯基化合物和使用这些化合物作为糖皮质激素受体调节剂的方法。

Description

嘧啶环己烯基糖皮质激素受体调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月4日提交的No.62/680,362的美国临时申请的优先权，出于所有目的将其整体并入本文。
发明背景
在包括人类在内的大多数物种中，生理性糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。在啮齿动物中，生理性糖皮质激素是皮质酮。糖皮质激素是在ACTH(促肾上腺皮质激素)的作用下分泌的，促肾上腺皮质激素既显示昼夜节律变化，又显示对应激和食物的反应。皮质醇水平可在数分钟内对许多生理和心理压力作出反应，包括创伤、手术、运动、焦虑和抑郁。皮质醇是类固醇，通过与细胞内糖皮质激素受体(GR)结合而起作用。在人类中，糖皮质激素受体以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合GR-α；缺少50羧基末端残基的GR-β同工型。由于这些残基包括配体结合结构域，因此GR-β无法结合天然配体，并且组成性地位于细胞核中。
可以使用受体调节剂，例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂，在GR水平上调节皮质醇的生物学作用，包括高皮质醇血症引起的生物学作用。几种不同类别的试剂能够阻断GR-激动剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括通过结合GR而阻断激动剂有效结合和/或激活GR的能力的组合物。已发现一种这样的已知GR拮抗剂米非司酮是对人有效的抗糖皮质激素药(Bertagna(1984)临床内分泌与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)59:25).米非司酮以高亲和力与GR结合，其解离常数(Kd)为10-9M(Cadepond(1997)医学年度回顾(Annu.Rev.Med.)48:129)。
皮质醇(和皮质酮)还与盐皮质激素受体MR结合。皮质醇对MR的亲和力高于对GR的亲和力，通常认为MR在正常生理条件下被完全占据。在压力条件下，皮质醇浓度增加，GR被占据。醛固酮也与MR结合，且醛固酮和皮质醇对MR具有相似的亲和力。然而，糖皮质激素的循环水平约为盐皮质激素水平的100倍。盐皮质激素靶组织中存在一种酶(11-β羟类固醇脱氢酶1)，可防止糖皮质激素过度刺激。
当给予有需要的受试者时，类固醇可以提供预期的治疗效果以及负面的副作用。本领域需要用于选择性调节GR的新的组合物和方法。令人惊讶地，本发明满足了这些和其他需求。
发明内容
一方面，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0002817805630000021
或其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，
R1为H或C1-6烷基；
L1为C1-4亚烷基；
Ar1是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代；
各Ra独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-SO2Ra1或-NRa1Ra2；
Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Ra3取代；
各Ra3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Ar2是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代；
各Rb独立地为H、卤素、CN、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-ORb4、-NRb1Rb2、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)NRb1Rb2、-NRb1C(O)Rb2、-SO2Rb1、-SO2NRb1Rb2或C3-6环烷基；
或者，相邻环原子上的两个Rb基团能结合形成C5-8环烷基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；
各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；和
各Rb4独立地为C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。
在第二方面，本发明提供了药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和式I的化合物。
在第三方面，本发明提供了一种通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的式I化合物或式I化合物的药物组合物，从而治疗疾病或病症。
在第四方面，本发明提供了通过拮抗糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用有效量的式I化合物或式I化合物的药物组合物。
附图简要说明
图1显示了制备本发明化合物的方法。
发明详述
I.通用
本发明提供了能够调节糖皮质激素从而提供有益治疗效果的化合物。所述化合物包括但不限于苄基嘧啶二酮-环己烯基-苯基(化合物)和苄基嘧啶二酮-环己烯基-吡啶基(化合物)。本发明还提供了通过用本发明的化合物调节GR和/或MR受体来治疗疾病和病症的方法。
II.定义
本文使用的缩写在化学和生物学领域具有其常规含义。
当取代基基团由其常规化学式(从左至右书写)指定时，它们同样涵盖由右至左写入结构而产生的化学相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
“烷基”是指具有所示碳原子数(即，C1-6表示1-6个碳原子)的直链或支链饱和脂肪族基团。烷基可以包含任意数量的碳，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基等。
“亚烷基”是指具有所示碳原子数(即，C1-6表示1-6个碳原子)的直链或支链饱和脂肪族基团，并连接至少两个其他基团，即，二价烃基。与亚烷基连接的两个基团可与亚烷基的相同原子或不同原子连接。例如，直链亚烷基可以是二价基团-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性的C1-4亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基和仲亚丁基。
“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键并且具有所示碳原子数(即，C2-6是指2至6个碳)的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-5、C5、C5-6和C6。烯基可具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多。C2-4烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基或丁二烯基。
“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键并且具有所示碳原子数(即，C2-6是指2至6个碳)的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基，仲-丁炔基或丁二炔基。
“烷氧基”是指具有氧原子的烷基，该氧原子将烷基连接到连接点：烷基-O-。对于烷基，烷氧基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。C1-4烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异-丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异-丁氧基，仲-丁氧基或叔-丁氧基。
“羟烷基”或“烷基羟基”是指如上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代。对于烷基，羟烷基或烷基羟基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。示例性的C1-4羟烷基包括但不限于羟甲基、羟乙基(其中羟基在1-或-2位)、羟丙基(其中羟基在1-、2-或3位-)、羟丁基(其中羟基在1-、2-、3或-4-位)、1,2-二羟乙基等。
“烷氧基-烷基”是指具有烷基部分和烷氧基部分的基团，其中烷基部分将烷氧基部分连接至连接点。烷基部分如上文所定义，其中烷基部分为至少二价的亚烷基，以连接至烷氧基部分和连接点。烷基部分可包括任何数量的碳，例如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。烷氧基部分如上所定义。烷氧基-烷基的实例包括但不限于2-乙氧基-乙基和甲氧基甲基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其中一些或全部氢原子被卤素原子取代。对于烷基，卤代烷基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基等。在某些情况下，术语“全氟”可用于定义所有氢均被氟取代的化合物或基团。例如，全氟甲基是指1,1,1-三氟甲基。
“卤代烷氧基”是指其中一些或全部氢原子被卤素原子取代的烷氧基。对于烷基，卤代烷氧基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。烷氧基可被1、2、3或更多个卤素取代。当所有氢被卤素，例如被氟取代时，所述化合物被全-取代，例如全氟化。卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基，2,2,2,-三氟乙氧基，全氟乙氧基等。
“氨基”是指-N(R)2基团，其中R基团可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基等的基团。R基团可以相同或不同。氨基可以是伯氨基(各R是氢)、仲氨基(一个R是氢)或叔氨基(各R都不是氢)。
“烷基胺”是指具有一个或多个氨基的如本文定义的烷基。氨基可以是伯、仲或叔氨基。烷基胺可以进一步被羟基取代以形成氨基羟基。可用于本发明的烷基胺包括但不限于乙胺、丙胺、异丙胺、乙二胺和乙醇胺。氨基可将烷基胺连接至与化合物其余部分的连接点，位于烷基的ω位置，或将烷基的至少两个碳原子连接在一起。本领域技术人员将理解，其他烷基胺可用于本发明。
“环烷基”是指含有3至12个环原子或所示原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连的多环集合。环烷基可包括任何数量的碳，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和的单环环烷基环包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的双环和多环环烷基环包括例如降莰烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢萘和金刚烷。环烷基也可以是部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。部分不饱和的代表性环烷基包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基为饱和单环C3-C8环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基是饱和的单环C3-6环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是取代的或未取代的。
“环烷基-烷基”是指具有烷基部分和环烷基部分的基团，其中烷基部分将环烷基部分连接至连接点。烷基部分如上文所定义，其中烷基部分为至少二价的亚烷基，以连接至环烷基部分和连接点。烷基部分可包括任何数目的碳，例如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。环烷基部分如其中所定义。示例性的环烷基-烷基包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
“杂环”或“杂环烷基”是指具有3至12个环成员和1至4个N、O和S的杂原子的饱和环系统。杂原子也可以被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基可包括任何数目的环原子，例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3到11或3到12个环成员。杂环烷基中可包括任何合适数量的杂原子，例如1、2、3或4，或1-2、1-3、1-4、2-3、2-4或3-4。杂环烷基可包括诸如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、偶氮烷、奎尼丁、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-、1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、噻吩基(四氢噻吩)、噻吩(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二噁茂烷、二硫杂环戊烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷。杂环烷基也可以与芳族或非芳族环系统稠合以形成包括但不限于二氢吲哚的成员。杂环烷基可以是未取代的或取代的。例如，杂环烷基可被C1-6烷基或氧代(＝O)等取代。
杂环烷基可以通过环上的任何位置连接。例如，氮丙啶可以是1-或2-氮丙啶、氮杂环丁烷可以是1-或2-氮杂环丁烷、吡咯烷可以是1-，2-或3-吡咯烷、哌啶可以是1-，2-，3-或4-哌啶、吡唑烷可以是1-，2-，3-或4-吡唑烷、咪唑烷可以是1-，2-，3-或4-咪唑烷、哌嗪可以是1-，2-，3-或4-哌嗪、四氢呋喃可以是1-或2-四氢呋喃、噁唑烷可以是2-，3-，4-或5-噁唑烷、异噁唑烷可以是2-，3-，4-或5-异噁唑烷、噻唑烷可以是2-，3-，4-或5-噻唑烷、异噻唑烷可以是2-，3-，4-或5-异噻唑烷、吗啉可以是2-，3-或4-吗啉。
当杂环烷基包含3-8个环成员和1-3个杂原子时，代表性的成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基还可以形成具有5至6个环成员和1-2个杂原子的环，代表性的成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
“芳基”是指具有任何合适数量的环原子和任何合适数量的环的芳族环系统。芳基可包括任何合适数目的环原子，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12个或6至14个环成员。芳基可以是单环的、稠合形成双环或三环的基团，或通过键连接以形成联芳基。代表性的C6-12芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有6至12个环成员，例如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环成员，例如苯基或萘基。一些其他的芳基具有6个环成员，例如苯基。
“杂芳基”是指含有5至16个环原子的单环或稠合双环或三环芳族环集合，其中1至5个环原子是杂原子，例如N、O或S。杂原子也可以被氧化，例如但不限于N-氧化物，-S(O)-和-S(O)2-。一个或多个氮原子也可以被季铵化。杂芳基可包括任何数目的环原子，例如5至6、5至8、6至8、5至9、5至10、5至11或5至12个环成员。杂芳基中可包括任何合适数量的杂原子，例如1、2、3、4或5，或1-2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2到5、3到4或3到5。杂芳基可具有5至10个环成员和1至4个杂原子、5至8个环成员和1至4个杂原子、或5至8个环成员和1至3个杂原子、或5至6个环成员和1至4个杂原子、或5至6个环成员和1至3个杂原子。杂芳基可包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑的基团。杂芳基基团也可以稠合到芳族环系统例如苯环上，以形成包括但不限于苯并吡咯类例如吲哚和异吲哚、苯并吡啶类例如喹啉和异喹啉、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪类例如酞嗪和噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃的成员。其他杂芳基包括通过键连接的杂芳环，例如联吡啶。
杂芳基可通过环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-，2-和3-吡咯、吡啶包括2-，3-和4-吡啶、咪唑包括1-，2-，4-和5-咪唑、吡唑包括1-，3-，4-和5-吡唑、三唑包括1-，4-和5-三唑、四唑包括1-和5-四唑、嘧啶包括2-，4-，5-和6-嘧啶、哒嗪包括3-和4-哒嗪、1,2,3-三嗪包括4-和5-三嗪、1,2,4-三嗪包括3-，5-和6-三嗪、1,3,5-三嗪包括2-三嗪、噻吩包括2-和3-噻吩、呋喃包括2-呋喃和3-呋喃、噻唑包括2-，4-和5-噻唑、异噻唑包括3-，4-和5-异噻唑、噁唑包括2-，4-和5-噁唑、异噁唑包括3-，4-和5-异噁唑、吲哚包括1-，2-和3-吲哚、异吲哚包括1-和2-异吲哚、喹啉包括2-，3-和4-喹啉、异喹啉包括1-，3-和4-异喹啉、喹唑啉包括2-和4-喹唑啉、噌啉包括3-和4-噌啉、苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩，苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。
一些杂芳基包括具有5至10个环成员和1-3个环原子(包括N、O或S)的那些，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括具有5至8个环成员和1-3个杂原子的那些，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。一些其他杂芳基基团包括具有9至12个环成员和1至3个杂原子的那些，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和联吡啶。其他杂芳基包括具有5至6个环成员和1至2个包括N、O或S的环原子的那些，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。
一些杂芳基基团包括5至10个环成员且仅含氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其他杂芳基包括5至10个环成员且仅含氧杂原子，例如呋喃和苯并呋喃。一些其他杂芳基基团包括5至10个环成员且仅含硫杂原子，例如噻吩和苯并噻吩。其他杂芳基还包括5至10个环成员和至少两个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。
“盐”是指在本发明的方法中使用的化合物的酸式或碱式盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。可以理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在雷明顿药学科学，第17版，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985(Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)中找到，其通过引用并入本文。
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐是与碱形成的盐，即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁、以及铵盐，例如铵、三甲基-铵、二乙基铵和三-(羟甲基)-甲基-铵盐。
类似的酸加成盐，例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，例如盐酸、甲磺酸、马来酸的酸加成盐也是可能的，条件是碱性基团例如吡啶基构成结构的一部分。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于其各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是出于本发明目的在其他方面盐等同于化合物的母体形式。
“异构体”是指具有相同化学式但在结构上可区分的化合物。本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体，非对映异构体，几何异构体和单个异构体均旨在包括在本发明的范围内。
“互变异构体”是指两个或多个结构异构体中的一种，其平衡存在并且易于从一种形式转化为另一种形式。例如，下式的化合物可以平衡存在：
Figure BDA0002817805630000071
如本文所用，术语“组合物”是指包含特定的量的特定成分的产品，以及直接或间接地基于包含特定量的特定成分的组合的制造的任何产品。“药学上可接受的”是指载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
“药学上可接受的赋形剂”是指有助于向对象施用和助于对象吸收活性剂的物质。可用于本发明的药物赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、包衣、甜味剂、调味剂和色素。本领域技术人员将认识到其他药物赋形剂可用于本发明。
“施用”是指经口服施用、以栓剂施用，局部接触、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌肉内、病变内、鼻内或皮下施用，鞘内施用、或植入缓释-装置如以微-渗透泵的形式给予对象。
“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指治疗或减轻伤害、病理或病症的任何成功指标，包括任何客观或主观的参数，例如消除；缓解；减轻症状或使伤害、病理或病状对于患者更能容忍；减慢退化或衰退速度；使退化终点较少衰弱；改善患者的身心健康。症状的治疗或缓解可以基于客观或主观参数；包括体格检查、神经精神科检查和/或精神科评估的结果。
“糖皮质激素受体”(“GR”)是指与皮质醇和/或皮质醇类似物(例如地塞米松)特异性结合的细胞内受体家族。糖皮质激素受体也称为皮质醇受体。该术语包括GR的同工型、重组GR和突变的GR。
按照其普通的含义使用“调节(modulate)”和“调节(modulating)”，并且是指改变或变化一个或多个特性的动作。“调节(modulation)”是指改变或变化一个或多个特性的过程。例如，当应用于调节剂对靶蛋白的作用时，调节是指通过增加或减少靶分子的性质或功能或靶分子的量来改变。
“调节剂”是指增加或减少靶分子的水平或靶分子的功能或分子的靶标的物理状态的组合物。
“糖皮质激素受体调节剂”是指调节糖皮质激素受体(GR)的功能的任何组合物或化合物。调节可包括部分或完全抑制(拮抗)GR激动剂，如皮质醇或合成或天然的皮质醇类似物与GR的结合。本发明的GR调节剂包括以下式I的化合物。
“拮抗(Antagonize)”和“拮抗(antagonizing)”是指阻断激动剂在受体分子上的结合或抑制受体激动剂产生的信号。受体拮抗剂阻断或抑制激动剂介导的反应，例如基因表达。
“拮抗剂”是指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在拮抗剂的对照相比，该拮抗剂可以抑制表达或活性的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更少。在一些实施方式中，抑制是在不存在拮抗剂的情况下的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。
“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”和“抑制剂”是指禁止特定作用或功能的化合物或方法。
“疾病”或“病症”是指能够用本发明的糖皮质激素受体调节剂治疗的患者或对象的状态或健康状况。在一些实施方式中，病症或状况的实例包括但不限于肥胖症、高血压、抑郁症、焦虑症和库欣氏综合症(Cushing's Syndrome)。在一些实施方式中，所述疾病或病症包括非酒精性肝疾病和/或非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方式中，所述疾病或病症包括成瘾性疾病。在一些实施方式中，所述疾病或病症包括癌症。
“非酒精性脂肪肝疾病”(“NAFLD”)是指脂肪肝的一种类型，当脂肪是由于除过量饮酒以外的原因在肝脏中沉积(脂肪变性)而发生。NAFLD被认为涵盖了一系列疾病活动。该系列疾病起因于肝脏中的脂肪积累(肝脂肪变性)。大多数患有NAFLD的人很少或没有症状。患者可能抱怨疲劳、不适、右上象限腹部不适。尽管很少见，但可能会出现轻度黄疸。更常见的是，在常规血液检查期间肝功能检查异常后，诊断出NAFLD。根据定义，酒精消耗量超过20克/天(约25毫升/天的净乙醇)不包括这种情况。
“非酒精性脂肪性肝炎”(“NASH”)是指NAFLD的最极端形式。NAFLD可以发展成为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，该状态是脂肪变性与炎症和纤维化(脂肪性肝炎)结合的状态。NASH是一种进行性疾病。在10年的时间里，多达20％的NASH患者将发展为肝硬化，而10％的患者将死于与肝病相关的死亡。
“癌症”是指在哺乳动物(例如人)中发现的所有类型的癌症、肿瘤或恶性肿瘤，包括白血病、癌和肉瘤。
“患者”或“对象”是指患有或易患疾病或病症的生物，其可以通过施用本文提供的药物组合物来治疗。非限制性实例包括人，其他哺乳动物，牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿、马和其他非哺乳动物。在一些实施方式中，患者是人类。
“治疗有效量”是指化合物或药物组合物的量，其可用于治疗或改善已鉴定的疾病或病症，或表现出可检测的治疗或抑制作用。准确的剂量将取决于治疗的目的，并且是本领域技术人员使用已知技术可以确定的(参见，例如,Lieberman,药物剂型(PharmaceuticalDosage Forms)(卷1-3,1992)；Lloyd,药物复配的艺术、科学和技术(The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding)(1999)；Pickar,剂量计算(DosageCalculations)(1999)；和雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy),第20版，2003,根纳罗(Gennaro)编辑，利平科特(Lippincott)，威廉姆斯和威尔金斯(Wilkins))。
当用于本文中的一组取代基或“取代基”时，“一(a)”，“一(an)”或“一个”表示至少一个。例如，当化合物被“一”烷基或芳基取代时，该化合物任选地被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代，其中各烷基和/或芳基任选地不同。在另一个实例中，当化合物被“一”取代基取代时，该化合物被至少一个取代基取代，其中各取代基任选地不同。
III.化合物
一方面，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0002817805630000091
或其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，
R1为H或C1-6烷基；
L1为C1-4亚烷基；
Ar1是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代；
各Ra独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-SO2Ra1或-NRa1Ra2；
Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Ra3取代；
各Ra3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Ar2是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代；
各Rb独立地为H、卤素、CN、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-ORb4、-NRb1Rb2、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)NRb1Rb2、-NRb1C(O)Rb2、-SO2Rb1、-SO2NRb1Rb2或C3-6环烷基；
或者，相邻环原子上的两个Rb基团能结合形成C5-8环烷基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；
各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；和
各Rb4独立地为C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。
在一些实施方式中，该化合物可以是式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其异构体，其中
R1为H或C1-6烷基；
L1为C1-4亚烷基；
Ar1是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代；
各Ra独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-SO2Ra1或-NRa1Ra2；
Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Ra3取代；
各Ra3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Ar2是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代；
各Rb独立地为H、卤素、CN、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、--C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)NRb1Rb2、-NRb1C(O)Rb2、-SO2Rb1、或-SO2NRb1Rb2；
Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；
各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
在一些实施方式中，L1为C1-4亚烷基。L1的C1-4亚烷基可以是亚甲基(CH2)、亚乙基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚丁烯基、亚异丁烯基或亚仲-丁烯基。在一些实施例中，L1是CH2。
在一些实施方式中，式I的化合物是式Ia的化合物：
Figure BDA0002817805630000111
其中R1、Ar1和Ar2如本文所定义和描述。
在一些实施方式中，Ar1是C6-12芳基或具有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra取代。在一些实施方式中，Ar1是任选被1-3个Ra基团取代的C6-12芳基。Ar1的C6-12芳基可以是苯基、萘基和联苯基。在一些实施方式中，Ar1是任选地被1-3个Ra基团取代的苯基。
在一些实施方式中，Ar1是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其任选地被1-3个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1-3个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1-3个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1是具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1-3个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1是具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1-3个Ra基团取代。具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基包括但不限于吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基和异噁唑基。具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基包括但不限于吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基和异噻唑基。在一些实施方式中，Ar1是吡啶基或噻唑基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代。
在一些实施方式中，Ar1是苯基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1是苯基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1是苯基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1是苯基或具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1为苯基、吡啶基或噻唑基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代。
在一些实施方式中，Ar1是苯基或具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-2个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1是苯基、吡啶基或噻唑基，其各自任选地被1-2个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1是苯基，其任选地被1-2个Ra基团取代。在一些实施方式中，Ar1是吡啶基，其任选地被1-2个Ra基团取代。
在一些实施方式中，各Ra独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-SO2Ra1或-NRa1Ra2。Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基；或当与氮原子连接时，Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Ra3取代。各Ra3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在一些实施方式中，各Ra独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或-NRa1Ra2；其中Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基。Ra的C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基。Ra的C1-4烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异-丙氧基或叔-丁氧基。Ra的C1-4卤代烷基可以是三氟甲基、氟甲基或2,2,2-三氟乙基。Ra的C1-4卤代烷氧基可以是三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
在一些实施方式中，Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基。Ra1或Ra2的C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基。在一些实施方式中，Ra1和Ra2各自独立地为H、Me或Et。
在一些实施方式中，当连接至氮原子时，Ra1和Ra2结合以形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Ra3取代。具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
在一些实施方式中，各Ra3独立地为H、F、Cl、Me、Et或OMe。在一些实施方式中，各Ra3独立地为H、F、Me或OMe。在一些实施例中，各Ra3是H。
在一些实施方式中，各Ra独立地为H、F、Cl、CN、Me、Et、OMe、OEt、CF3、OCF3、NH2、NHMe、N(Me)2、N(Et)2或吡咯烷1-基。在一些实施方式中，各Ra独立地为H、F、Cl、CN、Me、Et、OMe、CF3、NH2或N(Me)2。在一些实施方式中，各Ra独立地为H、F、Cl、Me、OMe或CF3。
在一些实施方式中，各Ra独立地为H、卤素、C1-4卤代烷基或-NRa1Ra2；Ra1与Ra2结合形成具有1-2个选自N和O的杂原子的3-6元杂环。在一些实施方式中，各Ra独立地为H、F、CF3或1-吡咯烷基。
在一些实施方式中，Ar1是苯基。在一些实施方式中，式I或Ia的化合物是式Ib的化合物：
Figure BDA0002817805630000121
其中R1和Ar2如本文所定义和描述。
在一些实施方式中，Ar2为C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是任选被1-4个Rb基团取代的C6-12芳基。Ar2的C6-12芳基可以是苯基、萘基和联苯基。在一些实施方式中，Ar2是任选地被1-4个Rb基团取代的苯基。
在一些实施方式中，Ar2是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-9元杂芳基，其任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1-4个Rb基团取代。具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基包括但不限于吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基和异恶唑基。具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基包括但不限于吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基和异噻唑基。在一些实施方式中，Ar2为吡啶基、噻唑基或吡唑基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。
在一些实施方式中，Ar2是苯基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是苯基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-9元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是苯基或具有1-3个选自N和S的杂原子的5-9元杂芳基，其各自任选地被1-2个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是苯基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是苯基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是苯基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是苯基或具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2为苯基、吡啶基、噻唑基或吡唑基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2是苯基或具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-2个Rb基团取代。在一些实施方式中，Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其各自任选地被1-2个Rb基团取代。在一些实施例中，Ar2是
Figure BDA0002817805630000141
在一些实施方式中，Ar2为苯基、吡啶基、噻唑基或吡唑基，其各自任选地被1-2个Rb基团取代。
在一些实施方式中，Ar2是苯基，其任选地被1-2个Rb基团取代。在一些实施方式中，式I、Ia或Ib的化合物是式Ic的化合物：
Figure BDA0002817805630000142
其中R1和Rb如本文所定义和描述。
在一些实施方式中，Ar2是吡啶基，其任选地被1-2个Rb基团取代。吡啶基可以是例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在一些实施方式中，Ar2是吡啶-3-基，其任选地被1-2个Rb基团取代。在一些实施方式中，式I、Ia或Ib的化合物是式Id的化合物：
Figure BDA0002817805630000143
其中R1和Rb如本文所定义和描述。
在一些实施方式中，Ar2是噻唑基，其任选地被1-2个Rb基团取代。噻唑基可以是例如噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基。在一些实施方式中，Ar2是噻唑-5-基，其任选地被1-2个Rb基团取代。
在一些实施方式中，Ar2是吡唑基，其任选地被1-2个Rb基团取代。吡唑基可以是例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基。在一些实施方式中，Ar2是吡唑-5-基，其任选地被1-2个Rb基团取代。
在一些实施方式中，各Rb独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-ORb4、-NRb1Rb2、-C(O)NRb1Rb2、-SO2Rb1、-SO2NRb1Rb2、或C3-6环烷基；Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或当连接到氮原子时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个氮原子的4-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；各Rb4独立地为C1-4羟烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。在一些实施方式中，各Rb独立地为H、卤素、CN、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)NRb1Rb2、-NRb1C(O)Rb2、-SO2Rb1或-SO2NRb1Rb2。Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或者当连接至氮原子时，Rb1和Rb2结合以形成具有1-2个氮原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代。各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在一些实施方式中，各Rb独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-C(O)NRb1Rb2或-SO2Rb1；其中Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或当连接到氮原子时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个氮原子的4-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
Rb的C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基。Rb的C1-4烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异-丙氧基或叔-丁氧基。Rb的C1-4羟烷基可以是羟甲基、羟乙基(其中羟基在1-或2-位)、羟丙基(其中羟基在1-、2-或3-位)或羟丁基。Rb的C1-4卤代烷基可以是三氟甲基、氟甲基或2,2,2-三氟乙基。Rb的C1-4卤代烷氧基可以是三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
在一些实施方式中，Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基。Rb1或Rb2的C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基。在一些实施方式中，Rb1和Rb2各自独立地为H、Me或Et。
在一些实施方式中，当连接至氮原子时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个氮原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代。具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
在一些实施方式中，当连接至氮原子时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个氮原子的4-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代。具有1-2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
在一些实施方式中，各Rb3独立地为H、F、Cl、Me、Et或OMe。在一些实施方式中，各Rb3独立地为H、F、Me或OMe。在一些实施例中，各Rb3是H。
在一些实施方式中，各Rb独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
在一些实施例中，各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、Et、nPr、iPr、nBu、iBu、sBu、tBu、OMe、OEt、OnPr、OiPr、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-环丙基甲基、-O-环丁基甲基、-O-环己基甲基、-NH2、-NHMe、-NMe2、-SO2Me、-SO2Et、-S(O)2iPr、-S(O)2NHMe、-S(O)2NMe2、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、-C(O)-1-吡咯烷基、-C(O)-1-哌啶基、-C(O)-1-哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基各自任选被1-2个Rb3取代；各Rb3独立地为H、F、Me或OMe。在一些实施方式中，各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、Et、OMe、OEt、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、-CH2OH、-SO2Me、-SO2Et、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、-C(O)-1-吡咯烷基、-C(O)-1-哌啶基或-C(O)-1-哌嗪基；其中1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基各自任选地被1-2个Rb3取代；各Rb3独立地为H、F、Me或OMe。
在一些实施方式中，各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、Et、iBu、OMe、OEt、OiPr、CF3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-环丙基甲基、-NMe2、-S(O)2Me、-S(O)2Et、-S(O)2iPr、-S(O)2NHMe、-S(O)2NMe2、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、3,3-二甲基-1-哌啶基、3-甲基-1-哌啶基、3-甲氧基-1-哌啶基、-C(O)-1-吡咯烷基、-C(O)-4-甲基-1-哌嗪基或环丙基。在一些实施方式中，各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、OMe、CF3、OCF3、-CH2OH、-SO2Me、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、3,3-二甲基-1-哌啶基、3-甲基-1-哌啶基、3-甲氧基-1-哌啶基、-C(O)-1-吡咯烷基或-C(O)-4-甲基-1-哌嗪基。在一些实施方式中，各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、CF3、OCF3或-CH2OH。
在一些实施方式中，R1为H或C1-6烷基。R1的C1-6烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基或己基。在一些实施方式中，R1为H、甲基或乙基。在一些实施例中，R1为H。
在R1为H的一些实施方式中，式I、Ia或Ib的化合物为式Ib-1的化合物：
Figure BDA0002817805630000161
其中Ar2如本文所定义和描述。
在式Ib-1的一些实施方式中，Ar2是苯基或具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-2个Rb基团取代。
在式Ib-1的一些实施方式中，Ar2是苯基、吡啶基、噻唑基或吡唑基，它们各自任选地被1-2个Rb基团取代。
在式Ib-1的一些实施方式中，Ar2是苯基，其任选地被1-2个Rb基团取代。在一些实施方式中，式I、Ia、Ib或Ib-1的化合物是式Ic-1的化合物：
Figure BDA0002817805630000171
其中Rb如本文所定义和描述。
在式Ib-1的一些实施方式中，Ar2是吡啶基，其任选地被1-2个Ra基团取代。吡啶基可以是例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在式Ib-1的一些实施方式中，Ar2是吡啶-3-基，其任选地被1-2个Rb基团取代。在一些实施方式中，式I、Ia、Ib或Ib-1的化合物是式Id-1的化合物：
Figure BDA0002817805630000172
其中Rb如本文所定义和描述。
在式Ib-1的一些实施方式中，Ar2是噻唑基，其任选地被1-2个Rb基团取代。噻唑基可以是例如噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基。在式Ib-1的一些实施方式中，Ar2是噻唑-5-基，其任选地被1-2个Rb基团取代。
在式Ib-1的一些实施方式中，Ar2是吡唑基，其任选地被1-2个Rb基团取代。吡唑基可以是例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基。在式Ib-1的一些实施方式中，Ar2是吡唑-5-基，其任选地被1-2个Rb基团取代。
在式Ib-1的一些实施方式中，各Rb独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-C(O)NRb1Rb2或-SO2Rb1；其中Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或当连接到氮原子时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个氮原子的4-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；Rb3各自独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在一些实施方式中，Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基。Rb1或Rb2的C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基。在一些实施例中，Rb1和Rb2各自独立地为H、Me或Et。
在一些实施方式中，当连接至氮原子时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个氮原子的4-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代。具有1-2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、恶唑烷、异恶唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
在一些实施方式中，各Rb3独立地为H、F、Cl、Me、Et或OMe。在一些实施方式中，各Rb3独立地为H、F、Me或OMe。在一些实施例中，各Rb3是H。
在式Ib-1的一些实施方式中，各Rb独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
在式Ib-1的一些实施方式中，各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、Et、OMe、OEt、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、-CH2OH、-SO2Me、-SO2Et、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、-C(O)-1-吡咯烷基、-C(O)-1-哌啶基或-C(O)-1-哌嗪基；其中1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基各自任选地被1-2个Rb3取代；各Rb3独立地为H、F、Me或OMe。
在式Ib-1的一些实施方式中，各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、OMe、CF3、OCF3、-CH2OH、-SO2Me、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、3,3-二甲基-1-哌啶基、3-甲基-1-哌啶基、3-甲氧基-1-哌啶基、-C(O)-1-吡咯烷基或-C(O)-4-甲基-1-哌嗪基。在式Ib-1的一些实施方式中，各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、CF3、OCF3或-CH2OH。
在一些实施方式中，式I的化合物选自下组：
Figure BDA0002817805630000181
Figure BDA0002817805630000191
Figure BDA0002817805630000201
Figure BDA0002817805630000211
在一些实施方式中，式I的化合物选自下组：
Figure BDA0002817805630000221
Figure BDA0002817805630000231
Figure BDA0002817805630000241
Figure BDA0002817805630000251
Figure BDA0002817805630000261
Figure BDA0002817805630000271
在一些实施方式中，式I的化合物选自下组：
Figure BDA0002817805630000272
Figure BDA0002817805630000281
Figure BDA0002817805630000291
在一些实施方式中，式I的化合物选自下组：
Figure BDA0002817805630000301
本发明的化合物可以以盐的形式存在。本发明包括这些盐。适用的盐形式的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸、如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。还包括碱加成盐，例如钠，钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需酸接触而获得酸加成盐，所述酸可以是无溶剂的或在合适的惰性溶剂中。可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些、以及衍生自有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，使得化合物可以转化为碱或酸加成盐。
其他盐包括用于本发明方法的化合物的酸式或碱式盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐和季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。可以理解，药学上可接受的盐是无-毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在雷明顿药学科学，第17版，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985(Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)中找到，其通过引用并入本文。
药学上可接受的盐包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，具体取决于基于本文所述化合物的特定取代基。当本发明化合物含有相对较酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需碱无溶剂或在合适的惰性溶剂中接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐，或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需酸无溶剂或在合适的惰性溶剂中接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些、以及衍生自如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等相对无毒的有机酸的盐。还包括氨基酸，例如精氨酸等的盐，以及有机酸，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等，“药用盐(PharmaceuticalSalts)”,药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science),1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，使得化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。该化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及包括水合形式的溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明所设想的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体等距形式(stereoisometric forms)，就绝对立体化学而言，可定义为如(R)-或(S)-，或如氨基酸的或(D)-或(L)，单独的异构体包括在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域已知的太不稳定以至于不能合成和/或分离的化合物。本发明旨在包括外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性的(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
异构体包括具有相同数量和种类的原子，因此具有相同分子量，但原子的结构排列或构型不同的化合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可以互变异构形式存在，化合物的所有此类互变异构形式均在本发明的范围内。互变异构体是指两种或多种结构异构体中的一种，其平衡存在并且易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。例如，下式的化合物可以平衡存在：
Figure BDA0002817805630000311
在其中R1为H的式I的一些实施方式中，以下式的化合物可以平衡存在：
Figure BDA0002817805630000321
除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式；即每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物在本发明的范围内。
除非另有说明，否则本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的原子同位素。例如，本发明的化合物可以用放射性或稳定同位素标记，例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)、氟-18(18F)、氮-15(15N)、氧-17(17O)、氧-18(18O)，碳-13(13C)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，均旨在被包括在本发明的范围内。
除了盐形式外，本发明提供了以前药形式存在的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当将前药放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药会缓慢地转化成本发明的化合物。
IV.组合物
在第二方面，本发明提供了包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和式I化合物的药物组合物。在一些实施方式中，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和式Ib化合物。在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和式Ic的化合物。在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和式Id的化合物。
本发明的化合物可以多种口服、肠胃外和局部剂型制备和给药。口服制剂包括适于患者摄入的片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊剂、液体剂、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等。本发明的化合物还可以通过注射给药，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内通过注射给药。同样，本文所述的化合物可以通过吸入例如鼻内给药。另外，本发明的化合物可以经皮给药。本发明的式I化合物也可以通过眼内、阴道内和直肠内途径给药，包括栓剂、吹入剂、散剂和气雾剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，临床药理学杂志(J.Clin.Pharmacol.)35：1187-1193，1995；Tjwa，过敏，哮喘和免疫学年鉴(Ann.AllergyAsthma Immunol.)75:107-111,1995)。因此，本发明也提供了药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂以及式I化合物或式I化合物的药学上可接受的盐。
为了由本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、调味剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。关于配制和给药技术的细节在科学和专利文献中有很好的描述，参见例如雷明顿药学科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)的最新版本，Maack出版有限公司，宾夕法尼亚州伊斯顿(“雷明顿”)。
在粉剂中，载体是细分的固体，其与细分的活性成分混合。在片剂中，将活性成分与具有必要的粘合性的载体和合适的比例的附加赋形剂混合，并压制成所需的形状和大小。
散剂、胶囊剂和片剂优选包含5％或10％至70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶(tragacanth)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括具有包封材料作为载体的活性化合物的制剂，该载体提供包封，其中连同或无其他赋形剂的活性成分被载体包围，因此与之结合。类似地，包括扁囊剂(cachet)和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服的固体剂型。
合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂，包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯和黄蓍胶；以及明胶和胶原蛋白等蛋白质。如果需要，可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如藻酸钠。
糖衣核具有合适的包衣，例如浓缩糖溶液，其也可以包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆(lacquer)溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于产品鉴定或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂也可以口服使用，例如由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶制成的软密封胶囊和诸如甘油或山梨糖醇的包衣。推入配合式胶囊可以包含与填充剂或粘合剂(例如乳糖或淀粉)、润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)，以及可选的稳定剂混合的式I化合物。在软胶囊中，式I化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或具有或不具有稳定剂的液态聚乙二醇。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔化的均质混合物倒入常规尺寸的模具中，使其冷却，然后固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可以将液体制剂制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合于口服使用的水溶液。适合口服的水性悬浮液可以通过将分散在水中的细分的活性成分与粘性物质(例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶)，以及分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)制备。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖，阿斯巴甜或糖精。可以调节制剂的渗透压。
还包括固体剂型，打算在使用前不久将其转变成用于口服的液体剂型。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除活性成分外还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以通过将式I化合物悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些的混合物中来配制油悬浮液。油悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂以提供可口的口服制剂，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。作为可注入油溶媒的示例，请参见Minto，药理学和实验疗法杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油，或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可以包含甜味剂和调味剂，如制剂中的糖浆和酏剂(elixirs)。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂或着色剂。
本发明的式I化合物可以通过局部途径经皮递送，配制成涂抹棒、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻、涂剂、粉末和气雾剂。
本发明的式I化合物和组合物也可以作为微球递送，以在体内缓慢释放。例如，微球可以通过皮内注射含药物的微球来给药，该微球在皮下缓慢释放(参见Rao，生物材料科学聚合物版(J.Biomater Sci.Polym.Ed.)7：623-645，1995；作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(例如，参见,Gao,药学研究(Pharm.Res.),12：857-863，1995)；或作为用于口服的微球剂(例如,参见Eyles，药学与药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)49:669-674,1997)。透皮途径和皮内途径均可以持续递送数周或数月。
本发明的式I化合物的药物制剂可以以盐的形式提供，并且可以与许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于更溶于水性或其他质子溶剂，其是相应游离碱形式。在其他情况下，该制剂可以是在pH值为4.5至5.5的1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇中的冻干粉末，在使用前与缓冲液混合。
本发明式I化合物的药物制剂可以作为盐提供，并且可以是与碱形成，即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁、以及铵盐，例如铵盐、三甲基-铵盐、二乙基-铵盐和三(羟甲基)-甲基-铵盐。
在一些实施方式中，本发明的式I化合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即通过使用与脂质体连接或直接与寡核苷酸连接的配体，与细胞表面膜蛋白受体结合导致内吞。通过使用脂质体，特别是在表面带有对靶细胞具有特异性的配体的脂质体，或其他优先针对特定器官的脂质体的情况下，可以将GR调节剂集中到体内靶细胞中。(例如，参见Al-Muhammed，微囊法杂志(J.Microencapsul.)13：293-306，1996；Chonn，生物技术当前述评(Curr.Opin.Biotechnol.)6：698-708，1995；Ostro,美国医院药学杂志(Am.J.Hosp.Pharm.)46:1576-1587,1989)。
药物制剂优选为单位剂型。以这种形式，将制剂分为包含适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。同样，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者可以是包装形式的任何这些的适当数量。
单位剂量制剂中活性成分的量可以根据具体应用和活性成分的效力在0.1mg至10000mg，更通常为1.0mg至1000mg，最通常为10mg至500mg之间变化或调整。如果需要，该组合物还可包含其他相容的治疗剂。
剂量方案还考虑了本领域公知的药代动力学参数，即吸收速率、生物利用度、代谢、清除率等(参见，例如，Hidalgo-Aragones(1996)类固醇生物化学与分子生物学杂志(J.Steroid Biochem.Mol.Biol.)58：611-617；Groning(1996)法药(Pharmazie)51：337-341；
Fotherby(1996)避孕(Contraception)54：59-69；Johnson(1995)药学科学杂志(J.Pharm.Sci.)84：1144-1146；Rohatagi(1995)法药50：610-613；Rhogigi，1995.Brophy(1983)欧洲临床药物学杂志24：103-108；上述最新的雷明顿)。现有技术允许临床医生确定每个个体患者，GR和/或MR调节剂以及所治疗的疾病或病症的剂量方案。
式I化合物制剂的单次或多次给药可以根据患者所需要和耐受的剂量和频率来给药。该制剂应提供足够量的活性剂以有效治疗疾病状态。因此，在一个实施方式中，用于口服施用式I化合物的药物制剂的每日量为每天每千克体重约0.5至约30mg。在一个替代实施方式中，使用的剂量为每位患者每天每千克体重约1mg至约20mg。可以使用较低的剂量，特别是与口服给药相比，将药物施用于解剖学上隐蔽的部位(例如脑脊髓液(CSF)空间)，注入血流、进入体腔或器官的内腔。实质上更高的剂量可用于局部给药。制备肠胃外可给药的式I化合物的实际方法对于本领域技术人员而言是已知的或显而易见的，并在上述雷明顿等出版物中有更详细的描述。还可参见Nieman，在“受体介导的抗类固醇作用(ReceptorMediated Antisteroid Action)”，Agarwal等编辑，德格鲁伊特(De Gruyter)，纽约(1987)。
本文所述的化合物可以与彼此组合，与已知可用于调节糖皮质激素受体的其他活性剂组合使用，或与可能单独无效但可有助于活性剂功效的辅助剂组合使用。
在一些实施方式中，共同施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包括同时、近似同时(例如，在彼此之间约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种活性剂。在一些实施方式中，可以通过共同配制来完成共同施用，即，制备包括两种活性剂的单一药物组合物。在一些实施方式中，活性剂可以分开配制。在一些实施方式中，活性剂和/或辅助剂可以彼此连接或缀合。
在将包含本发明的式I化合物的药物组合物配制在一种或多种可接受的载体中之后，可以将其放置在适当的容器中并贴上标签以治疗指定的病症。对于式I化合物的给药，这样的标记将包括例如关于给药量、频率和方法的说明。
在一些实施方式中，本发明的组合物可用于肠胃外给药，例如静脉内(IV)给药或向体腔或器官内腔的给药。用于给药的制剂通常包含本发明的组合物溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂是水和林格氏溶液(一种等渗的氯化钠)。另外，无菌不挥发油通常可以用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂的制备中。这些溶液是无菌的，通常没有不良物质。这些制剂可以通过常规的，众所周知的灭菌技术进行灭菌。所述制剂可包含接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂，张力调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中本发明组合物的浓度可以在很大范围内变化，并且将根据所选择的特定给药方式和患者的需要，主要根据液体体积、粘度、体重等进行选择。对于IV施用，制剂可以是无菌注射制剂，例如无菌注射水性或油质悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇的溶液。
在一些实施方式中，本发明的组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即通过使用与脂质体连接或直接与寡核苷酸连接的配体，与细胞表面膜蛋白受体结合导致内吞。通过使用脂质体，特别是在表面带有对靶细胞具有特异性的配体的脂质体，或其他优先针对特定器官的脂质体的情况下，可以将本发明剂集中到体内靶细胞中。(例如，参见Al-Muhammed，微囊法杂志(J.Microencapsul.)13：293-306，1996；Chonn，生物技术当前述评(Curr.Opin.Biotechnol.)6：698-708，1995；Ostro,美国医院药学杂志(Am.J.Hosp.Pharm.)46:1576-1587,1989)。
V.方法
在第三方面，本发明提供了一种通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的式I化合物或式I化合物的药物组合物，从而治疗疾病或病症。
在第四方面，本发明提供了通过拮抗糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用有效量的式I化合物或式I化合物的药物组合物。
在一些实施方式中，本发明提供了使用本文描述的技术调节糖皮质激素受体活性的方法。在一个示例性的实施方式中，该方法包括使GR与有效量的本发明的化合物(例如式I的化合物)接触，并检测GR活性的变化。
在一个示例性的实施方式中，GR调节剂是GR活性的拮抗剂(在本文中也称为“糖皮质激素受体拮抗剂”)。如本文所用，糖皮质激素受体拮抗剂是指部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(例如，皮质醇和合成或天然皮质醇类似物)与GR结合从而抑制任何与GR与激动剂结合相关的生物学应答的任何组合物或化合物。
在一些实施方式中，GR调节剂是特异性糖皮质激素受体拮抗剂。如本文所用，特异性糖皮质激素受体拮抗剂是指通过优先结合至GR而不是另一种核受体(NR)而抑制GR与激动剂结合相关的任何生物学应答的组合物或化合物。在一些实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR，而不是盐皮质激素受体(MR)、醛固酮受体(AR)或孕激素受体(PR)。在一个示例性的实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR而不是盐皮质激素受体(MR)。在另一个示例性的实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR而不是孕酮受体(PR)。在另一个示例性的实施方式中，特异性糖皮质激素拮抗剂优先结合GR而不是醛固酮受体(AR)。
在一些实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂以比任何其他NR的Kd小至少10倍的结合常数(Kd)结合GR。在一些实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂以比任何其他NR的Kd小至少100倍的结合常数(Kd)结合GR。在一些实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂以比任何其他NR的Kd小至少1000倍的结合常数(Kd)结合GR。
适用于本发明的病症或状况的例子包括但不限于肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁症、焦虑症、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、认知能力增强、库欣综合症、艾迪生氏病(Addison's Disease)、骨质疏松症、虚弱、肌肉虚弱、炎症性疾病、骨关节炎、类风湿关节炎、哮喘和鼻炎、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫性疾病、过敏、伤口愈合不良、强迫行为、多药耐药性、成瘾、精神病、厌食症、恶病质、创伤后应激综合症、手术后骨折、医学分解代谢、重度精神病性抑郁症、轻度认知障碍、精神病、痴呆、高血糖、压力障碍、抗精神病药引起的体重增加、神志失常(delirium)、抑郁症患者的认知障碍、唐氏综合症患者的认知能力下降、与α-干扰素治疗相关的精神病、慢性疼痛、与胃食管反流疾病相关的疼痛、产后精神病、产后抑郁、早产儿的神经系统疾病和偏头痛。在一些实施方式中，所述疾病或病症是严重的精神病性抑郁症、压力障碍或抗精神病性引起的体重增加。
在一些实施方式中，所述疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病和/或非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方式中，所述疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病。在一些实施方式中，所述疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是脂肪肝的一种类型，当脂肪是由于除过量饮酒以外的原因而在肝脏中沉积(脂肪变性)时发生。NAFLD被认为涵盖了一系列疾病活动。该系列疾病起因于肝脏中的脂肪积累(肝脂肪变性)。大多数患有NAFLD的人很少或没有症状。患者可能抱怨疲劳、不适、右上象限腹部不适。尽管很少见，但可能会出现轻度黄疸。更常见的是，在常规血液检查期间肝功能检查异常后，诊断出NAFLD。根据定义，酒精消耗量超过20克/天(约25毫升/天的净乙醇)不包括这种情况。
NAFLD可以发展成为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，该状态是脂肪变性与炎症和纤维化(脂肪性肝炎)结合的状态。NASH是一种进行性疾病。在10年的时间里，多达20％的NASH患者将发展为肝硬化，而10％的患者将死于与肝病相关的死亡。
在一些实施方式中，所述疾病或病症是成瘾性疾病。诸如物质滥用和依赖性等成瘾性疾病是涉及过度饮酒或滥用药物的常见疾病。物质滥用是一种疾病，是指滥用非法物质或滥用合法物质(例如酒精)。物质依赖是一种成瘾性疾病，描述了持续使用药物或酒精的情况，即使已经出现了与药物或酒精使用相关的重大问题。迹象包括增加的耐受性-也就是说，需要增加该物质的量才能达到预期的效果；使用减少的戒断症状；减少使用的努力未成功；花费更多的时间从事获取物质的活动；退出社交和娱乐活动；并继续使用该物质，即使意识到使用该物质的程度所遇到的身体或心理问题。化学依赖性也是一种成瘾性疾病，它描述了强迫使用化学药品(通常是毒品或酒精)以及尽管因使用化学药品引起的所有问题仍无法停止使用它们。经常滥用的物质，尤其是患有成瘾性疾病的青少年经常滥用的物质，包括但不限于酒精、大麻、致幻剂、可卡因、苯丙胺、鸦片制剂、合成代谢类固醇、吸入剂、甲基苯丙胺或烟草。
癌是指由上皮细胞组成的恶性新生长、趋于浸润周围组织并引起转移。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括，例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺癌、腺囊癌(adenocystic carcinoma)、腺样囊性癌(adenoid cysticcarcinoma)、腺瘤癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞上皮瘤(carcinoma basocellulare)、基底样癌(basaloid carcinoma)、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma)、支气管癌(bronchiolar carcinoma)、支气管肺癌(bronchogenic carcinoma)、脑样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺性癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌(carcinoma en cuirasse)、皮肤癌、圆柱状癌(cylindricalcarcinoma)、圆柱状细胞癌、导管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎癌、髓样癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮癌、外生性癌、溃疡性癌、纤维状癌、胶状癌(gelatiniforni carcinoma)、胶样癌、巨大细胞癌(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、颗粒细胞癌、毛基质癌、多血癌(hematoid carcinoma)、肝细胞癌、许特莱氏细胞腺癌(Hurthle cell carcinoma)、透明癌、肾细胞癌、婴儿胚胎癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩切氏癌(Krompecher'scarcinoma)、库尔奇基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、双凸状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓质癌(carcinoma medullare)、软癌(medullary carcinoma)、黑色素瘤、莫勒癌(carcinomamolle)、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液性癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液性癌(carcinoma mucosum)、黏液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化癌(carcinoma ossificans)、骨样癌(osteoid carcinoma)、乳头状癌、门静脉癌、浸润前癌、棘皮细胞癌、脓疱癌、肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤癌、施奈德癌(schneiderian carcinoma)、硬化癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌(solanoid carcinoma)、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵状癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、弦癌(string carcinoma)、毛细血管扩张性癌(carcinomatelangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌、结节性癌、疣状癌、绒毛状癌、脑膜瘤、神经鞘瘤和室管膜瘤。
在一些实施方式中，该方法包括施用一种或多种第二试剂(例如治疗剂)。在一些实施方式中，该方法包括以治疗有效量施用一种或多种第二试剂(例如治疗剂)。在一些实施方式中，第二药剂是已知可用于调节糖皮质激素受体的药剂。在一些实施方式中，第二药剂是用于治疗肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁症、焦虑症、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、认知能力增强、库欣综合症、艾迪生氏病(Addison's Disease)、骨质疏松症、虚弱、肌肉虚弱、炎症性疾病、骨关节炎、类风湿关节炎、哮喘和鼻炎、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫性疾病、过敏、伤口愈合不良、强迫行为、多药耐药性、成瘾、精神病、厌食症、恶病质、创伤后应激综合症、手术后骨折、医学分解代谢、重度精神病性抑郁症、轻度认知障碍、精神病、痴呆、高血糖、压力障碍、抗精神病药引起的体重增加、神志失常(delirium)、抑郁症患者的认知障碍、唐氏综合症患者的认知能力下降、与α-干扰素治疗相关的精神病、慢性疼痛、与胃食管反流疾病相关的疼痛、产后精神病、产后抑郁、早产儿的神经系统疾病或偏头痛。在一些实施方式中，第二药剂是用于治疗严重的精神病性抑郁症、应激障碍或抗精神病性引起的体重增加的药剂。在一些实施方式中，第二药剂是用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或非酒精性脂肪性肝炎的药剂。在一些实施方式中，第二药剂是用于治疗成瘾症的药剂。在一些实施方式中，第二药剂是用于治疗癌症的药剂。在一些实施方式中，第二药剂是抗癌药。在一些实施方式中，第二试剂是化学治疗剂。
肉瘤通常是指由类似于胚胎结缔组织的物质组成的肿瘤，通常由嵌入纤维状或均质物质中的紧密堆积的细胞组成。可以用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘肉瘤、骨肉瘤、阿贝西肉瘤、脂肉瘤(adiposesarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、肺泡软部分肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色癌肉瘤(chloroma sarcoma)、绒毛癌(chorio carcinoma)、胚胎肉瘤、威尔姆斯瘤肉瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、基质肉瘤、尤因肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特发性多发性色素性出血肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、詹森肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白细胞肉瘤、恶性间皮瘤肉瘤、旁骨肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张肉瘤。
黑色素瘤是指源自皮肤和其他器官的黑色素细胞系统的肿瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包括，例如，手足-黑素瘤黑素瘤、釉质黑素瘤、良性少年黑素瘤、克劳德曼黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈丁帕西黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、少年黑素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤，舌下黑色素瘤或浅表扩散性黑色素瘤。
癌是指由上皮细胞组成的恶性新生长，趋于浸润周围组织并引起转移。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括，例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺癌、腺囊癌(adenocystic carcinoma)、腺样囊性癌(adenoid cysticcarcinoma)、腺瘤癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞上皮瘤(carcinoma basocellulare)、基底样癌(basaloid carcinoma)、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma)、支气管癌(bronchiolar carcinoma)、支气管肺癌(bronchogenic carcinoma)、脑样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺性癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌(carcinoma en cuirasse)、皮肤癌、圆柱状癌(cylindricalcarcinoma)、圆柱状细胞癌、导管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎癌、髓样癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮癌、外生性癌、溃疡性癌、纤维状癌、胶状癌(gelatiniforni carcinoma)、胶样癌、巨大细胞癌(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、颗粒细胞癌、毛基质癌、多血癌(hematoid carcinoma)、肝细胞癌、许特莱氏细胞腺癌(Hurthle cell carcinoma)、透明癌、肾细胞癌、婴儿胚胎癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩切氏癌(Krompecher'scarcinoma)、库尔奇基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、双凸状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓质癌(carcinoma medullare)、软癌(medullary carcinoma)、黑色素瘤、莫勒癌(carcinomamolle)、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液性癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液性癌(carcinoma mucosum)、黏液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化癌(carcinoma ossificans)、骨样癌(osteoid carcinoma)、乳头状癌、门静脉癌、浸润前癌、棘皮细胞癌、脓疱癌、肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤癌、施奈德癌(schneiderian carcinoma)、硬化癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌(solanoid carcinoma)、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵状癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、弦癌(string carcinoma)、毛细血管扩张性癌(carcinomatelangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌、结节性癌、疣状癌和绒毛状癌。
在一些实施方式中，该方法包括施用一种或多种第二试剂(例如治疗剂)。在一些实施方式中，该方法包括以治疗有效量施用一种或多种第二试剂(例如治疗剂)。在一些实施方式中，第二药剂是已知可用于调节糖皮质激素和/或盐皮质激素受体的药剂。在一些实施方式中，第二药剂是用于治疗肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁症、焦虑症、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、认知能力增强、库欣综合症、艾迪生氏病(Addison'sDisease)、骨质疏松症、虚弱、肌肉虚弱、炎症性疾病、骨关节炎、类风湿关节炎、哮喘和鼻炎、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫性疾病、过敏、伤口愈合不良、强迫行为、多药耐药性、成瘾、精神病、厌食症、恶病质、创伤后应激综合症、手术后骨折、医学分解代谢、重度精神病性抑郁症、轻度认知障碍、精神病、痴呆、高血糖、压力障碍、抗精神病药引起的体重增加、神志失常(delirium)、抑郁症患者的认知障碍、唐氏综合症患者的认知能力下降、与α-干扰素治疗相关的精神病、慢性疼痛、与胃食管反流疾病相关的疼痛、产后精神病、产后抑郁、早产儿的神经系统疾病或偏头痛。在一些实施方式中，第二药剂是用于治疗严重的精神病性抑郁症、应激障碍或抗精神病性引起的体重增加的药剂。在一些实施方式中，第二药剂是用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或非酒精性脂肪性肝炎的药剂。在一些实施方式中，第二药剂是用于治疗成瘾症的药剂。在一些实施方式中，第二药剂是用于治疗癌症的药剂。在一些实施方式中，第二药剂是抗癌药。在一些实施方式中，第二试剂是化学治疗剂。
VI.联合治疗
根据本发明的方法，式I化合物或其药物组合物可以与其他抗癌剂(“抗癌剂”)联合施用。在一些实施方式中，抗癌剂是化学治疗剂。
适用于与本发明化合物结合使用的化学治疗剂包括具有杀死癌细胞或抑制癌细胞生长的特性的药剂，例如美国专利公开号20150218274以及http://chemocare.com/chemotherapy/what-is-chemotherapy/types-of-chemotherapy.aspx中公开的那些。这些药剂包括但不限于抗微管剂(例如紫杉烷和长春花生物碱)、拓扑异构酶抑制剂和抗代谢物(例如，核苷类似物，例如吉西他滨)、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、蒽环类药物、嵌入剂(intercalating agents)、能够干扰信号转导途径的药剂、促进细胞凋亡的药剂、蛋白体抑制剂等。
烷基化剂在细胞的静止期最活跃。这些类型的药物是细胞周期非特异性的。可以与式I的化合物或其药物组合物组合使用的示例性烷基化剂包括但不限于氮芥子碱、亚乙基亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)：尿嘧啶芥(
Figure BDA0002817805630000411
Figure BDA0002817805630000412
Uracilnitrogen
Figure BDA0002817805630000413
)、氯次甲基
Figure BDA0002817805630000414
环磷酰胺(
Figure BDA0002817805630000415
RevimmuneTM)、异环磷酰胺
Figure BDA0002817805630000416
美法仑
Figure BDA0002817805630000417
氯丁酸苄酯
Figure BDA0002817805630000418
哌泊溴烷
Figure BDA0002817805630000419
三亚乙基三聚氰胺
Figure BDA00028178056300004110
三亚乙基硫代磷酰胺、噻替派
Figure BDA00028178056300004111
白消安
Figure BDA00028178056300004112
卡莫司汀
Figure BDA00028178056300004113
洛莫司汀
Figure BDA00028178056300004114
链脲霉素
Figure BDA00028178056300004115
和达卡巴嗪
Figure BDA00028178056300004116
另外的示例性烷基化剂包括但不限于奥沙利铂
Figure BDA00028178056300004117
替莫唑胺(
Figure BDA00028178056300004118
和
Figure BDA00028178056300004119
)；放线菌素(也称为放线菌素-D、
Figure BDA00028178056300004120
)；美法仑(也称为L-PAM、L-沙可来新和苯丙氨酸氮芥，
Figure BDA00028178056300004121
)；六甲蜜胺(也称为六甲基三聚氰胺(HMM)，
Figure BDA00028178056300004122
)；卡莫司汀
Figure BDA00028178056300004123
苯达莫司汀
Figure BDA00028178056300004124
白消安(
Figure BDA00028178056300004125
和
Figure BDA00028178056300004136
)；卡铂
Figure BDA00028178056300004127
洛莫斯汀(也称为CCNU，
Figure BDA00028178056300004128
)；顺铂(也称为CDDP、
Figure BDA00028178056300004129
和
Figure BDA00028178056300004130
)；苯丁酸氮芥
Figure BDA00028178056300004131
环磷酰胺(
Figure BDA00028178056300004132
和
Figure BDA00028178056300004133
)；达卡巴嗪(也称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺、
Figure BDA00028178056300004134
)；六甲蜜胺(也称为六甲基三聚氰胺(HMM)，
Figure BDA00028178056300004135
)；异环磷酰胺
Figure BDA0002817805630000421
泼尼丁星(Prednumustine)；丙嗪
Figure BDA0002817805630000422
甲乙胺(也称为氮芥、芥子碱和甲乙胺盐酸盐、
Figure BDA00028178056300004225
)；链霉素
Figure BDA0002817805630000424
噻替派(也称为硫代磷酰胺、TESPA和TSPA、
Figure BDA00028178056300004226
)；环磷酰胺
Figure BDA0002817805630000426
Figure BDA0002817805630000427
和盐酸苯达莫司汀
Figure BDA0002817805630000428
抗肿瘤抗生素是从土壤真菌链霉菌种产生的天然产物中获得的化学试剂。这些药物在细胞周期的多个阶段起作用，被认为是细胞周期特异性的。抗肿瘤抗生素有几种类型，包括但不限于蒽环类抗生素(例如，阿霉素、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌和依达比星)、铬霉素(例如放线菌素和青霉素)、丝裂霉素和博来霉素。
抗代谢物是细胞周期特异性的化疗药物。当细胞将这些抗代谢物纳入细胞代谢时，它们将无法分裂。这些类型的化学治疗剂包括叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤；和嘧啶拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶、福库啶、阿糖胞苷、卡培他滨和吉西他滨；嘌呤拮抗剂，例如6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤；腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨和喷司他丁。
可以与本发明的化合物组合使用的示例性蒽环类药物包括例如阿霉素(
Figure BDA0002817805630000429
和
Figure BDA00028178056300004210
)；博来霉素
Figure BDA00028178056300004211
柔红霉素(盐酸柔红霉素、道诺霉素和盐酸红比霉素、
Figure BDA00028178056300004212
)；柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体、
Figure BDA00028178056300004213
)；米托蒽醌(DHAD、
Figure BDA00028178056300004214
)；表柔比星(Ellence)；依达比星
Figure BDA00028178056300004215
Figure BDA00028178056300004216
丝裂霉素C
Figure BDA00028178056300004217
格尔德霉素；除草霉素(Ravidomycin)；雷维霉素和去乙酰雷维霉素。
抗微管剂包括长春花生物碱和紫杉烷类。可以与本发明的SGRM组合使用的长春花生物碱的示例包括但不限于酒石酸长春瑞滨
Figure BDA00028178056300004218
长春新碱
Figure BDA00028178056300004219
和长春地辛
Figure BDA00028178056300004220
长春碱(又称硫酸长春碱、长春花碱和VLB、
Figure BDA00028178056300004221
和
Figure BDA00028178056300004222
)；和长春瑞滨
Figure BDA00028178056300004223
可与本发明的SGRM组合使用的示例性紫杉烷类包括但不限于紫杉醇和多西紫杉醇。紫杉醇试剂的非限制性实例包括纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇(ABRAXANE，由Abraxis Bioscience销售)，二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇、Taxoprexin，由Protarga销售)、聚谷氨酸结合的紫杉醇(PG-紫杉醇，紫杉醇(paclitaxel poliglumex)、CT-2103、XYOTAX，由细胞治疗公司(Cell Therapeutic)销售)、肿瘤激活的前药(TAP)、ANG105(与紫杉醇的三个分子结合的Aniopep-2，由ImmunoGen销售)、紫杉醇-EC-1(与erbB2-识别肽EC-1结合的紫杉醇；参见Li等人，生物高分子(Biopolymers)(2007)87：225-230)和葡萄糖缀合的紫杉醇(例如2'-紫杉醇甲基2-葡萄糖吡喃糖基琥珀酸酯，参见Liu等人，生物有机&药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)(2007)17：617-620)。
可以与本发明的化合物组合使用的示例性蛋白体抑制剂包括但不限于硼替佐米
Figure BDA00028178056300004224
卡非佐米(PX-171-007、(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基))-1-氧戊烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)-戊酰胺)；马里佐米(NPI-0052)；柠檬酸依沙米布(MLN-9708)；地兰佐米(CEP-18770)；和O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-丝氨酰基-O-甲基-N-[(1S)-2-[(-2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-L-丝氨酰胺(ONX-0912)。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自下组：苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、链脲佐菌素、卡莫斯汀、洛莫斯汀、苯达莫司汀、尿嘧啶、雌莫司汀、卡马斯汀、尼莫斯汀、雷莫司汀、甘露舒凡白消安、达卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、六甲密胺、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巯基嘌呤(6-MP)、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、SN-38、ARC、NPC、喜树碱、托泊替康、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、柔必酚(rubifen)、吉马替康、二氟替康、BN80927、DX-895If、MAG-CPT、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、替尼泊苷、多柔比星、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、阿卡汀(accatin)III、10-去乙酰基紫杉醇、7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇、千金藤素、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-表紫杉醇、10-去乙酰基浆果赤霉素III、10-去乙酰基千金藤素、吉西他滨、伊立替康、白蛋白结合的紫杉醇、奥沙利铂、卡培他滨、顺铂、多西他赛、伊立替康脂质体和依托泊苷，及其组合。
在某些实施方式中，以经验优化的方式，以可以由美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构批准的剂量和时间表指导的剂量和时间表施用化学治疗剂。在一些情况下，化学治疗剂以约100至1000mg，例如约200mg至800mg、约300mg至700mg、或约400mg至600mg，例如约200mg、300mg、400mg、500mg、600mg或700mg的剂量给药。给药时间表可以不同，例如每周、每五天、每四天、隔天到一天、每天两次或三次。在一个实施方式中，以每天约100mg至600mg，例如每天约100mg、200mg、260mg、300mg、400mg或600mg的口服剂量或静脉内剂量施用化学治疗剂，在整个或部分治疗期间内，每隔一天或每四天一次。在一些实施方式中，根据本发明的方法，化学治疗剂是紫杉烷，并且可以以任何标准剂量使用，例如由FDA批准的那些紫杉烷剂量。在各种实施方式中，紫杉烷是纳布-紫杉醇(nab-paclitaxel)，在每28天的第1、8和15天以每平方米体表面积80mg至125mg的剂量在30分钟内经静脉内输注给药。
在另外的实施方式中，可以在整个治疗期间或部分治疗期间同时或以任何顺序依次施用一种以上的化学治疗剂。可以按照相同或不同的给药方案来施用两种药剂。
可以采用与本发明的化合物和化学治疗剂的各种组合(或这种试剂和化合物的组合)以减少患者的肿瘤负荷。所谓“组合疗法”或“与...组合”，其并不意味着必须同时施用治疗剂和/或将其配制成一起递送，尽管这些递送方法在本文所述的范围内。可以按照相同或不同的给药方案来施用本发明的化合物和化学治疗剂。在一些实施方式中，式I化合物或其药物组合物和化学治疗剂在整个治疗期间或部分治疗期间以任何顺序顺序给药。在一些实施方式中，本发明的化合物和抗癌剂同时或近似同时(例如在彼此之间约1、5、10、15、20或30分钟内)施用。联合疗法的非限制性实例如下，例如，在给予本发明的化合物和化学治疗剂的情况下，本发明的化合物为“A”并且抗癌剂或化合物为“B”，作为化学治疗方案的一部分被给予：
Figure BDA0002817805630000441
考虑到治疗的毒性(如果有的话)，向患者施用治疗性化合物或药剂将遵循施用此类化合物的一般方案。外科手术干预也可以与所需的疗法结合应用。
本发明的方法可以与其他治疗手段例如手术、放射线、靶向疗法、免疫疗法，使用生长因子抑制剂，或抗血管生成因子相结合。
VII.实施例
通用方法：
所有起始原料和溶剂均可从商业渠道获得或根据文献引证进行制备。除非另有说明，否则所有反应在搅拌下进行。通常将有机溶液用无水硫酸镁干燥。在Thales H-cube流动反应器中，在规定的条件下或在气体高压釜(瓶)中加压下进行氢化。
柱色谱法是在预先装好的硅胶(230-400目，40-63μm)柱上进行，使用所示量。强阳离子交换(SCX)购自Supelco，并在使用前用1M盐酸处理。除非另有说明，否则将要纯化的反应混合物首先用甲醇(MeOH)稀释，并用几滴乙酸(AcOH)使其呈酸性。将该溶液直接加载到SCX上，并用MeOH洗涤。然后通过用在MeOH中的1％氨水(NH3)洗涤来洗脱所需的物质。
使用方法A或方法B在215和254nm处使用UV检测进行制备型RP-HPLC。方法A：Waters X-Select制备-C18，5μm，19x50mm色谱柱，在10分钟内用含0.1％v/v甲酸的水-乙腈(H2O-MeCN)梯度洗脱。方法B：Waters X-Bridge制备-C18，5μm，19x50mm色谱柱，用含有0.1％碳酸氢铵的H2O-MeCN梯度洗脱，历时10分钟。
分析方法
反相高效液相色谱
方法1：在40℃下使用Waters XSelect CSH C18 2.5μm(4.6 x 30mm)；用含有0.1％v/v甲酸的H2O-MeCN，以流速2.5-4.5mL min-1，在4分钟内梯度洗脱，用UV在254和215nm检测。梯度信息：0-3.00min，从95％H2O-5％MeCN上升至5％H2O-95％MeCN；3.00-3.01min，在5％H2O-95％MeCN下保持，流速增加到4.5mL min-1；3.01-3.50min，在5％H2O-95％MeCN下保持；3.50-3.60min，返回至95％H2O-5％MeCN，流速降低至3.50mL min-1；3.60-3.90min，在95％H2O-5％MeCN下保持；3.90-4.00min，保持在95％H2O-5％MeCN，流速降至2.5mL min-1。
方法2：在40℃下使用Waters XBridge BEH C18，2.5μm(4.6 x 30mm)；用含有10mM碳酸氢铵的H2O-MeCN，以流速2.5-4.5mL min-1在4min内梯度洗脱，用UV在254nm检测。梯度信息：0-3.00min，从95％H2O-5％MeCN上升至5％H2O-95％MeCN；3.00-3.01min，在5％H2O-95％MeCN下保持，流速增加到4.5mL min-1；3.01-3.50min，在5％H2O-95％MeCN下保持；3.50-3.60min，返回至95％H2O-5％MeCN，流速降低至3.50mL min-1；3.60-3.90min，在95％H2O-5％MeCN下保持；3.90-4.00min，保持在95％H2O-5％MeCN，流速降至2.5mL min-1。
方法3：在40℃下，使用Waters XSelect UPLC C18 1.7μm(2.1 x 30mm)；用含有0.1％v/v甲酸的H2O-MeCN，以0.7mL.min-1的流速在3min内梯度洗脱，用PDA在210至400nm之间检测。梯度信息：0-0.11min，95％H2O-5％MeCN；0.11-2.15min从95％H2O-5％MeCN升至5％H2O-95％MeCN；2.15-2.49min，保持在5％H2O-95％MeCN；2.49-2.56min，从5％H2O-95％MeCN降至95％H2O-5％MeCN；2.56-3.00min，95％H2O-5％MeCN。
方法4：在40℃下，使用Waters XSelect UPLC C18 1.7μm(2.1 x 30mm)；用含有0.1％v/v甲酸的H2O-MeCN，以0.7mL.min-1的流速在3min内梯度洗脱，用PDA在210至400nm之间检测。梯度信息：0-0.08min，95％H2O-5％MeCN；0.08-0.70min从95％H2O-5％MeCN升至5％H2O-95％MeCN；0.7-0.8min，保持在5％H2O-95％MeCN；0.8-0.9min，从5％H2O-95％MeCN降至95％H2O-5％MeCN；0.9-1.00min，95％H2O-5％MeCN。
LCMS方法
方法A：使用带有正负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测器的Waters PlatformLc四极杆质谱仪进行实验，并使用Phenomenex Luna 3微米C18(2)30 x 4.6mm色谱柱在2mL/min的流速下进行。在最初的50秒钟内，溶剂系统为95％的水(含0.1％的甲酸)(溶剂A)和5％的乙腈(含0.1％的甲酸)(溶剂B)，然后在接下来的4分钟内梯度洗脱至5％的溶剂A和95％的溶剂B。最终的溶剂体系再保持恒定1分钟。
方法B：使用带有正负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测器的Waters MicromassZQ2000四极杆质谱仪进行实验，并使用Higgins Clipeus 5微米C18 100 x 3.0mm色谱柱，在1mL/min的流速下进行。最初的溶剂系统为95％的水(含0.1％的甲酸)(溶剂A)和5％的乙腈(含0.1％的甲酸)(溶剂B)持续一分钟，随后进行梯度洗脱，在接下来的8分钟内达到5％的溶剂A和95％的溶剂B。最终的溶剂体系再保持恒定5分钟。
方法C：使用带有正负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测器的Waters ZMD四极杆质谱仪，使用Phenomenex Luna 3微米C18(2)30 x 4.6mm色谱柱，流速为2mL/min的进行实验。在最初的50秒钟内，溶剂系统为95％的水(含0.1％的甲酸)(溶剂A)和5％的乙腈(含0.1％的甲酸)(溶剂B)，然后在接下来的4分钟内梯度洗脱至5％的溶剂A和95％的溶剂B。最终的溶剂体系再保持恒定1分钟。
方法D：使用与带有PDA UV检测器的Waters Acquity UPLC系统连接的WatersMicromass ZQ2000四极杆质谱仪进行实验，并使用维持在40℃的Acquity UPLC BEH C181.7微米100×2.1mm。质谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。最初的溶剂系统是95％的水(含0.1％的甲酸)(溶剂A)和5％的乙腈(含0.1％的甲酸)(溶剂B)持续0.4分钟，然后在接下来的6.4分钟梯度洗脱至5％的溶剂A和95％的溶剂B。
方法E：使用连接到带有正离子和负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测器的Hewlett Packard HP1100 Lc系统的Waters Quattro Micro三重四极杆质谱仪进行实验，并使用Higgins Clipeus 5微米C18 100 x 3.0mm色谱柱在1mL/分钟的流速进行。最初的溶剂系统是使用含有0.1％甲酸的85％的水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的15％的乙腈(溶剂B)持续第一分钟，然后在接下来的13分钟进行梯度洗脱至5％的溶剂A和95％的溶剂B。在回到初始溶剂条件之前，将溶剂体系再保持恒定7分钟。
1H NMR光谱是使用装有BBFO 5mm探针的Bruker 400MHz Avance III光谱仪或装有Bruker 5mm SmartProbeTM的Bruker 500MHz Avance III HD光谱仪记录的。除非另有说明，否则在298K处测量谱图，并以溶剂共振峰为参考。化学位移以百万分之几报告。使用Bruker TopSpin软件获取数据。
通用合成方法：
本发明的化合物可以通过本领域已知的多种方法来制备。
合成式Ia-1化合物的一种合成途径涉及关键的中间体酮H。方案1中描述了一种用于获得式H酮的途径。尽管方案1包括特定的试剂，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以使用替代的试剂或溶剂来实现合成。对于本领域技术人员而言，显而易见的是，除苄基以外的保护基团也适用于保护原料4-羟基环己酮中的羟基。除甲基以外的保护基也可以用于保护嘧啶中的两个羟基。
方案1.酮H的合成
Figure BDA0002817805630000461
可以将适当保护的4-羟基环己酮转化为适当的偶联配体，例如三氟甲磺酸酯(D)。这种转化可以通过使用合适的碱(例如LDA)和合适的试剂(例如苯基双三氟甲磺酰亚胺)来完成。反应可以在任何合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在合适的温度(例如-78℃)下进行。环己烯衍生物与所需的嘧啶基团的偶联可以通过将三氟甲磺酸乙烯酯(D)转化为硼酸乙烯酯(E)，然后使硼酸乙烯酯(E)与合适的溴嘧啶(C)在钯催化下反应来实现。可以通过在钯催化剂如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下使用合适的硼试剂(如双(频哪醇)二硼)来实现三氟甲磺酸乙烯酯(D)向硼酸乙烯酯(E)的转化。反应在适当的温度(例如80℃)下在适当的溶剂(例如二噁烷)中进行。对于本领域技术人员显而易见的是，也可以采用替代的硼试剂、钯催化剂、溶剂和温度进行转化。硼酸乙烯酯(E)与溴嘧啶(C)的反应可以在任何合适的条件下，通过使用合适的钯催化剂，例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，在合适的温度(例如80℃)下在合适的溶剂(例如二噁烷水溶液)中在碱(例如碳酸钠)存在下来完成。偶联产物(F)向酮(H)的转化是通过将环己烯还原成相应的环己烷，并除去苄基保护基，然后将醇氧化为酮来完成的。方便地，可以在氢化条件下的单个反应中完成苄基保护基的去除和碳-碳双键的还原。在合适的催化剂(例如，Pearlman催化剂)的存在下，在合适的溶剂(例如，甲醇)中，在合适的温度(例如，室温)下进行氢化。可以使用本领域技术人员已知的任何合适的氧化剂，例如戴斯-马丁斯高碘烷(Dess-Martinsperiodinane)，在碱(例如碳酸氢钠)存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中在温度(例如室温)下实现产物醇(G)的氧化。
式C的溴嘧啶可以通过对本领域技术人员显而易见的任何可行方法来制备。一种合适的方法涉及溴-二甲氧基嘧啶的溴化，然后在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在碱(例如正丁基锂)存在下，在合适的温度(例如-78℃)下与合适的芳基甲基卤化物反应。方案2中总结了这种方法。
方案2.溴嘧啶C的合成
Figure BDA0002817805630000471
酮H可以几种方式转化为式Ia-1的化合物。一种合适的方法是将酮H转化为三氟甲磺酸乙烯酯(J)，并将三氟甲磺酸乙烯酯(J)与合适的芳基硼酸偶联，如方案3所述。可以如方案3中所示由合适的芳基溴化物(V)原位制备芳基硼酸。
方案3.酮H转化为式Ia-1的化合物
Figure BDA0002817805630000481
可以使用本领域技术人员已知的任何合适的条件，例如通过与合适的碱(例如，二异丙基氨基锂)和合适的三氟甲磺酸酯试剂(triflating agent)(例如，苯基双(三氟甲磺酰)亚胺)在低温(例如-78℃)下在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中反应，将酮H转化为三氟甲磺酸乙烯酯(J)。可以在合适的钯催化剂，例如[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下，在碱(例如碳酸钠)的存在下，在适当温度(例如80℃)下在溶剂(例如二噁烷水溶液)中进行三氟甲磺酸乙烯酯与芳基硼酸的偶联。制备式Ia-1化合物的最后步骤涉及除去保护基以释放嘧啶二酮结构。脱保护可以使用本领域技术人员已知的任何合适方法来进行，例如通过在合适的溶剂(例如二甲基亚砜)中在升高的温度(例如100℃)下使用盐酸吡啶盐进行。芳基硼酸可以商购获得，或者可以使用本领域技术人员已知的标准方法容易地制备。
将酮H转化为式Ia-1化合物的另一种方法涉及与合适的芳基金属试剂，例如芳基锂试剂反应，然后消除所得的醇以提供所需的环己烯。芳基金属试剂的添加可以使用本领域技术人员已知的任何方法来实现，例如，通过在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中在较低的温度下(例如，-78℃)用合适的碱(例如丁基锂)处理芳基卤化物。甲基保护基的去除提供了如上所述的式Ia-1的化合物。方案4中描述了这种方法。
方案4.自酮H的替代方法
Figure BDA0002817805630000491
方案5总结了式Ia-1化合物的另一种合成。
方案5.式Ia-1化合物的替代合成
Figure BDA0002817805630000492
在该途径中，在合适的偶联剂，如EDC和合适的碱(例如二甲基氨基吡啶)存在下，在合适的溶剂(例如乙醇)中和温度(例如室温)下，合适的式Q的取代的芳基环己烯与Meldrum酸反应。然后可以在适当的溶剂(例如四氢呋喃)和温度(例如0℃)下，在碱(例如氢化钠)存在下，用适当的芳基甲基卤化物将得到的酮酯(R)烷基化。可以通过本领域技术人员已知的任何标准条件，例如与硫代胍反应以提供硫代嘧啶(T)，来完成所得取代的酮-酯(S)的环化。环化可以在碱(例如乙醇钠)存在下，在适当的温度(例如室温)下，在适当的溶剂(例如乙醇)中完成。硫代羰基向所需羰基的转化可以容易地实现，例如通过在二噁烷中使用氯乙酸。或者，可以将取代的酮酯(S)与胍环化以形成相应的胍-嘧啶(U)，并且可以通过使胍-嘧啶与亚硝酸钠在高温下(例如70℃)，在合适的溶剂(例如，乙酸水溶液)中反应来获得所需的嘧啶二酮。
式Q的芳基环己烯可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法获得。
方案6.芳基环己烯4的合成
Figure BDA0002817805630000501
方案6中显示的一种合适的方法，涉及以合适的4-环己酮羧酸酯开始，并将酮转化为合适的偶合配体，例如三氟甲基乙烯酯(O)。可以使用本领域技术人员已知的任何合适方法来进行该转化，例如通过在合适的碱(例如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)存在下在低温(例如-78℃)下在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中使用三氟甲磺酸酯试剂(例如苯基双(三氟甲磺酰)亚胺)。可以在碱(例如，碳酸钠)的存在下，在合适的溶剂(例如，二噁烷水溶液)中，在升高的温度(例如，90℃)下，通过使用钯催化剂，例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，将所得的三氟甲磺酸乙烯酯(O)与芳基硼酸偶联。酯的水解可以在任何标准条件下实现，例如在二噁烷水溶液中使用氢氧化钠。
例如，式Ib-1化合物可通过上述一般方法制备，如在图1所示。
实施例1:4'-(5-苄基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-2-氯-2',3',4',5'-四 氢-[1,1'-联苯基]-4-甲腈
中间体A：4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶
Figure BDA0002817805630000502
在-78℃下，向搅拌的LDA(2.0M，THF/庚烷/乙苯中)(25.8mL，51.5mmol)的四氢呋喃(THF)(50mL)溶液中滴加5-溴-2，4-二甲氧基嘧啶(10.3g，46.8mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入MeOH(10mL)，除去冷浴，并将混合物搅拌30分钟。通过加入饱和氯化铵(NH4Cl)溶液(100mL)淬灭反应，并将混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3×40mL)萃取。合并有机萃取物，然后经硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶，为橙色固体。粗产物直接用于下一步。
中间体B：4,5-二溴-2,6-二甲氧基嘧啶
Figure BDA0002817805630000503
在室温下向4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶(中间体A)(10.3g，46.8mmol)和碳酸氢钠(NaHCO3)(5.51g，65.6mmol)在MeOH/H2O(1：1，120mL)中的悬浮液中加入溴(4.34mL，84.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物用二氯甲烷(DCM)(100mL)稀释，并分离各层。将水相用DCM(2×30mL)萃取。合并有机萃取物，通过相分离器筒过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(220g，0-10％EtOAc的异己烷溶液，梯度洗脱)，得到标题化合物4,5-二溴-2,6-二甲氧基嘧啶(8.48g，60％)，为淡橙色固体。分析数据：Rt 2.24min(方法1)；m/z 297/299/301(M+H)+(ES+).
中间体C-1：5-苄基-4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶
Figure BDA0002817805630000511
在-78℃下，向4,5-二溴-2,6-二甲氧基嘧啶(中间体B)(8.48g，28.5mmol)的无水THF(100mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M在己烷中)(12.5mL，31.3mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后加入苄基溴(10.2mL，85.0mmol)。在1小时内将反应混合物温热至室温，然后通过添加饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3 x 3mL)萃取。合并有机萃取物，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(220g柱，异己烷中0-5％THF，梯度洗脱)，得到标题化合物5-苄基-4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶(7.70g，78％)，为淡黄色油。分析日期：Rt 2.63min(方法1)；m/z 309/311(M+H)+(ES+).
中间体D：4-(苄氧基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
Figure BDA0002817805630000512
在-78℃下，向搅拌的LDA(2.0M，THF/庚烷/乙苯中)(36.6mL，73.2mmol)的THF(60mL)溶液中，在15分钟内滴加4-(苄氧基)环己酮(13.6g，66.6mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在30分钟内滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(25.0g，69.9mmol)的THF(60mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后使其缓慢温热至室温过夜。将混合物在EtOAc(100mL)和水/饱和盐水(1：1，100mL)之间分配。分离各层，水层用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(330g，0-10％EtOAc/异己烷，梯度洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物4-(苄氧基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(14.8g，59％)，为浅黄色油。分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38–7.22(5H,m),5.79(1H,t),4.54(1H,d),4.51(1H,d),3.72(1H,m),2.54–2.38(2H,m),2.38–2.18(2H,m),1.96–1.81(2H,m).
中间体E：2-(4-(苄氧基)环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0002817805630000521
通过将N2通过混合物鼓泡5分钟，将4-(苄氧基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(中间体D)(14.8g，43.9mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(12.3g，48.2mmol)和乙酸钾(KOAc)(12.9g，132mmol)在二噁烷(100mL)中的悬浮液进行脱气。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(3.58g，4.39mmol)，并将混合物在80℃加热4小时。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(150mL)洗涤，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法(330g，0-10％EtOAc/异己烷，梯度洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物2-(4-(苄氧基)环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.88g，47％)，为浅黄色固体。分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.39–7.17(5H,m),6.34(1H,m),4.52(1H,d),4.49(1H,d),3.60(1H,m),2.44(1H,m),2.17(1H,m),2.10–1.95(2H,m),1.85(1H,m),1.51(1H,m),1.18(12H,s).
中间体F-1：5-苄基-4-(4-(苄氧基)环己-1-烯-1-基)-2,6-二甲氧基嘧啶
Figure BDA0002817805630000522
向5-苄基-4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶(中间体C-1)(6.52g，21.1mmol)和2-(4-(苄氧基)环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体E)(6.63g，21.1mmol)在二噁烷(100mL)中的悬浮液加入Na2CO3(4.92g，46.4mmol)的水(20mL)溶液。通过将N2通入混合物中鼓泡5分钟，使混合物脱气。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.862g，1.06mmol)，并将混合物在80℃加热6小时。将反应冷却至室温，并在饱和NH4Cl溶液(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离各层，并将水相用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g，0-30％EtOAc/异己烷，梯度洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物5-苄基-4-(4-(苄氧基)环己基-1-烯-1-酰基)-2,6-二甲氧基嘧啶(6.79g，64％)，为无色油状物。分析数据：Rt2.99min(方法1)；m/z 417(M+H)+(ES+).
中间体G-1：4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己醇
Figure BDA0002817805630000531
向5-苄基-4-(4-(苄氧基)环己-1-烯-1-基)-2,6-二甲氧基嘧啶(中间体F-1)(6.79g，16.3mmol)在MeOH(60mL)中的悬浮液中加入20％的氢氧化钯碳(Pd(OH)2/C)(1.15g，1.63mmol)，并将混合物在4bar下用H2气体氢化20小时。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(60mL)洗涤，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法(80g，0-50％EtOAc/异己烷，梯度洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己醇(
Figure BDA0002817805630000534
3：1的非对映异构体混合物(5.01g，82％)，为白色固体。分析数据：Rt为2.20min和2.28min(方法1)；m/z 329(M+H)+(ES+)。
中间体H：4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己酮
Figure BDA0002817805630000532
在室温下，向4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己醇(中间体G-1)(5.00g，15.2mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)溶液中添加NaHCO3(1.41g，16.8mmol)，然后是戴斯-马丁高碘烷(7.10g，16.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌25分钟，然后加入水(100mL)。分离各层，并将水相用DCM(2×30mL)萃取。合并有机萃取物，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(80g，0-30％EtOAc/异己烷，梯度洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己酮(3.95g，79％)，为粘稠的无色油状物，其在静置时固化。分析数据：Rt 2.34min(方法1)；m/z 327(M+H)+(ES+).
中间体J-1：4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
Figure BDA0002817805630000533
在-78℃下，向搅拌的二异丙胺(1.30mL，9.10mmol)的THF(20mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M，己烷中)(3.64mL，9.10mmol)。将反应搅拌15分钟，然后滴加4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己酮(中间体H-1)(2.70g，8.27mmol)的THF(20mL)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时,然后滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(3.10g，8.69mmol)的THF(20mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后使其缓慢温热至室温过夜。将混合物在EtOAc(60mL)和水(60mL)之间分配。分离各层，水相用EtOAc(3×30mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(80g，0-20％EtOAc/异己烷，梯度洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(3.93g，定量)，为粘稠的无色胶状物。分析数据：Rt 3.10min(方法1)；m/z 459(M+H)+(ES+).
中间体K-1a：4'-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲腈
Figure BDA0002817805630000541
向4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(中间体J-1)(0.111g，0.242mmol)和(2-氯-4-氰基苯基)硼酸(44mg，0.24mmol)在二噁烷(3mL)中的悬浮液中加入Na2CO3(56mg，0.53mmol)的水(0.5mL)溶液。通过将N2通入混合物中鼓泡5分钟，使混合物脱气。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(20mg，0.024mmol)，并将混合物在80℃加热45分钟。将反应冷却至室温，并在饱和NH4Cl溶液(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离各层，并将水相用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(4g，0-10％EtOAc/异己烷，梯度洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物4'-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲腈(88mg，73％)，为粘稠的无色胶状物。分析数据：Rt3.17min(方法1)；m/z 446(M+H)+(ES+).
4'-(5-苄基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-2-氯-2',3',4',5'-四氢- [1,1'-联苯基]-4-甲腈
Figure BDA0002817805630000542
将4'-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲腈(中间体K-1a)(0.080g，0.18mmol)和吡啶盐酸盐(0.207g，1.79mmol)的二甲基亚砜(DMSO)(0.5mL)溶液在100℃下加热30分钟。冷却至室温后，将混合物在DCM(5mL)和水(5mL)之间分配。分离各层，水相用DCM(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，通过相分离器筒过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(4g，0-100％EtOAc/异己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物4'-(5-苄基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲腈(0.044g，58％)为白色固体。分析数据：Rt 2.33min(方法1)；m/z418(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.12(1H,s),10.53(1H,s),8.03(1H,d),7.79(1H,dd),7.41(1H,d),7.31–7.20(2H,m),7.20–7.08(3H,m),5.70(1H,m),3.79(1H,d),3.69(1H,d),3.02(1H,m),2.48(1H,m),2.30(1H,m),2.18(1H,m),2.11–1.87(2H,m),1.49(1H,m).
实施例2至实施例38：4-取代的5-苄基-6-(环己-3-烯-1-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
通过与实施例1中描述的那些类似的方法制备如表1所示的以下化合物。
表1.实施例2至实施例38
Figure BDA0002817805630000551
Figure BDA0002817805630000561
Figure BDA0002817805630000571
Figure BDA0002817805630000581
Figure BDA0002817805630000591
Figure BDA0002817805630000601
Figure BDA0002817805630000611
Figure BDA0002817805630000621
Figure BDA0002817805630000631
Figure BDA0002817805630000641
实施例39:(R)-4'-(5-苄基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4’, 5’-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲腈
实施例40:(S)-4'-(5-苄基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4’, 5’-四氢-[[1,1'-联苯基]-4-甲腈
Figure BDA0002817805630000651
将实施例1的化合物(22mg，0.053mmol)在DCM中溶解至5mg/mL的浓度，然后通过超临界流体色谱(SFC)手性分离(Lux C3(4.6mm x 250mm，5um)，40℃，4mL/min，25:75MeOH：CO2)进行纯化。然后将合并的级分真空浓缩，得到(R)-4'-(5-苄基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲腈(6mg，0.014mmol)，为白色固体，以及(S)-4'-(5-苄基-2,6-二氧代)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-2-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲腈(6mg，0.014mmol)，为白色固体。分析数据：Rt 2.31min(方法1)；m/z 418(M+H)+(ES+)；和Rt 2.32min(方法1)；m/z 418(M+H)+(ES+)。立体化学是任意分配的。
实施例41:5-苄基-6-(2'-氯-4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯 基]-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
中间体K-1b：4'-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲酸
Figure BDA0002817805630000652
向4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(中间体J-1)(0.165g，0.360mmol)和4-溴-3-氯苯甲酸(0.079g，0.396mmol)在二噁烷(3mL)中的悬浮液中加入碳酸钠(0.084g，0.792mmol)的水(0.5mL)溶液。将混合物用鼓泡的N2脱气5分钟。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(Pd(dppf)Cl2)(29mg，0.036mmol)，并将混合物在80℃加热1小时15分钟。将反应冷却至室温，并在NH4Cl水溶液(10ml)和EtOAc(10ml)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法(4g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到标题化合物4'-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(0.117g，0.239mmol，产率66.4％)，为白色固体。分析数据：Rt3.17min(方法1)；m/z 465(M+H)+(ES+).
中间体K-1c：(4'-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0002817805630000661
向4'-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(中间体K-1b)(0.113g，0.243mmol)和六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲(HATU)(0.102g，0.267mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.030ml，0.267mmol)，然后加入二异丙基乙胺(0.127ml，0.729mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物真空浓缩，并将残余物在EtOAc(10mL)和水/饱和NaHCO3溶液(1∶1，10mL)之间分配。分离各层，并将水相用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(4g柱，0-10％(0.7M氨/MeOH)/DCM)，得到标题化合物(4'-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4)-基)-2-氯-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(0.130g，0.235mmol，97％收率)，为稠的黄色胶状物。分析数据：Rt 1.94min(方法1)；m/z 547(M+H)+(ES+).
5-苄基-6-(2'-氯-4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002817805630000662
将(4'-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2-氯-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(中间体K-1c)(0.121g，0.221mmol)和盐酸吡啶(0.256g，2.212mmol)的DMSO(0.5mL)溶液在100℃下加热30分钟。冷却至室温后，将混合物用1M盐酸(HCl)(10mL)稀释，并通过SCX柱过滤，用MeOH(20mL)洗涤。弃去滤液，然后用0.7MNH3的MeOH溶液(30mL)洗涤。滤液在真空中浓缩，残余物用叔丁基甲基醚(TBME)研磨，得到标题化合物5-苄基-6-(2'-氯-4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.031g，0.058mmol，26.2％产率)，呈灰白色固体。分析数据：Rt 1.36min(方法1)；m/z 519(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(1H,br.s),7.41(1H,dd),7.27(2H,d),7.24-7.12(4H,m),7.08(1H,m),5.67(1H,m),3.72(1H,d),3.66-3.50(2H,m),2.79(1H,m),2.41-2.20(6H,m),2.19(3H,s),2.13(1H,m),1.93-1.72(2H,m),1.39(1H,m)(NH不可见，在DMSO信号下出现3个脂肪族质子)。
实施例42:5-苄基-6-(2'-氯-4'-(吡咯烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002817805630000671
根据实施例41中所述的方法，由中间体K-2与吡咯烷制备上述化合物。分析数据：Rt 2.13min(方法1)；m/z 490(M+H)+(ES+).
实施例43:5-苄基-6-(4-(2-(2-哌啶-1-基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
中间体K-1d：5-苄基-4-(4-(2-氯吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)-2,6-二甲氧基嘧啶
Figure BDA0002817805630000672
向4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(中间体J-1)(0.15g，0.325mmol)和(2-氯吡啶-3-基)硼酸(0.051g，0.325mmol)在二噁烷(3mL)中的悬浮液中，加入碳酸钠(0.076g，0.715mmol)水(0.5mL)溶液。将混合物用鼓泡N2脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(27mg，0.033mmol)，并将混合物在80℃加热1小时。将反应冷却至室温，并在NH4Cl水溶液(10ml)和EtOAc(10ml)之间分配。分离各层，水萃取相用EtOAc(2×10mL)洗脱。合并有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(4g柱，0-30％EtOAc/异己烷)纯化，得到标题化合物5-苄基-4-(4-(2-(2-氯吡啶基-3-基)环己-3-烯-1-基)-2,6-二甲氧基嘧啶(95mg，0.218mmol，67.2％产率)，为粘稠的无色胶状物。分析数据：Rt 3.02min(方法1)；m/z 422(M+H)+(ES+).
中间体K-1e：5-苄基-2,4-二甲氧基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)嘧啶
Figure BDA0002817805630000681
将5-苄基-4-(4-(2-(2-氯吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)-2,6-二甲氧基嘧啶(中间体K-1d)(60mg，0.142mmol)、哌啶(12.11mg，0.142mmol)，Ruphos G3(11.89mg，0.014mmol)的DMF(2.5ml)溶液用鼓泡N2脱气5分钟。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LiHMDS)(1M的THF溶液)(427μl，0.427mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌30分钟。加入水(5ml)和EtOAc(25ml)。分离各层，并将有机层用盐水(4×5ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(12g柱，0至100％EtOAc的异己烷溶液)纯化，得到标题化合物5-苄基-2,4-二甲氧基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)嘧啶(47mg，0.099mmol，69.5％产率)，为白色固体。分析数据：Rt 1.47min(方法3)；m/z 472(M+H)+(ES+).
5-苄基-6-(4-(2-(2-哌啶-1-基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮
Figure BDA0002817805630000682
将5-苄基-2,4-二甲氧基-6-(4-(2-(2-哌啶-1-基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)嘧啶(中间体K-1e)(35mg，0.074mmol)和吡啶盐酸盐(86mg，0.744mmol)的DMSO(0.5ml)溶液在100℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物在DCM(10ml)和水(5ml)之间分配。分离各层，并将水相用DCM(3×10ml)萃取。合并有机萃取物，通过相分离器过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到产物。产物通过硅胶色谱法(12g柱，0-100％EtOAc的异己烷溶液)再纯化，得到5-苄基-6-(4-(2-(2-(哌啶-1-基)-吡啶-3-基))环己-3-烯-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(14mg，0.030mmol，40.8％产率)，为白色固体。分析数据：Rt 0.89min(方法3)；m/z 444(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.11(s,1H),10.59(s,1H),8.06(dd,1H),7.31-7.23(m,3H),7.18-7.11(m,3H),6.81(dd,1H),5.75(d,1H),3.78(d,1H),3.69(d,1H),3.21-3.08(m,4H),3.01-2.89(m,2H),2.22-2.10(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.60-1.43(m,8H).
实施例44至实施例50和实施例113：2-取代的5-苄基-6-(4-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
通过与实施例43中描述的那些类似的方法制备如表2所示的以下化合物。
表2.实施例44至实施例50和实施例113
Figure BDA0002817805630000691
Figure BDA0002817805630000701
实施例51:5-((6-(吡咯烷基-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3- 基)环己-3-烯-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，甲酸
中间体O：4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA0002817805630000711
在-78℃下，向LiHMDS(1.0M的THF溶液)(12.93ml，12.93mmol)的THF(30mL)溶液中滴加4-氧代环己烷甲酸乙酯(1.873ml，11.75mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(4.62g，12.93mmol)，并将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物在EtOAc(50mL)和NaHCO3溶液(50mL)之间分配，并分离各相。将水相用EtOAc(20mL×2)萃取，并将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物在Companion(80g柱，0-20％EtOAc/异己烷)(Gracecompanion，使用ELSD检测)上通过色谱法纯化，得到4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸乙酯(1.74g，5.58mmol，产率47.5％)，为无色油状物。分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.69-5.71(m,1H),4.09(q,2H),2.49-2.56(m,1H),2.31-2.41(m,4H),2.04-2.10(m,1H),1.81-1.90(m,1H),1.20(t,3H).
中间体P-1：4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA0002817805630000712
向4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸乙酯(中间体O)(800mg，2.65mmol)和(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(505mg，2.65mmol)在二噁烷(20mL)中的悬浮液中，加入碳酸钠(617mg，5.82mmol)水(3mL)溶液。将混合物用鼓泡N2脱气5分钟。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(216mg，0.265mmol)，并将混合物在80℃加热1小时。将反应冷却至室温并在真空中减小至其初始体积的一半。将残余物在NH4Cl溶液(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配。通过硅藻土过滤两相混合物，并分离各层。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取，并将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯甲酸乙酯(536mg，1.737)，为黄色油状物。分析数据：Rt 2.43min(方法1)；m/z300(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.65(d,1H),7.82(d,1H),7.68(dd,1H),5.60(s,1H),4.11(qd,2H),2.61-2.68(m,1H),2.20-2.42(m,4H),2.00-2.07(m,1H),1.72-1.71(m,1H),1.21(t,3H).
中间体Q-1：4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯甲酸
Figure BDA0002817805630000721
向搅拌的4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯甲酸乙酯(中间体P-1)(536mg，1.791mmol)的THF(8ml)溶液中加入氢氧化锂(LiOH)(5M水溶液)(2ml，10.00mmol)。加入MeOH(2ml)和水(2ml)，并继续搅拌3小时。将反应真空浓缩，并在40℃的干燥器中完全干燥过夜。将残余物用1M HCl酸化，形成浑浊的油状悬浮液。将水相用EtOAc(2×20ml)萃取，并将合并的有机物通过疏水性玻璃料干燥，并在真空中浓缩，得到4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯甲酸(456mg，1.664mmol，93％产率)，为白色固体。分析数据：Rt 1.88min(方法1)；m/z 272(M+H)+(ES+).
中间体R-1：3-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
Figure BDA0002817805630000722
在室温下，向4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯甲酸(中间体Q-1)(456mg，1.681mmol)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(Meldrum's酸)(267mg，1.849mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(226mg，1.849mmol)的DCM(4mL)溶液中，加入1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(387mg，2.017mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入1M HCl(6mL)，并分离各相。将水相用DCM(2×4mL)萃取，并将合并的有机相用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，通过相分离器过滤并真空浓缩。将残余物溶于乙醇(EtOH)(5mL)中，加热至80℃并搅拌1.5小时。真空除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法纯化(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到3-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(492mg，1.297mmol，77％产率)，为无色油状物。分析数据：Rt 2.27min(方法1)；m/z 342(M+H)+(ES+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.66(d,1H),7.82(d,1H),7.69(dd,1H),5.60-5.64(m,1H),4.12(q,2H),3.76(dd,2H),2.78-2.87(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.18-2.28(m,2H),2.05-2.12(m,1H),1.55-1.65(m,1H),1.20(t,3H).
中间体S-1：3-氧代-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
Figure BDA0002817805630000731
在0℃下向氢化钠(60.5mg，1.514mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中滴加3-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(中间体R-1)(492mg，1.441mmol)的THF(3mL)溶液。将混合物温热至室温并搅拌30分钟。加入2-(溴甲基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶的溶液(365mg，1.514mmol)，并将混合物在60℃加热2.5小时。冷却至室温后，通过添加饱和NH4Cl溶液(3mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×3mL)萃取。合并有机萃取物，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在Companion上进行色谱纯化(24g柱，0-30％EtOAc/异己烷)，得到3-氧代-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(649mg，1.152mmol，80％产率)，为澄清的浅黄色油状物。分析数据：Rt 1.79min(方法1)；m/z 502(M+H)+(ES+).
中间体T-1：5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-硫代-6-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002817805630000732
向搅拌的硫脲(576mg，7.57mmol)的EtOH(7ml)溶液中加入钠(161mg，6.99mmol)，并将混合物加热回流1小时。将反应冷却至0℃，并滴加3-氧代-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(中间体S-1)(649mg，1.165mmol)的EtOH(3ml)溶液。将所得混合物加热回流1.5小时。将反应冷却至室温，并真空除去溶剂。将残余物在EtOAc(2×25mL)和NH4Cl(20mL)溶液之间分配。有机相通过疏水玻璃料干燥并真空浓缩。粗产物通过色谱在Companion(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)上纯化，得到5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-硫代-6-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(230mg，0.439mmol，37.7％收率)，为白色固体。分析数据：Rt 1.45min(方法1)；m/z 514(M+H)+(ES+).
5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己- 3-烯-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，甲酸盐
Figure BDA0002817805630000741
向搅拌的5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-硫代-6-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮的二噁烷(10ml)溶液中(230mg，0.448mmol)加入2-氯乙酸(423mg，4.48mmol)水(2.5ml)溶液，并将混合物在100℃下搅拌整个周末。将反应冷却至室温，并在NaHCO3(20mL)溶液和DCM(2×15mL)之间分配。有机相通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩，得到红色泡沫。粗产物通过制备型HPLC(Waters，酸性(0.1％甲酸)，酸性，Waters X-Select制备-C18，5μm，19x50 mm柱，水中10-40％MeCN)纯化，得到5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基-3-烯-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮甲酸盐(100mg，0.180mmol，40.3％产率)，为浅黄色固体。分析数据：Rt 1.33min(方法1)；m/z 498(M+H)+(ES+)。DMSO-d6 1648-66-1中的1H NMR与纯度为98％的产物结构一致。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),10.52(s,1H),8.66(d,1H),8.18(s,1H),7.78(d,1H),7.69(dd,1H),7.35(t,1H),6.38(d,1H),6.21(d,1H),5.59(d,1H),3.66(s,2H),3.26-3.38(m,5H),2.43-2.46(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.04-2.20(m,3H),1.85-1.90(m,4H),1.61-1.64(m,1H).实施例51似乎是部分甲酸盐。
实施例52至实施例84：4-取代的5-苄基-6-(环己-3-烯-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
通过与实施例1中描述的那些类似的方法制备如表3所示的以下化合物。
表3.实施例52至实施例84
Figure BDA0002817805630000742
Figure BDA0002817805630000751
Figure BDA0002817805630000761
Figure BDA0002817805630000771
Figure BDA0002817805630000781
Figure BDA0002817805630000791
Figure BDA0002817805630000801
Figure BDA0002817805630000811
Figure BDA0002817805630000821
Figure BDA0002817805630000831
实施例85：5-苄基-6-(2'-氯-4'-(环丙基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
中间体V-1：1-溴-4-(环丙基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯
Figure BDA0002817805630000832
向4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(500mg，2.075mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(860mg，6.22mmol)和(溴甲基)环丙烷(402μl，4.15mmol)，并且将该混合物加热至50℃过夜。将反应冷却至室温，然后在EtOAc(2×25mL)和水(25mL)之间分配，将有机物用NaOH(2M，2×10mL)，盐水(2×10mL)洗涤，用MgSO4干燥然后真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱法纯化(40g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到1-溴-4-(环丙基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯(0.357g，1.198mmol，57.7％收率)，为澄清油状物。分析数据：Rt 2.86min(方法1)；没有观察质量。
中间体V-2：1-溴-2-氯-4-环丙氧基苯
Figure BDA0002817805630000833
向4-溴-3-氯苯酚(250mg，1.205mmol)的NMP(5mL)溶液中加入碳酸铯(1178mg，3.62mmol)和溴环丙烷(729mg，6.03mmol)，并将反应加热至150℃过夜。将反应冷却，在NaHCO3(2×25mL)和EtOAc(2×25mL)之间分配，然后将有机物用盐水(2×10mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱法纯化(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到1-溴-2-氯-4-环丙氧基苯(208mg，0.815mmol，67.6％产率)，为澄清油状物。分析数据：Rt 1.82min(方法3)；没有观察质量。
中间体V-3：2-溴-N，N-二甲基-5-(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0002817805630000841
向2-溴-5-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(400mg，1.236mmol)的DCM(6mL)溶液中添加三乙胺(862μl，6.18mmol)和二甲胺(2M在THF中)(1236μl，2.473mmol)。将得到的黄色溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物用NaHCO3的饱和溶液(10mL)淬灭，通过疏水玻璃料，并用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(40g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-溴-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(400mg，1.183mmol，96％产率)为黄色固体。分析数据：Rt 1.50min(方法3)；没有观察质量。
中间体V-4：4-溴-3-氯-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002817805630000842
将4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯(200mg，0.690mmol)溶解在二甲胺(2M的THF溶液)(2mL，4.00mmol)的溶液中，并在室温搅拌3h。将混合物用DCM(20mL)稀释，并用水(3×10mL)和盐水(10mL)萃取。有机相通过疏水性玻璃料干燥，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到4-溴-3-氯-N，N-二甲基苯磺酰胺(182mg，0.610mmol，88％产率)，为无色结晶固体。分析数据：Rt 1.44min(方法3)；没有观察质量。
中间体V-5：4-溴-3,5-二氟-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002817805630000843
向4-溴-3,5-二氟苯-1-磺酰氯(500mg，1.715mmol)的DCM(6mL)溶液中添加三乙胺(1195μl，8.58mmol)和二甲胺(2M在THF中)(1715微升，3.43mmol)。将得到的黄色溶液在室温搅拌16h。将反应混合物用NaHCO3的饱和溶液(10mL)淬灭，通过疏水玻璃料，并用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层，并减压除去溶剂，得到黄色残余物。粗产物通过硅胶色谱法纯化(80g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到4-溴-3,5-二氟-N,N-二甲基苯磺酰胺(420mg，1.374mmol，产率80％)，为白色絮状固体。分析数据：Rt 1.42min(方法3)；没有观察质量。
中间体V-6：2-溴-5-(乙基磺酰基)-1,3-二氟苯
Figure BDA0002817805630000851
在0℃下，向4-溴-3,5-二氟苯-1-磺酰氯(250mg，0.858mmol)的THF(5mL)溶液中添加35wt％的肼(389μl，4.29mmol)水溶液。将得到的浑浊溶液在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(3×5mL)洗涤。合并的有机物通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩，得到粗制的4-溴-3,5-二氟苯磺酰肼，为白色固体。将固体的一半溶解在EtOH(10mL)中，并加入乙酸钾(673mg，6.86mmol)和碘乙烷(345μl，4.29mmol)。将无色反应混合物加热至回流16小时。将混合物冷却至室温并吸收到硅胶上。粗产物通过硅胶色谱法纯化(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-溴-5-(乙基磺酰基)-1,3-二氟苯(100mg，0.345mmol，40.2％收率)，为白色固体。分析数据：Rt 1.30min(方法3)；没有观察质量。
中间体K-1f：5-苄基-4-(2'-氯-4'-(环丙基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,6-二甲氧基嘧啶
Figure BDA0002817805630000852
将1-溴-2-氯-4-(环丙基甲氧基)苯(0.03g，0.108mmol)、双(频哪醇)二硼(0.03g，0.118mmol)、乙酸钾(0.03g，0.306mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(0.005g，6.12μmol)悬浮于1,4-二噁烷(3mL)中。将该混合物抽真空并用氮气回填(3x)，然后加热至90℃过夜。将混合物冷却至室温。加入4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(中间体J-1)(0.035g，0.076mmol)的二噁烷(1mL)溶液和K2CO3(0.045g，0.326mmol)的水(0.5mL)溶液，随后加入第二部分Pd(dppf)Cl2.DCM(0.005g，6.12μmol)。将该混合物抽真空并用氮气回填(3x)，然后加热至90℃(浴温)1小时。冷却至室温后，将混合物直接吸收到硅胶上，并通过硅胶色谱法纯化(12g柱，0-30％EtOAc/异己烷)，得到5-苄基-4-(2'-氯-4'-(环丙基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,6-二甲氧基嘧啶(11mg，0.022mmol，29.3％产率)，为无色油状物。分析数据：Rt 2.34min(方法3)；m/z 492(M+H)+(ES+).
5-苄基-6-(2'-氯-4'-(环丙基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002817805630000861
向搅拌的5-苄基-4-(2'-氯-4'-(环丙基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,6-二甲氧基嘧啶(中间体K-1f)(10mg，0.020mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中，加入吡啶盐酸盐(30mg，0.260mmol)，并将该反应加热至100℃保持2小时。加入水(10mL)，并将混合物搅拌15分钟。通过过滤分离得到的沉淀物，并且在真空中干燥过夜，得到5-苄基-6-(2'-氯-4'-(环丙基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5.8mg，0.012mmol，59.1％产率)，为灰白色固体。分析数据：Rt 1.77min(方法3)；m/z 463(M+H)+(ES+).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.12(s,1H),10.49(s,1H),7.32-7.23(m,2H),7.20-7.14(m,3H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.6Hz,1H),6.86(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.58-5.54(m,1H),3.82(d,J＝7.1Hz,2H),3.77(d,J＝15.7Hz,1H),3.69(d,J＝15.7Hz,1H),3.06-2.89(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.29-2.13(m,2H),2.10-1.90(m,2H),1.51-1.43(m,1H),1.29-1.15(m,1H),0.60-0.54(m,2H),0.35-0.29(m,2H).
通过与实施例85中描述的那些类似的方法制备如表4所示的以下化合物。
表4.实施例86至实施例108
Figure BDA0002817805630000862
Figure BDA0002817805630000871
Figure BDA0002817805630000881
Figure BDA0002817805630000891
Figure BDA0002817805630000901
Figure BDA0002817805630000911
Figure BDA0002817805630000921
Figure BDA0002817805630000931
实施例109：(R)-5-苄基-6-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例110：(S)-5-苄基-6-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002817805630000932
将实施例10的样品(300mg，0.65mmol)溶于DCM中至5mg/mL的浓度，然后通过超临界流体色谱(SFC)手性分离法纯化(Lux 3um(纤维素-4 4.6*100mm，3um)35℃，4mL/min，50：50MeOH(0.1％DEA)：CO2)。然后将合并的级分真空浓缩，得到(R)-5-苄基-6-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(120mg，X mmol)和(S)-5-苄基-6-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(90mg，0.20mmol)，为白色固体。分析数据：Rt 2.67min(方法1)；m/z 461(M+H)+(ES+)；和Rt 2.67min(方法1)；m/z 461(M+H)+(ES+)。立体化学是任意分配的
实施例111：5-苄基-6-(4'-环丙基-2'-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
中间体K-1g：5-苄基-4-(4'-溴-2'-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,6-二甲氧基嘧啶
Figure BDA0002817805630000941
将碳酸钠(76mg，0.720mmol)在H2O(1.2mL)中的溶液添加到4-(5-苄基-2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(中间体J-1)(150mg，0.327mmol)和(4-溴-2-氟苯基)硼酸(75mg，0.344mmol)在二噁烷(4.8ml)中的悬浮液中，将混合物用N2鼓泡脱气5分钟。加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(26.7mg，0.033mmol)，并将混合物在80℃加热45分钟。将反应冷却至室温，并在NH4Cl水溶液(5ml)和EtOAc(10ml)之间分配，并将水相用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色固体。粗产物通过硅胶色谱法纯化(12g柱，0-20％EtOAc/异己烷)，得到5-苄基-4-(4'-溴-2'-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,6-二甲氧基嘧啶(95mg，0.183mmol，55.9％产率)，为无色油状物。分析数据：Rt 2.33min(方法3)；m/z 484(M+H)+(ES+)；
中间体K-1h：5-苄基-4-(4'-环丙基-2'-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,6-二甲氧基嘧啶
Figure BDA0002817805630000942
将磷酸钾(30.7mg，0.145mmol)的H2O(1.2mL)溶液中添加到5-苄基-4-(4'-溴-2'-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,6-二甲氧基嘧啶(中间体K1-g)(35mg，0.072mmol)、三环己基膦(2.031mg，7.24μmol)和环丙基硼酸(9.33mg，0.109mmol)在二噁烷(4.8ml)中的悬浮液中，混合物用N2鼓泡脱气5分钟。加入乙酸钯(II)(0.813mg，3.62μmol)，并将混合物在80℃加热45分钟。将反应冷却至室温，并在NH4Cl水溶液(5ml)和EtOAc(10ml)之间分配，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色固体。粗产物通过硅胶色谱法纯化(12g柱，0-20％EtOAc/异己烷)，得到5-苄基-4-(4'-环丙基-2'-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,6-二甲氧基嘧啶(33mg，0.065mmol，90％产率)，为无色油状物。分析数据：Rt 2.33min(方法3)；m/z 445(M+H)+(ES+)。
5-苄基-6-(4'-环丙基-2'-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002817805630000951
向5-苄基-4-(4'-环丙基-2'-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,6-二甲氧基嘧啶(中间体K-1h)(32mg，0.072mmol)的DMSO(0.2mL)溶液中，加入吡啶盐酸盐(83mg，0.720mmol)，并将反应在100℃加热1小时。使混合物冷却至室温，然后加入水(5mL)。将悬浮液在冰浴中冷却并过滤，将固体用冰冷的异己烷(5mL)洗涤，并在干燥器中干燥。粗产物通过硅胶色谱法纯化(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到为白色固体的5-苄基-6-(4'-环丙基-2'-氟-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15mg，0.034mmol，47.0％)。分析数据：Rt 1.72min(方法3)；m/z 417(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.13(s,1H),10.46(s,1H),7.26(dd,J 8.4,6.9,2H),7.15(m,4H),6.88(dd,J8.0,1.8,1H),6.85(dd,J 12.9,1.8,1H),5.87(s,1H),3.79(d,J 15.8,1H),3.69(d,J 15.7,1H),2.97(m,1H),2.45(obs m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.26(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.91(td,J 8.5,4.3,1H),1.50(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.71-0.65(m,2H).
实施例112：5-苄基-6-(4'-环丙基-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002817805630000952
根据实施例111中所述的方法，由中间体J-1与(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)硼酸制备上述化合物。分析数据：Rt 1.82min(方法3)；m/z 467(M+H)+(ES+).
实施例114：6-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-5-(3- (三氟甲基)苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
中间体U-1：2-氨基-6-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0002817805630000961
向3-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-氧代-2-(3-(三氟甲基)苄基)丙酸乙酯(中间体S-2，以与中间体S-1相似的方法制备)(284mg，0.533mmol)的DMF(3mL)溶液中加入盐酸胍(255mg，2.66mmol)和叔丁醇钾(269mg，2.398mmol)。将混合物加热至80℃过夜，然后冷却至
Figure BDA0002817805630000963
然后在15分钟内分批加入乙酸(122μl，2.132mmol)，然后在15分钟内加入水(5mL)。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，分离有机相，用盐水(5mL)洗涤，然后通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到2-氨基-6-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-4(1H)-酮(60mg，0.111mmol，20.90％产率)，为无色结晶固体。分析数据：Rt 0.73min(方法4)；m/z 528(M+H)+(ES+).
6-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002817805630000962
将2-氨基-6-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-4(1H)-酮(中间体U-1)(60mg，0.114mmol)在90％AcOH水溶液(2mL)中的溶液在室温下搅拌5分钟。然后加入亚硝酸钠(78mg，1.137mmol)的水(0.3mL)溶液，并将混合物加热至90℃保持18小时。将混合物冷却至室温，添加另一份在水(0.3mL)中的亚硝酸钠(78mg，1.137mmol)，并将混合物再加热至90℃持续18小时。将混合物冷却至室温，用甲醇(3mL)稀释，并静置整个周末。通过过滤分离形成的固体，并用乙醇(2mL)洗涤，得到6-(4'-氯-2'-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(18mg，0.034mmol，29.9％产率)，为无色固体。分析数据：Rt1.87min(方法3)；m/z 529(M+H)+(ES+)。DMSO-d6中的1H NMR 2400-34-1与纯度为99％的产物结构一致。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.18(s,1H),10.63(s,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.59-7.46(m,4H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),5.51(d,J＝5.2Hz,1H),3.88(d,J＝15.7Hz,1H),3.81(d,J＝15.7Hz,1H),3.04-2.94(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.31-2.18(m,1H),2.18-2.02(m,2H),1.96-1.82(m,1H),1.51-1.38(m,1H).
实施例115：5-(2,3-二氟苄基)-6-(2'-氟-4'-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联 苯基]-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002817805630000971
中间体W：2-(2,3-二氟苄基)丙二酸二乙酯
Figure BDA0002817805630000972
在0℃下将氢化钠(0.549g，13.74mmol)加入丙二酸二乙酯(1.896ml，12.49mmol)的THF(20mL)溶液中，并搅拌30分钟。滴加1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(1.667ml，13.11mmol)的THF(20mL)溶液，并将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。通过加入H2O(100mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(80g柱，0-10％EtOAc/异己烷)，得到2-(2，3-二氟苄基)丙二酸二乙酯(2.4g，8.05mmol，64.5％产率)，为无色油状物。分析数据：Rt 0.71min(方法4)；m/z 287(M+H)+(ES+).
中间体X：2-(2,3-二氟苄基)-3-乙氧基-3-氧代丙酸
Figure BDA0002817805630000973
向2-(2,3-二氟苄基)丙二酸二乙酯(中间体W)(1.655g，5.78mmol)的乙醇(5mL)溶液中添加KOH(0.38g，6.10mmol)的乙醇(5mL)溶液。将混合物在室温搅拌24小时。真空除去溶剂，将无色固体残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(100mL)。将混合物用EtOAc(1×20mL)萃取，然后将其丢弃。用浓HCl将水相酸化至pH 1，并用EtOAc(3×60mL)萃取。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，然后通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩，得到2-(2,3-二氟苄基)-3-乙氧基-3-氧代丙酸(1.405g，5.33mmol，收率92％)，为无色油状物。分析数据：Rt 1.26min(方法3)；m/z未观察质量。
中间体S-3：2-(2,3-二氟苄基)-3-(2'-氟-4'-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丙酸乙酯
Figure BDA0002817805630000981
在室温下，将CDI(285mg，1.760mmol)添加到2'-氟-4'-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(中间体Q-2)(500mg，1.676mmol)在MeCN(7mL)中的悬浮液中并搅拌3小时。在-10℃，将异丙基氯化镁(1257μl，2.51mmol)滴加到2-(2,3-二氟苄基)-3-乙氧基-3-氧代丙酸(中间体X)(649mg，2.51mmol)的THF(5mL)溶液中并搅拌5分钟。使溶液温热至室温，并通过注射器滴加到先前形成的CDI加合物中。将反应混合物加热至75℃并搅拌过夜。使混合物冷却至室温，并加入1M HCl(水性)(20mL)、MTBE(15mL)和异己烷(15mL)。分离各层，有机层用10重量％的K2CO3水溶液(2×20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(40g柱，0-40％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到2-(2,3-二氟苄基)-3-(2'-氟-4'-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-氧代丙酸乙酯(440mg，0.854mmol，51.0％产率)，为无色玻璃状。分析数据：Rt 1.75min(方法3)；m/z 495(M+H)+(ES+).
按照实施例108所述的方法，从中间体S-3制备标题化合物。分析数据：Rt 1.31min(方法3)；m/z 491(M+H)+(ES+).
实施例116和实施例117：5-取代的6-(2'-氟-4'-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'- 联苯基]-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
通过与实施例115中描述的那些类似的方法制备如表5所示的以下化合物。
表5.实施例116和实施例117
Figure BDA0002817805630000982
Figure BDA0002817805630000991
实施例119：Hep G2 TAT Ki
糖皮质激素介导的TAT活化是通过糖皮质激素受体-激动剂复合物在TAT启动子中反式激活糖皮质激素应答元件而发生的。以下方案描述了一种测定地塞米松在HepG2细胞(人肝脏肝癌细胞系；ECACC，英国)中诱导TAT的方法。
如在文献A.Ali等人，J.Med.Chem.Soc.,2004，47，2441-2452的概述中测量了TAT的活性。地塞米松诱导的TAT产生，平均EC50值(半数最大作用)为20nM。
在37℃，5％/95％(v/v)CO2/空气下，使用补充有10％(v/v)胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和1％(v/v)NEAA的MEME培养基培养HepG2细胞。在不含酚红的RPMI 1640、10％(v/v)炭剥离的FBS、2mM L-谷氨酰胺中对HepG2细胞进行计数并调整以产生0.125x106细胞/ml的密度，并以200μl中25,000个细胞/孔的密度接种到96孔无菌组织培养微量滴定板，在37℃，5％CO2中培养24小时。
除去生长培养基并用测定培养基{不含酚红的RPMI 1640，2mM L-谷氨酰胺+10μM福司可林}代替。针对100nM地塞米松的挑战筛选测试化合物。从10mM储备液中将化合物连续半对数稀释至100％(v/v)二甲基亚砜中。然后生成8点半对数稀释曲线，然后按1：100稀释至测定培养基中，以得到10倍最终测定[化合物]：这导致最终测定[化合物]的范围为10至0.003μM于0.1％(v/v)二甲基亚砜中。
在加入100nM地塞米松之前，将测试化合物与细胞在微量滴定板中于37℃，5/95(v/v)CO2/空气中预孵育30分钟，然后再孵育20小时，以实现最佳TAT诱导。
然后将HepG2细胞用30μl含有蛋白酶抑制剂混合物的细胞裂解缓冲液在4℃裂解15分钟。然后加入155μl底物混合物，其包含在0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中的5.4mM酪氨酸钠盐、10.8mMα-酮戊二酸和0.06mM吡哆醛5'磷酸酯。在37℃下孵育2小时后，通过添加15μl的10M氢氧化钾水溶液终止反应，并将板在37℃下再孵育30分钟。通过在λ340nm处的吸光度测量TAT活性产物。
通过绘制％抑制率(相对100nM地塞米松TAT刺激标准化)对[化合物]并将数据拟合为4参数对数方程来计算IC50值。假设拮抗剂是地塞米松的竞争性抑制剂，则使用Cheng和Prusoff方程将IC50的值转换为Ki(平衡解离常数)。
表6.Hep G2 TAT数据
Figure BDA0002817805630001001
Figure BDA0002817805630001011
Figure BDA0002817805630001021
Figure BDA0002817805630001031
实施例120：大鼠药代动力学(PK)研究
在雄性斯泼累格多雷(Sprague Dawley)大鼠(或等效动物)中进行了大鼠PK研究，每组3只。在每个盒含4种化合物的盒中评估化合物，每个盒含3种测试化合物和一种具有已知PK参数的比较化合物。大鼠在颈静脉插管。使用合适的媒介物，例如10％DMSO和90％甲基纤维素，通过口服灌胃给予化合物。实施例1，实施例10，实施例14和实施例20的化合物以1.25mg/kg的标称剂量(nominal dose)进行评价，并且实施例32的化合物以3mg/kg的标称剂量进行评价。在至给药后24小时的各个时间点采集血样，并进行处理以提供血浆。血浆样品中的化合物浓度通过LC/MS分析确定。使用WinNonlin计算Cmax和AUC。所研究的各化合物的Cmax浓度列于表7中。
表7:大鼠PK研究
Figure BDA0002817805630001032
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。另外，本文提供的每篇参考文献通过引用整体并入，其程度如同每篇参考文献通过引用单独并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，以本申请为准。

Claims (37)

1.式I化合物：
Figure FDA0002817805620000011
或其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，
R1为H或C1-6烷基；
L1为C1-4亚烷基；
Ar1是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代；
各Ra独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-SO2Ra1或-NRa1Ra2；
Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Ra3取代；
各Ra3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Ar2是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代；
各Rb独立地为H、卤素、CN、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-ORb4、-NRb1Rb2、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)NRb1Rb2、-NRb1C(O)Rb2、-SO2Rb1、-SO2NRb1Rb2或C3-6环烷基；
或者，相邻环原子上的两个Rb基团能结合形成C5-8环烷基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；
各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；且
各Rb4独立地为C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于，
R1为H或C1-6烷基；
L1为C1-4亚烷基；
Ar1是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代；
各Ra独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-SO2Ra1或-NRa1Ra2；
Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Ra3取代；
各Ra3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Ar2是C6-12芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代；
各Rb独立地为H、卤素、CN、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、--C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)NRb1Rb2、-NRb1C(O)Rb2、-SO2Rb1、或-SO2NRb1Rb2；
Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接到氮原子上时，Rb1和Rb2结合形成具有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；
各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，具有式Ia：
Figure FDA0002817805620000021
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-3个Ra基团取代。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基或具有1-2个选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其各自任选地被1-2个Ra基团取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基、吡啶基或噻唑基，其各自任选地被1-2个Ra基团取代。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基，其任选地被1-2个Ra基团取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，
各Ra独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或-NRa1Ra2；和
Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其特征在于，各Ra独立地为H、F、Cl、CN、Me、Et、OMe、CF3、NH2或N(Me)2。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，
各Ra独立地为H、卤素、C1-4卤代烷基或-NRa1Ra2；和
Ra1和Ra2结合形成具有1-2个选自N和O的杂原子的3-6元杂环。
11.如权利要求1至7和10中任一项所述的化合物，其特征在于，各Ra独立地为H、F、CF3或1-吡咯烷基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基。
13.如权利要求1至12任一项的化合物，具有式Ib：
Figure FDA0002817805620000031
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar2是苯基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-9元杂芳基，其各自任选地被1-4个Rb基团取代。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar2是苯基或具有1-3个选自N和S的杂原子的5-9元杂芳基，其各自任选地被1-2个Rb基团取代。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其各自任选地被1-2个Rb基团取代。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar2是苯基，其任选地被1-2个Rb基团取代。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，具有式Ic：
19.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar2是吡啶-3-基，其任选地被1-2个Rb基团取代。
20.如权利要求1至16和19中任一项所述的化合物，具有式Id：
21.如权利要求1和3至20中任一项所述的化合物，其特征在于，
各Rb独立地是H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-ORb4，-NRb1Rb2、-C(O)NRb1Rb2、-SO2Rb1、-SO2NRb1Rb2、或C3-6环烷基；
Rb1和Rb2各自独立地为H或C1-4烷基；或者，当连接至氮原子时，Rb1和Rb2结合以形成具有1-2个氮原子的4-6元杂环，其任选地被1-2个Rb3取代；
各Rb3独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；和
各Rb4独立地为C1-4羟烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其特征在于，
各Rb独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
23.如权利要求1和3至21中任一项所述的化合物，其特征在于，
各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、Et、nPr、iPr、nBu、iBu、sBu、tBu、OMe、OEt、OnPr、OiPr、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-环丙基甲基、-O-环丁基甲基、-O-环己基甲基、-NH2、-NHMe、-NMe2、-SO2Me、-SO2Et、-S(O)2iPr、-S(O)2NHMe、-S(O)2NMe2、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、-C(O)-1-吡咯烷基、-C(O)-1-哌啶基、-C(O)-1-哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，
1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基各个任选被1-2个Rb3取代；和
各Rb3独立地为H、F、Me或OMe。
24.如权利要求1、3至21和23中任一项所述的化合物，其特征在于，
各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、Et、iBu、OMe、OEt、OiPr、CF3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-环丙基甲基、-NMe2、-S(O)2Me、-S(O)2Et、-S(O)2iPr、-S(O)2NHMe、-S(O)2NMe2、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、3,3-二甲基-1-哌啶基、3-甲基-1-哌啶基、3-甲氧基-1-哌啶基、-C(O)-1-吡咯烷基、-C(O)-4-甲基-1-哌嗪基或环丙基。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其特征在于，各Rb独立地为H、F、Cl、CN、Me、CF3、OCF3或-CH2OH。
26.如权利要求1至25任一项所述的化合物，其特征在于，R1是H。
27.如权利要求1所述的化合物，选自下组：
Figure FDA0002817805620000051
Figure FDA0002817805620000061
Figure FDA0002817805620000071
Figure FDA0002817805620000081
28.如权利要求1所述的化合物，选自下组：
Figure FDA0002817805620000091
Figure FDA0002817805620000101
Figure FDA0002817805620000111
Figure FDA0002817805620000121
Figure FDA0002817805620000131
Figure FDA0002817805620000141
29.如权利要求1所述的化合物，选自下组：
Figure FDA0002817805620000151
Figure FDA0002817805620000161
Figure FDA0002817805620000171
30.如权利要求27所述的化合物，选自下组：
Figure FDA0002817805620000172
31.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和权利要求1-30任一项所述的化合物。
32.一种通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或根据权利要求31所述的药物组合物，从而治疗所述病症或病症。
33.一种通过拮抗糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用有效量的根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或根据权利要求31所述的药物组合物。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁症、焦虑症、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、认知能力增强、库欣综合症、艾迪生氏病(Addison's Disease)、骨质疏松症、虚弱、肌肉虚弱、炎症性疾病、骨关节炎、类风湿关节炎、哮喘和鼻炎、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫性疾病、过敏、伤口愈合、强迫行为、多药耐药性、成瘾、精神病、厌食症、恶病质、创伤后应激综合症、手术后骨折、医学分解代谢、重度精神病性抑郁症、轻度认知障碍、精神病、痴呆、高血糖、压力障碍、抗精神病药引起的体重增加、神志失常(delirium)、抑郁症患者的认知障碍、唐氏综合症患者的认知能力下降、与α-干扰素治疗相关的精神病、慢性疼痛、与胃食管反流疾病相关的疼痛、产后精神病、产后抑郁、早产儿的神经系统疾病和偏头痛。
35.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病和/或非酒精性脂肪性肝炎。
36.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是成瘾性疾病。
37.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是癌症。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019282047B2 (en) 2018-06-04 2022-06-02 Corcept Therapeutics Incorporated Pyrimidine cyclohexenyl glucocorticoid receptor modulators
CA3182272A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Corcept Therapeutics Incorporated Polymorphs of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
MX2022013805A (es) 2020-05-06 2022-11-30 Corcept Therapeutics Inc Formulaciones de moduladores del receptor glucocorticoide de pirimidin ciclohexilo.
CA3202353A1 (en) * 2020-12-21 2022-06-30 Jeffrey Mark Dener Method of preparing pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
WO2022235647A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Corcept Therapeutics Incorporated Methods for reducing liver fat and for treating fatty liver disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596431A (zh) * 2011-03-18 2014-02-19 科赛普特治疗公司 嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂
CN107106562A (zh) * 2014-10-15 2017-08-29 科赛普特治疗学股份有限公司 使用糖皮质激素和盐皮质激素受体拮抗剂的脂肪肝疾病治疗

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3011809A1 (de) 1980-03-27 1981-10-01 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyrimidyl-chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung
US5008267A (en) 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
JPH06128238A (ja) 1992-10-20 1994-05-10 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピリミジンジオン誘導体
EP0722732A1 (en) 1995-01-24 1996-07-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives
JPH1017555A (ja) 1996-07-02 1998-01-20 Mitsui Petrochem Ind Ltd ６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体
JP3613382B2 (ja) 1999-03-29 2005-01-26 日下部電機株式会社 金属管の成形ロールスタンド
ES2246292T3 (es) 2000-10-30 2006-02-16 Pfizer Products Inc. Moduladores de receptor glucocorticoide.
GB0029100D0 (en) 2000-11-29 2001-01-10 Karobio Ab Compounds active at the glucocorticoid receptor
US20030232813A1 (en) 2002-04-10 2003-12-18 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Novel amino substituted pyrimidinone derivatives
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
EP1778236B1 (en) * 2004-07-02 2010-07-14 Corcept Therapeutics, Inc. Modified pyrimidine glucocorticoid receptor modulators
ITMI20080947A1 (it) 2008-05-22 2009-11-23 Danieli Off Mecc Gabbia di laminazione e relativo laminatoio per la laminazione longitudinale di corpi astiformi
EP2364146B1 (en) 2008-11-07 2019-06-19 University of Sheffield Medicament and method of diagnosis
US9901551B2 (en) 2009-04-20 2018-02-27 Ambra Bioscience Llc Chemosensory receptor ligand-based therapies
IT1399629B1 (it) 2010-04-20 2013-04-26 Sms Innse Spa Laminatoio per manufatti allungati.
AU2012246798B2 (en) 2011-04-21 2016-11-17 Samsung Electronics Co., Ltd Apparatus for quantizing linear predictive coding coefficients, sound encoding apparatus, apparatus for de-quantizing linear predictive coding coefficients, sound decoding apparatus, and electronic device therefor
US9622979B2 (en) 2011-06-29 2017-04-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multilayered dosage form
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
JP2020524152A (ja) 2017-06-20 2020-08-13 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターを使用して神経上皮腫瘍を処置する方法
AU2019282047B2 (en) 2018-06-04 2022-06-02 Corcept Therapeutics Incorporated Pyrimidine cyclohexenyl glucocorticoid receptor modulators
US20220288091A1 (en) 2019-03-18 2022-09-15 Lynnette K. NIEMAN Method for Improving Insulin Sensitivity
MX2022013805A (es) 2020-05-06 2022-11-30 Corcept Therapeutics Inc Formulaciones de moduladores del receptor glucocorticoide de pirimidin ciclohexilo.
CA3182272A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Corcept Therapeutics Incorporated Polymorphs of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
CA3202353A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Jeffrey Mark Dener Method of preparing pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596431A (zh) * 2011-03-18 2014-02-19 科赛普特治疗公司 嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂
CN107106562A (zh) * 2014-10-15 2017-08-29 科赛普特治疗学股份有限公司 使用糖皮质激素和盐皮质激素受体拮抗剂的脂肪肝疾病治疗

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAZEL J. HUNT ET AL.: "Discovery of a novel non-steroidal GR antagonist with in vivo efficacy in the olanzapine-induced weight gain model in the rat" *

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Publication number Publication date
SG11202011948SA (en) 2020-12-30
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