CN112169012B - 一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂及其制备方法,属于生物医用材料领域。本发明以室温为液态的硫醇封端的超支化聚合物和醛基封端的聚乙二醇直接混合制备粘合剂。与水凝胶粘合剂相比,该无溶剂粘合剂具有更高的机械性质;粘合剂含有大量的醛基基团,因此可以与组织表面形成共价键,具有很高的组织粘结力;两组分之间的醛基‑硫醇可逆加成反应交联形成了动态的聚合物网络,赋予粘合剂自修复、热塑性及可热拆卸的能力。粘合剂受热熔化成液体,冷却后重新凝固。这种性质使粘合剂可以作为热熔胶来使用。本发明制备的粘合剂使用方法简单、粘合效果好、低细胞毒性且具有自修复的性能,作为生物医用粘合剂具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域,具体涉及一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂及其制备方法。
背景技术
生物医用粘合剂是一种有望于代替手术缝合线的生物医用材料。相比于传统的手术缝合线而言,生物医用粘合剂通过表面粘结的方式将撕裂的组织固定在一起,从而达到闭合伤口的目的。生物医用粘合剂使用方便,不会对受损部位造成二次伤害,避免疤痕组织的产生,且具有优越的美容效果。但目前国内外市面常用的生物医用氰基丙烯酸酯粘合剂具有细胞毒性,纤维蛋白胶及聚乙二醇类粘合剂粘合力差。故此,目前的生物医用粘合剂在临床上的使用范围十分有限。开发性能优异的生物医用粘合剂一直是研究人员的热点。
理想的生物医用粘合剂在使用前应该是液态的以方便注射给药,然后在适当的时间内固化,并且不会伤害周围的组织。为了满足这些要求,目前的生物医用粘合剂通常为聚合物的水溶液,然后通过双组分混合交联或者刺激触发的聚合物交联将组织粘合在一起。这种粘合剂的粘合力来源于两个方面:一是粘合剂与组织表面之间的界面相互作用(粘合力);一是粘合剂基质的机械性质(凝聚力)。界面粘合力来自粘合剂与组织表面的蛋白的形成的链缠结,静电相互作用以及共价键等。NHS活性酯,醛,异氰酸酯,硫醇或邻苯二酚等活性基团能够与组织表面的-NH2,-SH等基团形成化学键,从而产生高界面粘合力。近年来,开发具有额外功能(抗菌、载药、自修复等)的生物医用粘合剂成为的当前的研究趋势。特殊地,通过可逆的非共价键或动态共价键构成的动态交联网络赋予粘合剂自修复能力,形状适应能力,甚至按需解离的能力。但由于动态网络固有的不稳定性和高含水量,这种多功能的水凝胶粘合剂通常具有很弱的机械性质,因此导致低粘合强度。引入另一种稳定的互穿网络可以增强动态水凝胶的机械性质,但这会增加粘合剂使用的复杂性并导致粘合剂丧失功能性。如何采用一种简单有效的方法来开发具有高粘合性可自修复的热熔型粘合剂仍然是一个挑战。
发明内容
为了解决现有技术中存在的不足和缺陷,本发明提供一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂及其制备方法,在保证粘合力的前提下,通过可逆的非共价键或动态共价键构成的动态交联网络赋予粘合剂自修复能力以实现粘合剂的可剥离效果。
作为本发明的一个方面,本发明提供的一个技术方案是:一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法,包括以下步骤:
步骤1:将三官能度硫醇类单体溶解在有机溶剂中,N2鼓泡30min排除溶液中的空气,再加入二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体,反应液在N2保护下40℃反应24h,反应结束后纯化反应液得到端硫醇的超支化聚合物,分子量为5~80kDa;采用低于5kDa或高于80kDa分子量的聚合物构建粘合剂不利于形成固态的粘合剂。
步骤2:将聚乙二醇、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶溶于N′N二甲基甲酰胺,然后将对醛基苯甲酸的N′N二甲基甲酰胺溶液逐滴滴加到上述溶液中,室温反应24h;反应结束后,减压蒸馏除去DMF;将产物用二氯甲烷溶解,并用饱和食盐水洗涤三次;收集二氯甲烷层,然后逐滴滴加到由乙醚和石油醚构成的沉淀剂中,静置弃除上层溶液,真空干燥得到橘黄色液体,即醛基功能化聚乙二醇,分子量为500~1000Da;
步骤3:将步骤1所得的超支化聚合物与步骤2所得醛基功能化聚乙二醇混合,搅拌5min后室温固化1小时后得到粘合剂;
其中,步骤1中所述三官能度硫醇类单体是三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯),所述二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体是2-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸乙酯、3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸丙酯、4-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸丁酯或3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸-2-羟丙酯。
进一步地,步骤1中所述的有机溶剂是N′N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈或四氢呋喃。
进一步地,步骤1中所述三官能度硫醇类单体的浓度为0.1~0.5g/mL,所述二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体的浓度为0.05~0.4g/mL,三官能度硫醇类单体和二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体的摩尔比为1∶0.7~1。
进一步地,步骤1中所述纯化反应具体包括:
(1)将反应液旋蒸浓缩,然后在无水乙醚中沉淀;
(2)再用二氯甲烷重新溶解后,在无水乙醚中沉淀;
(3)重复步骤(2)3次,然后将沉淀物真空干燥后得到超支化聚合物。
进一步地,步骤2中所述聚乙二醇、对醛基苯甲酸和4-二甲氨基吡啶的NN二甲基甲酰胺溶液总体的浓度为0.2~0.5g/mL;1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的DMF溶液的浓度为0.05~0.1g/mL。
进一步地,步骤2中所述沉淀液中石油醚与乙醚的体积比为1∶1~4。
进一步地,步骤3中所述超支化聚合物与醛基功能化聚乙二醇的比例以硫醇官能团、醛基官能团计为1∶0.5~1.5。
作为本发明的另一个方面,本发明还提供一种可剥离生物医用粘合剂,按上述任意一项所述一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法制得。
本发明有益效果:
1.本发明提供的粘合剂由末端硫醇基团的超支化聚合物和醛基封端的聚乙二醇直接混合组成而不需要添加溶剂。相比于水凝胶粘合剂,无溶剂的粘合剂具有更高的机械性质和粘合强度。
2.醛基和硫醇可逆地加成反应形成了动态的聚合物网络,赋予粘合剂自修复能力,形状适应能力,甚至按需解离的能力。
3.粘合剂含有大量的醛基基团,因此可以与组织表面形成共价键,具有很高的组织粘结力。
4.粘合剂受热熔化成液体,冷却后重新凝固,实现可剥离和重复粘合的功能,这种性质使粘合剂可以作为热熔胶来使用,方法简单快捷。
附图说明
图1为粘合剂组分间醛基-硫醇可逆加成反应式。
图2为实施例1中粘合剂制备过程示意图。
图3为实施例1粘合剂在室温固化1h后的动态频率扫描测试曲线。
图4为实施例1-5粘合剂在室温固化1h后的储能模量。
图5为实施例1中粘合剂在25℃-80℃的温度范围内程序升温下储能模量和损耗模量变化曲线。
图6为实施例1中粘合剂在25℃-80℃的温度范围内程序降温下储能模量和损耗模量变化曲线。
图7为实施例1-5中粘合剂转变温度随着醛基功能化聚乙二醇含量的变化曲线。
图8为实施例1-5粘合剂在对猪皮上的粘结强度。
图9为实施例1粘合剂的自修复效率曲线。
图10为实施例1粘合剂在反复60℃和25℃的粘合强度。
图11为实施例1-5粘合剂对L929细胞在24小时和48小时的细胞存活率。
具体实施方式
实施例1
步骤1,将三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)(39.86g,10mmol)溶解在240mLN′N-二甲基甲酰胺中,N2鼓泡30min排除溶液中的空气,随后加入3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸-2-羟丙酯(19.28g,9mmol),N2保护下40℃下反应24h。反应结束后,将反应液通过旋转蒸发仪器进行浓缩,然后在无水乙醚中沉淀,得到无色透明粘稠液体。然后用40mL二氯甲烷重新溶解产物,然后在加入到400mL无水乙醚中沉淀。重复上述溶解-沉淀操作3次,真空干燥得到无色液态的超支化聚合物,记录为HBP,分子量为8kDa。
步骤2,称取40g聚乙二醇,22g对醛基苯甲酸和0.82g 4-二甲氨基吡啶溶于150mLN′N-二甲基甲酰胺。称取24.2g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐溶于400mLN′N-二甲基甲酰胺,然后逐滴滴加到上述溶液中,室温反应24h。反应结束后,减压蒸馏除去DMF,然后用100mL二氯甲烷溶解,并用饱和食盐水洗涤三次。收集二氯甲烷层,然后逐滴滴加到1000mL石油醚/乙醚体积比为1∶1的混合液中沉淀,真空干燥得到黄色的醛基功能化聚乙二醇,分子量约为1000Da,记录为PEGCHO。
步骤3,将醛基功能化的聚乙二醇(PEGCHO,以醛基官能团计为1mol)与超支化聚合物(HBP,以硫醇官能团计为1mol)相混和,搅拌5min后室温固化1h得到粘合剂,命名为1-1,粘合剂组分间醛基-硫醇可逆加成反应,参见图1。
实施例2
同实施例1,但是改变步骤3中醛基功能化的聚乙二醇(PEGCHO,以醛基官能团计为0.5mol)的添加量,其余操作相同,得到粘合剂,命名为1-0.5。
实施例3
同实施例1,但是改变步骤3中醛基功能化的聚乙二醇(PEGCHO,以醛基官能团计为0.75mol)的添加量,其余操作相同,得到粘合剂,命名为1-0.75。
实施例4
同实施例1,但是改变步骤3中醛基功能化的聚乙二醇(PEGCHO,以醛基官能团计为1.25mol)的添加量,其余操作相同,得到粘合剂,命名为1-1.25。
实施例5
同实施例1,但是改变步骤3中醛基功能化的聚乙二醇(PEG-NCO,以醛基官能团计为1.5mol)的添加量,其余操作相同,得到粘合剂,命名为1-1.5。
图1为实施例1中粘合剂制备的示意图。如图2所示,超支化聚合物在室温下是一种粘稠的流体,在添加醛基功能化聚乙二醇后搅拌5min成为粘弹的粘合剂。粘合剂室温表现为一种固体,但在加热后融化成液体。
实施例6测试方法
1.生物医用粘合剂的流变性能测试:
将实施例1-5中的粘合剂加入到相应的四氟乙烯模具中,固化形成直径为1cm,厚度为1mm的圆片。通过旋转流变仪采用振荡模式,取1%的应变率,在0.1Hz到100Hz的应变频率范围下,测试相应配方胶水在室温下固化1h后的储能模量(G′)和损耗模量(G″)。
图3为实施例1粘合剂在室温固化1h后的动态频率扫描测试曲线。如图3所示,粘合剂在低频下显示出液体特征(G″>G′),在高频下表现为固体特征(G″<G′);这是动态网络的典型性质。图4为实施例1-5粘合剂在室温固化1h后的储能模量。如图4所示,相比于动态的聚合物水凝胶材料(储能模量通常小于1kPa),本发明制备的无溶剂的粘合剂具有较高的储能模量(45kPa~100kPa)。通过控制超支化聚合物和醛基功能化聚乙二醇两组分的比例可以调节粘合剂的交联密度,进而控制其储能模量。粘合剂的模量与人体软组织的剪切模量相吻合(皮肤约为100kPa、胃8-45kPa、心室壁60-148kPa、肝脏37-340kPa)。这种相符的机械性质使粘合剂能够适应人体组织的变形,避免粘合基面的应力集中以及缓解病人的不适。
2.生物医用粘合剂的热流变性能测试:
将实施例1-5中的粘合剂加入到相应的四氟乙烯模具中,固化形成直径为1cm,厚度为1mm的圆片。利用旋转流变仪采用振荡模式,在1%的应变率,1Hz的应变频率下,扫描粘合剂在25℃-80℃下的储能模量和损耗模量变化。
图5和图6为实施例1中粘合剂在25℃-80℃的温度范围内储能模量和损耗模量变化曲线。加热后固态的粘合剂的储能模量和损耗模量随着温度迅速下降,粘合剂展现出固态特征(G″<G′)向液体特征(G″>G′)的转变;而且在随着温度降低恢复到最初的模量。这表明动态粘合剂网络在加热冷却下可逆地崩塌-重建。将图5、6中G″曲线和G′曲相交的温度记为转变温度。图7为实施例1-5中粘合剂转变温度随着醛基功能化聚乙二醇含量的变化趋势。醛基功能化聚乙二醇的含量越高,转变温度越低。
3.生物医用粘合剂的粘合性能测试:
以无毛猪皮为生物基材,测试实施例1-5中粘合剂的粘结性。从当地超市购买新鲜的猪皮,并根据ASTMF2255-2015国际标准处理猪皮,并剪裁成2.5cm×5cm的皮条。依次用异丙醇和水擦拭猪皮表面去除猪皮上残存的油脂,擦干得到测试用的猪皮皮条,并通过拉伸搭接剪切测试法考察粘合剂的粘结性。加热制备的粘合剂使其熔化,然后将其涂敷在皮条的一端。将两个皮条搭接在一起,用100g的砝码压在粘合区域,室温粘合1小时。同样的,采用相似的方法直接将目前商用的纤维蛋白胶粘合剂作为对照组。通过拉伸测试测定最大粘附力F,拉伸速率为5mm/min,通过以下公式计算粘合剂的粘合强度,上述每组实验中各个样品至少设置5个样品,实验数据用平均值±标准偏差表示。
图8为实施例1-5粘合剂在对猪皮上的粘结强度。如图8所示,HBP-PEGCHO粘合剂随着醛基功能化聚乙二醇含量有关,可达54kPa左右,远大于商用的纤维蛋白胶粘合剂所报道的粘合强度(5~20kPa)。本发明制备的粘合剂在含有大量的醛基基团,其能够和组织表面产生共价键,因此展示出更高的粘合性。
4.生物医用粘合剂的自修复性能测试:
以不锈钢为基材,测试实施例1中粘合剂的自修复性能。取2.5cm×5cm的不锈钢片。依次用乙醇醇和水清洗不锈钢表面,烘干得到实验所需基材。加热制备的粘合剂使其熔化,然后将其涂敷在皮条的一端。将上述两个不锈钢片搭接在一起,用燕尾夹固定粘合区域,室温粘合1小时。然后测试粘合剂的粘合强度。将测试后的粘合剂重新搭接在一起,利用燕尾夹固定不同的时间,然后测试修复不同时间的粘合强度。通过以下公式计算粘合剂的自修复效率:
图9为实施例1粘合剂在的自修复效率曲线。如图9所示,断裂后粘合剂在搭接后被重新粘结起来,并在2小时后逐渐达到断裂前的初始粘合强度。本发明制备的粘合剂由硫醇-醛基动态加成化学构成,硫醇-醛的可逆加成断裂使断裂的粘合剂基质重新结合在一起,展示出自修复性能。
5.生物医用粘合剂的重复粘合可逆测试
以不锈钢为基材,测试实施例1中粘合剂的在不同温度下的粘合强度。取上述不锈钢搭接的粘合剂样品,依次反复测定粘合剂在60℃和25℃下的粘结强度。
图10为实施例1中粘合剂的在60℃和25℃重复粘合可逆下的粘合强度。粘合剂在60℃下熔化为液体,丧失粘结力,而在25℃重新凝固成固态的基质,展现出高粘合强度(~90kPa)。该过程重复可逆,说明粘合剂具有热拆卸,并重复粘合的能力。
6.生物医用粘合剂的细胞毒性测试:
将各个配方的粘合剂经紫外光照射进行无菌处理后分别浸入到完全培养基中培养两天配置浸提液培养基,培养基和粘合剂的比例为0.2g/ml。以小鼠成纤维细胞(L929细胞)为研究对象测试粘合剂的细胞毒性。将处于对数生长期的L929细胞接种于96孔细胞培养板中,置于温度为37℃,相对湿度为95%,含5%CO2的细胞培养箱进行培养24h。待其完全贴壁后,以上述粘合剂的浸提培养基分别培养L929细胞24h和48h。作为对比,对照组则不加入粘合剂样品。培养24h或48h后,每孔分别加入100μL 5mg/mL的3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐溶液,进行细胞活性测试。继续培养4h后吸除混合培养基,然后加入500μL的二甲亚砜并振荡溶解10min。然后用酶标仪测定溶液在570nm处的吸光度值(即OD值),通过以下公式计算得到实验组细胞的相对活性:
图11为实施例1-5粘合剂对L929细胞在24小时和48小时的细胞存活率。实验结果如图11所示,当L929细胞与粘合剂培养24h和48h后,粘合剂的细胞毒性与醛基功能化聚乙二醇含量有关。实验组醛基功能化聚乙二醇含量较低的粘合剂的相对细胞存活率均在80%以上,而含量较大的1-1.25和1-1.5实验组,在24h的相对细胞存活率分别为74%和39%,在48h的相对细胞存活率分别为64%和29%。醛基功能化聚乙二醇含量较低的粘合剂展示出低细胞毒性,细胞存活率高,表明可以作为生物医用材料使用。
Claims (8)
1.一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1:将三官能度硫醇类单体溶解在有机溶剂中,N2鼓泡30min排除溶液中的空气,再加入二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体,反应液在N2保护下40℃反应24h,反应结束后纯化反应液得到端硫醇的超支化聚合物,分子量为5~80kDa;
步骤2:将聚乙二醇、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶溶于N′N二甲基甲酰胺DMF,然后将对醛基苯甲酸的DMF溶液逐滴滴加到上述溶液中,室温反应24h;反应结束后,减压蒸馏除去DMF;将产物用二氯甲烷溶解,并用饱和食盐水洗涤;收集二氯甲烷层,然后逐滴滴加到由乙醚和石油醚构成的沉淀液中,静置弃除上层溶液,真空干燥得到橘黄色液体,即醛基功能化聚乙二醇,分子量为500~1000Da;
步骤3:将步骤1所得的超支化聚合物与步骤2所得醛基功能化聚乙二醇按照一定比例相混合,搅拌后室温固化后得到粘合剂;
其中,所述三官能度硫醇类单体是三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯);所述二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体是2-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸乙酯、3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸丙酯、4-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸丁酯或3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸-2-羟丙酯。
2.根据权利要求1所述的一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法,其特征在于,步骤1中所述的有机溶剂是N’N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法,其特征在于,步骤1中所述三官能度硫醇类单体的浓度为0.1~0.5g/mL,所述二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体的浓度为0.05~0.4g/mL,三官能度硫醇类单体和二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体的摩尔比为1∶0.7~1。
4.根据权利要求1所述的一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法,其特征在于,步骤1中所述纯化反应具体包括:
(1)将反应液旋蒸浓缩,然后在无水乙醚中沉淀;
(2)再用二氯甲烷重新溶解后,在无水乙醚中沉淀;
(3)重复步骤(2)数次,然后将沉淀物真空干燥后得到超支化聚合物。
5.根据权利要求1所述的一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法,其特征在于,步骤2中所述聚乙二醇、对醛基苯甲酸和4-二甲氨基吡啶的DMF溶液总体浓度为0.2~0.5g/mL;1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的DMF溶液的浓度为0.05~0.1g/mL。
6.根据权利要求1所述的一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法,其特征在于,步骤2中所述沉淀液中石油醚与乙醚的体积比为1∶1~4。
7.根据权利要求1所述的一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法,其特征在于,步骤3中所述超支化聚合物与醛基功能化聚乙二醇的比例以硫醇官能团、醛基官能团计为1∶0.5~1.5。
8.一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂,其特征在于,按上述任意一项所述一种可自修复的热熔型生物医用粘合剂的制备方法制得。
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