CN111867591A - 治疗胆道癌的方法和组合疗法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过在一段时间内向有此需要的患者施用包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗剂和含氟嘧啶疗法来治疗胆道癌的方法。

Description

治疗胆道癌的方法和组合疗法

相关申请的交叉引用

本申请要求保护2018年2月12日提交的美国临时申请第62/629,616号和2018年9月7日提交的美国临时申请第62/728,559号的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗胆道癌的方法和组合疗法。特别地，本发明涉及通过施用基本上由MEK抑制剂或其药学可接受的盐和含氟嘧啶疗法组成的组合疗法来治疗胆道癌的方法和组合疗法。还描述了本发明的组合的药物用途。

背景技术

在美国每年约有8,000人被诊断患有胆道癌(BTC)。在东亚和东南亚，BTC以相对较高的频率被检测到，在那里其已经与泰国肝吸虫(Opisthorchis viverrini)和华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)寄生感染相关联。胆道癌影响胆囊和胆管的上皮层，并且通常与黄疸和瘙痒相关。BTC包括胆囊癌和胆管癌。诊断为BTC的患者的存活率仍然很差，因为患者通常仅在癌症已经进展到晚期时才被诊断。在诊断为患有早期疾病BTC的患者中，手术切除是仅10％的患者的选择，并且癌症复发率仍然很高。对于绝大多数BTC患者，化疗是一线治疗。预测诊断为转移性BTC或不可切除的BTC的患者的存活时间少于12个月。已经将BTC与激活Kirsten大鼠肉瘤(Kras)和表皮生长因子受体(EGFR)突变以及母亲反对DPP同源物4(Mothers against decapentaplegic homolog 4，SMAD4)、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂p16-INK4(P16INK4A)和肿瘤蛋白p53(P53)中的功能丧失突变相关联。

发明内容

本发明基于以下发现：即MEK抑制剂(例如，比美替尼(binimetinib)或其药学上可接受的盐)和含氟嘧啶疗法(例如，卡培他滨)的组合可在患有胆道癌的受试者中产生协同治疗效果(例如，一种或多种实体瘤体积的协同减小、受试者存活时间的协同增加，和/或受试者中稳定疾病时间的协同增加)，例如，如相比于与(1)当作为单一疗法施用时对患有胆道癌的受试者施用相同剂量的MEK抑制剂和(2)当作为单一疗法施用时对患有胆道癌的受试者施用相同剂量的含氟嘧啶疗法的加和效应。

在一个实施方案中，本文提供了一种组合治疗方法，其包括在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂，所述治疗剂包含或基本由以下组成或由以下组成：独立地治疗有效量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以及含氟嘧啶疗法。

在一个实施方案中，本文提供了一种组合治疗方法，其包括在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂，该治疗剂包含独立地治疗有效量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及含有氟嘧啶的治疗。在一个实施方案中，该MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，比美替尼是结晶的比美替尼。在一个实施方案中，该含有氟嘧啶的治疗是卡培他滨。

在一个实施方案中，本文提供了组合治疗方法，所述方法包括在一段时间内给予有此需要的患者治疗剂，所述治疗剂基本上由以下组成或由以下组成：独立地治疗有效量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和含氟嘧啶疗法。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，比美替尼是结晶的比美替尼。在一个实施方案中，含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

在一个实施方案中，本文提供了一种组合治疗方法，所述方法基本上由在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂组成，所述治疗剂基本上由以下组成或由以下组成：独立地治疗有效量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐组成以及含氟嘧啶疗法。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，比美替尼是结晶的比美替尼。在一个实施方案中，含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

在一个实施方案中，本文提供了一种组合治疗方法，所述方法基本上由在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂组成，所述治疗剂基本上由以下组成或由以下组成：独立地治疗有效量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以及含氟嘧啶疗法。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，比美替尼是结晶的比美替尼。在一个实施方案中，含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

在一个实施方案中，本文提供了治疗胆道癌的方法，所述方法包括在一段时间内给予需要其的患者一定量的含氟嘧啶疗法和一定量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，所述量一起可有效治疗胆道癌。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼。在一个实施方案中，比美替尼是结晶的比美替尼。在一个实施方案中，含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

在一个实施方案中，本文提供了治疗胆道癌的方法，所述方法基本上包括在一段时间内向需要其的患者施用治疗剂，所述治疗剂基本上由以下组成或由以下组成：一定量的含氟嘧啶疗法和一定量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，所述量一起可有效治疗胆道癌。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼。在一个实施方案中，比美替尼是结晶的比美替尼。在一个实施方案中，含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

在本文所述的任一方法的一些实施方案中，在所述一段时间之前，该患者用独立地选自化学治疗剂和靶向治疗剂的一种或多种治疗剂治疗。在本文所述的任一方法的一些实施方案中，在所述一段时间之前，该患者用一种或多种化学治疗剂(例如，抗代谢物(例如，吉西他滨或卡培他滨)、基于铂的化学疗法(例如，顺铂)治疗，并且任选地，该患者先前已被确定为对用一种或多种化学治疗剂的治疗无响应。在本文所述的任一方法的一些实施方案中，在所述一段时间之前，该患者用靶向治疗剂(例如，受体酪氨酸激酶靶向性治疗剂(例如，EGFR抑制剂)、信号转导途径抑制剂(例如，MEK抑制剂、RAS抑制剂、KRAS抑制剂、NRAS抑制剂或RAF抑制剂)或血管发生靶向疗法)作为单一疗法治疗，并且任选地，用靶向治疗剂抑制剂作为单一疗法的在先治疗不成功和/或该患者变得对靶向治疗剂有抗性。在任一所述实施方案中，在所述一段时间之前已向该患者施用的不成功治疗可包括但不限于，其中该患者未能成功进行在先治疗或对此类在先治疗难收效，和/或其中该癌症已转移或复发的治疗。

在本文所述的任一方法的一些实施方案中，在所述一段时间之前，该患者用化疗、靶向性抗癌剂、放射疗法和手术中的一种或多种治疗，并且任选地，该在先治疗是不成功的。在本文所述的任一方法的一些实施方案中，在所述一段时间之前，该患者用含氟嘧啶的疗法或MEK抑制剂作为单一疗法治疗。在本文所述的任一方法的一些实施方案中，在所述一段时间之前，该患者用吉西他滨治疗，并且任选地，该在先治疗是不成功的。在本文所述的任一方法的一些实施方案中，在所述一段时间之前，该患者用MEK抑制剂作为单一疗法治疗，并且任选地，该在先治疗是不成功的。

在本文所述任何方法的一些实施方案中，在所述一段时间后，用并非基本上由含氟嘧啶疗法和一定量的MEK抑制剂(是比美替尼或其药学上可接受的盐)组成的治疗剂(例如，由含氟嘧啶疗法和一定量的MEK抑制剂(是比美替尼或其药学上可接受的盐)组成的治疗剂)治疗患者。

在一些实施方案中，在一段时间内，含氟嘧啶疗法的施用和MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的施用基本上同时进行。在一些实施方案中，在一段时间内，向患者施用含氟嘧啶疗法发生在向患者施用MEK抑制剂或其药学上可接受的盐之前。在一些实施方案中，在一段时间内，向患者施用MEK抑制剂或其药学上可接受的盐发生在向患者施用含氟嘧啶疗法之前。

在一些实施方案中，在所述一段时间内还对患者施用手术治疗(例如，切除实体瘤和/或淋巴结)。在一些实施方案中，在所述一段时间内对患者施用放射疗法。在一些实施方案中，在一段时间内向患者施用一种或多种药剂以减轻治疗的副作用(例如，一种或多种抗腹泻药(例如，洛哌丁胺)、皮质类固醇、血清素拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK-1抑制剂、大麻素、抗焦虑药(例如，劳拉西泮或地西泮)、抗生素、抗真菌剂、集落刺激因子、铁补充剂、Procrit、依泊汀阿法(epoetin alfa)、达贝泊汀阿法、止吐剂、利尿剂、NSAID、镇痛药、甲氨蝶呤、抗利尿剂、益生菌、血压药物、抗恶心剂等)。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，不向患者施用另外的靶向抗癌剂(例如，在所述时间段期间)。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段期间不向受试者施用另外的化学治疗剂。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段期间不向受试者施用非MEK激酶靶向性抑制剂。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，在所述时间段期间不向患者施用一种或多种烷化剂、蒽环类、细胞骨架破坏剂(例如紫杉烷类)、埃博霉素(epothilone)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、核苷酸类似物、肽抗生素类、铂基药剂、类视黄醇和长春花生物碱及其衍生物。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段期间不向患者施用c-MET抑制剂。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，在所述时间段期间不向受试者施用CDK4/6抑制剂。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在该时间段期间不向患者施用PI3K抑制剂。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在该时间段期间不向受试者施用BRAF抑制剂(例如，康奈非尼(encorafenib)。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在该时间段期间不向患者施用FGFR抑制剂。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在该时间段期间不向患者施用BCR-ABL抑制剂。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在该时间段期间不向患者施用与在该时间段期间施用的抗癌疗法不同的抗癌疗法，所述抗癌疗法是包含氟嘧啶的疗法。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，不向患者施用与在该时间段期间施用的MEK抑制剂不同的MEK抑制剂。在一些实施方案中，在该时间段期间不向患者施用RAS抑制剂。在一些实施方案中，在该时间段期间不向患者施用CSR-1R抑制剂。在一些实施方案中，在该时间段期间不向患者施用EGFR抑制剂。在一些实施方案中，在该时间段期间不向患者施用RAF抑制剂。在一些实施方案中，在该时间段期间不向患者施用KRAS抑制剂。在一些实施方案中，在该时间段期间不向患者施用NRAS抑制剂。

在一些实施方案中，“基本上由…组成”在该时间段期间包括化学疗法。在一些实施方案中，“基本上由…组成”在该时间段期间可以包括一种或多种类型的化学治疗剂，其选自：烷化剂、蒽环类、细胞骨架破坏剂(例如，紫杉烷类)、埃博霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、核苷酸类似物、另外的核苷酸前体类似物、肽抗生素、铂基药剂、类视黄醇、长春花生物碱和衍生物。在一些实施方案中，“基本上由…组成”在该时间段期间可以包括用任何靶向化学治疗剂治疗。在一些实施方案中，“基本上由…组成”在该时间段期间可以包括手术治疗和/或化学疗法。在一些实施方案中，“基本上由…组成”在该时间段期间可以包括用任何靶向化学治疗剂治疗，除了以下的一种或多种：EGFR抑制剂、RAF抑制剂、RAS抑制剂、KRAS抑制剂、NRAS抑制剂、c-MET抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、BRAF抑制剂、FGFR抑制剂、另外的MEK抑制剂和BCR-ABL抑制剂。在一些实施方案中，“基本上由…组成”在该时间段期间可以包括放射疗法。在一个实施方案中，所述含氟嘧啶的疗法是卡培他滨。在一些实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼。在一些实施方案中，所述MEK抑制剂是结晶的比美替尼。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗胆道癌的方法，所述方法包括或基本上由以下组成：在一段时间期间向需要其的患者施用治疗剂，所述治疗剂包括或基本由以下组成或由以下组成：一定量的含氟嘧啶疗法和一定量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，其中，所述量一起在治疗胆道癌中(例如，在所述一段时间期间)是有效的。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼。在一个实施方案中，比美替尼是结晶的比美替尼。在一个实施方案中，含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗胆道癌的方法，该方法包括或基本由以下组成：在一段时间内向需要其的患者施用治疗剂，所述治疗剂包括或基本由以下组成或由以下组成：一定量的含氟嘧啶疗法(其为卡培他滨)和一定量的MEK抑制剂(其为比美替尼或其药学上可接受的盐)，其中，所述量一起能有效治疗胆道癌(例如，在所述一段时间期间)。在一个实施方案中，比美替尼是结晶的比美替尼。在一个实施方案中，含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

附图简述

图1A是显示暴露于各种浓度的比美替尼后胆道癌细胞系(SNU245、SNU308、SNU478、SNU869、SNU1079、SNU1196、TFK1和HuCCT1)的细胞存活百分比的图。

图1B是显示胆道癌细胞系SNU245、SNU1196、SNU869和HuCCT1中比美替尼和5-FU的联合指数的柱状图(Fa＝0.5时CI＜1)。

图1C是显示在用比美替尼、5-FU、或比美替尼和5-FU的组合处理的细胞中胸苷酸合酶(TS)、程序性死亡配体1(PD-L1)和β-肌动蛋白表达的western印迹。

图2A是实施例2的1b期研究的剂量增加部分中，用比美替尼和卡培他滨的组合治疗的患者中肿瘤缩小的瀑布图，在患有肝内胆管癌(I)、肝外胆管癌(E)、胆囊癌(G)和壶腹癌(ampulla of Vater cancer)(A)的患者中。

图2B是带风险表的存活曲线，其显示了在实施例2的1b期研究的剂量增加部分中，用比美替尼和卡培他滨的组合治疗的患者的中值无进展存活(PFS)和中值总体存活(OS)。

图2C是在实施例2的1b期研究的剂量增加部分中，用比美替尼和卡培他滨的组合治疗的患者的肿瘤缩小的瀑布图，在患有肝内胆管癌(I)、肝外胆管癌(E)、胆囊癌(G)和壶腹癌(A)的患者中，比较具有RAS/RAF/MEK/ERK途径突变的肿瘤的患者与具有野生型肿瘤的患者。

图2D是带风险表的存活曲线，显示在实施例2的1b期研究的剂量增加部分中用比美替尼和卡培他滨的组合治疗的患者的中值无进展存活(PFS)，比较了具有RAS/RAF/MEK/ERK途径突变的肿瘤的患者与具有野生型肿瘤的患者。

图2E是实施例2的1b期研究的剂量增加部分中用比美替尼和卡培他滨的组合治疗的患者的治疗持续时间的游泳图，比较了具有RAS/RAF/MEK/ERK途径突变的肿瘤的患者与具有野生型肿瘤的患者。

图2F是带风险表的存活曲线，其显示了在实施例2的1b期研究的剂量增加部分中用比美替尼和卡培他滨的组合治疗的患者的中值总体存活(OS)，比较了具有RAS/RAF/MEK/ERK途径突变的肿瘤的患者与具有野生型肿瘤的患者。

图3A是带风险表的存活曲线，其显示实施例2的1b期研究的剂量增加部分中用比美替尼和卡培他滨的组合治疗的患者的中值无进展存活(PFS)，比较了基线IL-6血浆浓度较高(＞10.3pg/mL)和基线IL-6血浆浓度较低(≤10.3pg/mL)的患者。

图3B是带有风险表的存活曲线，其显示了在实施例2的1b期研究的剂量增加部分中用比美替尼和卡培他滨的组合治疗的患者的总体存活(OS)，比较了基线IL-6血浆浓度较高(＞10.3pg/mL)和基线IL-6血浆浓度较低(≤10.3pg/mL)的患者。

图3C为带有风险表的存活曲线，显示实施例2的第1b期研究的剂量增加部分中用两个周期的比美替尼和卡培他滨联合治疗的患者的中值无进展存活(PFS)，比较了在基线与第二周期后之间IL-6血浆浓度变化＞14.8pg/mL和≤14.8pg/mL的患者。

图3D是带有风险表的存活曲线，显示在实施例2的1b期研究的剂量增加部分中用两个周期的比美替尼和卡培他滨组合治疗的患者的总体存活(OS)，比较了在基线与第二周期后之间IL-6血浆浓度变化＞14.8pg/mL和≤14.8pg/mL的患者。

发明详述

在东亚和东南亚的患者中检测到相对较高频率的BTC。仅有有限的治疗选择，预后仍然较差，并且使用一线化疗的总存活时间仅为约8-10个月。化疗和放疗是BTC治疗的主要依靠。例如，还提供给BTC患者与5-氟尿嘧啶的组合疗法，例如5-氟尿嘧啶和亚叶酸(leucovorin)；5-氟尿嘧啶和顺铂；5-氟尿嘧啶、表柔比星和顺铂；5-氟尿嘧啶，伊立替康(Hezel和Zhu，The Oncologist13(4)：415-423(2008)。

吉西他滨，一种脱氧胞苷类似物，也已用作BTC患者的单一疗法。吉西他滨和顺铂的组合治疗是最常用的一线化疗。然而，许多患有BTC的受试者产生对吉西他滨的抗性。不希望受理论束缚地，本发明人发现含氟嘧啶疗法(例如卡培他滨)和MEK抑制剂(例如比美替尼)的组合疗法在BTC细胞中具有协同治疗效果。

MEK是多种受体酪氨酸激酶(RTK)信号传导的关键下游效应物，所述受体酪氨酸激酶包括例如，VEGF受体、CSF1R和TAM激酶Mer、AXL和Tyro3。本文发现包括使用MEK抑制剂和含氟嘧啶疗法的组合疗法可在患有癌症(例如，吉西他滨抗性癌症，例如吉西他滨抗性BTC，任选还具有失调的MAPK途径信号传导，例如与对照组织相比)的哺乳动物中提供改善的抗肿瘤响应。通过参考以下本发明的优选的实施方案的详细描述和本文包括的实施例，可以更容易地理解本发明。应当理解，本文所用的术语仅是为了描述具体实施方案的目的，而不是为了限制。还应理解，除非本文特别定义，本文所用的术语应被赋予其如相关领域中已知的传统含义。

一般定义

为了更容易地理解本发明，下面具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文件的其它地方特别定义，否则本文使用的所有其它技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。

“约”当用于修饰数值上确定的参数(例如，MEK抑制剂或含氟嘧啶疗法的剂量，或本文所述的联合疗法的治疗时间长度)时，是指该参数可以比该参数的所述数值低或高达10％的范围变化。例如，约5mg/kg的剂量可以在4.5mg/kg和5.5mg/kg之间变化。“约”当用在参数列表的开始时，意为修饰每个参数。例如，约0.5毫克、0.75毫克或1.0毫克意为约0.5毫克、约0.75毫克或约1.0毫克。同样，约5％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多以及25％或更多意味着约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多以及约25％或更多。

术语“5－FU”指5-氟尿嘧啶。在一个实施方案中，5-FU被配制成用于口服施用。在一个实施方案中，5-FU被配制为用于静脉内施用。

术语“含氟嘧啶疗法”是指选自(a)5-FU前药，(b)包含5-FU的组合疗法，和(c)包含5-FU前药的组合疗法的疗法。

术语“5-FU前药”指经历由一种或多种酶系统的酶促活化以在细胞内释放5-FU的化合物。5-FU前药的实例包括卡培他滨(n4-戊氧基羰基-5’-脱氧-5-氟胞苷；Xeloda)，其本身是另一种5-FU前药(去氧氟尿苷)的前药，和ftorafur(Tegafur；[R,S-1-1(四氢呋喃-2-基)-5-FU])。

术语“DPD抑制剂”指可逆地或不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的化合物。可逆的DPD抑制剂的例子包括尿嘧啶、5-氯-2,4-二羟基吡啶(CDHP；gimeracil)和3-氰基-2,6-二羟基吡啶(CNDP)。不可逆抑制剂的实例是5-乙炔基尿嘧啶(eniluracil)。

术语“包含5-FU的组合疗法”是指包含施用5-FU和一种或多种DPD抑制剂的组合疗法。在一个实施方案中，DPD抑制剂在施用5-FU之前施用。

术语“5-FU调节剂”是指5-FU磷酸核糖基化的抑制剂。一个实例是氧嗪酸(oxonicacid)，其是嘧啶磷酸核糖基转移酶抑制剂。

术语“包含5-FU前药的组合疗法”是指包含5-FU前药和一种或多种DPD抑制剂和/或5-FU调节剂的施用的组合治疗。在一个实施方案中，“包含5-FU前药的组合疗法”是S-1，其是摩尔比为1:0.4:1的ftorafir、氧嗪酸和5-氯-2,4-二羟基吡啶(CDHP)的口服制剂。在一个实施方案中，“包含5-FU前药的组合疗法”是口服制剂BOFA-2，其是与DPD抑制剂3-氰基-2,6-二羟基吡啶以1:1的摩尔比联合的5-FU前药(1-乙氧基甲基5-FU)。在一个实施方案中，“包含5-FU前药的组合疗法”是口服制剂UFT，其是5-FU前药ftorafur和DPD抑制剂尿嘧啶的1:4摩尔组合。

术语“癌症”、“癌性”或“恶性”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于胰腺癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、结肠癌、食道癌、脂肪肉瘤、多发性骨髓瘤、T细胞白血病、肾细胞癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、结肠直肠癌、横纹状瘤、视网膜母细胞瘤蛋白阳性癌、胆囊癌、胆管癌(例如肝内胆管癌和肝外胆管癌)、壶腹癌、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、Wilm’s肿瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、头颈癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌(thyroid)、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、AML、慢性嗜中性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、成巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红细胞白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、NSCLC或睾丸癌。在一些实施方案中，所述癌症是T细胞浸润性癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自：非小细胞肺癌、胆道癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌。在一个实施方案中，所述癌症是胆道癌(BTC)。

术语“胆道癌(biliary tract cancer)”，也称为“胆管癌(bile duct cancer)”或“胆管癌(cholangiocarcinoma)”，是指在胆道中发生的癌症。胆道癌可形成于沿胆管的任何地方，并且以原发癌开始的位置命名胆道癌的每一亚型。肝内癌在肝脏的胆管内部开始。肝外癌症从肝脏外的胆管开始。百分之五十的胆管癌是Klatskin肿瘤，其形成在肝脏中右肝管与左肝管的连接处。在胆总管中开始的癌症被称为胆总管癌症。如果在胆管的不同区域存在多个肿瘤，则这被称为多灶性胆管癌。术语“胆道癌”还包括胆囊癌。术语“胆道癌”还包括壶腹癌。因此，术语“胆道癌”包括肝外癌、Klatskin肿瘤、胆总管癌、多灶性胆管癌、胆囊癌和壶腹癌。在一个实施方案中，胆道癌是晚期胆道癌。在一些实施方案中，所述胆道癌选自：肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌。在一些实施方案中，胆道癌是不可切除的。在一些实施方案中，胆道癌已经复发(例如，“复发性疾病”)。在一个实施方案中，胆道癌具有RAS突变。在一个实施方案中，胆道癌具有KRAS突变。在一个实施方案中，胆道癌具有KRAS G12A突变。在一个实施方案中，胆道癌具有KRAS G12C突变。在一个实施方案中，胆道癌具有KRAS G12D突变。在一个实施方案中，胆道癌具有KRAS G12V突变。在一个实施方案中，胆道癌具有NRAS突变。在一个实施方案中，胆道癌具有NRAS Q61L突变。在一个实施方案中，胆道癌具有RAF突变。在一个实施方案中，胆道癌具有BRAF突变。在一个实施方案中，胆道癌具有MAP2K1突变。在一个实施方案中，胆道癌具有MAP2K1 E203K突变。在一个实施方案中，胆道癌具有MAP2K1E203V突变。

短语“在一段时间之前”或“在时间段之前”是指(1)在该段时间期间第一次施用治疗剂之前完成向受试者施用手术和/或放射治疗，和/或(2)在该段时间期间第一次施用本文所述的组合疗法中的治疗剂之前向受试者施用一种或多种治疗剂，使得在该段时间期间第一次施用组合疗法中的治疗剂时，所述一种或多种治疗剂以亚治疗和/或检测不到的水平存在于受试者中。在一些实施方案中，短语“在一段时间之前”或“在时间段之前”是指在该段时间期间第一次施用组合疗法中的治疗剂之前向受试者施用一种或多种治疗剂，使得在该段时间期间第一次施用组合疗法中的治疗剂时，所述一种或多种治疗剂以亚治疗水平存在于受试者中。在一些实施方案中，短语“在一段时间之前”或“在时间段之前”是指在该段时间期间第一次施用组合疗法中的治疗剂之前向受试者施用一种或多种治疗剂，使得在该段时间期间第一次施用组合疗法中的治疗剂时，所述一种或多种治疗剂以检测不到的水平存在于受试者中。在一些实施方案中，短语“在一段时间之前”或“在时间段之前”是指在该段时间期间第一次施用组合疗法中的治疗剂之前向受试者施用一种或多种治疗剂，使得在该段时间期间第一次施用组合疗法中的治疗剂时，所述一种或多种治疗剂以亚治疗和/或检测不到的水平存在于受试者中。

短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。一些实施方案涉及本文所述化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指对其所施用的生物体不引起显著刺激并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物的制剂。在某些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所述的化合物与酸反应获得，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。在一些情况中，通过使本文所述具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐，例如铵盐，碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，有机碱(例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺)的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸的盐等，或通过先前确定的其它方法获得药学上可接受的盐。

“施用”、“给药”、“治疗”和“处理”当应用于患者、个体、动物、人、实验对象、细胞、组织、器官或生物流体时，是指外源药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的处理包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中流体与细胞接触。“施用/给药”和“治疗/处理”也指体外和离体处理，例如对细胞的，通过试剂、诊断、结合化合物或通过另一种细胞进行。

“治疗”和“处理”在临床环境中使用时，旨在获得有益的或期望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下的一种或多种：减少瘤细胞或癌细胞的增殖(或破坏瘤细胞或癌细胞)、抑制瘤细胞的转移、缩小或减小肿瘤的大小(例如体积)、缓解癌症、减轻癌症导致的症状、提高患有癌症的患者的生活质量(例如，使用FACT-G或EORTC-QLQC30评估)、减少治疗癌症所需的其它药物的剂量、延迟癌症的进展和/或延长患有癌症的患者的存活。例如，治疗可以是减少病症如癌症的一种或几种症状。在本发明的含义内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即，疾病的临床表现之前的时期)和/或降低癌症发展或恶化的风险。“治疗”还可以指与未接受治疗的预期存活相比较延长存活，例如与未接受本文所述治疗的受试者相比总体存活(OS)增加，和/或与未接受本文所述治疗的受试者相比无进展存活(PFS)增加。术语“治疗”也可以意指患有癌症的受试者的状况的改善，例如受试者中的一种或多种肿瘤的大小的减小、受试者中的一种或多种肿瘤的生长速率的减小或无实质性改变、受试者中的转移的减小、以及受试者的缓解期的增加中的一种或多种(例如，与未接受治疗或接受不同治疗的具有类似癌症的受试者中的一种或多种度量相比，或与治疗之前相同受试者中的一种或多种度量相比)。下文公开了用于评估患有癌症的受试者对治疗的响应的其他度量。

术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫和兔)，最优选人。

根据本发明的待治疗的“患者”包括任何温血动物，例如但不限于人、猴或其它低级灵长类动物、马、狗、兔、豚鼠或小鼠。在一个实施方案中，患者是人。在一个实施方案中，患者是儿科患者。医学领域的技术人员能够容易地鉴别患有癌症和需要治疗的个体。

如本文所用的术语“儿科患者”是指在诊断或治疗时不到16岁的患者。术语“儿科”可进一步分成各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(两岁至12岁)；和青少年(12岁到21岁(直到，但不包括，22岁生日))。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics,第15版，Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolph AM,等人Rudolph’s Pediatrics,第21版，New York:McGraw-Hill,2002；和Avery MD,First LR.Pediatric Medicine,第2版，Baltimore:Williams&Wilkins；1994。

术语“治疗方案”和“给药方案”可互换使用，指本发明组合中每种治疗剂的施用剂量和时间安排。

“改善”是指与不施用治疗相比减轻或改善一种或多种症状。“改善”还包括缩短或减少症状的持续时间。

术语“管理机构”是国家批准药剂的医学使用的国家机构。例如，管理机构的非限制性实例是美国食品和药品管理局(FDA)。

本发明的组合疗法中的MEK抑制剂包括但不限于，比美替尼(也称为MEK162、ARRY-162和ARRY438162)、司美替尼(selumetinib)(也称为AZD6244和ARRY-142886)、曲美替尼(trametinib)(也称为GSK1120212)、cobimetinib(也称为GDC-0973、XL518和RG7421)、E6201、PD-325901、CI-1040(也称为PD184352)、PD-035901、TAK733、pimasertib(也称为AS703026和MSC1936369B)、瑞美替尼(refametinib)(也称为RDEA119和BAY869766)、RO5126766、WX-554、RO4987655(也称为CH4987655)、GDC-0973(也称为XL518)、AZD8330(也称为ARRY-424704和ARRY-704)和RO5126766。

在一个实施方案中，本发明的组合疗法中的MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。比美替尼具有以下结构：

比美替尼也称为ARRY-162、ARRY-438162、MEK162、6-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺和5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺。制备比美替尼及其可药用盐的方法描述于PCT公开第WO03/077914号，实施例18(化合物29lll)中，其公开内容通过引用整体并入本文。在一个实施方案中，MEK抑制剂是作为游离碱的比美替尼。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，MEK抑制剂是结晶的比美替尼。结晶的比美替尼和制备结晶的比美替尼的方法描述于PCT公开第WO2014/063024号中，其公开内容在此全部引入作为参考。

在一个实施方案中，含氟嘧啶的治疗是5-FU前药。在一个实施方案中，含氟嘧啶的治疗是5-FU前药的口服制剂。在一个实施方案中，含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

本文所用的术语“组合治疗”是指在一段时间内两种不同的治疗活性剂(即，所述组合的组分或组合伴侣，即MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和含氟嘧啶治疗)的给药方案，其中治疗活性剂以医护人员规定的方式或根据本文定义的管理机构一起或分别给药。在一个实施方案中，组合治疗包括MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和含氟嘧啶治疗的组合。在一个实施方案中，组合治疗基本上由MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和含氟嘧啶治疗的组合组成。在一个实施方案中，组合治疗包括MEK抑制剂和含氟嘧啶治疗的联合，MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐，含氟嘧啶治疗是5-FU的前药，为卡培他滨。在一个实施方案中，组合治疗基本上由MEK抑制剂和含氟嘧啶治疗的组合组成，MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐，含氟嘧啶治疗是5-FU的前药，为卡培他滨。

如本领域可以理解的，可向患者施用组合治疗达一段时间。在一些实施方案中，所述时间段发生在向患者施用不同的癌症治疗性处理/药剂或癌症治疗性处理/药剂的不同组合之后。在一些实施方案中，所述时间段发生在向患者施用不同的癌症治疗性处理/药剂或癌症治疗性处理/药剂的不同组合之前。在一些实施方案中，含氟嘧啶疗法的施用和MEK抑制剂或其药学上可接受的盐的施用基本上同时发生。在一些实施方案中，在该时间段期间，向患者施用含氟嘧啶疗法发生在向患者施用比美替尼或其药学上可接受的盐之前。在一些实施方案中，在该时间段期间，在向患者施用含氟嘧啶疗法之前向患者施用MEK抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在该时间段期间向患者施用手术治疗(例如，肿瘤切除和/或淋巴结切除)和/或抗癌疗法。

合适的时间段可以由本领域技术人员(例如，医师)确定。如本领域可以理解的，本领域技术人员可以基于以下一项或多项来确定合适的时间段：患者的疾病阶段、患者的重量和性别、临床试验指南(例如，fda.gov网站上的那些)以及关于批准的药物标签的信息。例如，合适的时间段可以是，包含性地例如1周至2年、1周至22个月、1周至20个月、1周至18个月、1周至16个月、1周至14个月、1周至12个月、1周至10个月、1周至8个月、1周至6个月、1周至4个月、1周至2个月、1周至1个月、2周至2年、2周至22个月、2周至20个月、2周至18个月、2周至16个月、2周至14个月、2周至12个月、2周至10个月、2周至8个月、2周至6个月、2周至4个月、2周至2个月、2周至1个月、1个月至2年、1个月至22个月、1个月至20个月、1个月至18个月、1个月至16个月、1个月至14个月、1个月至12个月、1个月至10个月、1个月至8个月、1个月至6个月、1个月至4个月、1个月至2个月、2个月至2年、2个月至22个月、2个月至20个月、2个月至18个月、2个月至16个月、2个月至14个月、2个月至12个月、2个月至10个月、2个月至8个月、2个月至6个月、2个月至4个月、3个月至2年、3个月至22个月、3个月至20个月、3个月至18个月、3个月至16个月、3个月至14个月、3个月至12个月、3个月至10个月、3个月至8个月、3个月至6个月、4个月至2年、4个月至22个月、4个月至20个月、4个月至18个月、4个月至16个月、4个月至14个月、4个月至12个月、4个月至10个月、4个月至8个月、4个月至6个月、6个月至2年、6个月至22个月、6个月至20个月、6个月至18个月、6个月至16个月、6个月至14个月、6个月至12个月、6个月至10个月、6个月至8个月、8个月至2年、8个月至22个月、8个月至20个月、8个月至18个月、8个月至16个月、8个月至14个月，8个月至12个月、8个月至10个月、10个月至2年、10个月至22个月、10个月至20个月、10个月至18个月、10个月至16个月、10个月至14个月、10个月至12个月、12个月至2年、12个月至22个月、12个月至20个月、12个月至18个月、12个月至16个月或12个月至14个月。

如本文所用的，药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”或“治疗有效量”是足以实现任何一种或多种有益或期望结果的量。对于预防性应用，有益的或所需的结果包括降低风险、减轻严重性或延迟疾病的发作，包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病发展过程中呈现的中间病理学表型。对于治疗用途，有益或期望的结果包括临床结果，例如对各种疾病或病况(如例如癌症)的一种或多种症状降低发生率或进行改善、降低治疗疾病所需的其它药物的剂量，增强另一种药物的效果，和/或延迟疾病的进展。有效剂量可以在一次或多次施用中施用。对于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接实现预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景下所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量可与另一药物、化合物或药物组合物联合实现。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其它药剂联合可以实现或达到期望的结果，则可以认为以有效量施用单一药剂。关于癌症的治疗，有效量还可以指具有以下效果的量：(1)减小肿瘤的大小，(2)抑制(即，在一定程度上减缓，优选停止)肿瘤转移出现，(3)在一定程度上抑制(即，在一定程度上减缓，优选停止)肿瘤生长或肿瘤侵袭，和/或(4)在一定程度上缓解(或，优选消除)与癌症相关的一种或多种体征或症状。剂量和施用方案的治疗或药理学效力也可表征为在患有这些特定肿瘤的患者中诱导、增强、维持或延长疾病控制和/或总体存活的能力，其可被测量为疾病进展前时间的延长。

本文所用的术语“BID”是指一天两次。

“肿瘤”当应用于诊断患有或怀疑患有癌症的受试者时，是指恶性的或潜在恶性的赘生物或任何大小的组织块，并且包括原发性肿瘤和继发性赘生物。实体瘤是通常不包含囊肿或液体区域的组织的异常生长或块。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型命名。实体瘤的实例是肉瘤、癌和淋巴瘤。

如本文所用的，术语“晚期”在其涉及实体瘤时包括局部晚期(非转移性)疾病和转移性疾病。本发明所用的“晚期”实体瘤的范围中包括可以以治疗意图或不可以以治疗意图处理的局部晚期实体瘤和不可以以治疗意图处理的转移性疾病。本领域技术人员将能够识别和诊断患者中的晚期实体瘤。

“肿瘤负担”也称为“肿瘤负荷/负载”，是指分布在整个身体的肿瘤物质的总量。肿瘤负担是指整个身体(包括淋巴结和骨髓)癌细胞的总数或一个或多个肿瘤的总大小。肿瘤负担可以通过本领域已知的各种方法来确定，例如，通过在从受试者中取出后测量一个或多个肿瘤的尺寸(例如使用卡尺)，或在体内时使用成像技术(例如超声、骨扫描、计算机断层摄影(CT)或磁共振成像(MRI)扫描)来测量。

术语“肿瘤大小”是指肿瘤(例如，实体瘤)的总尺寸，其可以作为肿瘤的长度和宽度或肿瘤的体积来测量。肿瘤尺寸可以通过本领域已知的各种方法来确定，例如通过在从受试者中取出时测量一个或多个肿瘤的尺寸，例如使用卡尺，或在体内时使用成像技术测量，例如骨扫描、超声、CT或MRI扫描。

“个体响应”或“响应”可以使用指示对个体益处的任何终点来评估，包括但不限于，(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如，癌症进展)，包括减慢或完全停滞；(2)肿瘤大小的减小；(3)抑制(即，减少、减缓或完全停止)癌细胞浸润到邻近的外周器官和/或组织中；(4)转移的抑制(即减少、减慢或完全停止)；(5)在一定程度上缓解与疾病或病症(例如癌症)相关的一种或多种症状；(6)存活时间的增加或延长，包括总体存活和无进展存活；和/或(7)在治疗后给定的时间点降低的死亡率。

患者的“有效响应”或患者对利用药物的治疗的“响应性”和类似的措辞是指给予处于疾病或病症如癌症的风险中或患有疾病或病症如癌症的患者的临床或治疗益处。在一个实施例中，这种益处包括以下中的任何一个或多个：延长存活(包括总体存活和/或无进展存活)；导致客观响应(包括完全响应或部分响应)；或改善癌症的病征或症状。

“客观响应”或“OR”指可测量的响应，包括完全响应(CR)或部分响应(PR)。“客观响应率”(ORR)是指具有预定量的肿瘤尺寸减小且持续最短时间段的患者的比例。通常，ORR是指完全响应(CR)率和部分响应(PR)率的总和。

本文所用的“完全响应”或“CR”是指对治疗响应而导致的所有癌症的病征的消失(例如，所有靶损伤的消失)。这并不总是意味着癌症已经治愈。

如本文所用的，“部分响应”或“PR”是指响应于治疗的体内一个或多个肿瘤或损伤的大小或癌症程度的减小。例如，在一些实施方案中，PR是指以基线SLD作为参照，靶损伤的最长直径之和(SLD)至少降低30％。

“持续响应”是指在治疗停止后减少肿瘤生长的持续作用。例如，肿瘤大小可以与药物施用阶段开始时的大小相比是相同或更小的。在一些实施方案中，持续响应具有至少与治疗持续时间相同的持续时间，至少1.5x、2x、2.5x或3x治疗持续时间长度，或更长。

如本文所用，“无进展存活”(PFS)是指治疗期间和治疗后的时间长度，在此期间所治疗的疾病(例如癌症)不会恶化。无进展存活可以包括患者经历完全响应或部分响应的时间量，以及患者经历稳定疾病的时间量。

如本文所用，“总体存活”(OS)是指在特定持续时间后组中可能存活的个体的百分比。

为了本发明的目的，“响应的持续时间”是指从记录由于药物治疗引起的肿瘤模型生长抑制到获得类似于治疗前生长速率的恢复生长速率的时间。

“延长存活”意指相对于未治疗的患者(即，相对于未用该药物治疗的患者)，在治疗的患者中增加总体存活或无进展存活。

如本文所用，“药物相关毒性”、“输注相关反应”和“免疫相关不良事件”(“irAE”)及其严重性或等级如在国家癌症研究所的不良事件的通用术语标准(National CancerInstitute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events)v4.0(NCI CTCAEv4.0)中举例和定义。

如本文所用的“杂合性丧失评分”或“LOH评分”是指个体肿瘤组织中基因组LOH的百分比。百分比基因组LOH及其计算描述于Swisher等(The Lancet Oncology，18(1):75-87，2017年1月)，其公开内容通过引用整体并入本文。示例性的遗传分析包括但不限于DNA测序和Foundation Medicine的基于NGS的T5测定。

本文所用的“同源重组缺陷评分”或“HRD评分”是指个体肿瘤组织中杂合性丧失(“LOH”)、端粒等位基因失衡(“TAI”)和大规模状态转变(“LST”)的未加权数值总和。HRD评分，连同LOH和LOH评分，及其计算描述于Timms等，Breast Cancer Res 2014Dec5；16(6)：475，Telli等，Clin Cancer Res；22(15)；3764-73.2016，其公开内容通过引用整体并入本文中。示例性的遗传分析包括但不限于，DNA测序，Myriad的HRD或HRD Plus测定(Mirza等人，N Engl J Med2016Dec1；375(22))：2154-2164,2016)。

本文所用的术语“肿瘤比例评分”或“TPS”是指在样品的免疫组织化学测试中显示部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比。示例性样品包括，但不限于生物样品、组织样品、福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)的人组织样品和福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)的人肿瘤组织样品。

在一些实施方案中，本文所述方法的抗癌作用，包括但不限于“客观响应”、“完全响应”、“部分响应”、“进展性疾病”、“稳定疾病”、“无进展生存期”、“响应的持续时间”，如研究人员使用RECISTv1.1(Eisenhauer等人，Eur J of Cancer2009；45(2):228-47)在局部晚期或转移性实体瘤患者中定义和评估。Eisenhauer等人，Eur J of Cancer2009；45(2)：228-47和Scher等人，J Clin Oncol2016 Apr20；34(12):1402-18的公开内容通过引用整体并入本文。

在一些实施方案中，本文所述方法的抗癌作用，包括但不限于“免疫相关的客观响应”(irOR)、“免疫相关的完全响应”(irCR)、“免疫相关的部分响应”(irCR)、“免疫相关的进展性疾病”(irPD)、“免疫相关的稳定疾病”(irSD)、“免疫相关的无进展存活”(irPFS)、“免疫相关的响应持续时间”(irDR)，如免疫相关的响应标准(irRECIST，Nishino等人，JImmunother Cancer 2014；2:17)对患有局部晚期或转移性实体瘤而不是患有转移性CRPC的患者所定义和评估的。Nishino等人J Immunother Cancer 2014；2:17的公开内容以其整体通过引用并入本文。

如本文所用的，“组合/与…组合”是指以分开的剂量同时、顺序或间歇地施用MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以及含氟嘧啶的疗法。

术语“加和的”用于指组合治疗的两种组分的组合的结果不大于分别地每种化合物、组分或靶向剂的总和。术语“加和的”是指与分别地使用每种组分相比，在所治疗的疾病状况或病症方面没有改善。

本文所用的术语“协同”或“协同的”是指组合疗法的两种治疗剂的组合的效果大于单独施用时每种药剂的效果的总和。“协同量”或“协同有效量”是导致协同效应的两种组合伴侣的组合的量，如本文所定义的“协同的”。确定两种组合伴侣之间的协同相互作用、效果的最佳范围和用于效果的每种组分的绝对剂量范围，可以通过以不同的w/w(重量/重量)比例范围和剂量向需要治疗的患者施用组合伴侣来确定地测量。然而，在体外模型或体内模型中观察到的协同作用可以预测在人和其它物种中的作用，并且如本文所述，存在体外模型或体内模型以测量协同作用，并且此类研究的结果也可以用于通过应用药代动力学/药效学方法预测在人和其它物种中所需的有效剂量和血浆浓度比率范围以及绝对剂量和血浆浓度。例如，本领域接受的本文所述癌症的体外和动物模型是本领域已知的，并且在实施例中描述。示例性的协同效应包括但不限于增强的治疗功效、在相等或增加的功效水平下减少的剂量、减少或延迟的耐药性发展、以及同时增强或相等的治疗作用和减少不想要的副作用。

例如，两种治疗剂的协同比率可以通过在本文所述的任何癌症的本领域接受的体外(例如癌细胞系)或体内(动物模型)模型中确定协同效应来鉴定。在实施例中描述了本文所述的癌细胞系和癌症的体内动物模型的非限制性实例。本领域接受的癌细胞系和体内动物模型的其它实例是本领域已知的。

在一些实施方案中，本文所用的“协同效应”是指MEK抑制剂或其药学上可接受的盐与含氟嘧啶疗法的组合，所述疗法产生的效果例如是任何有益的或所需的结果，包括本文所述的临床结果，例如减缓胆道癌或其症状的症状性进展，所述效果大于单独施用MEK抑制剂和抗癌疗法(例如含氟尿嘧啶的疗法)时观察到的效果之和。

在一些实施方案中，本文提供的方法可以在用组合疗法治疗1天至2年的时间段后(例如，1天至22个月，1天至20个月，1天至18个月，1天至16个月，1天至14个月，1天至12个月，1天至10个月，1天至9个月，1天至8个月，1天至7个月，1天至6个月，1天至5个月，1天至4个月，1天至3个月，1天至2个月，1天至1个月，1周至2年，1周至22个月，1周至20个月，1周至18个月，1周至16个月，1周至14个月，1周至12个月，1周至10个月，1周至9个月，1周至8个月，1周至7个月，1周至6个月，1周至5个月，1周至4个月，1周至3个月，1周至2个月，1周至1个月，2周至2年，2周至22个月，2周至20个月，2周至18个月，2周至16个月，2周至14个月，2周至12个月，2周至10个月，2周至9个月，2周至8个月，2周至7个月，2周至6个月，2周至5个月，2周至4个月，2周至3个月，2周至2个月，2周至1个月，1个月至2年，1个月至22个月，1个月至20个月，1个月至18个月，1个月至16个月，1个月至14个月，1个月至12个月，1个月至10个月，1个月至9个月，1个月至8个月，1个月至7个月，1个月至6个月，1个月至5个月，1个月至4个月，1个月至3个月，1个月至2个月，2个月至2年，2个月至22个月，2个月至20个月，2个月至18个月，2个月至16个月，2个月至14个月，2个月至12个月，2个月至10个月，2个月至9个月，2个月至8个月，2个月至7个月，2个月至6个月，或2个月至5个月，2个月至4个月，3个月至2年，3个月至22个月，3个月至20个月，3个月至18个月，3个月至16个月，3个月至14个月，3个月至12个月，3个月至10个月，3个月至8个月，3个月至6个月，4个月至2年，4个月至22个月，4个月至20个月，4个月至18个月，4个月至16个月，4个月至14个月，4个月至12个月，4个月至10个月，4个月至8个月，4个月至6个月，6个月至2年，6个月至22个月，6个月至20个月，6个月至18个月，6个月至16个月，6个月至14个月，6个月至12个月，6个月至10个月，或6个月至8个月)在患者中导致一个或多个实体瘤(例如，一个或多个胆道癌肿瘤)的体积或尺寸减少1％至99％(例如，1％至98％、1％至95％、1％至90％、1％至85％、1％至80％、1％至75％、1％至70％、1％至65％、1％至60％、1％至55％、1％至50％、1％至45％、1％至40％、1％至35％、1％至30％、1％至25％、1％至20％、1％至15％、1％至10％、1％至5％、2％至99％、2％至90％、2％至85％、2％至80％、2％至75％、2％至70％、2％至65％、2％至60％、2％至55％、2％至50％、2％至45％、2％至40％、2％至35％、2％至30％、2％至25％、2％至20％、2％至15％、2％至10％、2％至5％、4％至99％、4％至95％、4％至90％、4％至85％、4％至80％、4％至75％、4％至70％、4％至65％、4％至60％、4％至55％、4％至50％、4％至45％、4％至40％、4％至35％、4％至30％、4％至25％、4％至20％、4％至15％、4％至10％、6％至99％、6％至95％、6％至90％、6％至85％、6％至80％、6％至75％、6％至70％、6％至65％、6％至60％、6％至55％、6％至50％、6％至45％、6％至40％、6％至35％、6％至30％、6％至25％、6％至20％、6％至15％、6％至10％、8％至99％、8％至95％、8％至90％、8％至85％、8％至80％、8％至75％、8％至70％、8％至65％、8％至60％、8％至55％、8％至50％、8％至45％、8％至40％、8％至35％、8％至30％、8％至25％、8％至20％、8％至15％、10％至99％、10％至95％、10％至90％、10％至85％、10％至80％、10％至75％、10％至70％、10％至65％、10％至60％、10％至55％、10％至50％、10％至45％、10％至40％、10％至35％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、10％至15％、15％至99％、15％至95％、15％至90％、15％至85％、15％至80％、15％至75％、15％至70％、15％至65％、15％至60％、15％至55％、15％至50％、15％至45％、15％至40％、15％至35％、15％至30％、15％至25％、15％至20％、20％至99％、20％至95％、20％至90％、20％至85％、20％至80％、20％至75％、20％至70％、20％至65％、20％至60％、20％至55％、20％至50％、20％至45％、20％至40％、20％至35％、20％至30％、20％至25％、25％至99％、25％至95％、25％至90％、25％至85％、25％至80％、25％至75％、25％至70％、25％至65％、25％至60％、25％至55％、25％至50％、25％至45％、25％至40％、25％至35％、25％至30％、30％至99％、30％至95％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、30％至75％、30％至70％、30％至65％、30％至60％、30％至55％、30％至50％、30％至45％、30％至40％、30％至35％、35％至99％、35％至95％、35％至90％、35％至85％、35％至80％、35％至75％、35％至70％、35％至65％、35％至60％、35％至55％、35％至50％、35％至45％、35％至40％、40％至99％、40％至95％、40％至90％、40％至85％、40％至80％、40％至75％、40％至70％、40％至65％、40％至60％、40％至55％、40％至50％、40％至45％、45％至99％、45％至95％、45％至90％、45％至85％、45％至80％、45％至75％、45％至70％、45％至65％、45％至60％、45％至55％、45％至50％、50％至99％、50％至95％、50％至90％、50％至85％、50％至80％、50％至75％、50％至70％、50％至65％、50％至60％、50％至55％、55％至99％、55％至95％、55％至90％、55％至85％、55％至80％、55％至75％、55％至70％、55％至65％、55％至60％、60％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、65％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、70％至99％、70％至95％、70％至90％、70％至85％、70％至80％、70％至75％、75％至99％、75％至95％、75％至90％、75％至85％、75％至80％、80％至99％、80％至95％、80％至90％、80％至85％、85％至99％、85％至95％、85％至90％、90％至99％、90％至95％或95％至100％)(例如，与治疗前患者中一个或多个实体瘤的大小相比)。

在一些实施方案中，本文所述的任何方法可使患有癌症(例如胆道癌)的患者发生转移的风险或发生另外的转移的风险降低1％至99％(例如，1％至98％、1％至95％、1％至90％、1至85％、1至80％、1％至75％、1％至70％、1％至65％、1％至60％、1％至55％、1％至50％、1％至45％、1％至40％、1％至35％、1％至30％、1％至25％、1％至20％、1％至15％、1％至10％、1％至5％、2％至99％、2％至90％、2％至85％、2％至80％、2％至75％、2％至70％、2％至65％、2％至60％、2％至55％、2％至50％、2％至45％、2％至40％、2％至35％、2％至30％、2％至25％、2％至20％、2％至15％、2％至10％、2％至5％、4％至99％、4％至95％、4％至90％、4％至85％、4％至80％、4％至75％、4％至70％、4％至65％、4％至60％、4％至55％、4％至50％、4％至45％、4％至40％、4％至35％、4％至30％、4％至25％、4％至20％、4％至15％、4％至10％、6％至99％、6％至95％、6％至90％、6％至85％、6％至80％、6％至75％、6％至70％、6％至65％、6％至60％、6％至55％、6％至50％、6％至45％、6％至40％、6％至35％、6％至30％、6％至25％、6％至20％、6％至15％、6％至10％、8％至99％、8％至95％、8％至90％、8％至85％、8％至80％、8％至75％、8％至70％、8％至65％、8％至60％、8％至55％、8％至50％、8％至45％、8％至40％、8％至35％、8％至30％、8％至25％、8％至20％、8％至15％、10％至99％、10％至95％、10％至90％、10％至85％、10％至80％、10％至75％、10％至70％、10％至65％、10％至60％、10％至55％、10％至50％、10％至45％、10％至40％、10％至35％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、10％至15％、15％至99％、15％至95％、15％至90％、15％至85％、15％至80％、15％至75％、15％至70％、15％至65％、15％至60％、15％至55％、15％至50％、15％至55％、15％至50％、15％至45％、15％至40％、15％至35％、15％至30％、15％至25％、15％至20％、20％至99％、20％至95％、20％至90％、20％至85％、20％至80％、20％至75％、20％至70％、20％至65％、20％至60％、20％至55％、20％至50％、20％至45％、20％至40％、20％至35％、20％至30％、20％至25％、25％至99％、25％至95％、25％至90％、25％至85％、25％至80％、25％至75％、25％至70％、25％至65％、25％至60％、25％至55％、25％至50％、25％至45％、25％至40％、25％至35％、25％至30％、30％至99％、30％至95％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、30％至75％、30％至70％、30％至65％、30％至60％、30％至55％、30％至50％、30％至45％、30％至40％、30％至35％、35％至99％、35％至95％、35％至90％、35％至85％、35％至80％、35％至75％、35％至70％、35％至65％、35％至60％、35％至55％、35％至50％、35％至45％、35％至40％、40％至99％、40％至95％、40％至90％、40％至85％、40％至80％、40％至75％、40％至70％、40％至65％、40％至60％、40％至55％、40％至60％、40％至55％、40％至50％、40％至45％、45％至99％、45％至95％、45％至95％、45％至90％、45％至85％、45％至80％、45％至75％、45％至70％、45％至65％、45％至60％、45％至55％、45％至50％、50％至99％、50％至95％、50％至90％、50％至85％、50％至80％、50％至75％、50％至70％、50％至65％、50％至60％、50％至55％、55％至99％、55％至95％、55％至90％、55％至85％、55％至80％、55％至75％、55％至70％、55％至65％、55％至60％、60％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、65％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、70％至99％、70％至95％、70％至90％、70％至85％、70％至80％、70％至75％、75％至99％、75％至95％、75％至90％、75％至85％、75％至80％、80％至99％、80％至95％、80％至90％、80％至85％、85％至99％、85％至95％、85％至90％、90％至99％、90％至95％、或95％至100％)。

短语“存活的时间”或“存活时间”是指医学专业人员鉴定或诊断哺乳动物中的癌症(例如，本文所述的任何癌症)与哺乳动物的死亡时间(由癌症引起)之间的时间长度。本文描述了增加患有癌症的哺乳动物的存活时间的方法。

在一些实施方案中，本文所述的任何方法可导致患者的存活时间增加(例如，1％至400％、1％至380％、1％至360％、1％至340％、1％至320％、1％至300％、1％至280％、1％至260％、1％至240％、1％至220％、1％至200％、1％至180％、1％至160％、1％至140％、1％至120％、1％至100％、1％至95％、1％至90％、1％至85％、1％至80％、1％至75％、1％至70％、1％至65％、1％至60％、1％至55％、1％至50％、1％至45％、1％至40％、1％至35％、1％至30％、1％至25％、1％至20％、1％至15％、1％至10％、1％至5％、5％至400％、5％至380％、5％至360％、5％至340％、5％至320％、5％至300％、5％至280％、5％至260％、5％至240％、5％至220％、5％至200％、5％至180％、5％至160％、5％至140％、5％至120％、5％至100％、5％至90％、5％至80％、5％至70％、5％至60％、5％至50％、5％至40％、5％至30％、5％至20％、5％至10％、10％至400％、10％至380％、10％至360％、10％至340％、10％至320％、10％至300％、10％至280％、10％至260％、10％至240％、10％至220％、10％至200％、10％至180％、10％至160％、10％至140％、10％至120％、10％至100％、10％至90％、10％至80％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、10％至40％、10％至30％、10％至20％、20％至400％、20％至380％、20％至360％、20％至340％、20％至320％、20％至300％、20％至280％、20％至260％、20％至240％、20％至220％、20％至200％、20％至180％、20％至160％、20％至140％、20％至120％、20％至100％、20％至90％、20％至80％、20％至70％、20％至60％、20％至50％、20％至40％、20％至30％、30％至400％、30％至380％、30％至360％、30％至340％、30％至320％、30％至300％、30％至280％、30％至260％、30％至240％、30％至220％、30％至200％、30％至180％、30％至160％、30％至140％、30％至120％、30％至100％、30％至90％、30％至80％、30％至70％、30％至60％、30％至50％、30％至40％、40％至400％、40％至380％、40％至360％、40％至340％、40％至320％、40％至300％、40％至280％、40％至260％、40％至240％、40％至220％、40％至200％、40％至180％、40％至160％、40％至140％、40％至120％、40％至100％、40％至90％、40％至80％、40％至70％、40％至60％、40％至50％、50％至400％、50％至380％、50％至360％、50％至340％、50％至320％、50％至300％、50％至280％、50％至260％、50％至240％、50％至220％、50％至200％、50％至180％、50％至160％、50％至140％、50％至140％、50％至120％、50％至100％、50％至90％、50％至80％、50％至70％、50％至60％、60％至400％、60％至380％、60％至360％、60％至340％、60％至320％、60％至300％、60％至280％、60％至260％、60％至240％、60％至220％、60％至200％、60％至180％、60％至160％、60％至140％、60％至120％、60％至100％、60％至90％、60％至80％、60％至70％、70％至400％、70％至380％、70％至360％、70％至340％、70％至320％、70％至300％、70％至280％、70％至260％、70％至240％、70％至220％、70％至200％、70％至180％、70％至160％、70％至140％、70％至120％、to 100％、70％至90％、70％至80％、80％至400％、80％至380％、80％至360％、80％至340％、80％至320％、80％至300％、80％至280％、80％至260％、80％至240％、80％至220％、80％至200％、80％至180％、80％至160％、80％至140％、80％至120％、80％至100％、80％至90％、90％至400％、90％至380％、90％至360％、90％至340％、90％至320％、90％至300％、90％至280％、90％至260％、90％至240％、90％至220％、90％至200％、90％至180％、90％至160％、90％至140％、90％至120％、90％至100％、100％至400％、100％至380％、100％至360％、100％至340％、100％至320％、100％至300％、100％至280％、100％至260％、100％至240％、100％至220％、100％至200％、100％至180％、100％至160％、100％至140％、100％至120％、120％至400％、120％至380％、120％至360％、120％至340％、120％至320％、120％至300％、120％至280％、120％至260％、120％至240％、120％至220％、120％至200％、120％至180％、120％至160％、120％至140％、140％至400％、140％至380％、140％至360％、140％至340％、140％至320％、140％至300％、140％至280％、140％至260％、140％至240％、140％至220％、140％至200％、140％至180％、140％至160％、160％至400％、160％至380％、160％至360％、160％至340％、160％至320％、160％至300％、160％至280％、160％至260％、160％至240％、160％至220％、160％至200％、160％至180％、180％至400％、180％至380％、180％至360％、180％至340％、180％至320％、180％至300％、180％至280％、180％至260％、180％至240％、180％至220％、180％至200％、200％至400％、200％至380％、200％至360％、200％至340％、200％至320％、200％至300％、200％至280％、200％至260％、200％至240％、200％至220％、220％至400％、220％至380％、220％至360％、220％至340％、220％至320％、220％至300％、220％至280％、220％至260％、220％至240％、240％至400％、240％至380％、240％至360％、240％至340％、240％至320％、240％至300％、240％至280％、240％至260％、260％至400％、260％至380％、260％至360％、260％至340％、260％至320％、260％至300％、260％至280％、280％至400％、280％至380％、280％至360％、280％至340％、280％至320％、280％至300％、300％至400％、300％至380％、300％至360％、300％至340％、或300％至320％)(例如，与患有类似癌症(例如，胆道癌)并且施用不同治疗或不接受治疗的患者相比较)。

如本文所用的，术语“细胞因子”一般是指由一个细胞群释放的蛋白质，其作为细胞间介导物作用于另一细胞或对产生该蛋白质的细胞具有自分泌作用。这类细胞因子的实例包括淋巴因子、单核因子；白细胞介素(“IL”)如IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17A-F、IL-18至IL-29(如IL-23)、IL-31，包括

rIL-2；肿瘤坏死因子如TNF-α或TNF-β、TGF-1-3；和其它多肽因子包括白血病抑制因子(“LIF”)、睫状神经营养因子(“CNTF”)、CNTF样细胞因子(“CLC”)、心肌营养素(“CT”)和kit配体(“L”)。

如本文所用，术语“趋化因子”是指具有选择性诱导白细胞的趋化性和活化的能力的可溶性因子(例如，细胞因子)。它们还触发血管生成、炎症、伤口愈合和肿瘤发生的过程。示例性趋化因子包括IL-8，鼠角质形成细胞化学引诱物(KC)的人类同系物。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。在整个本说明书和权利要求书中，词语“包含”或变体如“包括”或“含有”将被理解为暗示包括所述整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。除非上下文另有要求，单数术语将包括复数，并且复数术语将包括单数。如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，除非另有说明。例如，“一个/种”赋形剂包括一种或多种赋形剂。应当理解，本文描述的本发明的方面和变体包括“由…组成”和/或“基本上由…组成”方面和变体。在一些实施方案中，基本上由本文公开的施用步骤组成的方法包括其中患者在先前的治疗中失败或对这样的先前的治疗难收效的方法，先前的治疗为例如施用一种或多种抗癌剂，例如施用独立地选自化疗剂和靶向治疗剂(在一段时间之前向患者施用)的一种或多种抗癌剂，和/或其中癌症已经转移或复发的方法。在一些实施方案中，基本上由本文公开的施用步骤组成的方法包括其中患者在本文公开的这样的施用步骤之前、基本上同时或之后经历手术、放射和/或其他方案的方法，和/或其中患者在本文公开的这样的施用步骤之后施用其他化学和/或生物治疗剂的方法。

本文描述了示例性的方法和材料，尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实践或测试。所述材料、方法和实例仅是说明性的，而不是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献通过引用以其整体并入本文。

方法、用途和药物

在一个实施方案中，一定量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐与一定量的含氟嘧啶的疗法组合使用，其中所述量一起在癌症的治疗中是有效的。

在一个实施方案中，治疗有效量的本发明的组合疗法的每种组合伴侣是分开施用的，并且可以同时、顺序或间歇施用，并且以任何顺序、以特定的或不同的时间间隔(例如，在一段时间内)施用。

在一个实施方案中，本文提供了治疗胆道癌的方法，其包括或基本上由以下组成：在一段时间期间，将基本上由MEK抑制剂或其药学上可接受的盐、和含氟嘧啶疗法组成的组合疗法施用给需要其的患者，其中分别的组合伴侣以联合治疗有效量(例如，以协同有效量)施用。本发明的组合疗法的分别的组合伴侣可以在一段时间期间以每日或间歇剂量施用。本发明的组合疗法的分别的组合伴侣可以在一段时间期间在不同的时间并且以任何顺序分开施用，或在一段时间期间以分开的组合形式同时施用。在一个实施方案中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐在一段时间期间每日施用，每日一次或每日两次。在一个实施方案中，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐在一段时间期间在每日基础上施用，每日施用两次。在一个实施方案中，抗癌疗法在一段时间期间在每日基础上施用。在一个实施方案中，抗癌疗法在一段时间期间在每日基础上施用，每日施用两次。因此，本发明应理解为包括所有这样的在一段时间期间同时或交替治疗的方案，并且应相应地解释术语“施用”。

本文所用的术语“联合治疗有效量”是指当本文所述的组合的治疗剂同时或分开(例如，以时间交错方式，例如，顺序特定的方式)给予患者时，其时间间隔使得它们显示相互作用(例如，共同治疗效果，例如，协同效果)。情况是否如此可例如通过跟踪血液水平并显示至少在某段时间间隔期间组合组分存在于待治疗的人的血液中来确定。

在一个实施方案中，本文提供一种治疗患有胆道癌的受试者的方法，其包括在一段时间期间以针对胆道癌的联合治疗有效量向所述受试者施用如本文所述的组合治疗、基本上由其组成、或由其组成。在一个实施方案中，所述胆道癌是晚期胆道癌。

在一些实施方案中，所述受试者在该段时间之前用一种或多种治疗剂先前治疗过，例如用至少一种独立选自化学疗法(例如脱氧胞苷类似物，例如

吉西他滨)、靶向治疗剂(例如，MEK抑制剂，例如，曲美替尼或比美替尼或其药学上可接受的盐，作为单一疗法)、放射疗法和手术的抗癌疗法治疗。

如本文所用的术语“化学疗法”或“化学治疗剂”是指用于治疗癌症的化学治疗剂，或两种、三种、四种或更多种化学治疗剂的组合。当化学疗法由多于一种化学治疗剂组成时，可在相同治疗周期的同一天或不同天对患者施用化学治疗剂。

“化学治疗剂/化疗剂”是可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括烷化剂，例如噻替派和环磷酰胺

烷基磺酸酯，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、美托多巴(meturedopa)和脲多巴(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙烯硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；acetogenin(尤其是bullatacin和bullatacinone)；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，

)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙素；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康

CPT-11(伊立替康、

)、乙酰喜树碱、scopolectin和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素(bryostatin)；培美曲塞(pemetrexed)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸；替尼泊苷(teniposide)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；水鬼蕉碱(pancratistatin)；TLK-286；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、cholophosphamide、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γII和加利车霉素ω1(参见，例如，Nicolaou等，Angew.Chem Intl.Ed.Engl.，33:183-186(1994))；dynemicin，包括dynemicinA；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)生色团和相关色素蛋白烯二炔类抗生素生色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括

吗啉代-多柔比星，氰基吗啉代-多柔比星，2-吡咯烷-多柔比星，多柔比星HC1脂质体注射剂

和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马塞罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、紫菜霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物如甲氨喋呤、吉西他滨

替加氟(tegafur)

卡培他滨

埃博霉素和含氟嘧啶的化学疗法，如5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；抗肾上腺素，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；羟醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；5-氨基酮戊酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；异丙嗪(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；

多糖复合物(JHSNaturalProducts,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(trichothecenes)(特别是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)

达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；塞替哌(thiotepa)；紫杉烷类(taxoid)，例如紫杉醇

紫杉醇白蛋白工程改造的纳米粒子制剂，也称作nab-紫杉醇(ABRAXANE^TM)，和多烯紫杉醇

苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱

铂；依托泊甙(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱

奥沙利铂；亚叶酸；长春瑞滨

诺安托(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄酸类(retinoids)，诸如视黄酸；上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种的组合，例如CHOP，其为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的组合治疗的缩写，FOLFOX，其为奥沙利铂(ELOXATIN^TM)与5-FU和亚叶酸联合治疗方案的缩写，FOLFOXIRI，其为伊立替康和奥沙利铂与5-FU的治疗方案的缩写，和mFOLFOX-6，其为亚叶酸钙(亚叶酸)、氟尿嘧啶和奥沙利铂的治疗方案的缩写。

化疗剂的其它实例包括抗激素剂，其起调节、降低、阻断或抑制可促进癌症生长的激素的作用，并且通常为系统性或全身治疗的形式。它们本身可以是激素。实例包括抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括

他莫昔芬)、雷洛昔芬

屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、三昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬

抗黄体酮；雌激素受体下调剂(ERD)；雌激素受体拮抗剂如氟维司群(fulvestrant)

用于抑制或关闭卵巢的药剂，例如促黄体激素释放激素(LHRFl)激动剂，如醋酸亮丙瑞林(

和

)、醋酸戈舍瑞林、醋酸布舍瑞林和曲普瑞林(tripterelin)；抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；和抑制调节肾上腺中雌激素产生的酶芳香酶的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮

依西美坦

福美坦、法屈唑、伏氯唑

来曲唑

和阿那曲唑

此外，化疗剂的这种定义包括双膦酸盐，如氯膦酸盐(例如，

或

)、依替膦酸盐

NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐

阿仑膦酸盐

帕米膦酸盐

替鲁膦酸盐

或利塞膦酸盐

以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；；疫苗，如

疫苗和基因治疗疫苗，例如，

疫苗、

疫苗和

疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如，

)；抗雌激素，例如氟维司群；伊立替康；rmRH(例如，

)；17AAG(格尔德霉素(geldanamycin)衍生物，其是热休克蛋白(Hsp)90毒物)，以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

本文所用的“基于铂的化学疗法”指其中至少一种化疗剂是铂的配位络合物的化疗。示例性的基于铂的化疗包括但不限于，顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂(nedaplatin)、吉西他滨与顺铂的组合、卡铂与培美曲塞的组合。

本文所用的“靶向治疗剂”包括，指通过干扰致癌作用和肿瘤生长所需的特异性靶向分子而不是通过简单地干扰所有快速分裂的细胞(例如，通过传统的化疗)来阻断癌细胞生长的分子，并且包括但不限于受体酪氨酸激酶靶向治疗剂(例如，卡博替尼(cabozantinib)、克里唑替尼(crizotinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕妥珠单抗、瑞戈非尼(regorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)和曲妥珠单抗)、信号转导途径抑制剂(例如，Ras-Raf-MEK-ERK途径抑制剂(例如，索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)、维罗马单抗(vemurafenib)、司美替尼、比美替尼、克比替尼(cobimetinib))、PI3K-Akt-mTOR-S6K途径抑制剂(例如，依维莫司、雷帕霉素、哌索磷、替莫单抗)和凋亡途径的调节剂(例如，obataclax)、抗EGFR抗体(例如，西妥昔单抗和帕尼单抗)、抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗)、血管生成靶向疗法(例如，阿帕西普和贝伐单抗)。在一个实施方案中，在所述时间段之前向患者施用的一种或多种治疗剂是化学疗法。在一个实施方案中，化学疗法选自基于铂的化学疗法和含氟嘧啶疗法中的一种或多种。在一个实施方案中，在所述一段时间之前施用给患者的一种或多种治疗剂是Ras-Raf-MEK-ERK途径抑制剂。在一个实施方案中，在该段时间之前施用给患者的治疗剂是EGFR激酶抑制剂。在一个实施方案中，在所述一段时间之前施用给患者的治疗剂是作为单一疗法的MEK抑制剂或作为单一疗法的含氟嘧啶疗法。在一个实施方案中，在所述时间段之前向患者施用的一种或多种治疗剂是抗代谢物。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用先前疗法治疗患者，并且任选地，所述先前疗法被确定为无效的，和/或所述患者被确定为对所述先前疗法有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用吉西它滨治疗患者(例如，作为单一疗法)，并且任选地，确定吉西他滨的先前施用是无效的，和/或确定患者对吉西他滨有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用吉西他滨和顺铂治疗患者，并且任选地，确定吉西他滨和顺铂的先前施用是无效的，和/或确定患者对吉西他滨和顺铂中的一种或两种有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用吉西他滨和奥沙利铂治疗患者，并且任选地，确定吉西他滨和奥沙利铂的先前施用是无效的，和/或确定患者对吉西他滨和奥沙利铂中的一种或两种有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在该时间段之前，用5-氟尿嘧啶治疗患者(例如，作为单一疗法)，并且任选地，确定先前5-氟尿嘧啶的施用无效，和/或确定患者对5-氟尿嘧啶有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在该段时间之前，用5-氟尿嘧啶和亚叶酸治疗患者，并且任选地，确定5-氟尿嘧啶和亚叶酸的先前施用无效和/或确定患者对5-FU和亚叶酸之一或两者有抗性。在一些实施方案中，在所述时间段之前已经向受试者施用5-氟尿嘧啶和顺铂，并且任选地，之前施用5-氟尿嘧啶和顺铂被确定为无效的和/或所述患者被确定对5-氟尿嘧啶和顺铂之一或两者有抗性。在一些实施方案中，在所述时间段之前，受试者已经施用5-氟尿嘧啶、表柔比星和顺铂，并且任选地，之前施用5-氟尿嘧啶、表柔比星和顺铂被确定为无效的和/或患者被确定为对5-氟尿嘧啶、表柔比星和顺铂中的一种或多种有抗性。在一些实施方案中，在所述时间段之前，受试者已被施用5-氟尿嘧啶和伊立替康，并且任选地，5-氟尿嘧啶和伊立替康的先前施用被确定为无效的和/或所述患者被确定为对5-氟尿嘧啶和伊立替康中的一种或两种有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用卡培他滨治疗患者(例如，作为单一疗法)，并且任选地，确定卡培他滨的先前施用是无效的和/或确定患者对卡培他滨有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用吉西他滨治疗患者，并且任选地，确定吉西他滨的先前施用是无效的和/或确定患者对吉西他滨有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用吉西他滨和奥沙利铂治疗患者，并且任选地，确定吉西他滨和奥沙利铂的先前施用是无效的和/或确定患者对吉西他滨和奥沙利铂中的一种或多种有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用拉帕替尼治疗患者，并且任选地，先前拉帕替尼的施用被确定为无效的和/或患者被确定为对拉帕替尼有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在该时间段之前，用埃罗替尼治疗患者，并且任选地，确定先前施用埃罗替尼是无效的和/或确定患者对埃罗替尼有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗所述患者，并且任选地，确定先前施用西妥昔单抗或帕尼单抗无效和/或确定所述患者对西妥昔单抗和帕尼单抗中的一种或两种具有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在该时间段之前，用贝伐单抗治疗患者(例如，作为单一疗法)，并且任选地，确定先前施用贝伐单抗无效和/或确定患者对贝伐单抗有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在该段时间之前，用贝伐单抗和mFOLFOX6治疗患者，并且任选地，确定贝伐单抗和mFOLFOX6的先前施用是无效的和/或确定患者对贝伐单抗和mFOLFOX6之一或两者有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用贝伐单抗与吉西他滨和卡培他滨的组合治疗患者，并且任选地，确定贝伐单抗与吉西他滨和卡培他滨的组合的先前施用是无效的和/或确定患者对贝伐单抗、吉西他滨和卡培他滨中的一种或多种是抗性的。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用MEK抑制剂治疗患者(例如，作为单一疗法)，并且任选地，确定先前施用的MEK抑制剂是无效的和/或确定患者对MEK抑制剂有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用司美替尼治疗所述患者，并且任选地，先前用司美替尼的治疗被确定为无效的和/或所述患者被确定为对司美替尼具有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用曲美替尼治疗患者，并且任选地，确定先前用曲美替尼的治疗对曲美替尼有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前，用比美替尼治疗所述患者，并且任选地，先前用比美替尼的治疗被确定为无效的和/或所述患者被确定为对比美替尼具有抗性。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在所述时间段之前向患者施用的一种或多种治疗剂是不成功的或无效的(例如，如由医师确定的治疗上不成功的或无效的)。

在一个实施方案中，在该段时间之前患者已进行过手术。手术的非限制性实例包括例如开放式手术或微创(minimally invasive)手术。手术可以包括，例如，去除整个肿瘤、肿瘤的减小、或去除在受试者中引起疼痛或压力的肿瘤。对患有癌症的受试者进行开放手术和微创手术的方法是本领域中已知的。

在一个实施方案中，患者在该段时间之前接受过放射疗法。放射治疗的非限制性示例包括外部放射射束治疗(例如，使用千伏X射线或兆伏X射线的外部射束治疗)或内部放射治疗。内部放射治疗(也称为近程放射治疗)可以包括使用例如低剂量内部放射治疗或高剂量内部放射治疗。低剂量内部放射疗法包括例如将小的放射性丸粒(也称为种子)插入受试者的癌组织中或邻近受试者的癌组织。高剂量内部放射疗法包括例如将细管(例如导管)或植入物插入到受试者的癌组织中或附近，并使用放射机将高剂量的放射递送至细管或植入物。对患有癌症的受试者进行放射疗法的方法是本领域中已知的。

在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，MEK抑制剂是作为游离碱的比美替尼。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，MEK抑制剂是结晶的比美替尼。在一个实施方案中，在所述时间段期间口服施用比美替尼。在一个实施方案中，在所述一段时间内将比美替尼作为片剂施用。在一个实施方案中，比美替尼的片剂制剂包含约5mg至约50mg(例如，5mg至约45mg、约5mg至约40mg、约5mg至约35mg、约5mg至约30mg、约5mg至约25mg、约5mg至约20mg、约5mg至约18mg、约5mg至约16mg、约5mg至约14mg、约5mg至约12mg、约5mg至约10mg、约5mg至约8mg、约10mg至约50mg、约10mg至约45mg、约10mg至约40mg、约10mg至约35mg、约10mg至约30mg、约10mg至约25mg、约10mg至约20mg、约10mg至约18mg、约10mg至约16mg、约10mg至约14mg、约10mg至约12mg、约12mg至约50mg、约12mg至约45mg、约12mg至约45mg、约12mg至约40mg、约12mg至约35mg、约12mg至约30mg、约12mg至约25mg、约12mg至约20mg、约12mg至约18mg、约12mg至约16mg、约12mg至约14mg、约14mg至约50mg、约14mg至约45mg、约14mg至约40mg、约14mg至约35mg、约14mg至约30mg、约14mg至约25mg、约14mg至约20mg、约14mg至约18mg、约14mg至约16mg、约16mg至约50mg、约16mg至约45mg、约16mg至约40mg、约16mg至约35mg、约16mg至约30mg、约16mg至约25mg、约16mg至约20mg、约16mg至约18mg、约18mg至约50mg、约18mg至约45mg、约18mg至约40mg、约18mg至约35mg、约18mg至约30mg、约18mg至约25mg、约18mg至约20mg、约20mg至约50mg、约20mg至约45mg、约20mg至约40mg、约20mg至约35mg、约20mg至约30mg、约20mg至约25mg、约25mg至约50mg、约25mg至约45mg、约25mg至约40mg、约25mg至约35mg、约25mg至约30mg、约30mg至约50mg、约30mg至约45mg、约30mg至约40mg、约30mg至约35mg、约35mg至约50mg、约35mg至约45mg、约35mg至约40mg、约40mg至约50mg、约40mg至约45mg、约45mg至约50mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、或约50mg)的比美替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，比美替尼的片剂制剂包含约5mg至约50mg(例如，本文所述的该范围内的任何子范围或值，例如约15mg)的结晶的比美替尼。在一个实施方案中，在所述时间段期间每天两次口服施用比美替尼。在一个实施方案中，在所述时间段期间每天两次口服施用比美替尼，其中在所述时间段期间，在比美替尼第一剂量之后约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时(例如12小时±2小时)施用比美替尼第二剂量。在一个实施方案中，在所述时间段期间，比美替尼每天口服施用的量为约10mg至约100mg(例如，约10mg至约95mg、约10mg至约90mg、约10mg至约85mg、约10mg至约80mg、约10mg至约75mg、约10mg至约70mg、约10mg至约65mg、约10mg至约60mg、约10mg至约55mg、约10mg至约50mg、约10mg至约45mg、约10mg至约40mg、约10mg至约35mg、约10mg至约30mg、约10mg至约25mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约15mg至约100mg、约15mg至约95mg、约15mg至约90mg、约15mg至约85mg、约15mg至约80mg、约15mg至约75mg、约15mg至约70mg、约15mg至约65mg、约15mg至约60mg、约15mg至约55mg、约15mg至约50mg、约15mg至约45mg、约15mg至约40mg、约15mg至约35mg、约15mg至约30mg、约15mg至约25mg、约15mg至约20mg、约20mg至约100mg、约20mg至约95mg、约20mg至约90mg、约20mg至约85mg、约20mg至约80mg、约20mg至约75mg、约20mg至约70mg、约20mg至约65mg、约20mg至约60mg、约20mg至约55mg、约20mg至约50mg、约20mg至约45mg、约20mg至约40mg、约20mg至约35mg、约20mg至约30mg、约20mg至约25mg、约25mg至约100mg、约25mg至约95mg、约25mg至约90mg、约25mg至约85mg、约25mg至约80mg、约25mg至约75mg、约25mg至约70mg、约25mg至约65mg、约25mg至约60mg、约25mg至约55mg、约25mg至约50mg、约25mg至约45mg、约25mg至约40mg、约25mg至约35mg、约25mg至约30mg、约30mg至约100mg、约30mg至约95mg、约30mg至约90mg、约30mg至约85mg、约30mg至约80mg、约30mg至约75mg、约30mg至约70mg、约30mg至约65mg、约30mg至约60mg、约30mg至约55mg、约30mg至约50mg、约30mg至约45mg、约30mg至约40mg、约30mg至约35mg、约35mg至约100mg、约35mg至约95mg、约35mg至约90mg、约35mg至约85mg、约35mg至约80mg、约35mg至约75mg、约35mg至约70mg、约35mg至约65mg、约35mg至约60mg、约35mg至约55mg、约35mg至约50mg、约35mg至约45mg、约35mg至约40mg、约40mg至约100mg、约40mg至约95mg、约40mg至约90mg、约40mg至约85mg、约40mg至约80mg、约40mg至约75mg、约40mg至约70mg、约40mg至约65mg、约40mg至约60mg、约40mg至约55mg、约40mg至约50mg、约40mg至约45mg、约45mg至约100mg、约45mg至约95mg、约45mg至约90mg、约45mg至约85mg、约45mg至约80mg、约45mg至约75mg、约45mg至约70mg、约45mg至约65mg、约45mg至约60mg、约45mg至约55mg、约45mg至约50mg、约50mg至约100mg、约50mg至约95mg、约50mg至约90mg、约50mg至约85mg、约50mg至约80mg、约50mg至约75mg、约50mg至约70mg、约50mg至约65mg、约50mg至约60mg、约50mg至约55mg、约55mg至约100mg、约55mg至约95mg、约55mg至约90mg、约55mg至约85mg、约55mg至约80mg、约55mg至约75mg、约55mg至约70mg、约55mg至约65mg、约55mg至约60mg、约60mg至约100mg、约60mg至约95mg、约60mg至约90mg、约60mg至约85mg、约60mg至约80mg、约60mg至约75mg、约60mg至约70mg、约60mg至约65mg、约65mg至约100mg、约65mg至约95mg、约65mg至约90mg、约65mg至约85mg、约65mg至约80mg、约65mg至约75mg、约65mg至约70mg、约70mg至约100mg、约70mg至约95mg、约70mg至约90mg、约70mg至约85mg、约70mg至约80mg、约70mg至约75mg、约75mg至约100mg、约75mg至约95mg、约75mg至约90mg、约75mg至约85mg、约75mg至约80mg、约80mg至约100mg、约80mg至约95mg、约80mg至约90mg、约80mg至约85mg、约85mg至约100mg、约85mg至约95mg、约85mg至约90mg、约90mg至约100mg、约90mg至约95mg、约95mg至约100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、或约100mg)每天两次。在一个实施方案中，在该时间段期间，每日两次口服施用15mg的比美替尼。在一个实施方案中，在该时间段期间，每日两次口服施用30mg的比美替尼。在一个实施方案中，在该时间段期间，每日两次口服施用45mg的比美替尼。在一个实施方案中，在该时间段期间，每日口服施用约10mg至约100mg(例如，本文所述的该范围内的任何子范围或值，例如，约15mg或约30mg或约45mg)量的比美替尼BID持续三周，随后至少一个三周的治疗周期中的1周、2周或3周不施用比美替尼。在一个实施方案中，在该时间段期间，以约15mg的量每日口服施用比美替尼两次持续三周，随后在至少一个三周的治疗周期中有1周不施用比美替尼。在一个实施方案中，在该时间段期间，以约30mg的量每日口服施用比美替尼两次持续3周，随后在至少一个三周的治疗周期中有1周不施用比美替尼。在一个实施方案中，在该时间段期间，以约45mg的量每日口服施用比美替尼两次持续3周，随后在至少一个三周的治疗周期中有1周不施用比美替尼。在一个实施方案中，在该时间段期间，每日口服施用45mg比美替尼两次，直至观察到不良作用，此后每日施用30mg比美替尼两次。在一个实施方案中，如果导致剂量减少的不良作用改善至基线并保持稳定达例如多达14天、或多达3周、或多达4周，则已将剂量减少至每日两次30mg的患者可以再升级至每日两次45mg，条件是在该时间段期间不存在与比美替尼相关的会阻止药物再扩大的其它伴随毒性。

在一些实施方案中，含氟嘧啶疗法是卡培他滨。在一个实施方案中，在该时间段期间口服施用卡培他滨。在一个实施方案中，卡培他滨在所述时间段内作为片剂或胶囊施用。在一些实施方案中，卡培他滨的片剂或胶囊制剂包含，例如，约10mg至约500mg、约10mg至约475mg、约10mg至约450mg、约10mg至约425mg、约10mg至约400mg、约10mg至约375mg、约10mg至约350mg、约10mg至约325mg、约10mg至约300mg、约10mg至约275mg、约10mg至约250mg、约10mg至约225mg、约10mg至约200mg、约10mg至约175mg、约10mg至约150mg、约10mg至约125mg、约10mg至约100mg、约10mg至约75mg、约10mg至约50mg、约10mg至约25mg、约25mg至约500mg、约25mg至约475mg、约25mg至约450mg、约25mg至约425mg、约25mg至约400mg、约25mg至约375mg、约25mg至约350mg、约25mg至约325mg、约25mg至约300mg、约25mg至约275mg、约25mg至约250mg、约25mg至约225mg、约25mg至约200mg、约25mg至约175mg、约25mg至约150mg、约25mg至约125mg、约25mg至约100mg、约25mg至约75mg、约25mg至约50mg、约50mg至约500mg、约50mg至约475mg、约50mg至约450mg、约50mg至约425mg、约50mg至约400mg、约50mg至约375mg、约50mg至约350mg、约50mg至约325mg、约50mg至约300mg、约50mg至约275mg、约50mg至约250mg、约50mg至约225mg、约50mg至约200mg、约50mg至约175mg、约50mg至约150mg、约50mg至约125mg、约50mg至约100mg、约50mg至约75mg、约75mg至约500mg、约75mg至约475mg、约75mg至约450mg、约75mg至约425mg、约75mg至约400mg、约75mg至约375mg、约75mg至约350mg、约75mg至约325mg、约75mg至约300mg、约75mg至约275mg、约75mg至约250mg、约75mg至约225mg、约75mg至约200mg、约75mg至约175mg、约75mg至约150mg、约75mg至约125mg、约75mg至约100mg、约100mg至约500mg、约100mg至约475mg、约100mg至约450mg、约100mg至约425mg、约100mg至约400mg、约100mg至约375mg、约100mg至约350mg、约100mg至约325mg、约100mg至约300mg、约100mg至约275mg、约100mg至约250mg、约100mg至约225mg、约100mg至约200mg、约100mg至约175mg、约100mg至约150mg、约100mg至约125mg、约125mg至约500mg、约125mg至约475mg、约125mg至约450mg、约125mg至约425mg、约125mg至约400mg、约125mg至约375mg、约125mg至约350mg、约125mg至约325mg、约125mg至约300mg、约125mg至约275mg、约125mg至约250mg、约125mg至约225mg、约125mg至约200mg、约125mg至约175mg、约125mg至约150mg、约150mg至约500mg、约150mg至约475mg、约150mg至约450mg、约150mg至约425mg、约150mg至约400mg、约150mg至约375mg、约150mg至约350mg、约150mg至约325mg、约150mg至约300mg、约150mg至约275mg、约150mg至约250mg、约150mg至约225mg、约150mg至约200mg、约150mg至约175mg、约175mg至约500mg、约175mg至约475mg、约175mg至约450mg、约175mg至约425mg、约175mg至约400mg、约175mg至约375mg、约175mg至约350mg、约175mg至约325mg、约175mg至约300mg、约175mg至约275mg、约175mg至约250mg、约175mg至约225mg、约175mg至约200mg、约200mg至约500mg、约200mg至约475mg、约200mg至约450mg、约200mg至约425mg、约200mg至约400mg、约200mg至约375mg、约200mg至约350mg、约200mg至约325mg、约200mg至约300mg、约200mg至约275mg、约200mg至约250mg、约200mg至约225mg、约225mg至约500mg、约225mg至约475mg、约225mg至约450mg、约225mg至约425mg、约225mg至约400mg、约225mg至约375mg、约225mg至约350mg、约225mg至约325mg、约225mg至约300mg、约225mg至约275mg、约225mg至约250mg、约250mg至约500mg、约250mg至约475mg、约250mg至约450mg、约250mg至约425mg、约250mg至约400mg、约250mg至约375mg、约250mg至约350mg、约250mg至约325mg、约250mg至约300mg、约250mg至约275mg、约275mg至约500mg、约275mg至约475mg、约275mg至约450mg、约275mg至约425mg、约275mg至约400mg、约275mg至约375mg、约275mg至约350mg、约275mg至约325mg、约275mg至约300mg、约300mg至约500mg、约300mg至约475mg、约300mg至约450mg、约300mg至约425mg、约300mg至约400mg、约300mg至约375mg、约300mg至约350mg、约300mg至约325mg、约325mg至约500mg、约325mg至约475mg、约325mg至约450mg、约325mg至约425mg、约325mg至约400mg、约325mg至约375mg、约325mg至约350mg、约350mg至约500mg、约350mg至约475mg、约350mg至约450mg、约350mg至约425mg、约350mg至约400mg、约350mg至约375mg、约375mg至约500mg、约375mg至约475mg、约375mg至约450mg、约375mg至约425mg、约375mg至约400mg、约400mg至约500mg、约400mg至约475mg、约400mg至约450mg、约400mg至约425mg、约425mg至约500mg、约425mg至约475mg、约425mg至约450mg、约450mg至约500mg、约450mg至约475mg、或约475mg至约500mg的卡培他滨。

在一个实施方案中，卡培他滨的片剂制剂包含约150mg卡培他滨。在一个实施方案中，卡培他滨的片剂制剂包含约300mg卡培他滨。在一个实施方案中，在该时间段期间每天一次、两次或三次口服施用卡培他滨。在一个实施方案中，在所述时间段内每天口服施用卡培他滨两次，其中在所述时间段内，在第一剂量的卡培他滨后约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时(例如，12小时±2小时)施用第二剂量的卡培他滨。在一个实施方案中，在所述时间段期间每天口服施用卡培他滨两次，其中每次施用卡培他滨发生在餐后至少30分钟。在一个实施方案中，在3周的周期中口服施用卡培他滨，每天两次持续2周，然后休息一周。在一个实施方案中，卡培他滨以约800mg/m²、或约825mg/m²、或约950mg/m²、或约1000mg/m²、或约1250mg/m²的剂量每天口服给药两次。在一个实施方案中，在该时间段期间，卡培他滨以约800mg/m²的剂量每天口服给药两次。在一个实施方案中，在该时间段期间以约825mg/m²的剂量每天口服施用两次卡培他滨。在一个实施方案中，在该段时间期间，卡培他滨以约950mg/m²的剂量每天两次口服施用。在一个实施方案中，在该时间段期间，卡培他滨以约1000mg/m²的剂量每天两次口服施用。在一个实施方案中，在该时间段期间，卡培他滨以约1250mg/m²的剂量每天两次口服施用。在一个实施方案中，当在该时间段内以约1250mg/m²的剂量每天两次口服施用卡培他滨时，可以根据下表施用卡培他滨：

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗胆道癌的方法，所述方法包括以下或基本由以下组成：在一段时间期间向需要其的患者施用组合治疗，所述组合治疗包括以下或基本由以下组成或由以下组成：独立或联合治疗有效量的MEK抑制剂和含氟嘧啶疗法，其中MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，MEK抑制剂是作为游离碱的比美替尼。在一个实施方案中，MEK抑制剂是结晶的比美替尼。在一个实施方案中，在所述时间段期间，以约10mg至约100mg(例如，本文所述的该范围内的任何子范围或值，例如，约30mg或约45mg)的量每日两次口服施用比美替尼。在一个实施方案中，对于三周时间段，将比美替尼每天施用两次持续两周，随后是一周休息期。在一个实施方案中，在该时间段之前，患者先前用一种或多种先前的疗法治疗，例如，一种或多种治疗剂，例如用另一种抗癌治疗的至少一种治疗。

在一个实施方案中，治疗胆道癌的方法包括或基本上由以下组成：在一段时间期间，向需要其的患者施用组合疗法，所述组合疗法基本上由以下组成或由以下组成：独立或联合治疗有效量的(a)MEK抑制剂和(b)含氟嘧啶疗法，其为卡培他滨，其中在该段时间期间卡培他滨以约100mg/m²至约1250mg/m²(例如，约100mg/m²至约1200mg/m²，约100mg/m²至约1100mg/m²，约100mg/m²至约1000mg/m²，约100mg/m²至约900mg/m²，约100mg/m²至约800mg/m²，约100mg/m²至约700mg/m²，约100mg/m²至约600mg/m²，约100mg/m²至约500mg/m²，约100mg/m²至约400mg/m²，约100mg/m²至约300mg/m²，约100mg/m²至约200mg/m²，约200mg/m²至约1250mg/m²，约200mg/m²至约1200mg/m²，约200mg/m²至约1100mg/m²，约200mg/m²至约1000mg/m²，约200mg/m²至约900mg/m²，约200mg/m²至大约800mg/m²，大约200mg/m²至大约700mg/m²，大约200mg/m²至大约600mg/m²，大约200mg/m²至大约500mg/m²，大约200mg/m²至大约400mg/m²，约200mg/m²至约300mg/m²，约300mg/m²至约1250mg/m²，约300mg/m²至约1200mg/m²，约300mg/m²至约1100mg/m²，约300mg/m²至约1000mg/m²，约300mg/m²至约900mg/m²，约300mg/m²至约800mg/m²，约300mg/m²至约700mg/m²，约300mg/m²至约600mg/m²，约300mg/m²至约500mg/m²，约300mg/m²至约400mg/m²，约400mg/m²至约1250mg/m²，约400mg/m²至约1200mg/m²，约400mg/m²至约1100mg/m²，约400mg/m²至约1000mg/m²，约400mg/m²至约900mg/m²，约400mg/m²至约800mg/m²，约400mg/m²至约700mg/m²，约400mg/m²至约600mg/m²，约400mg/m²至约500mg/m²，约500mg/m²至约1250mg/m²，约500mg/m²至约1200mg/m²，约500mg/m²至约1100mg/m²，约500mg/m²至约1000mg/m²，约500mg/m²至约900mg/m²，约500mg/m²至约800mg/m²，约500mg/m²至约700mg/m²，约500mg/m²至约600mg/m²，约600mg/m²至约1250mg/m²，约600mg/m²至约1200mg/m²，约600mg/m²至约1100mg/m²，约600mg/m²至约1000mg/m²，约600mg/m²至约900mg/m²，约600mg/m²至约800mg/m²，约600mg/m²至约700mg/m²，约700mg/m²至约1250mg/m²，约700mg/m²至约1200mg/m²，约700mg/m²至约1100mg/m²，约700mg/m²至约1000mg/m²，约700mg/m²至约900mg/m²，约700mg/m²至约800mg/m²，约800mg/m²至约1250mg/m²，约800mg/m²至约1200mg/m²，约800mg/m²至约1100mg/m²，约800mg/m²至约1000mg/m²，约800mg/m²至约900mg/m²，约900mg/m²至约1250mg/m²，约900mg/m²至约1200mg/m²，约900mg/m²至约1100mg/m²，约900mg/m²至约1000mg/m²，约1000mg/m²至约1250mg/m²，约1000mg/m²至约1200mg/m²，约1000mg/m²至约1100mg/m²，约1100mg/m²至约1250mg/m²或约1100mg/m²至约1200mg/m²)的量每日两次口服施用。在一个实施方案中，卡培他滨以约1000mg/m²或约1250mg/m²的量每日口服给药两次。在一个实施方案中，对于三周时间段，卡培他滨每天施用两次持续两周，随后是一周休息期。在一个实施方案中，在该时间段之前，患者先前用一种或多种先前疗法治疗，例如一种或多种治疗剂，例如用另一种抗癌治疗的至少一种治疗。

在一个实施方案中，一种用于治疗胆道癌的方法包括以下或基本由以下组成：在一段时间期间向需要其的患者施用组合疗法，所述组合疗法包含以下或基本由以下组成或由以下组成：独立地或联合治疗有效量的(a)MEK抑制剂，其是比美替尼或其药学上可接受的盐，其中在该段时间期间，比美替尼以约10mg至约100mg(例如，本文所描述的该范围中的任何子范围或值，例如，约30毫克或约45毫克)的量每天两次口服施用；(b)含氟嘧啶疗法，其为卡培他滨，其中在该段时间期间卡培他滨以约1000mg/m²或约1250mg/m²(例如，本文描述的该范围内的任何子范围或值)的量每天两次口服施用。在一个实施方案中，对于三周时间段，比米替尼每天两次给药持续两周，然后是一周的休息期。在一个实施方案中，对于三周时间段，卡培他滨每天口服施用两次持续两周，然后是一周的休息期。在一个实施方案中，对于三周时间段，比美替尼和卡培他滨各自每天给药两次持续两周，然后是一周休息期，其中比美替尼和卡培他滨的给药发生在同样的两周期间。在一个实施方案中，在所述一段时间之前，患者先前用一种或多种治疗剂治疗过，例如，至少一种用另一种抗癌治疗的治疗。在一个实施方案中，比美替尼和卡培他滨的量一起在癌症的治疗中实现协同作用(例如，在该时间段内)。在一个实施方案中，在所述一段时间之前，受试者先前用一种或多种先前疗法，例如一种或多种治疗剂，例如至少一种用另一种抗癌疗法的疗法治疗过。

在一个实施方案中，治疗胆道癌的方法包括或基本上由以下组成：在一段时间期间，向需要其的患者施用一种组合疗法，所述组合疗法包括或基本上由以下组成或由以下组成：独立地或联合治疗有效量的(a)MEK抑制剂，其是比美替尼或其药学上可接受的盐，其中在所述一段时间内，以约15mg的量每日两次口服比美替尼，和(b)含氟嘧啶的疗法，其是卡培他滨，其中以约1000mg/m²的量每日两次口服施用卡培他滨。在一个实施方案中，对于三周时间段，将比美替尼和卡培他滨施用两周，然后是一周的休息期，在此期间不施用比美替尼和卡培他滨。在一个实施方案中，在该时间段之前，受试者先前用一种或多种先前疗法治疗过，例如一种或多种治疗剂，例如用另一种抗癌治疗的至少一种治疗。

在一个实施方案中，治疗胆道癌的方法包括或基本上由以下组成：在一段时间期间，对需要其的患者施用一种组合疗法，所述组合疗法包括或基本由以下组成或由以下组成：独立地或联合治疗有效量的(a)MEK抑制剂，其是比美替尼或其药学上可接受的盐，其中在所述一段时间内，以约30mg的量每日两次口服施用比美替尼，和(b)含氟嘧啶的疗法，其是卡培他滨，其中以约1000mg/m²的量每日两次口服施用卡培他滨。在一个实施方案中，对于三周时间段，将比美替尼和卡培他滨施用两周，然后是一周的休息期，在此期间不施用比美替尼和卡培他滨。在一个实施方案中，在该时间段之前，受试者先前用一种或多种先前疗法治疗过，例如一种或多种治疗剂，例如用另一种抗癌治疗的至少一种治疗。

在一个实施方案中，治疗胆道癌的方法包括或基本上由以下组成：在一段时间期间，对需要其的患者施用一种组合疗法，所述组合疗法包括或基本上由以下组成或由以下组成：独立地或联合治疗有效量的(a)MEK抑制剂，其是比美替尼或其药学上可接受的盐，其中在所述一段时间内，以约30mg的量每日两次口服施用比美替尼，和(b)含氟嘧啶的疗法，其是卡培他滨，其中以约1250mg/m²的量每日两次口服施用卡培他滨。在一个实施方案中，对于三周时间段，将比美替尼和卡培他滨施用两周，然后是一周的休息期，在此期间不施用比美替尼和卡培他滨。在一个实施方案中，在该时间段之前，受试者先前用一种或多种先前疗法治疗，例如一种或多种治疗剂，例如用另一种抗癌治疗的至少一种治疗。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗胆道癌的方法，所述方法包括或基本由以下组成：在一段时间内向需要其的患者施用组合疗法，所述组合疗法包括或基本上由以下组成或由以下组成：一定量的MEK抑制剂和一定量的含氟嘧啶疗法，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐，所述组合疗法在治疗胆道癌中有效。在另一个实施方案中，本发明涉及组合治疗方法，所述方法基本上由在一段时间期间向需要其的患者施用MEK抑制剂和含氟嘧啶疗法组成，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胆道癌的方法，所述方法包括或基本上由以下组成：在一段时间期间向需要其的患者施用组合疗法，所述组合疗法包括或基本上由以下组成或由以下组成：一定量的MEK抑制剂和一定量的含氟嘧啶疗法，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐，其中，所述量一起在癌症治疗中达到协同效应(例如，在所述一段时间内)。在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合治疗方法，该方法基本由以下组成：在一段时间期间向需要其的患者施用MEK抑制剂(其为比美替尼或其药学上可接受的盐)以及含氟嘧啶疗法，其中，量提供协同效应(例如，体内或体外，例如，在适当的模型细胞系或动物模型中)。在一个实施方案中，本发明的方法或用途涉及协同组合疗法，其基本上由MEK抑制剂与含氟嘧啶疗法的组合组成，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。在本段所有实施方案的一个方面，含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

本领域技术人员能够根据已知方法确定用于本发明的组合中的各化合物的适当的量、剂量或给药量，以施用于患者，并考虑到诸如年龄、体重、一般健康状况、施用的化合物、施用的途径、需要治疗的癌症的性质和进展以及其它药物的存在等因素。

本发明方法的实施可以通过各种施用或给药方案来完成。本发明的组合的化合物可以同时、依次或间歇地以任何顺序施用。

可根据需要进行施用或给药方案的重复以实现所需效果。如本文所用，“连续给药方案”是没有剂量中断的施用或给药方案，例如没有不治疗的日子。在治疗周期之间没有剂量中断的情况下重复21或28天治疗周期是连续给药方案的实例。在一个实施方案中，本发明组合的一种或两种组分可以以连续给药方案施用。如本文所用，“间歇给药方案”是具有剂量中断的施用或给药方案。例如，在一个实施方案中，间歇给药方案包括在三周周期中施用组合疗法的一种或多种组分达两周，然后是一周的休息期。

在本文所述的组合治疗的任何给药方案的一个实施方案中，在该段时间期间，在施用第一剂量的MEK抑制剂后约12小时施用第二治疗有效剂量的MEK抑制剂。本文所用的短语“施用第一剂量MEK抑制剂后约12小时”是指在该段时间期间，在施用第一剂量MEK抑制剂后10至14小时施用第二剂量MEK抑制剂。

在本文所述的组合治疗的任何给药方案的一个实施方案中，在该段时间期间，在施用第一剂量的含氟嘧啶疗法后约12小时施用第二治疗有效剂量的含氟嘧啶疗法。本文所用短语“施用第一剂量的含氟嘧啶疗法后约12小时”是指在该段时间期间，在施用第一剂量的含氟嘧啶疗法后10至14小时施用第二剂量的含氟嘧啶疗法。

在本文所述的组合治疗的任何给药方案的一个实施方案中，在施用治疗有效量的第一治疗有效剂量的MEK抑制剂的同时，施用第一治疗有效剂量的含氟嘧啶疗法。在本文所述的组合治疗的任何给药方案的一个实施方案中，在施用治疗有效量的第二治疗有效剂量的MEK抑制剂的同时，施用第二治疗有效剂量的含氟嘧啶疗法

在本文所述的组合治疗的任何给药方案的一个实施方案中，在施用治疗有效量的第一治疗有效剂量的MEK抑制剂之后至少5分钟，施用第一治疗有效剂量的含氟嘧啶疗法。本文所用短语“之后至少5分钟”是指在该段时间期间，在施用第一剂量的MEK抑制剂之后至少5分钟、或至少10分钟、或至少15分钟、或至少20分钟、或至少25分钟、或至少30分钟、或至少35分钟、或至少40分钟、或至少45分钟、或至少50分钟、或至少55分钟、或至少60分钟、或至少65分钟、或至少70分钟、或至少75分钟、或至少80分钟、或至少85分钟、或至少90分钟的时间段内，施用含氟嘧啶疗法。

在本文所述的组合治疗的任何给药方案的一个实施方案中，在该段时间期间，在施用第一治疗有效剂量的MEK抑制剂之前至少5分钟施用第一有效剂量的治疗有效剂量的含氟嘧啶疗法。本文所用短语“之前至少5分钟”是指在该段时间期间，在施用第一剂量的MEK抑制剂之前至少5分钟、或至少10分钟、或至少15分钟、或至少20分钟、或至少25分钟、或至少30分钟、或至少35分钟、或至少40分钟、或至少45分钟、或至少50分钟、或至少55分钟、或至少60分钟、或至少65分钟、或至少70分钟、或至少75分钟、或至少80分钟、或至少85分钟、或至少90分钟的时间段内，施用含氟嘧啶疗法。

在一个实施方案中，MEK抑制剂的剂量在该段时间期间增加，直到达到最大耐受剂量，而含氟嘧啶疗法在这段时间期间以固定剂量施用。或者，在该段时间期间MEK抑制剂可以以固定剂量施用，而在该段时间期间含氟嘧啶疗法的剂量可以增加直到达到最大耐受剂量。

在一个实施方案中，本文所述的任何组合治疗还可包括在一段时间期间，在施用含氟嘧啶治疗之前施用一种或多种在前用药(pre-medication)。在一个实施方案中，在不早于MEK抑制剂施用后1小时的时间段内施用一种或多种在前用药。在一个实施方案中，在该段时间期间，在施用含氟嘧啶疗法之前30-60分钟施用一种或多种在前用药。在一个实施方案中，在该段时间期间，在施用含氟嘧啶疗法之前30分钟施用一种或多种在前用药。在一个实施方案中，一种或多种在前用药选自止泻药(例如，洛哌丁胺)、H1拮抗剂(例如，抗组胺剂如苯海拉明)和对乙酰氨基酚的一种或多种。

在一个实施方案中，在所述一段时间之前向患者施用的一种或多种治疗剂是或包括化学疗法。在一个实施方案中，在所述一段时间之前向患者施用的一种或多种治疗剂是或包括基于铂的化疗。在一个实施方案中，在所述一段时间之前向患者施用的一种或多种治疗剂是或包括含氟嘧啶的化疗(例如作为单一疗法)。在一个实施方案中，在所述一段时间之前向患者施用的一种或多种治疗剂是吉西他滨或包括吉西他滨。在一个实施方案中，在所述一段时间之前向患者施用的一种或多种治疗剂是或包括FOLFIRINOX(亚叶酸(folinic acid)(leucovorin)、5-FU(5-FU)、伊立替康和奥沙利铂的化疗方案)。在一个实施方案中，在所述一段时间之前向患者施用的一种或多种治疗剂是FOLFOXIRI或包括FOLFOXIRI。在一个实施方案中，在所述时间段之前向患者施用的一种或多种治疗剂是靶向疗法或包括靶向疗法。

癌症或癌症相关疾病的改善可以表征为完全或部分响应。“完全响应”或“CR”指不存在临床可检测的疾病，任何先前异常的放射照相研究、骨髓和脑脊液(CSF)或异常的单克隆蛋白质测量均正常化。“部分响应”是指在没有新的病变的情况下，所有可测量的肿瘤负荷(即，受试者中存在的恶性细胞的数目，或测量的肿瘤块的体积或异常单克隆蛋白的量)降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

治疗可以用一个或多个临床终点来评估，例如通过疾病进展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发性肿瘤的减少、肿瘤相关症状的缓解、肿瘤分泌因子(包括如本文鉴定的检查点蛋白的表达水平)的抑制、原发性或继发性肿瘤的延迟出现、原发性或继发性肿瘤的发展减慢、原发性或继发性肿瘤的发生减少、疾病继发效应减慢或严重程度降低、肿瘤生长的停滞和肿瘤消退、进展前时间(TTP)增加、肿瘤响应前时间(TTR)改善、响应持续时间(DR)增加、无进展存活(PFS)增加、总体存活(OS)增加、客观响应率(ORR)增加等。本文所用的OS是指从治疗开始直到任何原因导致死亡的时间。本文所用的TTP是指从治疗开始直到肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。如本文所用，TTR定义为具有确认的客观响应(CR或PR)的患者从随机化日期或研究治疗的第一剂量的日期到客观肿瘤响应的第一个记录的时间。如本文所用，DR是指从记录肿瘤响应到疾病进展的时间。如本文所用，PFS是指从治疗开始直到肿瘤进展或死亡的时间。如本文所用，ORR是指肿瘤大小减小预定量且持续最短时间的患者比例，其中通常从初始响应时间开始测量响应持续时间，直到记录的肿瘤进展。在极端情况下，完全抑制在本文中被称为预防或化学预防(chemoprevention)。

因此，本文提供了使用本文所述的组合疗法实现与治疗癌症相关的一个或多个临床终点的方法。在一个实施方案中，本文所述的患者可显示阳性肿瘤响应，例如在用本文所述的组合治疗后抑制肿瘤生长或减小肿瘤大小。在某些实施方案中，本文所述的患者在施用有效量的本文所述的组合疗法后可以达到完全响应、部分响应或病情稳定的实体瘤响应评价标准(例如RECIST1.1)。在某些实施方案中，本文所述的患者可以显示增加的存活而无肿瘤进展。在一些实施方案中，本文所述的患者可以显示疾病进展抑制、肿瘤生长抑制、原发性肿瘤减少、肿瘤相关症状减轻、肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌激素，例如导致类癌综合征的激素)抑制、原发性或继发性肿瘤的延迟出现、原发性或继发性肿瘤的发展减慢、原发性或继发性肿瘤的发生减少、疾病继发效应减慢或严重程度降低、肿瘤生长停滞和肿瘤消退、肿瘤响应时间(TTR)减少、响应持续时间(DR)增加、无进展存活(PFS)增加、进展前时间(TTP)增加和/或总体存活(OS)增加等。

在另一个实施方案中，提供了用于减少患有本文所述癌症的患者的肿瘤响应前时间(TTR)、增加响应持续时间(DR)、增加无进展存活(PFS)的方法，包括施用有效量的本文所述的联合疗法。在一个实施方案中，提供了用于减少患有本文所述癌症的患者的肿瘤响应前时间(TTR)的方法，包括施用有效量的本文所述的组合疗法。在一个实施方案中，是用于增加本文所述癌症患者的无进展存活(PFS)的方法，包括施用有效量的本文所述的组合疗法。在一个实施方案中，是用于增加患有本文所述癌症的患者的无进展存活(PFS)的方法，包括施用有效量的本文所述的联合疗法。

在一个实施方案中，根据本发明的治疗胆道癌的方法还包括手术或放射疗法。手术的非限制性实例包括例如开放式手术或微创手术。手术可以包括例如去除整个肿瘤、肿瘤的减小、或去除在受试者中引起疼痛或压力的肿瘤。对患有癌症的受试者进行开放手术和微创手术的方法是本领域已知的。放射治疗的非限制性示例包括外部放射射束治疗(例如，使用千伏X射线或兆伏X射线的外部射束治疗)或内部放射治疗。内部放射治疗(也称为近程放射治疗)可以包括使用例如低剂量内部放射治疗或高剂量内部放射治疗。低剂量内部放射疗法包括例如将小的放射性丸粒(也称为种子)插入受试者的癌组织中或邻近受试者的癌组织。高剂量内部放射疗法包括例如将细管(例如导管)或植入物插入受试者的癌组织中或附近，并使用放射机将高剂量的放射递送至细管或植入物。对患有癌症的受试者进行放射疗法的方法是本领域已知的。

通过已建立的测试模型可以显示，本文所述的联合治疗导致本文前面所述的有益效果。本领域技术人员完全能够选择相关的测试模型来证明这样的有益效果。本文所述的组合疗法的药理学活性可以例如在动物模型和/或临床研究中或在测试程序中证明，例如如下所述。

合适的临床研究是例如在患有胆道癌的患者中的开放标签、剂量扩大研究。这些研究可特别证明本文所述的组合疗法的治疗剂的协同作用。对增殖性疾病的有益作用可直接通过这些研究的结果来确定。这些研究可以尤其适用于比较使用MEK抑制剂和/或含氟嘧啶疗法进行单一疗法的效果与包含MEK抑制剂和含氟嘧啶疗法的组合疗法的效果。

在这类研究中可以确定治疗的功效，例如在6、12、18或24周后，通过例如每6周评价症状评分。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述患者被鉴定为具有以下肿瘤或癌细胞，该肿瘤或癌细胞具有上调水平的MEK、与野生型MEK相比具有增加的活性的突变型MEK、MEK激酶上游激酶(例如，Ras(KRAS、HRAS和/或NRAS)和/或Raf)的上调水平、或MEK上游的突变型激酶(例如Ras和/或Raf)与MEK上游的相应野生型激酶相比具有增加的活性。

在一些实施方案中，与野生型MEK相比，活性增加的突变MEK可具有例如在选自第56位(例如，Q56P)和第72位(例如，S72G)的氨基酸位置上的一个或多个氨基酸置换。

在一些实施方案中，与野生型KRAS相比活性增加的突变KRAS可具有例如在第12位(例如G12A、G12R、G12S、G12C、G12D或G12V)、第13位(例如G13D或G13C)的氨基酸位置上的一个或多个氨基酸置换。

在一些实施方案中，与野生型HRAS相比活性增加的突变HRAS可具有例如在第12位(例如G12V)和第61位(例如，Q61L或Q61R)的氨基酸位置上的一个或两个氨基酸置换。

在一些实施方案中，与野生型NRAS相比活性增加的突变NRAS可具有例如在第12位(例如G12D、G12S或G12V)、第13位(例如G13R或G13V)和第61位(例如Q61H、Q61K、Q61L或Q61R)的一个或多个氨基酸位置上的氨基酸置换。

在一些实施方案中，与野生型BRAF相比活性增加的突变BRAF可以具有例如在氨基酸位置第600位上的氨基酸置换(例如，V600E或V600K)。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，患者被鉴定为具有EGFR水平上调(例如，与非癌细胞相比)或具有与野生型EGFR相比活性增加的突变EGFR的肿瘤或癌细胞。

在一些实施方案中，与野生型EGFR相比活性增加的突变EGFR可具有例如在氨基酸位置第719位上的氨基酸置换、在氨基酸位置第731位上的氨基酸置换(例如W731L)、在氨基酸位置第734位上的氨基酸置换(例如E734Q)、在氨基酸位置第785位上的氨基酸置换(例如T785A)、在氨基酸位置第790位上的氨基酸置换(例如T790M)、在氨基酸位置第797位上的氨基酸置换(例如C797Y)、在氨基酸位置第801位上的氨基酸置换(例如Y801H)、在氨基酸位置第831位上的氨基酸置换(例如L831H)、在氨基酸位置第858位上的氨基酸置换(例如L858R)、在氨基酸位置第861位上的氨基酸置换(例如L861Q)和在氨基酸位置第868位上的氨基酸置换(例如E868G)。

用于检测肿瘤(例如，活检样品)或癌细胞中具有MEK、Ras、Raf和/或EGFR的水平增加或与相应野生型激酶相比活性增加的突变的MEK、Ras、Raf和/或EGFR的表达的方法是本领域已知的，并且包括例如核酸测序(例如PCR)、用标记的DNA探针的荧光原位杂交(FISH)、免疫荧光显微镜法、免疫印迹、蛋白质组学、质谱法和荧光辅助细胞分选。用于检测肿瘤(例如，活检样品)或癌细胞中具有水平增加的MEK、Ras、Raf和/或EGFR或与相应野生型激酶相比活性增加的突变的MEK、Ras、Raf和/或EGFR的表达的另外方法是本领域已知的。

本文所述的任何方法的一些实施方案还包括鉴定患者为具有以下肿瘤或癌细胞，该肿瘤或癌细胞具有水平增加的MEK、Ras、Raf和/或EGFR，或表达与相应野生型激酶相比活性增高的突变MEK、Ras、Raf和/或EGFR，并选择所鉴定的患者使用本文所述的任何方法进行治疗。本文所述的任何方法的一些实施方案可进一步包括选择鉴定为具有以下肿瘤或癌细胞的受试者和使用本文所述的任何方法治疗患者的步骤，所述肿瘤或癌细胞具有增加水平的MEK、Ras、Raf和/或EGFR，或表达与相应的野生型激酶相比具有提高活性的突变的MEK、Ras、Raf和/或EGFR。

在一些实施方案中，所述癌症选自下组：胰腺癌，乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)，套细胞淋巴瘤，非小细胞肺癌，黑素瘤，结肠癌，食道癌，脂肪肉瘤，多发性骨髓瘤，T细胞白血病，肾细胞癌，胃癌，成胶质细胞瘤，肝细胞癌，肺癌，结肠直肠癌，横纹肌样瘤，成视网膜细胞瘤蛋白阳性癌，胆囊癌，胆管癌(例如肝内胆管癌和肝外胆管癌)，壶腹癌，星形细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤，Bannayan-Zonana综合征，Cowden病，Lhermitte-Duclos病，Wilm氏肿瘤，尤文氏肉瘤，横纹肌肉瘤，室管膜瘤，髓母细胞瘤，头颈癌，肾癌，卵巢癌，前列腺癌，肉瘤，骨肉瘤，骨巨细胞瘤，甲状腺瘤，慢性髓细胞性白血病，慢性淋巴细胞白血病，毛细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，AML，慢性嗜中性白血病，浆细胞瘤，免疫母细胞性大细胞白血病，套细胞白血病，成巨核细胞白血病，急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红细胞白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、唾液腺癌、鼻咽癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、NSCLC和睾丸癌。在一些实施方案中，癌症是T细胞浸润性癌。

在一些实施方案中，所述癌症选自：非小细胞肺癌、胆道癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌。

本发明方法或组合的化合物可在施用前配制。制剂将优选地适合于特定的施用模式。这些化合物可以与本领域已知的药学上可接受的载体配制，并以本领域已知的多种剂型施用。在制备本发明的药物组合物时，活性成分通常与药学上可接受的载体混合，或被载体稀释或包封在载体中。这些载体包括但不限于固体稀释剂或填充剂、赋形剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂。剂量单位形式或药物组合物包括片剂、胶囊例如明胶胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、水性和非水性口服溶液和悬浮液、锭剂、糖锭(troch)、硬糖、喷雾剂、霜剂、药膏、栓剂、胶冻剂、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、注射溶液、酏剂、糖浆和肠胃外溶液，包装在适于分成单个剂量的容器中。

肠胃外制剂包括药学上可接受的水性或非水性溶液、分散剂、悬浮液、乳液和用于其制备的无菌粉末。载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射的有机酯如油酸乙酯。流动性可以通过使用包衣如卵磷脂、表面活性剂或保持适当的粒径来保持。示例性的肠胃外给药形式包括本发明化合物在无菌水溶液，例如丙二醇或葡萄糖水溶液中的溶液或悬浮液。如果需要，这类剂型可以适当地缓冲。

另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常可用于压片目的。相似类型的固体组合物也可用于软填充和硬填充的明胶胶囊中。因此，优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当需要口服给药含水悬浮液或酏剂时，其中的活性化合物可以与各种甜味剂或调味剂、色料或染料组合以及如果需要时，与乳化剂或悬浮剂组合，连同稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合一起。

制备具有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法是已知的，或者对于本领域技术人员将是明显的。

在一个实施方案中，将所述MEK抑制剂(其为比美替尼或其药学上可接受的盐)配制成用于口服施用。在一个实施方案中，将MEK抑制剂配制成片剂或胶囊。在一个实施方案中，将MEK抑制剂配制成片剂。在一个实施方案中，所述片剂是包衣片剂。在一个实施方案中，MEK抑制剂是作为游离碱的比美替尼。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，MEK抑制剂是结晶的比美替尼。制备比美替尼口服制剂的方法描述于PCT公开第WO2014/063024号中。在一个实施方案中，比美替尼的片剂制剂包含15mg的比美替尼。在一个实施方案中，比美替尼的片剂制剂包含15mg结晶的比美替尼。在一个实施方案中，比美替尼的片剂制剂包含45mg的比美替尼。在一个实施方案中，比美替尼的片剂制剂包含45mg结晶的比美替尼。

本发明还涉及包含本发明组合的治疗剂和施用治疗剂的书面说明书的试剂盒。在一个实施方案中，书面说明书详细阐述并限定了治疗剂的施用模式，例如，用于同时或依次施用本发明的治疗剂。在一个实施方案中，书面说明书详细描述和限定了治疗剂的施用方式，例如，通过指定28天周期内每种治疗剂的施用天数。

尽管已经参考各种应用、方法、试剂盒和组合物描述了所公开的教导，但是应当理解，在不背离本文的教导和下文要求保护的发明的情况下，可以进行各种改变和修改。提供上述实例以更好地说明所公开的教导，而不是用来限制本文所给出的教导的范围。虽然已经根据这些示例性实施方案描述了本教导，但是本领域技术人员将容易理解，在无需过度实验的情况下，这些示例性实施方案的许多变化和修改是可能的。所有这些变化和修改都在当前教导的范围内。

本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、论文、教科书等，以及其中引用的参考文献，如未被完整并入，通过引用将它们的整体并入本文。在所并入的文献和类似材料中的一个或多个不同于本申请或与本申请矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语使用、所描述的技术等)，以本申请为准。

前面的描述和实例详述了本发明的某些具体实施方案，并描述了发明人所预期的最佳模式。然而，应当理解，无论上述内容在文本中出现的详细程度如何，本发明都可以以多种方式实施，并且本发明应当根据所附权利要求及其任何等同物来解释。

实施例

实施例1

临床前研究

使用8种BTC细胞系(SNU245、SNU308、SNU478、SNU869、SNU1079、SNU1196、TFK1和HuCCT1)评估比美替尼、5-氟尿嘧啶(5-FU)或这些药物的组合对细胞活力的作用。当卡培他滨在体内转化为5-FU时，5-FU在该临床前研究中在细胞系中用作口服施用卡培他滨的体内等同物。简言之，将已经在96孔板中生长的汇合单层暴露于药物72小时。随后，根据制造商的指导，使用市售的MTT测定用Multiskan GO微板读取器在540nm测量细胞活力。使用Chou-Talalay法评估组合效果。还将细胞用药物处理48小时，并根据公开的方案使用western印迹分析测定胸苷酸合酶(TS)、程序性死亡配体1(PD-L1)和β-肌动蛋白的表达。肌动蛋白作为上样对照纳入。

BTC细胞系暴露于比美替尼与细胞活力的显著降低相关(图1A)。SNU245、SNU1196、SNU869和HuCCT1中比美替尼和5-FU的组合显示了协同效应(联合指数<1，在受影响部分＝0.5；图1B)。在这些细胞系中，SNU869和HuCCT1具有KRAS突变(G12D)。为了评估潜在的协同机制，通过western印迹评估蛋白质表达。5-FU处理上调了5-FU抗性的标志物胸苷酸合酶(TS)。然而，TS通过比美替尼单一疗法下调(图1C)。当用比美替尼和5-FU两者处理BTC细胞时，通过添加比美替尼也下调由5-FU诱导的TS水平，这可增加5-FU的敏感性。有趣的是，5-FU诱导PD-L1表达，并且比美替尼和5-FU共施用减少了该表达(图1C)。

实施例2

比美替尼(MEK162)与卡培他滨组合在吉西他滨预治疗的晚期胆道癌中的Ib期研 究

在胆道癌(BTC)中，已知RAS/RAF/MEK/ERK途径在多达20-40％的病例中具有增加的活性(例如，与非癌细胞相比)。比美替尼(MEK162)是变构MEK1/2抑制剂，其在BTC中显示临床前活性。MEK抑制剂和5-FU在BTC细胞中显示协同效应。

在临床前结果(实施例1)的支持下，进行了在吉西他滨预治疗过的BTC患者中的比西替尼和卡培他滨的Ib期研究，以评价安全性和早期抗肿瘤活性。此外，鉴定了RAS/RAF/MEK/ERK途径的遗传改变，并测定了血浆生物标志物浓度。

研究设计

在先前接受过基于吉西他滨的化学疗法治疗的晚期BTC患者中进行了使用比美替尼和卡培他滨的Ib期研究。这项研究由剂量增加(DE)部分和扩展部分(EX)组成。DE部分的主要终点是MTD的测定，次要终点包括剂量限制毒性(DLT)，RP2D和安全性的鉴定。比美替尼(B)和卡培他滨(C)每天给药两次，2周给药/1周停药，每3周进行。在剂量增加部分中，根据“3+3设计”测试了3种剂量水平(DL)(DL1：1000mg/m²的C和15mg的B；DL2：1000mg/m²的C和30mg的B；DL3：C 1250mg/m²和30mg的B)。研究的EX部分的主要终点是确定3个月无进展存活(PFS)率，次要终点是客观响应率(ORR)，响应持续时间，疾病控制率(DCR)，PFS，总体存活(OS)，安全性，生活质量(QOL)和生物标志物定量。

患者

对于研究的剂量增加部分，招募了9名患者(每DL 3名)。这项研究的目标人群是以吉西他滨为基础的一线化疗失败的在二线或三线治疗背景中的BTC患者。主要纳入标准为年龄≥20岁；经组织学确认的BTC，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌或壶腹癌；不可切除或复发的疾病；先前基于吉西他滨的化疗；东部合作肿瘤学小组(ECOG)表现状态为0-1；根据实体肿瘤中的响应评估标准版本1.1(RECIST v1.1)可评估或可测量的病变；足够的骨髓和器官功能；和校正后的QT间隔≤480ms。主要的排除标准是活动性中枢神经系统疾病；脑转移；视网膜静脉阻塞的风险或病史；移植史；吉尔伯特综合征；6个月内出现严重心脏病；与肌酸激酶升高有关的神经肌肉疾病。允许胆道引流。所有参与的患者均提供了书面知情同意书。这项研究已获得各医院机构审查委员会的批准，并已在ClinicalTrials.gov上进行了注册(标识：NCT02773459)。

给药和剂量修改

每3周，比美替尼和卡培他滨在第1天至第14天每天两次口服施用。在剂量增加部分中，应用了4个预定义的剂量水平(DL)(DL-1：比美替尼/卡培他滨，15mg/800mg/m²；DL1：15mg/1000mg/m²；DL2：30mg/1000mg/m²；DL3：30mg/1250mg/m²)。起始剂量为DL1。如果没有患者在DL3中经历过DLT，则将DL3声明为RP2D。DLT被预定义为伴发烧和/或感染的4级嗜中性粒细胞缺乏症；4级嗜中性粒细胞缺乏症持续≥7天；3/4级血小板减少症伴有出血或输血；4级血小板减少症持续≥7天；除脱发、厌食、恶心或呕吐外的3或4级非血液学不良事件；或者在最大支持性护理下的3或4级恶心、腹泻或呕吐。基于方案定义的治疗修改，允许每天两次将比美替尼的剂量减少至15mg，以及将卡培他滨减少至75％或50％的剂量。

响应、不良事件和QOL的评价

每6周通过计算机断层摄影(CT)完成放射学评估，并基于RECIST v1.1评估肿瘤响应。包括体格检查和生命体征在内的例行评估以及不良事件的评价在第一个周期中每周完成，然后在每个周期结束时完成。使用NCI－不良事件通用术语标准版本4.03记录不良事件。通过使用EORTC-QLQ-C30和EQ5D问卷(参见，Aaronson NK等人，J Natl Cancer Inst85：365-76，1993和Health Policy 16：199-208，1990；其公开内容以其整体通过引用并入本文)对QOL进行了评估，其在基线，第1、2、4、6和8周期之后，然后每三个周期之后直到研究结束时收集。

生物标志物分析

所有患者都需要在筛查时提供肿瘤组织，并在筛查时、第一周期后、第二周期后以及疾病进展时提供血液样品。使用靶向测序通过下一代测序(NGS)评估遗传改变，以确定RAS/RAF/MEK/ERK途径的突变。为了预测治疗效果，评估了白介素6(IL-6)血浆浓度。根据制造商的说明，使用酶联免疫吸附测定法(人IL-6，Quantikine ELISA Kit,R&D systems,Minneapolis,MN,USA)测量IL-6的血浆浓度。每种样品一式两份进行分析。

统计分析

在接收至少一个剂量的比美替尼的意向治疗群体中完成安全性和功效分析。使用描述性统计，如均值和标准偏差或中值和范围，汇总连续变量，而使用频率和百分比汇总分类变量。通过发现具有事件前时间(time-to-event)结果的连续协变量的最佳切点，确定用于OS和PFS预测的每个连续变量的切点值(参见Williams BA：Finding optimal cutpointsfor continuous covariates with binary and time-to-event outcomes.TechnicalReport Series#79,June 2006,Department of Health Sciences Research,MayoClinic,Rochester Minnesota)。EORTC-QLQ-C30的结果按照Osoba等人的方法解释(参见，Osoba D等人，J Clin Oncol16:139-44，1998)。PFS是从第一个周期的日期到形成进展性疾病(PD)或死亡(不管原因如何)的日期计算的。OS是从第一个周期的日期到死亡(不管原因如何)的日期计算的。所有的分析都是使用PASWStatistics 18(SPSS公司，芝加哥，IL)和R统计软件(R版本3.4.4)来执行的。

结果

患者

在剂量增加部分中招募了九位患者。没有患者直至DL3经历DLT，因此将RP2D确定为DL3(比美替尼30mg/卡培他滨1250mg/m²，在第1-14天每天两次，每3周进行)。对于扩展部分，招募了25位患者。在数据截止时间，22位患者已死亡，并且在3位患者中治疗正进行。中值随访持续时间是6.8个月(范围，2.0-17.8)，并且患者接受5个周期的中值(范围，1-16)。

基线患者特征在剂量增加和扩展部分之间没有显著差异。中值年龄为63岁(范围，48-73)。原发性肿瘤起源是胆囊(n＝10，29.4％)、肝内胆管(n＝10，29.4％)、肝外胆管(n＝9，26.5％)和壶腹癌(n＝5，14.7％)。25名(73.5％)患者处于其二线治疗背景，9名患者(26.5％)处于其三线治疗背景。12名患者(35.3％)之前已经暴露于作为佐剂的5-FU或在姑息化疗期间暴露于5-FU，并且其中4名患者(33.3％)已经经历了5-FU作为一线或二线治疗的失败。

不良事件

大多数不良事件是可管理的和可逆的。值得注意的是，在剂量增加部分的第一个周期期间，发生一例G3嗜中性粒细胞缺乏症和一例G3血小板缺少症，但没有DLT。最常见的不良事件是口腔炎(61.7％)、水肿(50.0％)、恶心(41.2％)、丘疹脓疱性皮疹(41.2％)、掌跖感觉丧失性红斑(palmar-plantar erythrodysesthesia)综合征(41.2％)和疲劳(41.2％)。没有眼不良事件，并且只有一名患者经历4级毒性(低血钾症)。没有治疗相关的死亡。

治疗功效

所有患者都具有至少一种可测量的病变。在34名患者中，7名患者(20.6％)和19名患者(55.9％)分别显示部分响应(PR)和稳定疾病(SD)(表1)。

表1.肿瘤响应、无进展存活和总体存活。

*二线和三线之间的比较。CI，置信区间

ORR和DCR分别为20.6％(95％置信区间(CI)，7.0-34.2)和76.5％(95％CI，62.2-90.8)。25名患者(73.5％)经历任何级别的肿瘤缩小(图2A)并且中值响应持续时间为4.7个月(95％CI，2.4-7.0)。在19名具有SD的患者中，13名(68.4％)表现出SD持续时间大于12周的持久性疾病控制。二线和三线背景之间的肿瘤响应相似(表1)。肿瘤起源也不改变肿瘤响应。此外，在一线或二线背景中5-FU失败的4名患者中，一名患者(25％)显示PR，其他3名患者(75％)显示SD。

在所有患者中，3个月PFS率是64.0％，中值PFS是4.1个月(95％CI，2.8-5.7；图2B)。中值OS是7.8个月(95％CI，5.9-12.2)。PFS和OS在二线背景和三线背景之间都没有显著差异(分别地，p＝0.064，p＝0.796)。当根据肿瘤起源对患者分组时，PFS或OS中也没有显著差异(分别地，p＝0.158，p＝0.091)。

生物标志物分析

在所有患者中，肿瘤组织都是在筛查期间获得的。然而，使用NGS技术获得34位参与者中的26位(76.5％)的基因组序列信息。在26位患者中的10位(38.5％)中鉴定出RAS/RAF/MEK/ERK途径中的遗传改变(表2)。

表2RAS/RAF/MEK/ERK途径中的突变

	突变位点
		患者1	KRAS(G12D)
患者2	MAP2K1(E203K)
		患者3	KRAS(G12A)
患者4	KRAS(G12C)
		患者5	NRAS(Q61L)
患者6	KRAS(G12V)
		患者7	KRAS(G12V)
患者8	KRAS(G12V)
		患者9	KRAS(G12D)
患者10	MAP2K1(E203V)

此外，RAS/RAF/MEK/ERK途径中具有突变的患者对治疗的响应显著好于野生型患者(40.0％对比12.5％；图2C和表3)。

表3.根据RAS/RAF/MEK/ERK途径内的突变状态的肿瘤响应、无进展存活和总体存活(仅在线)

CI,置信区间；NR，未达到

与野生型患者相比，突变型患者还显示出更长的PFS(5.4个月对比3.5个月；图2D和图2E)和OS(10.8个月对比5.9个月；图2F)。

就IL-6血浆浓度而言，基线血浆IL-6的均值(±标准偏差)为11.5pg/mL(±12.6)。基线IL-6更高的患者显示显著更短的PFS和OS(分别为p＝0.025，p＝0.033；图3A和3B)。同样，IL-6的基线值与肿瘤响应相关，也就是说，PD患者中的IL-6高于PR患者。PD、SD和PR患者的均值浓度分别为19.9、9.2和7.7pg/mL(p＝0.085)。关于基线与第二个周期后之间的变化，IL-6浓度的更大增加(△＞14.8pg/mL)与更短的PFS和OS相关(图3C和3D)。此外，当确认PD时，IL-6的血浆浓度也相对于基线显著增加(均值±标准偏差：分别为32.0±29.8对比9.0±5.9pg/mL；配对t检验，p＝0.008)。

QOL

基于EORTC-QLQ-C30问卷，随着周期的进行，关于全局健康状况和功能的大多数QOL在“一点”到“非常”的程度之间改变。与症状有关的生活质量在某些时间点明显改善。将最佳状态与基线进行比较，角色职能和财务困难改善了“一点”程度(分别为p＝0.028和p＝0.032)，而与疼痛相关的QOL以“中等”程度得到改善(p＝0.039)。EQ5D问卷还显示了整个治疗期间QOL的改变。

结果总结

在DE部分中，招募了9名患者且没有发现剂量限制性毒性。因此，推荐的第2期剂量确定为DL3。在EX部分，招募了25名患者。在总共34例患者中，分别有二线和三线背景的患者25例(73.5％)和9例(26.5％)。3个月PFS率为64.0％，且中值PFS和总体存活期(OS)分别为4.1(95％CI，2.8-5.7)和7.8个月(95％CI，5.9-12.2)。客观响应率和疾病控制率分别为20.6％(95％CI，7.0-34.2)和76.5％(95％CI，62.2-90.8)。68.4％的稳定疾病是持久性的(>12周)。此外，具有RAS/RAF/MEK/ERK途径突变的患者(38.5％)表现出比野生型显著更好的肿瘤响应(p＝0.028)、PFS(5.4对比3.5个月，p＝0.010)和OS(10.8对比5.9个月，p＝0.160)。大多数不良事件为1/2级且可管理。

分别有6例患者(17.6％)和20例患者(58.8％)显示部分响应和稳定疾病(SD)。响应率和疾病控制率分别为17.6％(95％CI，4.8-30.4)和76.5％(95％CI，62.1-90.7)。中值PFS为3.9个月(95％CI，3.0-4.8)，中值总体存活期(OS)为8.0个月(95％CI，4.9-11.1)。三个月的无进展存活(3m-PFSR)为61.3％。60％的SD患者显示延长的SD(>12周)。在生物标记物研究中，RAS/RAF/MEK/ERK途径激活的患者比未激活的患者表现出更长的PFS(5.4个月对比2.6个月，p＝0.031)和OS(10.8对比5.3个月，p＝0.011)。

比美替尼和卡培他滨组合的RP2D是1250mg/m²的卡培他滨和30mg的比美替尼，每天两次，2周给药/1周停药。该组合显示出可接受的耐受性和有希望的抗肿瘤功效，尤其是在具有增加的RAS/RAF/MEK/ERK信号传导活性的BTC患者中。

讨论

该研究是第一次概念验证试验来评价比美替尼与卡培他滨组合对吉西他滨预治疗过的BTC的安全性和功效，并且得到了提示比美替尼与氟嘧啶之间协同作用的临床前数据的支持。这种组合证明了有前景的抗肿瘤功效，尤其是在RAS/RAF/MEK/ERK途径中具有突变的BTC患者中。

对晚期或转移性BTC患者进行的比美替尼单一疗法的先前的Ib期研究中报告了ORR为8％，DCR为51％，以及PFS为2.1个月，OS为4.8个月(Finn RS等：Phase 1binvestigation of the MEK inhibitor binimetinib in patients with advanced ormetastatic biliary tract cancer.Invest New Drugs；2018年5月22日)。相比之下，在本研究中ORR、DCR、PFS和OS为20.6％、76.5％、4.1个月和7.8个月。考虑到我们的研究由处于其二线(73.5％)和三线背景(26.5％)的患者组成，本研究的功效可能优于上述比美替尼单一疗法研究，其中超过一半的患者群体在转移性环境中是化疗初治(57％)。此外，对于BTC的二线和三线背景中的患者的一篇系统性综述描述的ORR和DCR小于10％和小于50％；PFS和OS为约3个月和6个月(Lamarca A等，Ann Oncol25:2328-38,2014)。此外，包括用基于5-FU的组合治疗(输注FAM方案)治疗的二线和三线背景的BTC患者的先前研究与本研究具有类似的群体，并且分别报道了2.4个月和6.1个月的PFS和OS值(Lim KH等，CancerChemother Pharmacol68:1017-26,2011)。考虑到这些结果，本研究中的比美替尼和卡培他滨的功效是非常鼓舞人心的，并且可能归因于比美替尼和卡培他滨之间的协同作用。实际上，临床前实验证明了5-FU诱导的TS和PD-L1响应比美替尼而下调。有趣的是，在本研究中，所有以前基于5-FU的化疗失败的患者，在使用比美替尼和卡培他滨组合时，都获得了部分响应(PR)或稳定的疾病(SD)，这可能是协同作用的结果。

MEK途径的激活，例如通过RAS或BRAF突变，已被报道为MEK抑制剂成功的预测标志物(Horiuchi H等，Int J Oncol23:957-63,2003；Solit DB等，Nature439:358-62,2006)。在本研究中，在26名获得NGS数据的患者中的10名(38.5％)中鉴定出RAS/RAF/MEK/ERK途径中的遗传突变。这种发生率与先前的研究一致。重要的是，本研究证明，用于BTC患者管理或将BTC患者纳入临床试验的基于组织的生物标志物选择策略是可做的和可行的。有趣的是，具有RAS/RAF/MEK/ERK途径中突变的患者与具有野生型的那些患者相比，与更高的ORR和更长的存活相关。考虑到本研究中的患者处于BTC的二线或三线背景下，ORR(40％)、PFS(5.4个月)和OS(10.8个月)的这些结果在具有RAS/RAF/MEK/ERK途径突变型的患者中非常有希望。因此，RAS/RAF/MEK/ERK途径中的突变可以是BTC的有效比美替尼治疗的预测性的生物标志物。

免疫调控是MEK抑制剂的另一种抗肿瘤机制，因为据报道MEK抑制减少与BTC肿瘤生长有关的IL-6的分泌(Tai YT,等人,Blood110:1656-63,2007；Park J,Tadlock L,等人,Hepatology 30:1128-33,1999；Meng F,等人,J Hepatol 44:1055-65,2006；Wehbe H,等人,Cancer Res 66:10517-24,2006)。在本研究中，越高的IL-6的基线浓度与预后越差相关。此外，在第二个治疗周期之后，具有更大增加的患者与更差的预后相关。因此，基线与治疗后之间的IL-6的早期比较测定可以预测比美替尼治疗的疾病结果。

在本研究中，测试了预定义的4个DL，且没有观察到DLT。确定最高的DL(比美替尼30mg，卡培他滨1250mg/m²，在第1-14天每天两次，每3周进行)为RP2D。比美替尼的这个剂量与单一疗法研究相比相对较低，并且每3周引入1周的休药期。这种组合给药方案允许全剂量卡培他滨，是可耐受的，并且不良事件是可管理的。在本研究中也没有眼睛毒性的报道。该药物组合耐受良好，结合可控制的不良事件，并且证明为具有有前景的抗肿瘤功效，尤其是在具有RAS/RAF/MEK/ERK途径突变的患者中。这些发现支持用于BTC管理的MEK抑制策略的未来临床开发。

其他实施方案

应当理解，尽管已经结合本发明的详细说明对其进行了描述，但是前面的描述旨在例示而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。

Claims (72)

1.一种用于治疗胆道癌的方法，所述方法包括在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂，所述治疗剂包括一定量的含氟嘧啶疗法和一定量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述量一起在治疗胆道癌中是有效的。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述MEK抑制剂是比美替尼。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是结晶的比美替尼。

4.根据权利要求2-3中任一项所述的方法，其中在所述一段时间内以约30mg BID或约45mg BID的量口服施用比美替尼。

5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中在所述一段时间内的至少一个三周的治疗周期中，以约30mg BID或约45mg BID的量口服施用比美替尼进行两周给药和一周停药。

6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中比美替尼以约30mg BID的量口服施用。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述含氟嘧啶疗法是5-FU前药。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

9.根据权利要求8所述的方法，其中卡培他滨以约800mg/m²、825mg/m²、或约950mg/m²、或约1000mg/m²、或约1250mg/m²的量每日两次口服给药。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其中在所述一段时间内的至少一个三周的治疗周期中卡培他滨以约800mg/m²、825mg/m²、或约950mg/m²、或约1000mg/m²、或约1250mg/m²的量口服给药，每天两次，进行两周给药和一周停药。

11.根据权利要求10所述的方法，其中卡培他滨以约1250mg/m²的量每日两次口服给药。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，在所述时间段之前，所述患者用先前疗法治疗。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述先前疗法选自施用一种或多种治疗剂，所述治疗剂独立地选自化学治疗剂和靶向治疗剂。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用吉西他滨作为单一疗法。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用吉西他滨和顺铂。

16.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用吉西他滨和奥沙利铂。

17.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用5-氟尿嘧啶作为单一疗法。

18.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用5-氟尿嘧啶和亚叶酸。

19.根据权利要求13所述的方法，所述先前疗法是施用5-氟尿嘧啶和顺铂。

20.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用5-氟尿嘧啶、表柔比星和顺铂。

21.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用5-氟尿嘧啶和伊立替康。

22.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用卡培他滨作为单一疗法。

23.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用吉西他滨。

24.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用吉西他滨和奥沙利铂。

25.根据权利要求13所述的方法，其中，所述先前疗法是施用拉帕替尼。

26.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用埃罗替尼。

27.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用西妥昔单抗或帕尼单抗。

28.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用贝伐单抗。

29.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用贝伐单抗和mFOLFOX6。

30.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用贝伐单抗与吉西他滨和卡培他滨的组合。

31.根据权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法是施用MEK抑制剂作为单一疗法。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述先前疗法是施用司美替尼。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述先前疗法是施用曲美替尼。

34.根据权利要求12-33中任一项所述的方法，其中所述先前疗法被确定为无效的。

35.根据权利要求12-33中任一项所述的方法，其中所述患者被确定为对所述先前疗法有抗性。

36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述方法还包括通过确定疾病进展抑制、肿瘤生长抑制、原发性肿瘤减少、肿瘤相关症状缓解、肿瘤分泌因子抑制、原发性或继发性肿瘤延迟出现、原发性或继发性肿瘤进展减缓、原发性或继发性肿瘤减少发生、疾病继发效应严重程度减慢或降低、肿瘤生长停滞和肿瘤消退、进展前时间(TTP)增加、无进展存活(PFS)增加、总体存活(OS)增加或响应持续时间(DOR)增加中的一种或多种来评估所述时间段内的治疗功效。

37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述胆道癌具有KRAS突变。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述胆道癌具有KRAS G12A突变。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述胆道癌具有KRAS G12C突变。

40.根据权利要求37所述的方法，其中所述胆道癌具有KRAS G12D突变。

41.根据权利要求37所述的方法，其中所述胆道癌具有KRAS G12V突变。

42.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述胆道癌具有NRAS突变。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述胆道癌具有NRAS Q61L突变。

44.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述胆道癌具有MAP2K1突变。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述胆道癌具有MAP2K1 E203K突变。

46.根据权利要求44所述的方法，其中所述胆道癌具有MAP2K1 E203V突变。

47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述胆道癌选自肝内胆管癌和肝外胆管癌以及壶腹癌。

48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述胆道癌是不可切除的。

49.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述胆道癌是复发性的。

50.一种组合治疗方法，包括在一段时间内向患有胆道癌的患者施用治疗剂，所述治疗剂包含独立地或联合地治疗有效量的：

MEK抑制剂或其药学上可接受的盐；和

含氟嘧啶疗法。

51.根据权利要求50所述的组合治疗方法，其中所述MEK抑制剂是比美替尼。

52.根据权利要求50-51中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是结晶的比美替尼。

53.根据权利要求50-52中任一项所述的组合治疗方法，其中所述含氟嘧啶疗法是卡培他滨。

54.根据权利要求51-53中任一项所述的组合治疗方法，其中在所述一段时间内将比美替尼作为片剂口服施用于患者。

55.根据权利要求54所述的组合治疗方法，其中所述片剂包含15mg的比美替尼。

56.根据权利要求53-55中任一项所述的组合疗法，其中在所述一段时间内口服施用卡培他滨。

57.根据权利要求56所述的组合疗法，其中卡培他滨作为片剂施用。

58.根据权利要求57所述的组合疗法，其中所述片剂包含150mg的卡培他滨。

59.根据权利要求57所述的组合疗法，其中所述片剂包含300mg的卡培他滨。

60.根据权利要求50-59中任一项所述的组合疗法，其中所述胆道癌具有KRAS突变。

61.根据权利要求60所述的组合疗法，其中所述胆道癌具有KRAS G12A突变。

62.根据权利要求60所述的组合疗法，其中所述胆道癌具有KRAS G12C突变。

63.根据权利要求60所述的组合疗法，其中所述胆道癌具有KRAS G12D突变。

64.根据权利要求60所述的组合疗法，其中所述胆道癌具有KRAS G12V突变。

65.根据权利要求50-59中任一项所述的组合疗法，其中所述胆道癌具有NRAS突变。

66.根据权利要求65所述的组合疗法，其中所述胆道癌具有NRAS Q61L突变。

67.根据权利要求50-59中任一项所述的组合疗法，其中所述胆道癌具有MAP2K1突变。

68.根据权利要求67所述的组合疗法，其中所述胆道癌具有MAP2K1 E203K突变。

69.根据权利要求67所述的组合疗法，其中所述胆道癌具有MAP2K1 E203V突变。

70.根据权利要求50-69中任一项所述的方法，其中所述胆道癌选自肝内胆管癌和肝外胆管癌以及壶腹癌。

71.根据权利要求50-70中任一项所述的方法，其中所述胆道癌是不可切除的。

72.根据权利要求50-70中任一项所述的方法，其中所述胆道癌是复发性的。

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