CN111840271B - 一种糖苷类衍生物新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种糖苷类衍生物新用途。所述糖苷类衍生物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：式I。本发明提供的新型的糖苷类衍生物，对II型糖尿病具有治疗作用，与现有技术相比，本发明糖苷类衍生物无论在高、中、低剂量均对II型糖尿病起到优异的治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种糖苷类衍生物新用途。
背景技术
糖尿病是由于体内胰岛素相对或绝对分泌不足，或其生物效应降低，而引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种内分泌代谢性疾病。国际糖尿病协会(IDF)预计到2035年全球糖尿病患者数量将达5.9亿。糖尿病分为I型糖尿病和II型糖尿病；I型糖尿病，是一种器官特异性自身免疫性疾病，由于该种糖尿病终身存在，现有的治疗方法主要是每天注射胰岛素和饮食控制，患者十分痛苦；近几年对I型糖尿病的治疗取得了许多新的突破，如化学药物治疗等；II型糖尿病是一种以胰岛素相对不足和血糖过高为主要特征的慢性代谢疾病，能够诱发一系列并发症。由于发病机制复杂、病程长，目前的治疗药物难以控制血糖水平，因此临床上迫切需要具有全新作用机制的新型降糖药。目前，常见的II型糖尿病治疗药物有磺酰脲类、α-碳苷酶抑制剂、双胍类和胰岛素类等，虽然它们控制血糖效果良好，但却存在多种不良反应。因此，研究者们仍然在寻找和开发具有新型作用机制和毒副作用小的治疗药物。
研究显示，健康成人每日约有180g葡萄糖经肾小球滤过，其中＞99％的葡萄糖从肾小管重吸收。高血糖情况下，钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)呈饱和，大量葡萄糖则随尿液排出，当前SGLTs已经成为糖尿病的热门治疗靶点，人类SGLT蛋白家族数量已扩展到12个：SGLT1～SGLT6以及另外6个SLC5A蛋白，其中SGLT-1和SGLT-2起主导作用。SGLT2主要功能是肾小管重吸收葡萄糖，而SGLT1的主要功能是从胃肠吸收葡萄糖且在心脏、脑等多个器官分布，但抑制SGLT1可能会引起严重副反应，如腹泻等肠胃问题，因此截至目前SGLT1抑制药研究缓慢，SGLT-2抑制剂发展迅速。国外已经有6个已经上市的SGLT-2抑制剂外，但国内均处于临床研究阶段。鉴于此，市场亟待开发新型高效的药物作为SGLT-2靶点抑制剂，以治疗I型和II型糖尿病。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用。
本发明的第一个目的是提供一种糖苷类衍生物，所述糖苷类衍生物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，A为氧、-(CH2)m-、或-NH-；m为1、2、或3；
B为氧原子或硫原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、-CN、烷氧烷氧基或-NR7R7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基；
所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基。
在上述糖苷类衍生物中，作为一种优选实施方式，在所述式I所示的化合物中，所述R2为氢、羟基、-O-芳基、-OCH2-芳基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、-CF3、或卤素。
在上述糖苷类衍生物中，作为一种优选实施方式，在所述式I所示的化合物中，所述R4，R5独立地为氢、羟基、烷氧基、-O-芳基、-OCH2-芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、或-CN；R4，R5相同或不同。
在上述糖苷类衍生物中，作为一种优选实施方式，在所述式I所示的化合物中，所述R6为氢、羟基、羧基、烷氧基、烷基、环烷基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、或-CN。
在上述糖苷类衍生物中，作为一种优选实施方式，所述式I所示的化合物为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二氟-4-(4-(2-异丙氧乙氧基)苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙酰氧基苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(3,4-二乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-3-氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氟-4-(4-(4-氟苯氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-(2,4,5-三氟苯氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-(嘧啶-2-基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-羟基-4-(4-(噻吩-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-氟苄基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-异丙氧苄基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二羟基-4-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-硫代吡喃-3,4,5-三醇、或(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-硫代吡喃-3,4,5-三醇。
本发明的第二个目的是提供一种上述糖苷类衍生物的制备方法，所述式I所示的化合物由式II所示的化合物经脱保护反应制备而成；
其中，A为氧、-(CH2)m-、或-NH-；m为1、2、或3；
B为氧原子或硫原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、-CN、烷氧烷氧基或-NR7R7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环；
R9为TMS-、Bn-、Ac-、THP-、MOM-、或TBDMS-；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基；
所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式II所示的化合物由式III所示的化合物制备而成；
其中，A为氧、-(CH2)m-、或-NH-；m为1、2、或3；
B为氧原子或硫原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、-CN、烷氧烷氧基或-NR7R7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环；
R9为TMS-、Bn-、Ac-、THP-、MOM-、或TBDMS-；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基；
所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式III所示的化合物由式IV所示的化合物与式V所示的化合物反应制备而成；
其中，A为氧、-(CH2)m-、或-NH-；m为1、2、或3；
B为氧原子或硫原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、-CN、烷氧烷氧基或-NR7R7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环；
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs、-OTf；
R9为TMS-、Bn-、Ac-、THP-、MOM-、或TBDMS-；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基；
所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基。
本发明的第三个目的是提供一种上述糖苷类衍生物在预防和/或治疗II型糖尿病药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种上述糖苷类衍生物在预防和/或治疗高脂高糖食物诱导的II型糖尿病药物中的应用。
本发明的第五个目的是提供一种上述糖苷类衍生物的药物组合物，所述药物组合物包括：所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分及至少一种药学上可接受的辅料；优选地，所述组合物是通过口服、注射、透皮、鼻腔、黏膜以及吸入方式使用的；更优选地，所述组合物为普通剂型，缓释、控释、定位或速释剂型。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明提供了一种新型的糖苷类衍生物，该糖苷类衍生物对II型糖尿病具有治疗作用，与现有技术相比，本发明糖苷类衍生物无论在高、中、低剂量均对II型糖尿病起到优异的治疗作用。
2、本发明糖苷类衍生物的制备方法，采用低廉易得的化工产品作为起始原料，且每步合成产率均较高，因此，生产成本较低且更适于工业化生产。
附图说明
图1为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物1)的氢谱；
图2为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物2)的氢谱；
图3为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物3)的氢谱；
图4为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物4)的氢谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的糖苷类衍生物及其制备方法和应用进行说明。应理解，这些实施例仅用于解释本发明而不用于限制本发明的范围。对外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
一种糖苷类衍生物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，A为氧、-(CH2)m-、或-NH-；m为1、2、或3；
B为氧原子或硫原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基(示例性地，烷氧基为C1-C6烷基氧基；C1-C6烷基氧基示例性地为甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基等)、-O-芳基(示例性地，-O-芳基为 等)、-O-杂芳基(-O-杂芳基示例性地为 等)、-OCH2-芳基(-OCH2-芳基示例性地为PhCH2O-、等)、-OCH2-杂芳基(-OCH2-杂芳基示例性地为 等)、烷基(示例性地，烷基为C1-C6链状烷基；C1-C6链状烷基包括直链烷基或支链烷基，示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、或异己基等)、环烷基(示例性地，环烷基为C3-C6环烷基；C3-C6环烷基包括含取代基的环烷基或不含取代基的环烷基，示例性地为环丙基、环丁基、环戊基、或环己基等)、芳基(示例性地，芳基为苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间甲氧基苯基、或等)、杂芳基(示例性地，杂芳基为 等)、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素(示例性地，卤素为氟、氯、溴、或碘)、-CN、烷氧烷氧基(示例性地，烷氧烷氧基为甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、乙氧乙氧基、正丙氧甲氧基、异丙氧甲氧基、正丙氧乙氧基、异丙氧乙氧基、或等)、酯基(示例性地，酯基为等)或-NR7R7a(示例性地，-NR7R7a为氨基、等)或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环(示例性地为等)；
所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基(示例性地，烷基为C1-C6链状烷基；C1-C6链状烷基包括直链烷基或支链烷基，示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、或异己基等)；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基。
优选地，R2为氢、羟基、-O-芳基、-OCH2-芳基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、-CF3、或卤素。
优选地，R4，R5独立地为氢、羟基、烷氧基、-O-芳基、-OCH2-芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、或-CN；R4，R5相同或不同。
优选地，R6为氢、羟基、羧基、烷氧基、烷基、环烷基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、或-CN。
本发明糖苷类衍生物的制备方法如下，上述式I所示的化合物由式II所示的化合物经脱保护反应制备而成；
其中，A为氧、-(CH2)m-、或-NH-；m为1、2、或3；
B为氧原子或硫原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、-CN、烷氧烷氧基或-NR7R7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环；
R9为TMS-(三甲基硅基)、Bn-(苄基)、Ac-(乙酰基)、THP-(四氢吡喃基)、MOM-(甲氧甲基)、或TBDMS-(叔丁基二甲基硅基)；
所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基。
示例性地，当R9为TMS-或TBDMS-时，脱保护试剂为TBAF；当R9为Bn-时，脱保护反应条件为H2/Pd-C、H2/Pt-C、或H2/Pd(OH)2-C等；当R9为Ac-时，脱保护反应条件为强碱条件(比如氢氧化钠水溶液、或氢氧化钾水溶液等)或强酸条件；当R9为THP-或MOM-时，脱保护反应条件为酸性条件(比如盐酸水溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液(HCl(g)/EtOAc)、氯化氢甲醇溶液(HCl(g)/CH3OH)、氯化氢乙醇溶液(HCl(g)/EtOH)、或氯化氢二氧六环溶液(HCl(g)/二氧六环))。
进一步地，式II所示的化合物由式III所示的化合物制备而成：
其中，A为氧、-(CH2)m-、或-NH-；m为1、2、或3；
B为氧原子或硫原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、-CN、烷氧烷氧基或-NR7R7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环；
R9为TMS-、Bn-、Ac-、THP-、MOM-、或TBDMS-；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基；
所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基。
示例性地，式III所示的化合物制备式II所示的化合物的反应条件为BF3.Et2O。
进一步地，式III所示的化合物由式IV所示的化合物与式V所示的化合物反应制备而成；
其中，A为氧、-(CH2)m-、或-NH-；m为1、2、或3；
B为氧原子或硫原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-OCH2-芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、-CN、或-NR7R7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环；
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs、-OTf；
R9为TMS-、Bn-、Ac-、THP-、MOM-、或TBDMS-；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基；
所述R7、R7a独立地为氢原子或烷基。
示例性地，式IV所示的化合物与式V所示的化合物制备式III所示的化合物的反应试剂为LDA(二异丙基氨基锂)、或n-BuLi(正丁基锂)等。
实施例中未注明具体条件者，按照常规反应条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1化合物1的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，其结构式为
(1)制备中间体化合物1-3(1-(4-乙氧苯氧基)-3,5-二氟苯)
取对溴苯乙醚100g(化合物1-1，496mmol,1eq)、3,5-二氟苯酚97g(化合物1-2，746mmol,1.5eq)，加入1000mL二氧六环，于20℃向上述溶液中依次加入Cs2CO3 324g(994mmol,2eq)，CuI 28.4g(149.2mmol,0.3eq)，亚硝酸异丁酯30.8g(298mmol,0.6eq)，然后于100℃条件下搅拌12h。反应完全后降温至20℃，然后减压蒸馏得到浓缩物，浓缩物采用水-石油醚萃取，收集石油醚相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚，得到61.6g纯品化合物1-3，为无色油状物，收率为24.8％。
(2)制备中间体化合物1-5
取化合物1-3 23.8g(95.1mmol,1.0eq)，加入165.0mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入71.3mL(2.0M,1.5eq)LDA(二异丙基氨基锂)的四氢呋喃溶液，上述混合物于-70℃氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入化合物1-4 51.2g(95.1mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到46.0g纯品化合物1-5，为无色油状物，收率为61.3％。
(3)制备中间体化合物1-6
称取化合物1-5 46.0g(59.2mmol,1.0eq)，加入320.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 8.2g(70.0mmol,1.2eq)；降温至0℃，然后逐滴加入BF3.Et2O5.0g(70.0mmol,1.2eq)，再升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入200.0mL饱和氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:0～10:1，得到26.0g纯品化合物1-6，为无色油状物，收率为57.7％。
(4)制备目标化合物1((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物1-6 26.0g(33.6mmol,1.0eq)，加入200.0mL甲醇，于氩气条件下向上述溶液中加入15.0g Pd/C(有效物质含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应24h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：30％-80％，20min)，得到4.6g目标化合物1，为白色固体，收率为33.3％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：6.96-7.03(m,4H),6.45-6.49(m,2H),4.53(d,1H),4.06(q,2H),3.85-3.88(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.34-3.44(m,3H),1.41(t,3H)。
实施例2化合物2的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，其结构式为
(1)制备中间体化合物2-3
称取化合物2-1 53g(213.4mmol,1.0eq)，加入265mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入106.6mL(2.0M,1.0eq)LDA四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入化合物2-2 115g(213.4mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，106.0mL)溶液，滴加完毕后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到105.0g纯品化合物2-3，为无色油状物，收率为62.5％。
(2)制备中间体化合物2-4
称取化合物2-3 105.0g(133.4mmol,1.0eq)，加入735.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 18.6g(160mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O22.75g(160mmol,1.2eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入500.0mL饱和氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～5:1，得到68.0g纯品化合物2-4，为白色固体，收率为66.1％。
(3)制备目标化合物2((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物2-4 68.0g(88.2mmol,1.0eq)，加入500.0mL甲醇，于氩气条件下向上述溶液中加入22.0g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应24h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*100mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：25％-53％，30min)，得到15g目标化合物2，为白色固体，收率为41.5％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.08(dd,J＝8.8Hz,2H),6.82(dd,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,2H),4.54(d,1H),3.99(q,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,1H),3.30-3.45(m,3H),1.35(t,3H)。
实施例3化合物3的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物3-3(4-(4-溴-2-氯苯氧基)苯甲醛)
称取化合物3-1 60.0g(289.2mmol,1.00eq)，加入650.0mL DMA(二甲基乙酰胺)、化合物3-2 35.90g(289.2mmol,1.00eq)、碳酸钾42.37g(306.6mmol,1.06eq)，于100℃氮气条件下反应12h。反应完成后，降温至室温，采用MTBE(甲基叔丁基醚)(1.00L)萃取、有机相MTBE再采用饱和食盐水(1.00L)萃取，收集有机相，减压蒸馏得到浓缩物，浓缩物过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝40:1～3:1，得到67.0g化合物3-3，为淡黄色油状物，收率为72.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.66(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝0.8Hz,J＝8.8Hz,3H)。
(2)制备中间体化合物3-4
取化合物3-3 67.0g(215.1mmol,1.00eq)，670.0mL二氯甲烷，向上述溶液中加入m-CPBA58.0g(268.8mmol,纯度为80％,1.25eq)，上述反应体系于20℃反应10h。TLC检测反应完全后，于10℃条件下向反应液中加入200.0mL饱和Na2SO3水溶液，采用MTBE(300.0mL)萃取，然后有机相再采用分别饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水萃取，收集有机相，浓缩得到70.0g粗品化合物3-4，无需纯化直接用于下一步。
(3)制备中间体化合物3-5
取步骤(2)制备的70.0g粗品化合物3-4，加入350mL甲醇、0.5mL浓盐酸(12M)，于20℃搅拌2h。反应完毕后，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到67.0g化合物3-5为浅黄色的油状物。
1HNMR(400MHz CDCl3)δ：7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),6.91-6.93(m,2H),6.83-6.86(m,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H)。
(4)制备中间体化合物3-6
取化合物3-5 67.0g(1.00eq)，加入450.0mL四氢呋喃，降温至0℃，分批加入16.5gNaH(纯度为60％,2.4eq)，然后逐滴加入40.3g碘乙烷(258.3mmol,1.50eq)，升温至60℃反应12h。反应完成后，降温至0℃向反应液中加入300.0mL饱和NH4Cl水溶液，再加入MTBE萃取，收集有机相，浓缩得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～10:1，得到55.0g化合物3-6，为浅黄色油状物，收率为74.8％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.20(m,1H),6.85-6.87(m,2H),6.79-6.85(m,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(q,J＝7.2Hz,J＝14.4Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
(5)制备中间体化合物3-8
称取化合物3-6 40.0g(122.10mmol,1.00eq)，加入重蒸700mL THF，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入48.84mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi(正丁基锂)的四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入化合物3-6 65.77g(122.10mmol,1.00eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，然后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒到饱和NH4Cl水溶液中，然后采用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到75.0g纯品化合物3-8，为无色油状物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.64(s,1H),7.34-7.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.20-7.29(m,15H),6.92-6.93(m,6H),6.85(s,1H),4.75-4.80(m,3H),4.8-4.58(m,5H),3.96-4.02(m,4H),3.64-3.78(m,4H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)。
(6)制备中间体化合物3-9
称取化合物3-8 75.0g(95.3mmol,1.00eq)，加入525.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH(13.3g,114.3mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O6.5g(45.7mmol,1.2eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入饱和200.0mL NaHCO3水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到52.0g纯品化合物3-9，为白色固体，收率为70.7％。
(7)制备目标化合物3((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物3-9 44.0g(57.0mmol,1.00eq)，加入880.0mL乙醇，于氩气条件下向上述溶液中加入Pd/C 11.0g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于20℃在30psi氢气条件下反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep.SFC(制备型SFC)(柱子:Chiralpak IC-H 250*30mm i.d.5u；流动相:A相CO2，B相IPA(异丙胺)(0.1％NH3.H2O)；梯度:B％＝45％；流速:73g/min；检测波长:220nm；柱温:40℃；压力:100bar)，得到9.22g目标化合物3，为白色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.89(m,5H),4.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.06(q,2H),3.88(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),3.71(dd,J＝5.2Hz,J＝11.6Hz,1H),3.40-3.44(m,3H),3.30-3.31(m,1H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例4化合物4的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物4-2(4-溴-2-氯苯甲酰氯)
取化合物4-1 30.0g(127.41mmol,1.00eq)，加入180.0mL DCM和0.1mL DMF,于0℃下逐滴加入草酰氯17.8g(140.2mmol,1.10eq)，滴加完毕后升温至20℃反应3h。反应完毕后，得到化合物4-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物4-3
于0℃在氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物4-2的二氯甲烷溶液中加入乙氧基苯15.5g(127.4mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl3 17.0g(127.4mmol,1.00eq)，加入完毕后，反应液升温至20℃反应3h。反应完毕后，反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水萃取，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物。向浓缩物中加入MeOH(100mL)，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，减压干燥得到35.0g化合物4-3，为白色固体，收率为80.9％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.74(dd,J＝7.2Hz,J＝9.2Hz,2H),7.63(m,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
(3)制备中间体化合物4-4
取化合物4-3 35.0g(103.1mmol,1.00eq)、加入350.0mL乙腈，于20℃氮气条件下加入Et3SiH 59.9g(515.3mmol,5.00eq)，然后于25℃氮气条件下逐滴加入BF3.Et2O 29.3g(206.1mmol,2.00eq)，上述混合物于25℃反应12h。反应完毕后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO3水溶液，然后加入MTBE萃取，有机相再采用饱和食盐水萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚，得到33.0g化合物4-4，为浅黄色油状物，收率为92.0％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz 1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),3.98(q,J＝6.8Hz,2H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H)。
(4)制备中间体化合物4-6
称取化合物4-4 28.0g(86.0mmol,1.00eq)，加入560mL重蒸THF，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入34.4mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入化合物4-5 46.3g(86.0mmol,1.00eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，然后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒到饱和NH4Cl水溶液中，然后采用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到56.0g纯品化合物4-6，为无色油状物，收率为72.8％。
(5)制备中间体化合物4-7
称取化合物4-6 56.0g(71.3mmol,1.00eq)，加入390.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 9.95g(85.6mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O12.1g(85.6mmol,1.20eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到55.0g纯品化合物4-7，为无色油状物，收率为64.6％。
(6)制备目标化合物4((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
取41.2g(53.6mmol,1.00eq)化合物4-7、800.0mL乙酸乙酯，搅拌下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 8.00g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并在30psi氢气条件下于20℃反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：26％-46％，20min)，得到7.7g目标化合物4，为白色固体，收率为35.1％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.37(s,1H),7.23(d,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.7(br.s,4H),3.92-4.00(m,5H),3.60-3.66(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.05-3.24(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例5化合物5的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物5-3
取对溴苯乙醚69.4g(化合物5-1，496mmol,1eq)、152.5g化合物5-2(744mmol,1.5eq)，加入500mL二甲基甲酰胺，于20℃向上述溶液中依次加入Cs2CO3 323g(992mmol,2eq)，然后于100℃氮气条件下搅拌12h。反应完全后降温至室温，然后减压蒸馏得到浓缩物，浓缩物采用水-乙酸乙酯萃取，收集有机相相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝40:1～5:1，得到40.3g纯品化合物5-3，为无色油状物，收率为25％。
(2)制备中间体化合物5-5
取化合物5-3 40.3g(124mmol,1.0eq)，加入180.0mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入148.8mL(2.5M,3eq)正丁基锂的四氢呋喃溶液，上述混合物于-70℃氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入化合物5-4 66.7g(124mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，150.0mL)溶液，于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到31.6g纯品化合物5-5，收率为32.5％。
(3)制备中间体化合物5-6
称取化合物5-5 31.6g(40.3mmol,1.0eq)，加入350.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 5.6g(48.36mmol,1.2eq)；降温至0℃，然后逐滴加入BF3.Et2O 3.5g(48.36mmol,1.2eq)，再升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入饱和200.0mL氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:0～10:1，得到18.8g纯品化合物5-6，收率为61％。
(4)制备目标化合物5((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物5-6 18.8g(24.5mmol,1.0eq)，加入200.0mL甲醇，于氩气条件下向上述溶液中加入17.0g Pd/C(有效物质含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应24h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：30％-80％，20min)，得到3.0g目标化合物5，为白色固体，收率为30.1％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：6.96-7.03(m,4H),6.18(dd,2H),5.35(d,1H),4.53(q,2H),4.03-4.09(m,1H),3.85-3.88(m,2H),3.63-3.65(m,1H),3.34-3.44(m,3H),1.42(t,3H)。
实施例6化合物6的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物6-2
取化合物6-1 60g(230.4mmol,1.00eq)，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF,于0℃下逐滴加入草酰氯132.2g(253.4mmol,1.10eq)，滴加完毕后升温至20℃反应3h。反应完毕后，得到化合物6-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物6-3
于0℃在氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物6-2的二氯甲烷溶液中加入乙氧基苯28.0g(230.4mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl3 30.7g(230.4mmol,1.00eq)，加入完毕后，反应液升温至20℃反应3h。反应完毕后，反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水萃取，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物。向浓缩物中加入MeOH(100mL)，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，减压干燥得到68g化合物6-3，收率为80.9％。
(3)制备中间体化合物6-4
取化合物6-3 68g(186.4mmol,1.00eq)、加入350.0mL乙腈，于20℃氮气条件下加入Et3SiH 108.3g(932mmol,5.00eq)，然后于25℃氮气条件下逐滴加入BF3.Et2O 106g(745.6mmol,4.00eq)，上述混合物于25℃反应12h。反应完毕后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO3水溶液，然后加入MTBE萃取，有机相再采用饱和食盐水萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝50:1～5:1，得到55.4g化合物6-6，收率为92.0％。
(4)制备中间体化合物6-6
称取化合物6-4 55.4g(171.5mmol,1.0eq)，加入300mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入205.8mL(2.5M,3.0eq)正丁基锂的四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入化合物6-5 92g(171.5mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，滴加完毕后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到40.3g纯品化合物6-6，收率为30％。
(5)制备中间体化合物6-7
称取化合物6-6 40.3g(51.45mmol,1.0eq)，加入300.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 7.16g(61.74mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O8.8g(61.74mmol,1.2eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入200.0mL饱和氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～5:1，得到23.7g纯品化合物6-7，为白色固体，收率为60％。
(6)制备目标化合物6((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物6-7 23.7g(30.87mmol,1.0eq)，加入200.0mL甲醇，于氩气条件下向上述溶液中加入12g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应24h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*100mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：20％-60％，30min)，得到3.7g目标化合物6，为白色固体，收率为30％。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ：7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(s,2H),4.53-4.56(m,1H),3.95-4.01(q,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,1H),3.30-3.35(m,3H),1.36(t,3H)。
实施例7化合物7的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二氟-4-(4-(2-异丙氧乙氧基)苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物7-3
取对溴苯酚100g(化合物7-1，578mmol,1eq)、化合物7-2 96.5g(578mmol,1eq)、碳酸钾95.7g，加入1000mL二氧六环，于60℃条件下搅拌12h。反应完全后，反应液减压蒸馏得到浓缩物，浓缩物采用饱和食盐水-乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1，得到104.8g纯品化合物7-3，收率为70％。
(2)制备中间体化合物7-5
取化合物7-3 100g(386mmol,1eq)、3,5-二氟苯酚60.2g(化合物7-4，463.2mmol,1.2eq)，加入800mL二氧六环，于20℃向上述溶液中依次加入Cs2CO3 252g(772mmol,2eq)，CuI 22g(115.8mmol,0.3eq)，亚硝酸异丁酯23.9g(231.6mmol,0.6eq)，然后于100℃条件下搅拌12h。反应完全后降温至20℃，然后减压蒸馏得到浓缩物，浓缩物采用水-乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～50:1，得到59.4g纯品化合物7-5，收率为50％。
(3)制备中间体化合物7-7
取化合物7-7 59.4g(193mmol,1.0eq)，加入200.0mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入144.6mL(2.0M,1.5eq)LDA(二异丙基氨基锂)的四氢呋喃溶液，上述混合物于-70℃氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入化合物7-6 103.9g(193mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，200.0mL)溶液，于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到95.1g纯品化合物7-7，收率为58.3％。
(4)制备中间体化合物7-8
称取化合物7-8 95.1g(112.5mmol,1.0eq)，加入500.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 15.6g(135mmol,1.2eq)；降温至0℃，然后逐滴加入BF3.Et2O9.6g(135mmol,1.2eq)，再升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入饱和200.0mL氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:0～2:1，得到52.1g纯品化合物7-8，收率为55.8％。
(5)制备目标化合物7((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二氟-4-(4-(2-异丙氧乙氧基)苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物7-8 52.1g(62.8mmol,1.0eq)，加入500.0mL甲醇，于氩气条件下向上述溶液中加入28.0g Pd/C(有效物质含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应24h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：water(0.1％HCOOH)-ACN]，B％：30％-80％，20min)，得到10.3g目标化合物7，为白色固体，收率为35％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.30(dd,2H),6.96(d,2H),6.87(dd,2H),4.54(d,1H),4.29(t,2H),4.03-4.09(m,2H),3.85(t,2H),3.65(m,1H),3.34-3.44(m,3H),3.11-3.13(m,1H),1.08(d,6H)。
实施例8化合物8的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙酰氧基苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物8-3
称取化合物8-1 50g(227mmol,1.0eq)，加入300mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入226.8mL(2.0M,2.0eq)LDA四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入化合物8-2 122.3g(227mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，滴加完毕后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～1:1，得到101.5g纯品化合物8-3，收率为59％。
(2)制备中间体化合物8-4
称取化合物8-3 101.5g(133.9mmol,1.0eq)，加入800.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 18.7g(160.7mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O22.8g(160.7mmol,1.2eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入500.0mL饱和氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～2:1，得到59.6g纯品化合物8-4，收率为60％。
(3)制备中间体化合物8-5
称取化合物8-4 59.6g(80.3mmol,1.0eq)，加入500mL二氯甲烷、DIPEA 20.7g(160.6mmol，2eq)、HATU 35.5g(93.4mmol，1.2eq)，然后再逐滴加入甲酸4.3g(93.4mmol，1.2eq)，滴加完毕后于室温条件下搅拌2h。采用饱和食盐水萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～10:1，得到45.3g纯品化合物8-5，收率为72％。
(4)制备目标化合物8((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙酰氧基苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物8-5 68.0g(57.8mmol,1.0eq)，加入500.0mL乙醇，于氩气条件下向上述溶液中加入22.0g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应24h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*100mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：25％-70％，30min)，得到9.5g目标化合物8，为白色固体，收率为39％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(d,2H),4.57(d,1H),3.98(s,2H),3.86-3.89(m,4H),3.61(m,1H),3.30-3.35(m,1H),2.23(s,3H)。
实施例9化合物9的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(3,4-二乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物9-3
称取化合物9-1 50g(171.2mmol,1.0eq)，加入200mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入85.5mL(2.0M,1.0eq)LDA四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入化合物9-2 92.3g(171.2mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，滴加完毕后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～2:1，得到92.3g纯品化合物9-3，为无色油状物，收率为65％。
(2)制备中间体化合物9-4
称取化合物9-3 92.3g(111.3mmol,1.0eq)，加入700.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 15.6g(133.6mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O19g(133.6mmol,1.2eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入500.0mL饱和氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～5:1，得到60.7g纯品化合物9-4，为白色固体，收率为67％。
(3)制备目标化合物9((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(3,4-二乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物9-4 60.7g(74.5mmol,1.0eq)，加入500.0mL甲醇，于氩气条件下向上述溶液中加入18.6g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应24h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*100mm*10um；流动相：water(0.1％HCOOH)-ACN]，B％：25％-60％，30min)，得到15.2g目标化合物9，为白色固体，收率为45％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.05(s,1H),6.79(d,1H),6.70(d,1H),6.56(d,2H),4.53-4.56(m,1H),4.06(q,4H),3.97(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.60-3.63(m,2H),1.35(t,6H)。
实施例10化合物10的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物10-3
称取化合物10-1 50g(182.4mmol,1.0eq)，加入200mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入91.1mL(2.0M,1.0eq)LDA四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入化合物10-2 98.2g(182.4mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，滴加完毕后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～2:1，得到86.5g纯品化合物10-3，为无色油状物，收率为58.4％。
(2)制备中间体化合物10-4
称取化合物10-3 86.5g(106.6mmol,1.0eq)，加入700.0mL二氯甲烷，于室温氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 14.9g(127.9mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O18.2g(127.9mmol,1.2eq)，然后升温至室温并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入500.0mL饱和氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～3:1，得到56.8g纯品化合物10-4，为白色固体，收率为67％。
(3)制备目标化合物10((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物10-4 56.8g(71.4mmol,1.0eq)，加入500.0mL乙酸乙酯，于氩气条件下向上述溶液中加入17.8g Pd/C(湿钯碳，有效成分含量5％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*100mm*10um；流动相：water(0.1％HCOOH)-ACN]，B％：25％-70％，30min)，得到13g目标化合物10，为白色固体，收率为42％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,2H),4.53-4.56(m,1H),3.87-3.90(m,1H),3.80-3.82(m,2H),3.61-3.63(m,3H)。
实施例11化合物11的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-3-氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物11-2(4-溴-2-氟苯甲酰氯)
取化合物11-1 30.0g(137mmol,1.00eq)，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF,于0℃下逐滴加入草酰氯19.1g(150.7mmol,1.10eq)，滴加完毕后升温至室温反应5h。反应完毕后，得到化合物11-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物11-3
于0℃在氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物11-2的二氯甲烷溶液中加入乙氧基苯16.7g(137mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl3 18.3g(137mmol,1.00eq)，加入完毕后，反应液升温至室温反应3h。反应完毕后，反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水萃取，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏浓缩，得到浓缩物。向浓缩物中加入MeOH(100mL)，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，固体减压干燥得到33.3g化合物11-3，为白色固体，收率为75.2％。
(3)制备中间体化合物11-4
取化合物11-3 33.3g(103.1mmol,1.00eq)、加入350.0mL乙腈，于20℃氮气条件下加入Et3SiH 18g(154.65mmol,1.5eq)，然后于25℃氮气条件下逐滴加入BF3.Et2O 29.3g(206.1mmol,2.00eq)，上述混合物于25℃反应12h。反应完毕后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO3水溶液，然后加入MTBE萃取，有机相再采用饱和食盐水萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚，得到28.4g化合物11-4，收率为89％。
(4)制备中间体化合物11-6
称取化合物11-4 28.4g(91.8mmol,1.00eq)，加入600mL重蒸THF，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入36.7mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入化合物10-5 49.4g(91.8mmol,1.00eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，然后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒到饱和NH4Cl水溶液中，然后采用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～3:1，得到52.9g纯品化合物11-6，收率为75％。
(5)制备中间体化合物11-7
称取化合物11-6 52.9g(68.85mmol,1.00eq)，加入400.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 9.6g(82.62mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O11.7g(82.62mmol,1.20eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～4:1，得到35.3g纯品化合物11-7，收率为68％。
(6)制备目标化合物11((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-3-氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
取35.3g(46.8mmol,1.00eq)化合物11-7、600.0mL乙酸乙酯，搅拌下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 7.00g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并在30psi氢气条件下于20℃反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：20％-60％，20min)，得到6.8g目标化合物11，为白色固体，收率为37％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.15(d,1H),7.14(d,2H),7.02(d,1H),6.89(d,2H),6.79(d,1H),4.7(br.s,4H),3.94-4.02(m,5H),3.61-3.67(m,1H),3.41-3.51(m,1H),3.06-3.25(m,4H),1.34D(t,3H)。
实施例12化合物12的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氟-4-(4-(4-氟苯氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物12-2(4-溴-2-氟苯甲酰氯)
取化合物12-1 30.0g(137mmol,1.00eq)，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF,于0℃下逐滴加入草酰氯19.1g(150.7mmol,1.10eq)，滴加完毕后升温至20℃反应3h。反应完毕后，得到化合物12-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物12-3
于0℃在氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物12-2的二氯甲烷溶液中加入对氟苯氧基苯25.7g(137mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl3 18.3g(137mmol,1.00eq)，加入完毕后，反应液升温至20℃反应5h。反应完毕后，反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水萃取，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物。向浓缩物中加入MeOH(100mL)，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，固体减压干燥得到45.3g化合物12-3，为白色固体，收率为85％。
(3)制备中间体化合物12-4
取化合物12-3 45.3g(116.4mmol,1.00eq)、加入400.0mL乙腈，于20℃氮气条件下加入Et3SiH 40.6g(349.2mmol,3.00eq)，然后于25℃氮气条件下逐滴加入BF3.Et2O 33g(232.8mmol,2.00eq)，上述混合物于25℃反应12h。反应完毕后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO3水溶液，然后加入MTBE萃取，有机相再采用饱和食盐水萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚，得到39.7g化合物12-4，收率为91.0％。
(4)制备中间体化合物12-6
称取化合物12-4 39.7g(105.9mmol,1.00eq)，加入600mL重蒸THF，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入42.4mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入化合物12-5 57g(105.9mmol,1.00eq)的四氢呋喃(重蒸THF，150.0mL)溶液，然后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒到饱和NH4Cl水溶液中，然后采用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～4:1，得到66.2g纯品化合物12-6，收率为75％。
(5)制备中间体化合物12-7
称取化合物12-6 66.2g(79.4mmol,1.00eq)，加入400.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 11g(95.3mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O13.5g(95.3mmol,1.20eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～4:1，得到39.6g纯品化合物12-7，收率为61％。
(6)制备目标化合物12((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氟-4-(4-(4-氟苯氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
取39.6g(48.4mmol,1.00eq)化合物12-7、800.0mL乙酸乙酯，搅拌下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 7.2g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并在30psi氢气压下于室温条件下反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：20％-60％，30min)，得到8.2g目标化合物12，为白色固体，收率为37％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.41(dd,2H),7.25(dd,2H),7.18(dd,2H),7.16(dd,2H),7.13(d,1H),6.99(d,1H),6.75(d,1H),3.95(s,2H),4.6(br.s,4H),3.91-4.04(m,3H),3.63-3.68(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.05-3.24(m,2H)。
实施例13化合物13的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-(2,4,5-三氟苯氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物13-2(4-溴-苯甲酰氯)
取化合物13-1 27.5g(137mmol,1.00eq)，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF,于0℃下逐滴加入草酰氯19.1g(150.7mmol,1.10eq)，滴加完毕后升温至20℃反应3h。反应完毕后，得到化合物13-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物13-4
于0℃在氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物13-2的二氯甲烷溶液中加入化合物13-330.7g(137mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl3 18.3g(137mmol,1.00eq)，加入完毕后，反应液升温至20℃反应5h。反应完毕后，反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水萃取，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物。向浓缩物中加入MeOH(100mL)，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，固体减压干燥得到45.7g化合物13-4，为白色固体，收率为82％。
(3)制备中间体化合物13-5
取化合物13-4 45.7g(112.3mmol,1.00eq)、加入400.0mL乙腈，于20℃氮气条件下加入Et3SiH 39g(336.9mmol,3.00eq)，然后于25℃氮气条件下逐滴加入BF3.Et2O 31.8g(224.6mmol,2.00eq)，上述混合物于25℃反应12h。反应完毕后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO3水溶液，然后加入MTBE萃取，有机相再采用饱和食盐水萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～50:1，得到40.6g化合物13-5，收率为92％。
(4)制备中间体化合物13-7
称取化合物13-5 40.6g(103.3mmol,1.00eq)，加入600mL重蒸THF，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入41.4mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入化合物13-6 55.6g(103.3mmol,1.00eq)的四氢呋喃(重蒸THF，150.0mL)溶液，然后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒到饱和NH4Cl水溶液中，然后采用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝50:1～3:1，得到59g纯品化合物13-7，收率为67％。
(5)制备中间体化合物13-8
称取化合物13-7 59g(69.2mmol,1.00eq)，加入400.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 9.6g(83mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O11.8g(83mmol,1.20eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝50:1～4:1，得到34.2g纯品化合物13-8，收率为59％。
(6)制备目标化合物13((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-(2,4,5-三氟苯氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
取34.2g(40.8mmol,1.00eq)化合物13-8、800.0mL乙酸乙酯，搅拌下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 6.1g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并在30psi氢气压下于室温条件下反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18250*50mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-MeOH]，B％：20％-40％，30min)，得到5.8g目标化合物13，为白色固体，收率为30％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.29(dd,2H),7.26(d,1H),7.25(dd,J＝8.4Hz,2H),7.19(dd,2H),7.16(dd,J＝8.4Hz,2H),6.68(t,1H),4.6(br.s,4H),4.05(d,1H),3.97(s,2H),3.63-3.68(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.05-3.24(m,2H)。
实施例14化合物14的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-(嘧啶-2-基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物14-3
取2-氯嘧啶17.2g(150mmol,1.00eq)，加入100mL DMF、苯酚15.5g(165mmol,1.100eq)、碳酸铯73.4g(225mmol,1.5eq)，于60℃反应12h；反应完成后，采用乙酸乙酯、饱和食盐水萃取，收集有机相，浓缩得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～50:1，得到23.7g化合物14-3，收率为92％。
(2)制备中间体化合物14-2(4-溴-苯甲酰氯)
取化合物14-127.5g(137mmol,1.00eq)，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF,于0℃下逐滴加入草酰氯19.1g(150.7mmol,1.10eq)，滴加完毕后升温至20℃反应3h。反应完毕后，得到化合物14-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(3)制备中间体化合物14-4
于0℃在氮气条件下，向步骤(2)得到的化合物13-2的二氯甲烷溶液中加入化合物14-323.7g(137mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl318.3g(137mmol,1.00eq)，加入完毕后，反应液升温至20℃反应5h。反应完毕后，反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水萃取，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物。向浓缩物中加入MeOH(100mL)，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，固体减压干燥得到41.3g化合物14-4，为白色固体，收率为85％。
(4)制备中间体化合物14-5
取化合物14-4 41.3g(116.4mmol,1.00eq)、加入400.0mL乙腈，于20℃氮气条件下加入Et3SiH 40.4g(349.2mmol,3.00eq)，然后于25℃氮气条件下逐滴加入BF3.Et2O 33g(224.6mmol,2.00eq)，上述混合物于25℃反应12h。反应完毕后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO3水溶液，然后加入MTBE萃取，有机相再采用饱和食盐水萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～50:1，得到35.2g化合物14-5，收率为88.7％。
(5)制备中间体化合物14-7
称取化合物14-5 35.2g(103.3mmol,1.00eq)，加入600mL重蒸THF，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入41.4mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入化合物14-6 55.6g(103.3mmol,1.00eq)的四氢呋喃(重蒸THF，150.0mL)溶液，然后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒到饱和NH4Cl水溶液中，然后采用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝50:1～2:1，得到53.7g纯品化合物14-7，收率为65％。
(6)制备中间体化合物14-8
称取化合物14-7 53.7g(67mmol,1.00eq)，加入400.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 9.3g(80.4mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O11.4g(80.4mmol,1.20eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝50:1～3:1，得到33g纯品化合物14-8，收率为63％。
(7)制备目标化合物14((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-(嘧啶-2-基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
取33g(42.2mmol,1.00eq)化合物14-8、800.0mL乙酸乙酯，搅拌下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 6.3g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并在30psi氢气压下于室温条件下反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-MeOH]，B％：20％-50％，30min)，得到6.3g目标化合物14，为白色固体，收率为35％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.35(d,2H),7.22(dd,2H),7.14(dd,J＝8.4Hz,2H),7.09(dd,2H),7.06(dd,J＝8.4Hz,2H),6.75(t,1H),4.5(br.s,4H),3.90-4.02(m,3H),3.61-3.66(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.03-3.21(m,2H)。
实施例15化合物15的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-羟基-4-(4-(噻吩-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物15-2
取化合物15-1 20g(86.6mmol,1.00eq)，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF,于0℃下逐滴加入草酰氯12.1g(95.3mmol,1.10eq)，滴加完毕后升温至室温反应2h。反应完毕后，得到化合物15-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物15-4
于0℃在氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物15-2的二氯甲烷溶液中加入化合物15-313.8g(86.6mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl3 11.6g(86.6mmol,1.00eq)，加入完毕后，反应液升温室温反应6h。反应完毕后，反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水萃取，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物。向浓缩物中加入乙醇，析出固体，过滤收集固体，固体减压干燥得到25.8g化合物15-4，为白色固体，收率为80％。
(3)制备中间体化合物15-5
取化合物15-4 25.8g(69.3mmol,1.00eq)、加入200.0mL乙腈，于20℃氮气条件下加入Et3SiH 24g(207.9mmol,3.00eq)，然后于25℃氮气条件下逐滴加入BF3.Et2O 39.2g(277.2mmol,4.00eq)，上述混合物于25℃反应12h。反应完毕后，向反应液中加入100.0mL饱和NaHCO3水溶液，然后加入MTBE萃取，有机相再采用饱和食盐水萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝50:1～10:1，得到20.3g化合物15-5，收率为85％。
(4)制备中间体化合物15-7
称取化合物15-5 20.3g(58.9mmol,1.00eq)，加入300mL重蒸THF，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入47.2mL(2.5M,2.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.3h，然后逐滴加入化合物15-6 31.7g(58.9mmol,1.00eq)的四氢呋喃(重蒸THF，50.0mL)溶液，然后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒到饱和NH4Cl水溶液中，然后采用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1～1:1，得到24.6g纯品化合物15-7，收率为52％。
(5)制备中间体化合物15-8
称取化合物15-7 24.6g(30.6mmol,1.00eq)，加入200.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 4.2g(36.7mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O13g(91.8mmol,3.0eq)，然后升温至室温并搅拌6h。反应完全后，反应液倾倒入100.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1～3:1，得到11.6g纯品化合物15-8，收率为48％。
(6)制备目标化合物15((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-羟基-4-(4-(噻吩-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
取11.6g(14.7mmol,1.00eq)化合物15-8、200.0mL乙酸乙酯，搅拌下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 4.5g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并在30psi氢气压下于室温条件下反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：water(0.1％HCOOH)-MeOH]，B％：20％-80％，30min)，得到1.7g目标化合物15，为白色固体，收率为27％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.71(d,1H),7.67(dd,2H),7.42(d,1H),7.40(d,1H),7.31(dd,2H),7.18(t,1H),7.08(s,1H),6.75(d,1H),5.60(br.s,1H),4.7(br.s,4H),3.91-4.04(m,3H),3.64-3.69(m,1H),3.41-3.50(m,1H),3.21-3.32(m,3H),3.07-3.20(m,1H)。
实施例16化合物16的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-氟苄基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物16-3
称取化合物16-1 20g(67.3mmol,1.0eq)，加入100mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入100.8mL(2.0M,3.0eq)LDA四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌1h，然后逐滴加入化合物16-2 36.2g(67.3mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，滴加完毕后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到16.3g纯品化合物16-3，为无色油状物，收率为32％。
(2)制备中间体化合物16-4
称取化合物16-3 16.3g(21.5mmol,1.0eq)，加入200.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 3g(25.8mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O 3.7g(25.8mmol,1.2eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入100.0mL饱和氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～5:1，得到10.3g纯品化合物16-4，为白色固体，收率为65％。
(3)制备目标化合物16((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-氟苄基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物16-4 10.3g(14mmol,1.0eq)，加入100.0mL甲醇，于氩气条件下向上述溶液中加入3.5g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应24h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*100mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：20％-50％，30min)，得到2.1g目标化合物16，为白色固体，收率为40％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.21(dd,2H),7.10(dd,2H),6.50(d,2H),4.57(d,1H),3.98(s,2H),3.82-3.87(m,4H),3.54-3.63(m,2H)。
实施例17化合物17的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-异丙氧苄基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物17-3
称取化合物17-1 20g(68mmol,1.0eq)，加入150mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入34mL(2.0M,1.0eq)LDA四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入化合物17-2 36.6g(68mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，50.0mL)溶液，滴加完毕后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到33.4g纯品化合物17-3，收率为59％。
(2)制备中间体化合物17-4
称取化合物17-3 33.4g(40.1mmol,1.0eq)，加入150.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 5.6g(48.1mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O6.8g(48.1mmol,1.2eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入100.0mL饱和氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝50:1～5:1，得到19.6g纯品化合物17-4，为白色固体，收率为60％。
(3)制备目标化合物17((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-异丙氧苄基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物17-4 19.6g(24mmol,1.0eq)，加入100.0mL甲醇，于氩气条件下向上述溶液中加入6.0g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*100mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：20％-80％，30min)，得到4.05g目标化合物17，为白色固体，收率为37％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.42(s,1H),7.18(d,1H),7.16(d,1H),7.14(dd,2H),6.89(dd,2H),4.68-4.70(m,1H),4.53-4.56(m,1H),3.96(s,2H),3.54-3.79(m,6H),1.36(d,6H)。
实施例18化合物18的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物18-2
取化合物18-1 30.0g(137mmol,1.00eq)，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF,于0℃下逐滴加入草酰氯19.1g(150.7mmol,1.10eq)，滴加完毕后升温至室温反应3h。反应完毕后，得到化合物18-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物18-4
于0℃在氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物18-2的二氯甲烷溶液中加入24g(137mmol,1.00eq)化合物18-3，再分批加入AlCl3 18.3g(137mmol,1.00eq)，加入完毕后，反应液升温至室温反应5h。反应完毕后，反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水萃取，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏浓缩，得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～50:1，减压干燥得到42.8g化合物18-4，为白色固体，收率为83％。
(3)制备中间体化合物18-5
取化合物18-4 42.8g(113.7mmol,1.00eq)、加入350.0mL乙腈，于20℃氮气条件下加入Et3SiH 53g(515.3mmol,4.00eq)，然后于25℃氮气条件下逐滴加入BF3.Et2O 32.3g(227.4mmol,2.00eq)，上述混合物于25℃反应12h。反应完毕后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO3水溶液，然后加入MTBE萃取，有机相再采用饱和食盐水萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚，得到35.9g化合物18-5，收率为87.0％。
(4)制备中间体化合物18-7
称取化合物18-5 35.9g(98.9mmol,1.00eq)，加入550mL重蒸THF，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入35.6mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.3h，然后逐滴加入化合物18-6 53.2g(98.9mmol,1.00eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，然后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒到饱和NH4Cl水溶液中，然后采用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到61g纯品化合物18-7，收率为75％。
(5)制备中间体化合物18-8
称取化合物18-7 61g(74.2mmol,1.00eq)，加入400.0mL二氯甲烷，于室温氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 10.3g(89mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O12.6g(89mmol,1.20eq)，然后升温至室温并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到40.1g纯品化合物18-8，收率为67％。
(6)制备目标化合物18((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)
取40.1g(49.7mmol,1.00eq)化合物18-8、400.0mL乙酸乙酯，搅拌下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 7.4g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并在30psi氢气条件下于20℃反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：water(0.1％HCOOH)-ACN]，B％：20％-60％，30min)，得到7.09g目标化合物18，为白色固体，收率为32％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.17(d,1H),7.08(dd,2H),6.95(d,1H),6.72(d,1H),6.68(dd,2H),4.7(br.s,4H),3.92-4.00(m,1H),3.98(s,2H),3.60-3.69(m,5H),3.40-3.50(m,1H),3.34(t,4H),2.85(t,4H),2.28(s,3H)。
实施例19化合物19的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二羟基-4-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-硫代吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物19-3
称取化合物19-1 20g(54.8mmol,1.0eq)，加入100mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入82mL(2.0M,3.0eq)正丁基锂的四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入化合物19-2 30.3g(54.8mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，50.0mL)溶液，滴加完毕后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到26.7g纯品化合物19-3，收率为58％。
(2)制备中间体化合物19-4
称取化合物19-3 26.7g(31.8mmol,1.0eq)，加入200.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 4.4g(38.2mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O5.4g(38.2mmol,1.2eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入100.0mL饱和氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～5:1，得到14.4g纯品化合物19-4，为白色固体，收率为55％。
(3)制备目标化合物19((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二羟基-4-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-硫代吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物19-4 14.4g(17.5mmol,1.0eq)，加入100.0mL甲醇，于氩气条件下向上述溶液中加入4.3g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应12h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*100mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：20％-80％，40min)，得到3g目标化合物19，为白色固体，收率为37％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.12(dd,2H),6.86(dd,2H),6.47(d,2H),4.52-4.54(m,1H),4.28(d,2H),4.12-4.16(m,1H),3.98(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.80-3.82(m,2H),3.61-3.63(m,2H),2.60-2.65(m,2H)。
实施例20化合物20的制备：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-硫代吡喃-3,4,5-三醇，结构式为
(1)制备中间体化合物20-3
称取化合物20-1 53g(213.4mmol,1.0eq)，加入265mL重蒸四氢呋喃，于-70℃在N2条件下向上述溶液中逐滴加入106.6mL(2.0M,1.0eq)LDA四氢呋喃溶液，并于-70℃氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入化合物20-2 118g(213.4mmol,1.0eq)的四氢呋喃(重蒸THF，100.0mL)溶液，滴加完毕后于-70℃氮气条件下搅拌1h。反应液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到109.5g纯品化合物20-3，收率为64％。
(2)制备中间体化合物20-4
称取化合物20-3 109.5g(136.6mmol,1.0eq)，加入700.0mL二氯甲烷，于20℃氮气条件下向上述溶液中加入Et3SiH 19g(163.9mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF3.Et2O23.3g(163.9mmol,1.2eq)，然后升温至20℃并搅拌2h。反应完全后，反应液倾倒入500.0mL饱和氯化钠水溶液中，萃取，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～5:1，得到64.5g纯品化合物20-4，为白色固体，收率为60％。
(3)制备目标化合物20(((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-硫代吡喃-3,4,5-三醇)
称取化合物20-4 64.5g(82mmol,1.0eq)，加入500.0mL甲醇，于氩气条件下向上述溶液中加入20g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并于50℃在50psi氢气条件下反应24h。反应完成后，抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*100mm*10um；流动相：water(0.1％TFA)-ACN]，B％：25％-53％，30min)，得到15.02g目标化合物20，为白色固体，收率为43％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(d,2H),4.52-4.54(m,1H),4.02(q,2H),3.98(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,2H),1.35(t,3H)。
为了评价本发明糖苷类衍生物的药效，进行如下试验例。
试验例1本发明糖苷类衍生物对四氧嘧啶致ICR小鼠I型糖尿病模型的治疗作用
健康ICR小鼠适应性喂养3d，第3天禁食不禁水12～16h，一次性尾静脉注射四氧嘧啶ALX(现用现配)70.0mg/kg，0.1mL/10g，30s内完成注射，诱导I型糖尿病动物模型，正常未造模小鼠尾静脉注射等量的生理盐水。注射后正常喂养2d，小鼠禁食不禁水12～16h，于注射ALX 72h后，自尾尖取血，采用三诺安稳免调码快速血糖仪测定空腹血糖浓度(FGB)(即给药前血糖浓度)，以FGB值在11.1mmol/L～25.0mmol/L之间的视为造模成功糖尿病小鼠，用于实验。
挑选出造模成功的糖尿病小鼠后，按小鼠空腹血糖值(FGB)立即进行随机分组，分为22组，每组4只，雌雄各半，其中糖尿病模型组G2、二甲双胍组G3(阳性对照，200mg/kg)及本发明糖苷类衍生物各给药组G4～G23，对照组G1(同批4只健康且血糖正常小鼠作为空白对照组G1)、具体分组情况见表1。分组后第二天开始口服灌胃给药，每天1次，连续给药7d，第7天给药1h后采用快速血糖仪测定小鼠空腹血糖浓度(FGB)(即给药后血糖值)，结果以单位mmol·L-1表示，具体测试结果见表1。
表1：本发明糖苷类衍生物对四氧嘧啶致ICR小鼠I型糖尿病模型治疗作用
备注：①：与空白组相比，P＜0.01；②：与模型组相比，P＜0.05；③：与模型组相比，P＜0.01。
从表中可以看出，针对四氧嘧啶致ICR小鼠I型糖尿病模型，相对于模型组，阳性对照二甲双胍组及本发明糖苷类衍生物给药组均具有降低血糖的作用，具有显著的治疗作用，且部分本发明糖苷类衍生物给药组降低血糖的作用优于阳性对照组，证明本发明糖苷类衍生物对I型糖尿病具有治疗作用。
试验例2本发明糖苷类衍生物对II型糖尿病的治疗作用
本试验采用高脂饮食诱导大鼠胰岛素抵抗后，再注射低剂量链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)损伤胰岛，引起血糖升高的方法制备II型糖尿病大鼠模型，可模拟人体II型糖尿病的发病过程。链脲佐菌素对胰岛β细胞具有高度选择性毒性作用，通过自由基损伤胰岛β细胞，使其发生功能障碍，胰岛素合成减少，引发糖尿病。
具体实验如下：
大鼠适应性喂养一周后，给予高脂高糖饲料，喂养4周后，禁食不禁水12h，以30mg/kg剂量腹腔注射2％STZ溶液。继续高脂高糖饲料喂养3d后，禁食12h，采用毛细玻璃管从大鼠内眦静脉取血200μL(或采用一次性采血针从大鼠尾静脉取血200μL)，采用快速血糖仪测定大鼠空腹血糖值(FBG)(即给药前血糖值)，以空腹血糖值16.7mmol·L-1～25mmol·L-1作为判断II型糖尿病免疫模型造模成功的判断标准。
随机选取造模成功的II型糖尿病模型大鼠，分为29组，每组4只，雌雄各半；分别为模型组G2、达格列净组G3(阳性对照组)及本发明糖苷类衍生物各给药组G4～G30，空白对照组G1(同批基础饲料喂养4只健康且血糖正常小鼠作为空白对照组G1)。其中本发明糖苷类衍生物各给药组G4～G30和达格列净组G3大鼠每天灌胃给予相应剂量的药物(溶于0.4％CMCNa)，而空白对照组G1和II型糖尿病模型组G2大鼠则每天灌胃给予同等容积的0.4％CMCNa，每天给药1次，连续给药2周，分别测定给药1周后及给药2周后血糖值，测定结果见表2：
表2：本发明糖苷类衍生物对II型糖尿病的治疗作用
注：与空白组相比：◆P＜0.05；◆◆P＜0.01；与模型组相比：▼P＜0.05；▼▼P＜0.01。
从结果可以看出，使用高脂高糖饲料联合链脲佐菌素可构建大鼠二型糖尿病模型，所有大鼠血糖升高，具有极显著差异，分组后组间无统计学意义差异。给药1周及2周后，与模型组G2相比，本发明糖苷类衍生物高、中、低剂量组均具有显著降低血糖的作用；与达格列净组G3相比，给药1周后，化合物1、化合物2、化合物6、化合物9的所有剂量，化合物3的高剂量，化合物4的高、中剂量，化合物11的高、中剂量，化合物12的高、中剂量的血糖值及化合物17的高剂量均低于达格列净组；给药2周后，化合物1的高、中剂量，化合物2的中、低剂量，化合物6的中剂量，化合物9的高、中剂量，化合物11的高、中剂量，化合物12的高、中剂量及化合物17的高剂量的血糖值均低于达格列净组，即证明本发明糖苷类衍生物对II型糖尿病造成的血糖升高具有降低血糖的作用。
Claims (2)
1.一种糖苷类衍生物在制备用于预防和/或治疗II型糖尿病药物中的应用，所述糖苷类衍生物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
选自：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(3,4-二乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-3-氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氟-4-(4-(4-氟苯氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-异丙氧苄基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
2.权利要求1所述糖苷类衍生物在制备用于预防和/或治疗高脂高糖食物诱导的II型糖尿病药物中的应用。
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