CN111777593A

CN111777593A - 作为转染期间重排激酶抑制剂的新的化合物

Info

Publication number: CN111777593A
Application number: CN201910265375.3A
Authority: CN
Inventors: 孔祥龙; 周超; 郑之祥
Original assignee: Nanjing Innocare Pharma Tech Co ltd
Current assignee: Nanjing Innocare Pharma Tech Co ltd
Priority date: 2019-04-03
Filing date: 2019-04-03
Publication date: 2020-10-16
Anticipated expiration: 2039-04-03
Also published as: CN111777593B

Abstract

本发明涉及化合物、含有其的药物组合物、以及它们的制备方法,和其作为转染期间重排（RET）激酶抑制剂的用途。所述化合物为式（I）所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化合物、多晶型体、异构体、稳定同位素衍生物。本发明还涉及所述化合物用于治疗或预防由RET激酶介导的相关疾病例如肿瘤的用途以及应用其治疗所述疾病的方法。

Description

作为转染期间重排激酶抑制剂的新的化合物

技术领域

本发明涉及化合物、含有其的药物组合物和其作为转染期间重排（RET）激酶抑制剂的用途。更具体说，本发明提供了新的作为RET激酶抑制剂的化合物、含有这种化合物的药物组合物和应用所述化合物治疗或预防由RET激酶介导的相关疾病的方法，所述相关疾病例如肿瘤。本发明还涉及制备下文所描述的化合物的方法。

背景技术

RET（Rearranged during transfection）基因编码膜受体酪氨酸激酶RET蛋白，属于钙粘素超家族，在神经嵴来源和泌尿生殖系统的细胞中表达，并在神经嵴发育过程中发挥至关重要的作用。RET激酶通过与四个神经胶质细胞源性的神经营养因子（GDNF）家族受体a（GFRa）蛋白之一结合以形成复合体，该复合体使 RET激酶同源二聚化、磷酸化并激活其酪氨酸激酶活性，激活Ras/MAPK、PI3K/Akt、JNK、p38和PLCg通路信号级联反应 (Mulligan,L.M. Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186)。

RET基因的致癌、激活突变（主要是细胞遗传水平的重排或融合）可以在不依赖配体结合的情况下放大信号级联反应，同时还可激活其他信号级联（如STAT3和STAT1）反应，促进肿瘤发生。RET是一个癌症驱动基因，突变会导致RET信号通路的过度活跃，引起不受控的细胞增长，进而引发肿瘤的形成。

RET蛋白变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突变，以及M918T等位点的点突变，人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里，虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%，但是我国的患者基数非常大，临床治疗中这类患者并不少见，而RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。

在既往的RET阳性患者的治疗中，靶向药物往往会选择卡博替尼或凡德他尼，这两种药物作为多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对于RET的选择性并不强。卡博替尼的在RET治疗上曾做过26例小样本的研究，主要终点ORR为28%，PFS的中位时间是5.5个月，而治疗中有19例患者因为不良反应而调整了剂量，毒性反应非常明显。开发选择性RET激酶抑制剂有可能降低由脱靶点引起的不良反应，提高治疗效果。目前，已开发的选择性RET激酶抑制剂主要有Blu-667(US20170121312A1, Subbiah, V.; Gainor, J.F.; et al. CancerDiscovery.2018, 8(7), 836-849.)和Loxo-292 （WO2018071454A1, WO2018071447A1,WO2017011776A1, Subbiah, V.; Busaidy, N.L.; et al. Annal Oncolology, 2018, 29 (8), 1869-1876. ）。仍需要新的能够降低由脱靶点引起的不良反应，并提高治疗效果的选择性RET激酶抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可用作选择性RET激酶抑制剂的如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

，

其中

X选自CR¹或N；优选自CH或N；

Y¹选自CR²或N；优选自CH或N；

Y²选自CR³或N；优选自CH或N；最优选为CH；

Y³选自CR⁴或N；优选自CH或N；

Y⁴选自CR⁵或 N；优选自CH或N；最优选为CH；

条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中至多有2个N；

优选下列条件之一：Y¹为CR²，Y²为CR³，Y³为CR⁴和Y⁴为CR⁵；仅Y¹或Y²为N； Y¹和Y²都为N；或Y¹和Y³都为N；

进一步优选下列条件之一：Y¹、Y²、Y³和Y⁴都为CH；Y¹为N，Y²、Y³和Y⁴都为CH；或Y¹和Y³为N，Y²和Y⁴为CH；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OR⁶、-NR⁷R⁸、-OC(O)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁹C(O)R⁶、-NR⁹C(O)NR⁷R⁸、-S(O)mR⁶、-NR⁹S(O)mR⁶、-SR⁶、-S(O)mNR⁷R⁸、-NR⁹S(O)mNR⁷R⁸，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、烯基、炔基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-OR¹⁰、-NR¹¹R¹², -OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²、-S(O)mR¹⁰、-NR¹³S(O)mR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)mNR¹¹R¹²、-NR¹³S(O)mNR¹¹R¹²的取代基所取代；优选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基；进一步优选自氢、卤素、C1-C4烷基；最优选自氢；

A选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；优选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；进一步优选自氢、卤素、C1-C6烷基；再进一步优选自氢、卤素、C1-C4烷基；最优选自氢；

其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基；优选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基；进一步优选自氢、C1-C4烷基；

B选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、-OR¹⁷、任选取代的Ar¹；优选自氢、C1-C4烷基、-OR¹⁷、任选取代的Ar¹；最优选自-OR¹⁷、任选取代的Ar¹；

其中R¹⁷选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基；优选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或含有1-2个各自独立地选自N或O的杂原子的3-6元杂环基；最优选自C1-C4烷基；

Ar¹选自含有1-3个环上杂原子的5或6元杂芳基，其中所述杂原子各自独立地选自N、O、S；优选自含有两个环上N原子的5或6元杂芳基；进一步优选自含有两个环上N原子的5元杂芳基；再进一步优选自

或

；Ar¹任选可被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OR⁶、-NR⁷R⁸、-OC(O)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁶、-C(O)R⁶、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁹C(O)R⁶、-NR⁹C(O)NR⁷R⁸、-S(O)mR⁶、-NR⁹S(O)mR⁶、-SR⁶、-S(O)mNR⁷R⁸、-NR⁹S(O)mNR⁷R⁸，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基、烯基、炔基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-OR¹⁰、-NR¹¹R¹², -OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²、-S(O)mR¹⁰、-NR¹³S(O)mR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)mNR¹¹R¹²、-NR¹³S(O)mNR¹¹R¹²的取代基所取代；

R¹⁸选自氢、C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基；优选自氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基；进一步优选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有1-2个各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环基；

D为含有1-3个选自N或O的杂原子的4-8元亚杂环基、6-8元亚桥杂环基或7-11元亚螺杂环基；优选为含有两个N的4～6元亚杂环基、含有两个N的6～7元亚桥杂环基或含有两个N的7～11元亚螺杂环基；最优选为

、

、

；

其中环上任选被一或两个各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、羟基的取代基所取代，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基所取代；

E选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、

、

、芳基、杂芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OR⁶、-NR⁷R⁸、-OC(O)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁶、-C(O)R^x、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁹C(O)R⁶、-NR⁹C(O)NR⁷R⁸、-S(O)mR⁶、-NR⁹S(O)mR⁶、-SR⁶、-S(O)mNR⁷R⁸、-NR⁹S(O)mNR⁷R⁸；优选自氢、卤素、C1-C8烷基、

、

、-C(O)R^x；最优选自氢、

、

、-C(O)R^x；

所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基、烯基、炔基任选被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-OR¹⁰、-NR¹¹R¹²、-OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²、-S(O)mR¹⁰、-NR¹³S(O)mR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)mNR¹¹R¹²、-NR¹³S(O)mNR¹¹R¹²的取代基所取代；

R²¹和R²²各自独立地选自芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w、 -OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²、-S(O)_mR¹⁰、-NR¹³S(O)_mR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_mNR¹¹R¹²、-NR¹³S(O)_mNR¹¹R¹²的取代基所取代；优选R²¹和R²²各自独立地选自苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w的取代基所取代；

R^x选自氢、C1-C8烷氧基、任选被含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基或羟基取代的C1-C8烷基、任选被C1-C8烷基、C3-C8环烷基单-或二-取代的氨基；优选自氢、C1-C6烷氧基、任选被含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基或羟基取代的C1-C6烷基、任选被C1-C6烷基、C3-C6环烷基单-或二-取代的氨基；最优选自氢、C1-C4烷氧基、任选被含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环基或羟基取代的C1-C4烷基、任选被C1-C6烷基、C3-C6环烷基单-或二-取代的氨基；

Ry选自氢、羟基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基和任选被C1-C8烷基单-或二-取代的氨基；优选自氢、羟基、和任选被C1-C6烷基单-或二-取代的氨基；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C8烷基；优选自氢、C1-C6烷基；最优选自氢、C1-C4烷基；

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁴各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、任选被卤素或羟基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、杂芳基或芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基；或

R¹⁹和R²⁰与它们连接的碳、或R²³和R²⁴与它们连接的碳一起可以形成C3-C8环烷基；优选自C3-C6环烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

在本发明一个优选的实施方案中，提供一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CR¹或N；

Y¹选自CR²或N；

Y²选自CR³或N；

Y³选自CR⁴或N；

Y⁴选自CR⁵或 N；

条件是Y¹、 Y²、Y³和Y⁴中至多有2个N；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基；

A选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；

其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基；

B选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、-OR¹⁷、任选取代的Ar¹；

其中R¹⁷选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基；

Ar¹选自含有1-3个环上杂原子的5或6元杂芳基，其中环上的杂原子各自独立地选自N、O或S；该5或6元杂芳基任选可被一个或多个取代基所取代，取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OC(O)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁹C(O)R⁶、-NR⁹C(O)NR⁷R⁸、-S(O)mR⁶、-NR⁹S(O)mR⁶、-SR⁶、-S(O)mNR⁷R⁸、-NR⁹S(O)mNR⁷R⁸，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基、烯基、炔基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、 -OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

D选自含有1-3个选自N或O的杂原子的4-8元亚杂环基、6-8元亚桥杂环基或7-11元亚螺杂环基，其中环上任选被一或两个各自独立地选自卤素、氰基、、C1-C8烷基、羟基的取代基所取代；

E选自氢、卤素、C1-C8烷基、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w、 -OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

R^x选自氢、C1-C8烷氧基、任选被含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基或羟基取代的C1-C8烷基、任选被C1-C8烷基、C3-C8环烷基单-或二-取代的氨基；

Ry选自氢、羟基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基和任选被C1-C8烷基单-或二-取代的氨基；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C8烷基；

R¹⁹和R²⁰与它们连接的碳、或R²³和R²⁴与它们连接的碳一起可以形成C3-C8环烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

在本发明进一步优选的实施方案中，提供一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CR¹或N；

Y¹选自CR²或N；

Y²选自CR³或N；

Y³选自CR⁴或N；

Y⁴选自CR⁵或 N；

条件为下列之一：Y¹为CR²，Y²为CR³，Y³为CR⁴和Y⁴为CR⁵；仅Y¹或Y²为N； Y¹和Y²都为N；或Y¹和Y³都为N；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基；

A选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；

B选自氢、卤素、氰基、 C1-C4烷基、-OR¹⁷、任选取代的Ar¹；

R¹⁷选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基；

Ar¹选自含有1-3个环上杂原子的5或6元杂芳基，其中环上的杂原子各自独立地选自N、O或S；该5或6元杂芳基任选可被一个或多个取代基所取代，取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OC(O)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁹C(O)R⁶、-NR⁹C(O)NR⁷R⁸、-S(O)mR⁶、-NR⁹S(O)mR⁶、-SR⁶、-S(O)mNR⁷R⁸、-NR⁹S(O)mNR⁷R⁸，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基、烯基、炔基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

D选自含有两个N的4～6元亚杂环基、含有两个N的6～7元亚桥杂环基或含有两个N的7～11元亚螺杂环基，环上任选被一或两个各自独立地选自氢、卤素、、氰基、C1-C8烷基、羟基的取代基所取代；其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基所取代；

E选自氢、卤素、C1-C8烷基、

、

、-C(O)R^x；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C8烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

其中

X选自CR¹或N；

Y¹选自CR²或N；

Y²选自CR³或N；

Y³选自CR⁴或N；

Y⁴选自CR⁵或 N；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基；

A选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基；

B选自氢、 C1-C4烷基、-OR¹⁷、和任选取代的Ar¹；

Ar¹选自含有2个环上N原子的5或6元杂芳基，该5或6元杂芳基任选可被一个或多个取代基所取代，取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OC(O)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁹C(O)R⁶、-NR⁹C(O)NR⁷R⁸、-S(O)mR⁶、-NR⁹S(O)mR⁶、-SR⁶、-S(O)mNR⁷R⁸、-NR⁹S(O)mNR⁷R⁸，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基、烯基、炔基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、 -OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

D选自

、

、

，且所述环上任选被一或两个各自独立地选自卤素、氰基、、C1-C8烷基、羟基的取代基所取代；其中所述C1-C8烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基所取代；

E选自氢、卤素、C1-C8烷基、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w、 -OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C8烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

在本发明另一个优选的实施方案中，提供一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CH或N；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

条件为下列之一：Y¹、Y²、Y³和Y⁴都为CH；Y¹为N，Y²、Y³和Y⁴都为CH；或Y¹和Y³为N，Y²和Y⁴为CH；

A选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基；

B选自氢、 C1-C4烷基、-OR¹⁷、和任选取代的Ar¹；

Ar¹选自含有2个环上N原子的5元杂芳基，该5元杂芳基任选可被一个或多个取代基所取代，取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OC(O)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁹C(O)R⁶、-NR⁹C(O)NR⁷R⁸、-S(O)mR⁶、-NR⁹S(O)mR⁶、-SR⁶、-S(O)mNR⁷R⁸、-NR⁹S(O)mNR⁷R⁸，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基、烯基、炔基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、 -OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

D选自

、

、

E选自氢、卤素、C1-C8烷基、

、

、-C(O)R^x；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C8烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

在本发明又一个优选的实施方案中，提供一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CH或N；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

A选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶各自独立地选自氢、C1-C4烷基；

B选自氢、 C1-C4烷基、-OR¹⁷、和在环上任选被一或二个卤素、氰基、C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基和C3-C8环烷基的取代基取代的

或

；

R¹⁸选自氢、C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、芳基、杂芳基；

D选自

、

、

，且所述环上任选被一或两个各自独立地选自F、、C1-C8烷基、羟基的取代基所取代；其中所述C1-C8烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基所取代；

E选自氢、卤素、C1-C6烷基、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自苯基、2-吡啶基或3-吡啶基；其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w、 -OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C6烷基；

R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁴各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、任选被卤素或羟基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、杂芳基或芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基；或

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

在发明又一个优选的实施方案中，提供一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CH或N；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

A选自氢、卤素、C1-C6烷基；

B选自氢、C1-C4烷基、-OR¹⁷、和在环上任选被C1-C6烷基或卤素取代的

或

；

D选自以下三种杂环

、

、

；

E选自氢、卤素、C1-C4烷基、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w、 -OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C6烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

本发明进一步优选的实施方案中，提供一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CH或N；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

A选自氢、卤素、C1-C4烷基；

或

；

R¹⁷选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或含有1-2个各自独立地选自N和O的杂原子的3-6元杂环基；

R¹⁸选自氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、含有1-2个各自独立地选自N或O的杂原子的3-6元杂环基；

D选自以下三种杂环

、

、

；

E选自氢、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、 -O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w的取代基所取代；

R^x选自氢、C1-C6烷氧基、任选被含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基或羟基取代的C1-C6烷基、任选被C1-C6烷基、C3-C6环烷基单-或二-取代的氨基；

R^y选自氢、羟基、和任选被C1-C6烷基单-或二-取代的氨基；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C6烷基；

R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁴各自独立地选自氢、任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基、羟基；或

R¹⁹和R²⁰与它们连接的碳或R²³和R²⁴与它们连接的碳一起可以形成C3-C8环烷基；

n选自0或1；

p选自0、1、2或3。

在本发明更进一步优选的实施方案中，提供一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CH或N；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

A为氢；

B选自C1-C4烷氧基、在环上任选被C1-C4烷基取代的

或

，

R¹⁸选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N或O的杂原子的3-6元杂环基；

D选自以下三种杂环

、

、

；

E选自氢、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环基、 -O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w的取代基所取代；

R^x选自氢、C1-C4烷氧基、任选被含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环基或羟基取代的C1-C4烷基、任选被C1-C6烷基、C3-C6环烷基单-或二-取代的氨基；

R^y选自氢、羟基、和任选被C1-C6烷基单-或二-取代的氨基；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C4烷基；

R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁴各自独立地选自氢、任选被卤素或羟基取代的C1-C4烷基、羟基；或

R¹⁹和R²⁰与它们连接的碳或R²³和R²⁴与它们连接的碳一起可以形成C3-C6环烷基；

n选自0或1；

p选自0、1、2或3。

在本发明再进一步优选的实施方案中，提供一种通式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：

本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明任意一个实施方案中所述的式(I)化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂。

本发明还涉及根据本发明任意一个实施方案中所述的式(I)化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或者预防由RET激酶介导的疾病，例如癌症，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。

本发明还涉及根据本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或者预防由RET激酶介导的疾病，例如癌症，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。

本发明还涉及一种治疗或者预防RET激酶介导的疾病（例如肿瘤，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤）的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明任意一个实施方案中所述的化合物或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；或本发明所述的药物组合物。

本发明的另一方面涉及本发明任意一个实施方案中所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其用于治疗或者预防RET激酶介导的疾病，例如肿瘤，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明任意一个实施方案中所述的式(I)化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂，其用于治疗或者预防RET激酶介导的疾病，例如肿瘤，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。

本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防肿瘤等疾病的本发明任意一个实施方案中所述的式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其药学可接受的盐。所述肿瘤尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。

本发明的典型化合物包括，但并不限于：

以及它们的异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明，所述药物可以是任何药物剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、溶液剂、冻干制剂、注射剂。

本发明的药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这种单位可根据治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至300毫克的本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这种类型的药物制剂。

本发明药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给药，例如通过经口（包括口腔或舌下）、直肠、经鼻、局部（包括口腔、舌下或经皮）、阴道或肠道外（包括皮下、肌内、静脉内或皮内）方法给药。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。

制备流程

本发明还提供制备所述化合物的方法。

流程1

R²⁶选自C1-C4烷基；

X¹和X²各自独立地选自卤素，例如氯，溴，碘等；

第一步：

在选自例如1，4-二氧六环、四氢呋喃或水等的溶剂中，加入碱（例如碳酸氢钠），在室温或油浴加热下（20～50 ℃）进行反应，得到化合物(II)；

第二步：

在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，在无水溶剂（如无水甲苯）中，加入化合物(II)、R²⁶OH醇、叠氮磷酸二苯酯和碱（如无水三乙胺），油浴加热，保持温度为70～90 ℃进行Curtius重排反应，得到化合物(III)；

第三步：

在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，在无水溶剂（如无水甲苯）中，加入化合物(II)、R²⁶OH醇、叠氮磷酸二苯酯和碱（如无水三乙胺），油浴加热，保持温度为60～80 ℃进行Curtius重排反应，得到化合物(IV)；

第四步：

在溶剂（如三氟乙酸等）中加入化合物(III)和碱（如六亚甲基四胺），油浴加热，保持温度为80～100℃进行闭环反应，得到化合物(V)；

第五步：

将化合物(V)溶于溶剂（如乙醇与水）中，加入碱（例如氢氧化钾），油浴加热，在温度为70～90 ℃搅拌1～3小时，再加入氧化剂（例如铁氰化钾）在相同温度下继续搅拌2～6小时进行水解及氧化反应，得到化合物(VI)；

第六步：

将化合物(VI)溶于5%～15%的稀盐酸中，冰浴冷却条件下缓慢加入亚硝酸钠水溶液，油浴加热，保持温度为40～50 ℃搅拌1～3小时，再滴加卤代盐（如碘化钾等）的水溶液，继续在40～50 ℃搅拌1～3小时，进行胺基重氮化及卤代反应，得到化合物(IX)；

第七步：

将化合物（VII）、二异丙基氨基锂与N,N-二甲基甲酰胺加入溶剂（如四氢呋喃等）中，在-78℃下进行甲酰化反应，得到化合物(VIII)；

第八步：

将化合物（VIII）、碳酸钾、醋酸甲眯加入溶剂（如无水乙腈等）中，油浴加热，在100～120℃进行取代关环反应，得到化合物(IX)。

流程2

X¹、X²、X³各自独立地选自卤素，例如氯、溴、碘等；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

PG¹选自叔丁氧羰基；

R⁷、R⁸各自独立地选自氢、C1-C4的烷基；

Ar¹选自任选被C1-C6烷基或卤素取代的

或

；

其中R¹⁸选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N或O的杂原子的3-6元杂环基；

D选自以下三种杂环

、

、

；

R^y选自氢、羟基、和任选被C1-C6烷基单-或二-取代的氨基；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C4烷基；

n选自0或1；

p选自0、1、2或3。

第一步：

Suzuki偶联反应:当X¹为氯, X²为溴或碘时, 将起始原料(IX), N-取代吡唑硼酸酯(或硼酸)溶于溶剂（二氧六环与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯作为催化剂, 用碳酸钠或碳酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴加热，在温度为70～100 ℃搅拌2～12小时，得到化合物（X）；

第二步：

Suzuki偶联反应:将起始原料(X),硼酸酯(或硼酸)(XI)溶于溶剂（二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯作为催化剂, 用碳酸钾或磷酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴或微波加热，在温度为90～140 ℃搅拌1～12小时，得到化合物（XIV）；

第三步：

频哪醇硼酸酯的制备：将起始原料(X), 连硼酸频哪醇酯溶于溶剂（如：二氧六环）中，使用钯络合物如1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯作为催化剂,或使用三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂，再加入膦配体如三环己基膦，用醋酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴加热，在温度为60～100 ℃搅拌2～12小时，得到化合物（XII）；

第四步：

Suzuki偶联反应:将起始原料(XII),杂环芳基卤代物(XIII)溶于溶剂（二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯作为催化剂, 用碳酸钾或磷酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴或微波加热，在温度为90～140 ℃搅拌1～12小时，得到化合物（XIV）；

第五步：

PG¹的脱保护，例如叔丁氧羰基的脱保护反应使用三氟乙酸或盐酸作为酸；在二氯甲烷或二氧六环等溶剂中，反应在0～25 ℃条件下进行；反应得到化合物(XV)；

第六步：

还原氨化反应：将起始原料(XV)与相应醛或者酮溶于溶剂（甲醇，乙醇或四氢呋喃等）中，室温搅拌5～30分钟缩合，再加入还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠等，继续室温搅拌6～24小时，可得化合物(XVI)；

第七步：

酰胺的合成反应：将起始原料(XV)与相应的酰氯溶于溶剂（如：四氢呋喃，二氯甲烷等）中，加入碱如三乙胺等，室温搅拌20分钟～18小时缩合；或者将起始原料(XV)与相应的羧酸溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，加入缩合剂如2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐等，加入碱如三乙胺等，室温搅拌20分钟～18小时缩合；可得化合物(XVII)；

第八步：

脲的合成反应：将起始原料(XV)与相应的异氰酸酯溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，室温搅拌20分钟～18小时；或者将起始原料(XV)与N,N'-羰基二咪唑或N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)等溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，室温或油浴加热（20～70 ℃）搅拌20分钟，加相应的胺，室温或油浴加热（20～70℃）搅拌20分钟～18小时缩合；可得化合物(XVIII)；

第九步：

酰胺的合成反应：将起始原料(XV)与相应的羧酸溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，加入缩合剂如2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐等，加入碱如三乙胺等，室温搅拌20分钟～18小时缩合；可得化合物(XIX)；

第十步：

Suzuki偶联反应: 当X¹为溴或碘, X²为氯时,将起始原料(IX), 硼酸酯(或硼酸)(XI)溶于溶剂（二氧六环与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯作为催化剂, 用碳酸钠或碳酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴加热，在温度为50～100 ℃搅拌2～12小时，得到化合物（XX）；

第十一步：

Suzuki偶联反应:将起始原料(X), N-取代吡唑硼酸酯(或硼酸)溶于溶剂（二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯作为催化剂, 用碳酸钾或磷酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴或微波加热，在温度为90～140 ℃搅拌1～12小时，得到化合物（XIV）。

流程3：

第一步

将8-氨基喹啉（XXI）溶解在二氯甲烷中，依次加入三乙胺和苯甲酰氯，加完后25℃下反应1小时得到N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺XXII；

第二步

将N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺XXII加入到水中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，加完后25℃下反应15小时。得到N-(5-溴喹啉-8-基)苯甲酰胺XXIII；

第三步

将N-(5-溴喹啉-8-基)苯甲酰胺XXIII溶解在乙醇中，在25 ℃下搅拌加入1 M氢氧化钠的乙醇溶液，在85 ℃下搅拌15小时，得到5-溴-8-氨基喹啉XXIV；

第四步

将5-溴-8-氨基喹啉XXIV溶解在乙腈中，加入N-氯代丁二酰亚胺，在80 ℃下搅拌6小时，得到5-溴-7-氯-8-氨基喹啉XXV；

第五步

将5-溴-7-氯-8-氨基喹啉XXV加入到水中，然后0 ℃下滴加浓硫酸，大部分固体消失，溶液变为橙红色时滴加4 M亚硝酸钠水溶液，在0 ℃下搅拌0.5小时，最后将此混合物滴加到次磷酸中，在65℃下搅拌4小时，混合物倒入饱和氢氧化钠水溶液（3 L）中,得到5-溴-7-氯喹啉XXVI。

流程4

X³选自卤素，例如氯、溴、碘等；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

PG¹选自叔丁氧羰基；

R⁷、R⁸各自独立地选自氢、C1-C4的烷基；

D选自以下三种杂环

、

、

；

R^y选自氢、羟基、和任选被C1-C6烷基单-或二-取代的氨基；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C4烷基；

n选自0或1；

p选自0、1、2或3。

第一步：

Suzuki偶联反应:将起始原料(XXVI), 硼酸酯(或硼酸)(XI)溶于溶剂（二氧六环与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯作为催化剂, 用碳酸钠或碳酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴加热，在温度为50～100 ℃搅拌2～12小时，得到化合物（XXVII）；

第二步：

Suzuki偶联反应:将起始原料(XXVII), N-取代吡唑硼酸酯(或硼酸)溶于溶剂（二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯作为催化剂, 用碳酸钾或磷酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴或微波加热，在温度为90～140℃搅拌1～12小时，得到化合物（XXVIII）；

第三步：

PG¹的脱保护，例如叔丁氧羰基的脱保护反应使用三氟乙酸或盐酸作为酸；在二氯甲烷或二氧六环等溶剂中，反应在0～25 ℃条件下进行；反应得到化合物(XXIX)；

第四步：

还原氨化反应：将起始原料(XXIX)与相应醛或者酮溶于溶剂（甲醇，乙醇或四氢呋喃等）中，室温搅拌5～30分钟缩合，再加入还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠等，继续室温搅拌6～24小时，可得化合物(XXX)；

第五步：

酰胺的合成反应：将起始原料(XXIX)与相应的酰氯溶于溶剂（如：四氢呋喃，二氯甲烷等）中，加入碱如三乙胺等，室温搅拌20分钟～18小时缩合；或者将起始原料(XXIX)与相应的羧酸溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，加入缩合剂如2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐等，加入碱如三乙胺等，室温搅拌20分钟～18小时缩合；可得化合物(XXXI)；

第六步：

脲的合成反应：将起始原料(XXIX)与相应的异氰酸酯溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，室温搅拌20分钟～18小时；或者将起始原料(XXIX)与N,N'-羰基二咪唑或N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)等溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，室温或油浴加热（20～70 ℃）搅拌20分钟，加相应的胺，室温或油浴加热（20～70℃）搅拌20分钟～18小时缩合；可得化合物(XXXII)；

第七步：

酰胺的合成反应：将起始原料(XXIX)与相应的羧酸溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，加入缩合剂如2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐等，加入碱如三乙胺等，室温搅拌20分钟～18小时缩合；可得化合物(XXXIII)；

第八步：

将XXVI与连硼酸频哪醇酯溶解在四氢呋喃中，加入醋酸钾和1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯，体系用氮气鼓泡10分钟，氮气保护60 ℃下搅拌2小时，直接旋蒸得到7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹啉(XXXIV)，粗品用于下一步无需纯化；

第九步：

Suzuki偶联反应:将起始原料7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹啉(XXXIV),杂环芳基卤代物(XIII)溶于溶剂（二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯作为催化剂, 用碳酸钾或磷酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴或微波加热，在温度为90～140 ℃搅拌1～12小时，得到化合物（XXVIII）。

流程5

X³选自卤素,例如氯、溴、碘等；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

PG¹选自叔丁氧羰基；

R⁷、R⁸各自独立地选自氢、C1-C4的烷基；

D选自以下三种杂环

、

、

；

R^y选自氢、羟基、和任选被C1-C6烷基单-或二-取代的氨基；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C4烷基；

R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁴各自独立地选自氢、任选被卤素或羟基取代的C1-C4烷基、羟基；或R¹⁹和R²⁰与它们连接的碳或R²³和R²⁴与它们连接的碳一起可以形成C3-C6环烷基；

n选自0或1；

p选自0、1、2或3。

第一步：

化合物2-氯-6-氟-4-羟基苯甲醛（XXXV）溶解在乙腈中，搅拌下加入碳酸钾和碘乙烷，在50 ℃下搅拌2小时，得到2-氯-4-乙氧基-6-氟苯甲醛（XXXVI）

第二步：

将2-氯-4-乙氧基-6-氟苯甲醛（XXXVI）溶解在二甲基亚砜中，搅拌下加入碳酸钾和乙酸甲脒，在110 ℃下搅拌6小时，得到5-氯-7-乙氧基喹唑啉（XXXVII）

第三步：

Suzuki偶联反应:将起始原料5-氯-7-乙氧基喹唑啉（XXXVII）,硼酸酯(或硼酸)(XI)溶于溶剂（二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯作为催化剂, 用碳酸钾或磷酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴或微波加热，在温度为90～140 ℃搅拌1～12小时，得到化合物（XXXVIII）；

第四步：

频哪醇硼酸酯的制备：将起始原料5-氯-7-乙氧基喹唑啉（XXXVII）, 连硼酸频哪醇酯溶于溶剂（如二氧六环）中，使用钯络合物如1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯作为催化剂,或使用三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂，再加入膦配体如三环己基膦，用醋酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴加热，在温度为60～100 ℃搅拌2～12小时，得到化合物（XXXIX）；

第五步：

Suzuki偶联反应:将起始原料（XXXIX）,杂环芳基卤代物(XIII)溶于溶剂（二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯作为催化剂, 用碳酸钾或磷酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴或微波加热，在温度为90～140 ℃搅拌1～12小时，得到化合物（XXXVIII）；

第六步：

PG¹的脱保护，例如叔丁氧羰基的脱保护反应使用三氟乙酸或盐酸作为酸；在二氯甲烷或二氧六环等溶剂中，反应在0～25 ℃条件下进行；反应得到化合物(XXXX)；

第七步：

还原氨化反应：将起始原料(XXXX)与相应醛或者酮溶于溶剂（甲醇，乙醇或四氢呋喃等）中，室温搅拌5～30分钟缩合，再加入还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠等，继续室温搅拌6～24小时，可得化合物(XXXXI)；

第八步：

酰胺的合成反应：将起始原料(XXXX)与相应的酰氯溶于溶剂（如：四氢呋喃，二氯甲烷等）中，加入碱如三乙胺等，室温搅拌20分钟～18小时缩合；或者将起始原料(XXXX)与相应的羧酸溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，加入缩合剂如2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐等，加入碱如三乙胺等，室温搅拌20分钟～18小时缩合；可得化合物(XXXXII)；

第九步：

脲的合成反应：将起始原料(XXXX)与相应的异氰酸酯溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，室温搅拌20分钟～18小时；或者将起始原料(XV)与N,N'-羰基二咪唑或N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)等溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，室温或油浴加热（20～70 ℃）搅拌20分钟，加相应的胺，室温或油浴加热（20～70℃）搅拌20分钟～18小时缩合；可得化合物(XXXXIII)；

第十步：

酰胺的合成反应：将起始原料(XXXX)与相应的羧酸溶于溶剂（四氢呋喃，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等）中，加入缩合剂如2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐等，加入碱如三乙胺等，室温搅拌20分钟～18小时缩合；可得化合物(XXXXIV)。

具体实施方式

定义

除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。

在本发明中使用的表示方式“Cx-Cy”表示碳原子数的范围，其中x和y均为整数，例如C3-C8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，-C0-C2烷基表示具有0-2个碳原子的烷基，其中-C0烷基是指化学单键。

在本发明中,术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。烷基可以是任选取代的或未取代的。

在本发明中,术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链烃基，其可包括2至20个碳原子，例如可以是2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链和支链基团。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-C4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基。包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁烯-2-基、2-甲基丁烯基。烯基可以是任选取代的或未取代的。

在本发明中,术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链烃基，其可包括2至20个碳原子，例如可以是2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链和支链基团。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语 “C2-C4炔基”是指具有2-4个碳原子的炔基。非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和丁炔-2-基、3-甲基丁炔基。炔基可以是任选取代的或未取代的。

在本发明中,术语“环烷基”指饱和单环或多环环状烃基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。

在本发明中,术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子、更优选包括3至8个环原子，最优选5元环或6元环，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。

在本发明中,术语“亚杂环基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的杂环基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述杂环基具有前文所述的含义。“亚杂环基”的非限制性实例包含亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基等。

在本发明中,术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环基和双螺环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环基。螺环基的非限制性实例包含

。螺环基可以是任选取代的或未取代的。

在本发明中,术语“亚螺杂环基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的螺杂环基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述螺杂环基具有前文所述的含义。“亚螺杂环基”的非限制性实例包含

。

在本发明中,术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包含

。

所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实例包含:

等。稠杂环基可以是任选取代的或未取代的。

在本发明中,术语“亚稠杂环基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的稠杂环基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述稠杂环基具有前文所述的含义。“亚稠杂环基”的非限制性实例包含

。

在本发明中,术语“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包含:

，

芳基可以是取代的或未取代的。

在本发明中,术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基等，所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实例包含:

。

杂芳基可以是任选取代的或未取代的。

在本发明中,术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

在本发明中,术语“氰基”指-CN。

在本发明中,术语“杂烷基”是指稳定的直链或者支链烃基，由指定数目的碳原子和至少一个选自氧，氮，硫的杂原子组成，其中氮，硫原子可以任选氧化，氮原子可以任选季胺化，杂原子氧，氮，硫可位于杂烷基的任意内部位置，也可以位于烷基与分子余下部分相连的位置，两个或两个以上的杂原子可以是独立的，也可以是连续的。

在本发明中,术语“烷氧基”指通过氧桥连接的烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。所述烷基、杂环烷基和环烷基具有前文所述的含义。

在本发明中,术语“羟基烷基”指被羟基取代的烷基，包含羟基烷基、羟基环烷基和羟基杂环烷基。所述烷基、杂环烷基和环烷基具有前文所述的含义。

在本发明中,术语“卤代烷基”是指至少一个氢被卤素基团代替的烷基取代基。典型的卤素基团包括氯、氟、溴和碘。卤代烷基的例子包括氟甲基、氟乙基、氯甲基、氯乙基、1-溴乙基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被一个以上的卤素基团取代，则那些卤素基团可以相同或不同(除非另有说明)。

在本发明中,术语“氨基”是指“-NH₂”。

在本发明中,“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

在本发明中,“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

所述取代基包括但不限于前文所述的各种基团。

本发明要求保护的化合物不仅包括所述化合物本身，还包括所述化合物的异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明所述“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐及其他化学组分的混合物。其他组分例如药学上可接受的药学可接受的载体、稀释剂和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由…组成”。

本发明所述“室温”是指15-30 ℃。

本发明所述“稳定的同位素衍生物”包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。

本发明所述“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。

本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。

一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸（无机酸或有机酸）或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。

本发明所述“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。

本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式等。所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。所述几何异构体包括顺反异构体。

本发明包括所述化合物或其盐的任何多晶型物以及任何水合物或其它溶剂合物。

在本发明中，术语“患者”通常指哺乳动物，尤其是人。

在本发明中，术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤，例如癌症。

在本发明中，术语“癌症”包括RET激酶介导的的各种肿瘤，包括但不限于恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。

在本发明中，术语“治疗有效量”是指包括可有效治疗或预防由RET激酶介导的相关疾病的本发明化合物的量。

实施例

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明所有化合物的结构可通过核磁共振（¹H NMR）和/或质谱检测（MS）鉴定。

¹H NMR化学位移（δ）以PPM（parts per million，百万分之几）记录。NMR通过Bruker AVANCE III-400MHz光谱仪进行。合适的溶剂选自氘代氯仿（CDCl₃）、氘代甲醇（CD₃OD）、氘代二甲亚砜（DMSO-d ₆）等，四甲基硅烷作为内标（TMS）。

低分辨率质谱（MS）由Agilent 1260 HPLC/6120质谱仪测定，使用Agilent ZORBAXXDB- C18，4.6×50 mm，3.5μm。

梯度洗脱条件一：0: 95%溶剂A1和5%溶剂B1,1-2:5%溶剂A1和95%溶剂B1；2.01-2.50: 95%溶剂A1和5%溶剂B1。百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01%甲酸水溶液；溶剂B1：0.01%甲酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。

薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海100-200或200-300目硅胶作为载体。

制备液相色谱（prep-HPLC）使用Waters SQD2质谱导向高压液相色谱分离仪,XBridge -C18 ； 30 X 150 mm 制备柱，5 μm；

方法一：乙腈-水 (0.2 % 甲酸), 流速25 mL/分钟；方法二：乙腈-水(0.8 % 碳酸氢铵), 流速25 mL/分钟；

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、上海毕得医药、上海阿拉丁化学、上海迈瑞尔化学、百灵威化学、安耐及化学等公司。

实施例中如无特殊说明，反应所用溶剂均为无水溶剂，其中无水四氢呋喃使用市售四氢呋喃，以钠块为除水剂，以二苯甲酮作为指示剂，氩气保护下回流至溶液呈蓝紫色，蒸馏收集，氩气保护下室温储存，其他无水溶剂购自安耐及化学及百灵威化学，所有无水溶剂的转移和使用如无特殊说明，均需在氩气保护下进行。

实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1 L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1 L容积的氢气气球。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是15℃ -30 ℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A ：二氯甲烷和甲醇体系；B ：石油醚和乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。

纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A ：二氯甲烷和甲醇体系；B ：石油醚和乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。

实施例1

4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

第一步

4-溴-2-氯-6-氟苯(甲)醛

将无水四氢呋喃（400 mL）加入500 mL三口瓶中，-78 ℃下加入二异丙基氨基锂（0.26mol, 130 mL，2 M in THF），缓慢滴加化合物1-溴-3-氯-5-氟苯1a（25.00 g，0.12 mol）的无水四氢呋喃溶液（100 mL）。 -78 ℃ 下搅拌1小时，滴加 N,N-二甲基甲酰胺（17.50 g，0.24 mol），-78 ℃ 继续搅拌2小时。低温下用饱和氯化铵溶液淬灭，减压脱溶除去部分溶剂，以二氯甲烷（200 mL × 3）萃取，有机相用饱和食盐水洗（500 mL），水（500 mL）洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。残余物通过快速柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯 = 100:0-19:1），得到目标产物4-溴-2-氯-6-氟苯(甲)醛1b（14.50 g，红色固体），产率：51 ％。

第二步

7-溴-5-氯喹唑啉

将化合物4-溴-2-氯-6-氟苯(甲)醛1b（10.00 g，0.04 mol），醋酸甲咪（10.90 g，0.11mol），碳酸钾（29.00 g，0.21 mol）和无水乙腈（400 mL）混合，110 ℃搅拌16小时。降至室温，抽滤，滤液减压脱溶得粗品，残余物通过快速柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯 = 100:0 -12:1），得到目标产物7-溴-5-氯喹唑啉1c（3.20 g，黄色固体），产率：31 ％。

MS m/z (ESI): 243&245 [M + 1]；

第三步

5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

将化合物7-溴-5-氯喹唑啉1c（3.20 g，0.013 mol），甲基吡唑硼酸酯（4.20 g，0.02mol），碳酸钾（5.50 g，0.04 mol），四(三苯基膦)钯（1.50 g，1.30 mmol），1,4-二氧六环（40mL）和水（10 mL）混合，氩气置换三次，90 ℃搅拌5小时。冷却至室温，减压脱溶得粗品，残余物通过快速柱层析纯化（二氯甲烷:甲醇 = 100:0 - 30:1），得到目标产物5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉1d（1.20 g，黄色固体），产率：37 ％。

MS m/z (ESI): 245&247 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.68 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 4.01 (s, 3H)。

第四步

将化合物5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉1d（0.53 g，2.20 mmol），1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯（0.94 g，2.40 mmol），碳酸钾（0.91 g，6.60 mmol），四(三苯基膦)钯（0.25 g，0.22 mmol），1,4-二氧六环（10 mL）和水（2 mL）混合加入120 mL封管，氩气置换三次，140 ℃搅拌2小时。冷却至室温，减压脱溶得粗品，残余物通过快速柱层析纯化（二氯甲烷:甲醇 = 100:0 - 30:1），得到目标产物4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1（0.80 g，黄色固体），产率：78 ％。

MS m/z(ESI): 472 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.54 (m, 2H), 6.90-6.74 (m, 1H),4.01 (s, 3H), 3.74-3.53 (m, 8H), 1.51 (s, 9H)。

实施例2

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉

将化合物4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1（0.50 g，1.06 mmol）溶于甲醇（5 mL），加入盐酸甲醇（80 mmol, 4 M，20 mL），室温搅拌3小时，减压脱溶得粗品，残余物溶于水（20 mL）中，加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH = 8-9，以二氯甲烷（20 mL × 5）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得目标化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉2（0.37 g，黄色固体）, 产率：94 ％。

MS m/z(ESI): 372 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 6.91-6.68 (m, 1H),4.01 (s, 3H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 4H), 3.16-3.00 (m, 2H) 。

实施例3

5-(6-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉2（10 mg，0.02 mmol），间氟苯甲醛（5 mg，0.04 mmol）和甲醇（1 mL）混合，室温搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠（11 mg，0.04 mmol），室温搅拌12小时。反应液用饱和氯化铵（2 mL）淬灭，乙酸乙酯（5 mL）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，残余物用制备硅胶板纯化（二氯甲烷 : 甲醇 = 12 : 1 ），得到目标产物5-(6-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉3（7 mg，黄色固体），产率：56%。

MS m/z (ESI): 480 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36-7.30(m, 1H), 7.18-713 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.75-3.70 (m, 6H), 2.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H)。

实施例4到20的合成步骤参考实施例3:其中用不同的醛代替间氟苯甲醛。

实施例4

5-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 462 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H),6.88-6.76 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.86-3.73 (m, 6H), 2.83-2.73 (m, 4H)。

实施例5

5-(6-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 492 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s,3H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.79 (m, 6H), 2.81-2.79 (m, 4H)。

实施例6

5-(6-(4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 492 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 2H), 4.01 (s,3H), 3.84 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.65-2.63 (m, 4H)。

实施例7

5-(6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 480 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz,1H),7.38-7.35 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H),3.74-3.72 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.67-2.65 (m, 4H)。

实施例8

5-(6-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 480 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 6H), 2.70-2.68(m, 4H)。

实施例9

5-(6-(4-(4-甲氧苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 492 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H),7.31 (d, J = 8.4 Hz,2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.65-2.63 (m, 4H)。

实施例10

5-(6-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z(ESI): 493 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.88-6.75 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s,3H), 3.85 (s, 2H), 3.80 –3.70 (m, 4H), 2.89-2.74 (m, 4H)。

实施例11

5-(6-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 481 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 1H), 6.89-6.77(m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87-3.68(m, 6H), 2.81-2.64 (m, 4H)。

实施例12

5-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 498 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H),7.00-6.89 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.79-3.62(m, 4H), 2.85-2.66 (s, 4H)。

实施例13

N,N-二甲基-4-((4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯胺

MS m/z (ESI): 505 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.41-9.22 (m, 2H), 8.48-8.27 (m, 2H), 8.08 (s,1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.61 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.90-6.70 (m, 1H), 6.76-6.63 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97-3.74 (m, 6H), 3.08-2.86(m, 10H)。

实施例14

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 463 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70-8.57 (m, 1H),8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H),7.72-7.65 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 1H), 6.88-6.77(m, 1H),4.04-3.92 (m, 5H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.04-2.86 (m, 4H)。

实施例15

5-(6-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 498 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 4.01 (s, 3H),3.81-3.75 (m, 3H), 3.67-3.62 (m, 3H), 2.63-2.60 (m, 4H)。

实施例16

5-(6-(4-(2-氯苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 496&498 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H),4.01 (s, 3H), 3.81-3.70 (m, 6H), 2.75-2.71 (m, 4H)。

实施例17

5-(6-(4-(2-氟-4-甲氧苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 510 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 6H), 2.73-2.70 (m, 4H), 3.22 (s,3H)。

实施例18

5-(6-(4-(3-氟-4-甲氧苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 510 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H),4.01 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 6H), 2.73-2.70 (m, 4H), 3.22 (s, 3H)。

实施例19

5-(6-(4-(4-氯)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 496&498 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.71(s, 2H), 2.74-2.65 (m, 4H) 。

实施例20

5-(6-(4-(3-氯)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 496&498 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70-3.67(m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.68-2.59 (m, 4H) 。

实施例21

(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮

第一步

3-溴-5-((正丙氧基羰基)氨基)苯甲酸

将化合物3-氨基-5-溴苯甲酸21a（100.00 g，0.46 mol）、碳酸氢钠（78.00g，0.93mol）、水（400 mL）和1,4-二氧六环（400 mL）加入到一个2L单口瓶中，接着冰水浴降温至0℃，滴加氯甲酸正丙酯（63.00 g，0.51 mol）。在0℃下反应1小时后转至室温反应2小时，HPLC检测反应完成，用稀盐酸（2 M）中和至pH = 5，水相用乙酸乙酯（500 mL × 3）萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物直接用于下一步，由此得到目标产物3-溴-5-((正丙氧基羰基)氨基)苯甲酸21b（128.00 g，棕色固体），产率：91 %。

MS m/z (ESI):302&304 [M + 1]；

第二步

(5-溴-1,3-亚苯基)二氨基甲酸二正丙酯

将化合物3-溴-5-((正丙氧基羰基)氨基)苯甲酸21b（42.00 g，0.14 mol）、叠氮磷酸二苯酯（45 mL，0.21 mol）、三乙胺（29 mL，0.21 mol）和甲苯（700 mL）加入到一个1 L三口瓶中，接着加热到80℃反应4小时。冷却到室温，加入正丙醇（15.6 mL，0.21 mol）后重新加热到80℃反应过夜，HPLC检测反应完成，直接旋干，残余物用硅胶柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1），由此得到目标产物基(5-溴-1,3-亚苯基)二氨基甲酸二正丙酯21c（45.00 g，黄色固体），产率：89 %。

MS m/z (ESI): 359&361 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.72-1.67 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz,6H)。

第三步

5-溴-7-((正丙氧基羰基)氨基)喹唑啉-1(2H)-羧酸正丙酯

将化合物(5-溴-1,3-亚苯基)二氨基甲酸二正丙酯21c（135.00 g，0.38 mol）、六亚甲基四胺（158.00 g，1.13 mol）和三氟乙酸（1 L）加入到一个2 L三口瓶中，接着加热到90℃反应2小时，LCMS检测反应完毕，冷却到室温，直接旋干，残留物用碳酸氢钠水溶液淬灭至水相pH大约为7，用乙酸乙酯萃取（500 mL × 3）萃取，有机相干燥浓缩，残余物直接用于下一步，由此得到目标产物5-溴-7-((正丙氧基羰基)氨基)喹唑啉-1(2H)-羧酸正丙酯21d（173.00 g，黄色油状物），粗品。

MS m/z (ESI)：398&400 [M + 1]；

第四步

5-溴喹唑啉-7-胺

将化合物5-溴-7-((丙氧基羰基)氨基)喹唑啉-1(2H)-羧酸丙酯21d（粗品，10.00 g，黄色油状）和氢氧化钾（16.80 g，0.30 mol）溶于乙醇（60 mL）和水（50 mL）中，于80 ℃反应2小时后，再向其中加入铁氰化钾（25.00 g，75 mmol），于80 ℃反应再4小时。反应液过滤，滤饼以二氯甲烷：甲醇（10:1，150 mL）洗涤，合并滤液，分层后，水相以二氯甲烷：甲醇（10:1，150 mL）萃取。合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物5-溴喹唑啉-7-胺21e（3.30 g，棕色固体），粗品。

MS m/z(ESI): 224&226 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H)。

第五步

5-溴-7-碘喹唑啉

将化合物5-溴喹唑啉-7-胺21e（3.30 g，14.73 mmol）溶于10%盐酸水溶液（60 mL）中，冰浴下滴加亚硝酸钠（3.05 g，44.20 mmol）的水溶液（10 mL）,混合物低温搅拌30分钟后，向其中滴加碘化钾（12.22 g，73.65 mmol）的水溶液（20 mL），滴加完毕后，于40 ℃下反应2小时。反应液分别以饱和亚硫酸钠水溶液（20 mL）淬灭，碳酸氢钠水溶液(20 mL)中和至pH为8。混合物以乙酸乙酯（150 mL × 3）萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物5-溴-7-碘喹唑啉21f（3.70 g，黄色固体），产率75 %。

MS m/z (ESI): 335&337 [M + 1]；

第六步

5-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

将化合物5-溴-7-碘喹唑啉21f（3.70 g，11.04 mmol），1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯（2.30 g，11.04 mmol）和碳酸钾（3.05 g，22.08 mmol）溶于二氧六环(60 mL)和水（10mL）中，氮气保护下加入四（三苯基膦）钯（0.64 g，0.55 mmol），混合物于65 ℃下反应12小时。反应液以乙酸乙酯（300 mL）稀释，以水（50 mL × 3）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶, 残余物用硅胶柱层析纯化 (石油醚:乙酸乙酯 3:2) 得到目标产物5-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉21g（2.30 g，黄色固体）。产率：72 %。

MS m/z (ESI): 289&291 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H),8.02-8.01 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.01(s, 3H)。

第七步

参照实施例1的第四步操作步骤合成，其中用5-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉21g取代5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉1d得到目标产物4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1。

第八步

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉

参照实施例2的操作步骤合成，得到目标产物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉2。

第九步

将化合物 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉2（8 mg，0.02 mmol）、苯甲酸（5 mg，0.04 mmol），三乙胺（4 mg，0.04 mmol），2-(7-氧化苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（16 mg，0.04 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（0.5mL）中，搅拌30分钟。此混合物由碳酸钠饱和溶液（10 mL）淬灭，以二氯甲烷（10 mL × 3）萃取，有机相减压脱溶，残余物由制备液相纯化（XBridge -C18 ； 30 X 150 mm 制备柱，5μm；CH₃CN/H₂O 20%-40%）得到目标产物(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮21（3.3 mg，白色固体），产率：32 ％。

MS m/z (ESI): 476 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 5H),6.90-6.80 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.81-3.57 (m, 6H)。

实施例22到42的合成步骤参考实施例21的过程，其中用不同的酸代替苯甲酸。

实施例22

(2,6-二氟苯基)(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮

MS m/z (ESI): 512 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.62 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 1H),7.08-6.94 (m, 2H), 6.94-6.77 (m, 1H), 4.14-3.87 (m, 5H), 3.86-3.66 (m, 4H),3.58-3.42 (m, 2H)。

实施例23

(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(1-苯基环丙基)甲酮

MS m/z (ESI): 516 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.32 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H),7.24-7.22 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.83-3.39 (m, 8H),1.80-1.78 (m, 4H)。

实施例24

2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 509 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.83-3.81(m, 4H), 3.67-3.65 (m, 4H)。

实施例25

2-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪哌嗪-1-基)乙-1-酮

MS m/z (ESI): 525&527 [M+1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H),7.70-7.65 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.68-3.63 (m, 8H)。

实施例26

2-(2-氟苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基) 乙-1-酮

MS m/z (ESI): 508 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.68-7.67 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.15-7.06 (m,2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.82 (s, 2H),3.68-3.64 (m, 6H)。

实施例27

2-(3-氟苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基) 乙-1-酮

MS m/z (ESI): 508 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.67(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.66-3.62 (m, 6H)。

实施例28

(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(吡啶-2-基)甲酮

MS m/z (ESI): 477 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 5H),3.85-3.82 (m, 4H), 3.78-3.84 (s, 2H)。

实施例29

3-甲基-1-(4-(5-(7-(1-甲基吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮

MS m/z (ESI): 456 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 6.83(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H),3.68-3.63 (m, 4H), 2.30-2.28 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。

实施例30

3-羟基-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基丙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 520 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.31 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 5H),6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 2H),3.65-3.63 (m, 4H), 3.49-3.46 (m, 2H) , 2.98-2.95 (m, 1H)。

实施例31

(R)-2-羟基-3-甲基-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮

MS m/z (ESI): 472 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78-3.77 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 5H),1.93-1.91 (m, 1H) , 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

实施例32

2-(3-氯苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 524&526 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.59-3.53 (m,2H)。

实施例33

1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙-1-酮

MS m/z (ESI): 490 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H),7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.85-3.53 (m, 4H), 3.65-3.62 (m, 4H), 3.56-3.54 (m, 2H)。

实施例34

MS m/z (ESI): 524&526 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.29(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 4H),3.59-3.53 (m, 2H)。

实施例35

2-(4-甲氧苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 520 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.32 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 4H),3.59-3.53 (m, 2H)。

实施例36

2-(3-甲氧苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 520 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.27(s, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82-6.78 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3.82(m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 2H)。

实施例37

2-(2-甲氧苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 520 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.29(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 2H),3.67-3.63 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 2H)。

实施例38

2-(4-氟苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

MS m/z(ESI): 508 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.26 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.57(m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H),7.05-6.87 (m, 2H), 6.76-6.68 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.63-3.44 (m, 6H)。

实施例39

2-(2-氯苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

MS m/z(ESI): 524&526 [M+1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H),7.26-7.20 (m, 2H), 6.87-6.76 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.89-3.81(m, 2H), 3.72-3.60 (m, 6H)。

实施例40

(R)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基丙烷-1-酮

MS m/z(ESI): 504 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.31 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H),6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83-3.49(m, 6H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 1.50 (d, J = 8.4 Hz, 3H)。

实施例41

(3-氟吡啶-2-基)(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮

MS m/z (ESI): 495 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72-7.69(m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H),4.04-4.01 (m, 5H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H)。

实施例42

MS m/z (ESI): 477 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09-3.99 (m, 5H),3.85-3.82 (m, 4H), 3.77-3.74 (m, 2H)。

实施例43

2-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮

第一步:

2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯

将化合物2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯43a（0.10 g，0.60 mmol）、2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐（95 mg，0.66 mmol）、碳酸钾（0.25 g，1.81 mmol）和碘化钾（0.1 g，0.60 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5 mL）中，油浴80℃搅拌过夜。反应液用水（5 mL × 3）洗涤，乙酸乙酯（20mL）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，制备板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 6：1）得到目标产物2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯43b（14 mg，黄色固体），产率：10 %。

MS m/z (ESI): 238 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.22 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 3H), 4.29-4.26(m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.63 (s, 6H)；

第二步

2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酸

将化合物2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯43b（14 mg，0.06 mmol）、氢氧化锂（8 mg，0.3 mmol）、四氢呋喃（0.5 mL）、甲醇（0.5 mL）和水（0.5 mL）混合，室温条件下搅拌30分钟。反应液浓缩，加入稀盐酸（4 mL，1 M）, 再次浓缩，得到目标产物2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酸43c（10 mg，黄色固体），产率：90 %，产物不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z (ESI): 224 [M + 1]；

第三步

将化合物2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酸43c（3 mg，0.03 mmol）、7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基) 吡啶-3-基) 喹唑啉2（5 mg，0.02 mmol）、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（8 mg，0.02 mmol）和三乙胺（0.2 mL）溶于N,N-二甲基甲酰胺（0.5 mL）中，室温搅拌30分钟。反应液用乙酸乙酯（5 mL）萃取，水洗（2mL × 3），有机相减压脱溶，制备板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 12 ：1）得到目标产物2-(3-(2-(二甲氨基) 乙氧基) 苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 喹唑啉-5-基) 43（4 mg，黄色固体），产率：53 %。

MS m/z (ESI): 577 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H),4.01 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.60-3.58(m, 2H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H)。

实施例44

2-(3-(2-(乙基氨基)乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基) 吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮盐酸盐

第一步

2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯

将化合物2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯44a（0.15 g，0.90 mmol）、叔丁基(2-羟乙基) 氨基甲酸乙酯（0.25 g，1.35 mmol）和三苯基磷（0.35 g，1.35 mmol）溶于二氯甲烷（6 mL）中，冰盐浴条件下，氮气氛下，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（0.27 g，1.35 mmol），滴毕，移至室温搅拌过夜。反应液以稀盐酸（5 mL，1 M）洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液（5 mL）洗涤，水洗（5mL× 2 ），有机相减压脱溶，得到目标产物2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯44b（0.35 g，黄色液体），产率：95 %。

MS m/z (ESI): 360 [M + 23]；

第二步

2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙氧基)苯基)乙酸

将化合物2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯44b（0.35 g，0.90 mmol）、四氢呋喃（2 mL）、氢氧化锂（90 mg，4.5 mmol）、甲醇（2 mL）和水（2 mL）混合，室温条件下，搅拌30分钟。反应液减压脱溶，以水（5 mL）萃取，乙酸乙酯（5 mL × 2）洗涤，水相加入稀盐酸水溶液（10 mL，2 N），乙酸乙酯（20 mL）萃取，有机相减压脱溶，得到目标产物2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙氧基)苯基)乙酸44c（0.2 g，黄色液体），产率：69 %。

MS m/z (ESI): 346 [M + 23]；

第三步

(2-(3-(2-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1基)-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

参照实施例43的第三步操作步骤合成，其中用2-(3-(2 – ((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙氧基)苯基)乙酸44c取代2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酸43c得到目标产物(2-(3-(2-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1基)-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯44d（3 mg，黄色固体），产率：40 %。

MS m/z (ESI): 677 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.88-6.7 (m, 3H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.81-3.77(m, 4H), 3.70-3.64 (m, 6H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H)；

第四步

2-(3-(2-(乙基氨基)乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮盐酸盐

将化合物(2-(3-(2-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1基)-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯44d（3 mg，0.01 mmol）溶于盐酸的二氧六环（1 mL）溶液中，搅拌30分钟。将反应液减压脱溶，得到目标产物2-(3-(2-(乙基氨基)乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮盐酸盐44（2 mg，黄色固体），产率：80 %。

MS m/z (ESI): 577 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.32 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (s,1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 3H), 4.35-4.33 (m,2H), 4.00 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 6H), 3.32-3.30 (m, 2H),3.13-3.09 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

实施例45

2-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

第一步

3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯乙酸甲酯

将3-羟基苯乙酸甲酯45a（0.17 g，1.00 mol）溶解在N,N-二甲基乙酰胺（5 mL）中，依次加入碳酸钾（0.42 g，3.00 mol）、碘化钾（0.17 g，1.00 mol）和(2-溴乙氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷（0.24 g，1.00 mol），加完后80 ℃下反应15小时。此混合物用50 mL水淬灭, 分出有机相，水相用乙酸乙酯（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物3-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯酸乙酯45b（0.10 g，0.3 mmol，黄色固体）。产率：30 ％。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 3H),3.93-3.91 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 0.81 (s,9H), 0.02 (s, 6H)；

第二步

3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯乙酸

将3-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯酸乙酯45b（0.10 g，0.30 mmol）加入到四氢呋喃（1 mL）、甲醇（1 mL）和水（1 mL）中，加入氢氧化锂（36 mg，1.50 mol），加完后25 ℃下反应1小时。此混合物减压脱溶得到目标产物3-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯乙酸45c（90 mg，0.3 mmol，黄色固体），粗品。

MS m/z (ESI): 311 [M + 1]；

第三步

将化合物37-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉 2（5 mg，0.01mmol），3-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯乙酸45c（10 mg，0.03 mmol）和三乙胺（20 mg，0.2 mmol）溶于四氢呋喃（1 mL）中，室温加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（19 mg，0.05 mmol），于室温下搅拌反应3小时。反应液减压脱溶,残余物用制备硅胶板纯化( 二氯甲烷/甲醇 20:1)得到目标产物2-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮45（0.8 mg，黄色固体）。产率：11％。

MS m/z (ESI): 550 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H),6.88-6.81 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.98-3.95 (m, 4H), 3.66-6.62 (m, 4H), 3.14-3.10 (m, 4H)；

实施例46

1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基) 乙-1-酮

第一步

4-(2-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

参照实施例43的第三步操作步骤合成，其中用2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸取代2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酸43c得到目标产物4-(2-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯46a（4 mg，黄色固体），产率：52 %。

MS m/z (ESI): 597 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.83-3.65 (m, 10H),1.45 (s, 9H), 1.29-1.14 (m, 5H)；

第二步

1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙-1-酮

参照实施例44的第二步操作步骤合成，其中用4-(2-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯46a取代(2-(3-(2-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1基)-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯44d得到目标产物1-(4-(5-(7-(1-甲基-1-H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙-1-酮46（2 mg，黄色固体），产率：90%。

MS m/z (ESI): 497 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.83-3.65 (m, 10H),1.29-1.14 (m, 5H)。

实施例47

4-{3-[2-(4-{5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)-2-羰基乙基]苯基}哌嗪

第一步

4-[3-(2-甲氧基-2-羰基乙基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将化合物2-(3-溴苯基)乙酸甲酯47a（0.23 g， 1.00 mmol），1-Boc-哌嗪 (0.28 g,1.50 mmol)，碳酸铯（0.98 g， 3.00 mmol）和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（0.12 g，0.20 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（10 mL）中，氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯（92mg， 0.10 mmol），加热到100 ℃下搅拌3小时。冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取（50 mL），有机相用饱和食盐水（50 mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制备硅胶板纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 5：1），得到目标产物4-[3-(2-甲氧基-2-羰基乙基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯47b（50 mg，0.15 mmol，黄色油状物），产率：15 %。

MS m/z (ESI): 335 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24-7.19 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 3H), 3.68 (s,3H), 3.58-3.55 (m, 6H), 3.14-3.12 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。

第二步

{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}乙酸

将化合物叔丁基-4-[3-(2-甲氧基-2-羰基乙基)苯基]哌嗪-1-羧酸酯47b（50 mg，0.15mmol）溶解在甲醇（5 mL）中，搅拌下加入2 N氢氧化锂水溶液（1 mL），在室温下搅拌16小时，旋干，用水稀释（10 mL），加0.5 N盐酸调酸性至pH（3～5），再用二氯甲烷萃取（20 mL），有机相用饱和食盐水（20 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}乙酸47c（48.00 mg，黄色固体），产率100 %。

MS m/z (ESI): 321 [M + 1]；

第三步

4-{3-[2-(4-{5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)-2-羰基乙基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯

参照实施例43的第三步操作步骤合成，其中用{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}乙酸47c取代2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酸43c得到目标产物4-{3-[2-(4-{5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)-2-羰基乙基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯47d（10 mg，0.015 mmol，黄色固体），产率：75 %。

MS m/z (ESI): 674 [M + 1]；

第四步

将化合物叔丁基-4-{3-[2-(4-{5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)-2-羰基乙基]苯基}哌嗪-1-羧酸酯47d（10.00 mg，0.015 mmol）溶于氯化氢甲醇溶液（4 M，5 mL）中，室温下搅拌2 小时。旋干，用水稀释（10 mL），加0.5 N氢氧化钠水溶液调碱性至pH（8～10），再用二氯甲烷萃取（20 mL），有机相用饱和食盐水（20 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制备硅胶板纯化（二氯甲烷:甲醇 = 10:1），得到目标化合物4-{3-[2-(4-{5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)-2-羰基乙基]苯基}哌嗪47（7 mg，0.012 mmol, 黄色固体），产率：80 %。

MS m/z (ESI): 574 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H),6.87 (s, 1H), 6.84-6.75 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.78 (s,2H), 3.65-3.62 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 3H), 3.05-3.02 (m,3H)。

实施例48

2-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

第一步

2-羟基苯乙酸甲酯

将2-羟基苯乙酸48a（5.00 g，33.00 mmol）溶解在甲醇（50 mL）中，缓慢滴加98%的浓硫酸（1.5 mL），加完后加热至60 ℃回流反应5小时。反应液浓缩后加入乙酸乙酯（100 mL）稀释，饱和食盐水洗涤（50 mL × 3），无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-羟基苯乙酸甲酯48b（5.30g，浅黄色油状物），收率96.7 %。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 6.95-6.86 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)。

第二步

2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯基)乙酸甲酯

2-羟基苯乙酸甲酯48b（0.50 g，3.0 mmol）溶解在N,N-二甲基乙酰胺（5 mL）中，依次加入碘化钾（0.50 g，3.0 mmol），碳酸钾（1.00 g，7.5 mmol），和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷（0.72 g，3.0 mmol），加完料后升温至70 ℃反应18小时。反应液浓缩后加入乙酸乙酯（25 mL）和30 mL水稀释，分液，乙酸乙酯萃取（50 mL × 2），合并有机相，饱和食盐水洗涤（50 mL × 4），无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析提纯（石油醚：乙酸乙酯 = 20：1）得到粗品2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯基)乙酸甲酯48c（0.60 g，浅黄色油状物），收率61.7 %。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.16-7.08 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 0.82 (s, 9H),0.00 (s, 6H)；

第三步

2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯基)乙酸锂

2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯基)乙酸甲酯48c（44 mg，0.14mmol）溶解在四氢呋喃（4 mL）中，加入甲醇（2 mL）和水（1 mL）搅拌5分钟后加入氢氧化锂（6.5 mg，0.27 mmol），升温至45 ℃反应18小时。反应浓缩得到粗品2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯基)乙酸锂48d（60 mg，白色固体），直接投料下一步；

第四步

将2-(2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯基)乙酸锂48d（8.7 mg，0.028mmol）溶解在甲醇（5 mL）中，用4 M盐酸甲醇溶液调节pH=2～3，浓缩后加入二氯甲烷（3 mL）备用。

将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉2（5 mg，0.01mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，依次加入三乙胺（5 mg，0.04 mmol），2-(7-氧化苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（11 mg，0.03 mmol）搅拌5分钟后加入上面制备的二氯甲烷溶液，搅拌20分钟。反应液浓缩后制备硅胶板（二氯甲烷：甲醇 = 20 ：1）提纯得到目标化合物2-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮48（5 mg，白色固体），收率64.9 %。

MS m/z (ESI): 550 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H),6.98-6.94 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.75-3.69 (m,4H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H)。

实施例49

4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-N-丙基哌嗪-1-甲酰胺

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉 2（10 mg，0.03 mmol）和三乙胺（11 mg，0.11 mmol）溶于四氢呋喃（2mL）中，室温加入丙基异氰酸酯（7mg，0.08 mmol）, 常温搅拌反应1小时。反应液减压脱溶, 残余物用制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 20:1）得到目标产物 4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-N-丙基哌嗪-1-甲酰胺49（10 mg，0.022 mmol，黄色固体）。产率：81 %。

MS m/z (ESI): 457 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.59 (m, 2H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.05-0.90 (m, 3H)。

实施例50

N-异丁基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺

将化合物7-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉 2（10 mg，0.03mmol）和三乙胺（10 mg，0.10 mmol）溶于四氢呋喃（1.0 mL）中，室温加入N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)（10 mg，0.06 mmol）, 常温搅拌反应0.5小时，室温加入异丁胺（15 mg，0.20mmol），50 ℃搅拌反应15小时。反应液减压脱溶, 残余物用制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 20:1）得到目标产物N-异丁基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺50（7 mg，0.015 mmol，黄色固体）。产率：50 ％。

MS m/z (ESI): 471 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.07(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.62-4.58 (m, 1H)，4.01 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 4H),3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。

实施例51

N-乙基-N-甲基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺

参照实施例50的操作步骤合成51，其中用N-甲基乙胺取代异丁胺得到目标产物N-乙基-N-甲基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺51。

MS m/z (ESI): 457 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.01 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 6H), 3.42-3.33 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.18(t, J = 7.2 Hz, 3H)。

实施例52

N,N-二乙基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺

参照实施例50的操作步骤合成52，其中用二乙胺取代异丁胺得到目标产物N,N-二乙基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺52。

MS m/z (ESI): 471 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz,1H), 4.01 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 4H), 3.28 (q, J = 7.2 Hz,4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。

实施例53

6-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯

第一步

(6-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)硼酸

将2-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯53a（780 mg，3.5 mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（10mL）中，依次加入碳酸铯（4.40 g，14 mol）和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯草酸盐（1.00 g，3.5 mol），加完后120 ℃下反应15小时。此混合物用50 mL水淬灭, 50 mL乙酸乙酯稀释，分出有机相，水相用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL× 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过硅胶色谱柱纯化（二氯甲烷/甲醇 = 100:1 ～ 97:3）得到目标产物(6-(6-(叔-丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)硼酸53b（0.30 g，0.94 mmol，黄色液体）。产率：27％。

MS m/z (ESI)：320 [M + 1]；

第二步

将(6-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)硼酸53b（0.30g，0.94 mmol）溶解在1，4-二氧六环（4 mL）中，氮气保护下依次加入碳酸钾（280 mg，2.0mol）、四三苯基膦钯（23 mg，0.02 mmol）、5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉1-4（108mg，0.45 mmol）和水（1 mL），加完后140 ℃下闷罐反应2小时。此混合物用25 mL水淬灭, 25mL乙酸乙酯稀释，分出有机相，水相用乙酸乙酯（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（25 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过制备硅胶板（二氯甲烷/甲醇 = 15:1）得到目标产物6-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯53（90 mg，0.19 mmol，黄色固体）。产率：41 ％。

MS m/z (ESI)：484 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.32 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz,1H), 4.25-4.15 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。

实施例54

5-(6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉盐酸盐

将6-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯53（90 mg，0.19 mmol）溶解在甲醇（5.0 mL）中，在25 ℃下搅拌加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液（2.5 mL，10 mmol， 4 M 1,4-二氧六环溶液），在25℃下搅拌3小时，蒸干溶剂，残余物溶于水（25 mL），二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，水相用40 %的碳酸氢钠水溶液调pH大约到8，用二氯甲烷（25 × 3）萃取，合并有机相用饱和食盐水(25 mL × 2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物5-(6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉盐酸盐54（60 mg，0.16 mmol，黄色固体）。产率：74 ％。

MS m/z (ESI): 384 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 3H),7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.91-5.89 (m, 1H), 4.67-4.65 (m,4H), 4.43-4.42 (m, 4H), 4.01 (s, 3H)。

实施例55

5-(6-(6-(3-氟苄基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

将化合物5-(6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉54（5 mg，0.01 mmol）、间氟苯甲醛（5 mg，0.04 mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（9mg，0.05 mmol）溶于甲醇（1 mL）中，室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵（2 mL）淬灭，二氯甲烷（5 mL）萃取，有机相减压脱溶，高效液相色谱纯化（乙腈：水 = 20-50），得到目标产物5-(6-(6-(3-氟苄基)-2,6-二氮杂螺 [3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉55（2 mg，黄色固体），产率：60 %。

MS m/z (ESI): 492 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.31 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.77-3.73 (m, 8H)。

实施例56

2-(3-甲氧苯基)-1-(6-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮

将化合物5-(6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉54（5 mg，0.01 mmol）, 3-甲氧基苯乙酸（16 mg，0.1 mmol）和三乙胺（20 mg，0.2mmol）溶于四氢呋喃（1.0 mL）中，室温加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（38 mg，0.1 mmol），于室温下搅拌反应1小时。反应液减压脱溶, 残余物用制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 20:1）得到目标产物2-(3-甲氧苯基)-1-(6-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮56（4 mg，黄色固体）。产率：58 ％。

MS m/z (ESI): 532 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.30 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 4H),6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.82 (s, 3H),3.79-3.77 (s, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 4H)。

实施例57

1-(6-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基基)-2-苯基甲酮

参照实施例56的操作步骤合成57，其中用苯甲酸取代3-甲氧基苯乙酸得到目标产物1-(6-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基基)-2-苯基甲酮57。

MS m/z (ESI): 488 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.31 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 4H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 4H), 4.30-4.28 (m, 4H),4.01 (s, 3H)。

实施例58

1-(6-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基基)-2-苯基乙-1-酮

参照实施例56的操作步骤合成58，其中用苯甲酸取代苯乙酸得到目标产物1-(6-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基基)-2-苯基乙-1-酮58。

MS m/z (ESI): 502 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.32-9.28 (m, 2H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.37-7.29 (m,5H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32-4.21 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.52 (s, 2H)。

实施例59

3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯

第一步

(6-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸

将2-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯59a（1.00 g，4.5 mmol）溶解在N,N-二甲基乙酰胺（10mL）中，依次加入碳酸钾（1.40 g，10 mol）和6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷（900 mg，4.5 mol），加完后120 ℃下反应15小时。此混合物用50 mL水淬灭, 50 mL乙酸乙酯稀释，分出有机相，水相用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50 mL× 2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过硅胶色谱柱纯化（二氯甲烷/甲醇 = 100:1-二氯甲烷/甲醇 = 97:3）得到目标产物(6-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸59b（170 mg，0.53 mmol，黄色液体）。产率：12 ％。

MS m/z(ESI)：320 [M + 1]；

第二步

将6-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸59b（0.17 g，0.53 mmol)溶解在1，4-二氧六环（4 mL）中，氮气保护下依次加入碳酸钾（280 mg，2.0 mol）、四（三苯基膦）钯（23 mg，0.02 mmol）、5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉（0.13 g，0.53 mmol）和水（1 mL），加完后140 ℃下封管反应2小时。此混合物用25 mL水淬灭, 25 mL乙酸乙酯稀释，分出有机相，水相用乙酸乙酯（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（25 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 = 15:1）得到目标产物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯59（0.10 g，0.21 mmol，黄色固体）。产率：39 ％。

MS m/z (ESI)：484 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.36-4.35 (m, 2H), 4.21-4.19 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 2H),2.75-2.69 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。

实施例60

3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷

参照实施例54的操作步骤合成60，其中6-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯53用3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯59取代。得到目标产物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷60（60 mg，0.16 mmol，黄色固体）。产率：74 ％。

MS m/z (ESI): 384 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.39 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz,1H), 4.01 (s, 3H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 1H),2.01-1.99 (m, 1H)。

实施例61

6-(3-氟苯甲基)-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷

参照实施例55的操作步骤合成61, 其中用3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷60取代5-(6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉54，得到目标产物 6-(3-氟苯甲基)-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷61（2.5 mg，0.005 mmol，黄色固体）。产率：39 ％。

MS m/z (ESI): 492 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35-7.21 (m, 3H),7.00-6.97 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93-3.90 (m, 4H),3.77-3.70 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H)。

实施例62

3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-2-基甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷

参照实施例61的操作步骤合成62, 其中用甲基吡啶醛取代间氟苯甲醛得到目标产物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-2-基甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷62。

MS m/z (ESI): 475 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.87 (s,1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 3H),3.96-3.90 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H) , 3.36-3.30 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H)。

实施例63

2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮

将化合物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷 60（5 mg，0.013 mmol）, 2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸（3.0 mg，0.02 mmol）和三乙胺（20 mg，0.2 mmol）溶于四氢呋喃（1.0 mL）中，室温加入2-(7-氧化苯并三氮唑)- N, N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（19 mg, 0.05 mmol）, 于室温下搅拌反应3小时。反应液减压脱溶, 残余物用制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇 20:1)得到目标产物2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮63（4 mg，黄色固体）。产率：59 ％。

MS m/z (ESI): 521 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.32 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.07(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H),6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.18-4.15 (m,1H), 3.99 (s, 3H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H),3.23-3.21 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H)。

实施例64

2-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮

参照实施例63的操作步骤合成64, 其中用2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酸43c取代2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸得到目标产物2-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮64。

MS m/z (ESI): 589 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H),8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.24-7.15 (m,1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.71-4.57 (m,2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.21 -4.12 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 2H),3.80-3.74 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 1.74-1.71 (m, 1H)。

实施例65

2-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮

参照实施例63的操作步骤合成65, 其中用3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙氧基)苯乙酸45c取代2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸得到目标产物2-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮65。

MS m/z (ESI): 562 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36-8.32(m, 1H),8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.23-7.17 (m,1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.70-4.66 (m,1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 5H), 3.92-3.88 (m,2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.85-2.76 (m,1H), 2.26-2.19 (m, 1H)。

实施例66

2-(3-(2-(乙胺基)乙氧基)苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮

第一步

(2-(3-(2-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-羰基乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将化合3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷 60（6 mg，0.016 mmol）、2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙氧基)苯基)乙酸44c（8 mg，0.024 mmol）、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐（12 mg，0.03 mmol）、三乙胺（3 mg，0.03 mmol）和四氢呋喃（2 mL）混合，室温下搅拌1小时。减压脱溶得粗品，粗品由制备液相纯化（XBridge -C18；30 X 150 mm 制备柱，MeCN/H₂O 20% - 50 %）得到目标产物(2-(3-(2-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-羰基乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯66a（2.0 mg，白色固体），产率：19 ％。

MS m/z(ESI): 689 [M + 1]；

第二步

将化合物(2-(3-(2-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-羰基乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯66a (2 mg，0.003 mmol)和氯化氢甲醇溶液（6 mL， 24 mmol， 4 M甲醇溶液）混合，室温下搅拌半小时。减压脱溶，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液（0.5 mL）和N,N-二甲基甲酰胺（2 mL）, 由制备液相纯化（XBridge -C18 ； 30 X 150 mm 制备柱，MeCN/H₂O 20 % - 50 %）得到目标产物2-(3-(2-(乙胺基)乙氧基)苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮66（0.9 mg，白色固体），产率：53％。

MS m/z (ESI): 589 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H),6.92-6.86 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H),4.62-4.53 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.71-3.59 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 3H)。

实施例67

1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮

参照实施例66的操作步骤合成实施例67，但在第一步中用{3-[4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}乙酸47c取代2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙氧基)苯基)乙酸44c。得到目标产物1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮67（1.5 mg，白色固体），产率：44 ％。

MS m/z (ESI): 586 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H),6.86 (s, 1H), 6.85-6.72 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H),4.59-4.50 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 4H), 3.15-3.03 (m, 4H), 2.84-2.75 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 1H)。

实施例68

2-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1-酮

参照实施例66的操作步骤合成实施例68，但在第一步中用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸取代2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙氧基)苯基)乙酸44c。得到目标产物2-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1-酮68。

MS m/z(ESI): 509 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.31 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 2H),8.17 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H)。

实施例69

N-异丁基-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺

将3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷60（5 mg，0.01 mmol），2-甲基丙烷-1-胺（1 mg，0.01 mmol），溶解在四氢呋喃（2 mL）中，搅拌下加入三乙胺（4 mg，0.04 mmol）和N，N-羰基二咪唑（2 mg，0.01 mmol），80℃下搅拌4小时，加入2 mL饱和食盐水溶液搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取（5 mL × 2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=15：1）得到目标产物N-异丁基-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺69（3.5 mg，白色固体），收率51 %。

MS m/z (ESI): 483 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 6.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38-4.37 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 4.01 (s, 3H),3.64-3.60 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.79-2.73(m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H),2.02-2.00 (m, 2H), 0.85 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。

实施例70

5-(5-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

第一步

4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将化合物2,5-二溴吡嗪70b-1（5.00 g, 21.00 mmol），哌嗪-1-羧酸叔丁酯（3.90 g，21.00 mmol）和碳酸钾（4.40 g，31.50 mmol）溶于N-甲基吡咯烷酮（21 mL）中，于100 ℃搅拌反应12小时。反应液以乙酸乙酯（300 mL）稀释，以水（80 mL × 4）洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物柱硅胶纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 100:0 -1:1）得到目标产物4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯70b（5.60 g，黄色固体）。产率：78 %。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.54-3.51 (m,4H), 2.99-2.97 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。

第二步

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹唑啉

将化合物5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉1d（0.1 g，0.41 mmol）、连硼酸频哪醇酯（0.21 g，0.82 mmol）和二氧六环（10 mL）混合，氩气保护下加入醋酸钾（0.12 g，1.23mmol）、三环己基膦（23 mg，0.08 mmol）和三(二亚苄基丙酮)二钯（38 mg，0.041 mmol），氩气置换三次，90 ℃搅拌2小时。冷却至室温，此混合物不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z (ESI): 337 [M + 1]；

第三步

4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹唑啉70a(上一步混合物)，4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯70b（0.21 g, 0.62mmol）和水（2 mL）混合，氩气保护下加入碳酸钾（0.17 g，1.23 mmol）和四（三苯基膦）钯（0.047 g，0.041 mmol），氩气置换三次，80 ℃搅拌2小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物加入水（20 mL），以乙酸乙酯（15 mL × 3）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 = 12 ：1）得到目标产物4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯70c(80.0 mg，黄色固体)，产率：42 ％（两步产率）。

MS m/z (ESI): 473 [M + 1]；

第四步

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)喹唑啉

将化合物4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯70c (80.0 mg，0.17 mmol)和氯化氢（12 mL，48 mmol, 4 M甲醇溶液）混合，室温下搅拌1小时。减压脱溶，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液（20 mL）, 以二氯甲烷（15 mL × 4）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得目标产物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)喹唑啉70d（50.0 mg，黄色固体），产率：79 ％。产物不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z (ESI): 373 [M +1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.74 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H),4.01 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.66-3.62 (m, 4H)。

第五步

将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)喹唑啉70d（5 mg，0.01mmol），3-氟苯甲醛（2 mg，0.01 mmol），溶解在甲醇（2 mL）中，搅拌下加入醋酸硼氢化钠（8.5 mg，0.04 mmol），室温下搅拌过夜，加入2 mL饱和氯化铵溶液搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取（5 mL × 2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=15：1）得到5-(5-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉70（1.0 mg，白色固体），收率16 %。

MS m/z (ESI): 481 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.74 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 (s,2H), 3.65-3.63 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 4H)。

实施例71

2-(3-甲氧苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)喹唑啉70d（5.0mg，0.013 mmol）、3-甲氧基苯乙酸（3.3 mg，0.02 mmol）、2-(7-氧化苯并三氮唑)- N,N,N', N'-四甲基脲六氟磷酸盐（9.9 mg，0.026 mmol）、三乙胺（一滴）和N,N-二甲基甲酰胺（2 mL）混合，室温下搅拌1小时。混合物由制备液相纯化（XBridge -C18 ； 30 X 150 mm 制备柱，MeCN/H₂O 25%-50%）得到目标产物 2-(3-甲氧苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮71(3.8 mg，白色固体)，产率：54 ％。

MS m/z(ESI): 521 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.71 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H),6.93-6.79 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 5H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H)。

实施例72

(2,6-二氟苯基)(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲酮

参照实施例71的操作步骤合成实施例72，其中用2,6-二氟苯甲酸取代3-甲氧基苯乙酸得到目标产物(2,6-二氟苯基)(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲酮72。

MS m/z (ESI): 513 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.72 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 1H),7.06-6.96 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H)。

实施例73

1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙烷-1-酮

参照实施例71的操作步骤合成实施例73，其中用苯乙酸取代3-甲氧基苯乙酸得到目标产物1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙烷-1-酮73。

MS m/z (ESI): 491 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.68 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 4.00(s, 3H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 4H)。

实施例74

1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙烷-1-酮

参照实施例46的操作步骤合成实施例74，但在第一步中用7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)喹唑啉70d取代7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉2得到目标产物1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙烷-1-酮74。

MS m/z (ESI): 498 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.73 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.87-3.77 (m, 4H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 4H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 1H)。

实施例75

6-(3-氟苄基)-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷

第一步

3-(5-溴吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯

将化合物2,5-二溴吡嗪70b-1（0.61 g, 2.65 mmol），3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯（0.50 g，2.53 mmol）和碳酸钾（0.53 g，3.78 mmol）溶于N-甲基吡咯烷酮（21mL）中，于100 ℃搅拌反应2小时。反应液以乙酸乙酯（300 mL）稀释，以水（80 mL × 4）洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物柱硅胶纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 100:0 ～ 89：11）得到目标产物3-(5-溴吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯75a（0.80 g，黄色固体）。产率：89 %。

MS m/z (ESI): 355 [M + 1]；

第二步

3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基) 喹唑啉70a（0.10 g，0.3 mmol）、3-(5-溴吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯75a、四(三苯基膦)钯 (30 mg，0.03 mmol)、碳酸钾（82 mg，0.6 mmol）溶于二氧六环（5 mL）和水（1 mL）的混合溶剂中，氮气氛条件下，油浴80 ℃下搅拌2.5小时。冷却室温，反应液过滤，滤液减压脱溶，硅胶制备板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 10 : 1）得到目标产物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯75b（0.12 g，黄色固体），产率：79 %。

MS m/z (ESI): 485 [M + 1]；

第三步

3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷

将化合物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯75b（20 mg，0.04 mmol）溶于氯化氢（4 mL, 8 mmol, 2M甲醇溶液）中，搅拌1小时。反应液以饱和碳酸氢钠水溶液（3 mL）中和，以二氯甲烷（10 mL）萃取。有机相水洗（5 mL × 3）减压脱溶，得到目标产物 3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷75c（15 mg，黄色固体），产率：95 %。

MS m/z (ESI): 385 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.75 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.04-4.02(m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88-3.70 (m, 6H), 2.31-2.30 (m, 2H)。

第四步

将化合物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷75c（7 mg，0.02 mmol）、间氟苯甲醛（7 mg，0.06 mmol）、三乙酰氧基硼氢化钠（19 mg，0.09 mmol）溶于甲醇（1.5 mL），油浴40℃搅拌过夜。反应液以饱和氯化铵（2 mL）洗涤，二氯甲烷（10 mL）萃取。有机相减压脱溶，制备板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 10 ： 1 ），得到目标产物6-(3-氟苄基)-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷75（1.4 mg，黄色固体），产率：15 %。

MS m/z (ESI): 493 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.77 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),7.54-7.52 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H),4.02 (s, 3H), 3.95-3.71 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H)。

实施例76

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉

第一步

N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺

将8-氨基喹啉76a（100 g，0.7 mol）溶解在二氯甲烷（1.0 L）中，依次加入三乙胺（140g，1.4 mol）和苯甲酰氯（100 g，0.7 mol），加完后在25 ℃下反应1小时。此混合物用1 L水淬灭, 分出有机相，水相用二氯甲烷(1 L × 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(1 L ×2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过乙酸乙酯洗涤得到目标产物N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺76b（145 g，585 mmol，黄色固体）。产率：84 ％。

MS m/z(ESI)：249 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.75 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10-8.09 (m, 2H), 7.62-7.47(m, 6H)。

第二步

N-(5-溴喹啉-8-基)苯甲酰胺

将N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺76b（10 g，40 mmol）加入到水（150 mL）中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺（9 g，50 mol），加完后25 ℃下反应15小时。此混合物用100 mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭, 100 mL二氯甲烷稀释, 分出有机相，水相用二氯甲烷（100 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（100 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物N-(5-溴喹啉-8-基)苯甲酰胺76c（13 g，40 mmol，黄色固体），粗品。

MS m/z(ESI)：327& 329 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.71 (s, 1H), 8.87-8.85 (m, 2H), 8.55 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 4H)。

第三步

5-溴-8-氨基喹啉

将N-(5-溴喹啉-8-基)苯甲酰胺76c（13 g，40 mmol）溶解在乙醇（100 mL）中，在25 ℃下搅拌加入1 M氢氧化钠的乙醇溶液（100 mL），在85 ℃下搅拌15小时，蒸干溶剂，残余物溶于水（300 mL），二氯甲烷（100 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（100 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到粗产品，通过色谱硅胶柱纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 100:1-石油醚/乙酸乙酯 = 10:1）得到目标产物5-溴-8-氨基喹啉76d（7.9 g，35.4 mmol，黄色固体）。产率：88 ％。

MS m/z (ESI): 223 & 225 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77-8.76 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04(brs, 2H)。

第四步

5-溴-7-氯-8-氨基喹啉

将5-溴-8-氨基喹啉76d（7.9 g，35.4 mmol）溶解在乙腈（100 mL）中，加入N-氯代丁二酰亚胺（4.7 g，35 mol），在80 ℃下搅拌6小时，此混合物用100 mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭, 100 mL二氯甲烷稀释, 分出有机相，水相用二氯甲烷(100 mL × 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100 mL × 2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到粗产品，通过色谱硅胶柱纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 100:1-石油醚/乙酸乙酯 = 10:1）得到目标产物5-溴-7-氯-8-氨基喹啉76e（4.7 g，18.3 mmol，黄色固体）。产率：52 ％。

MS m/z (ESI): 257 & 259 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.79-8.78 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.68 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 5.39 (brs, 2H)。

第五步

5-溴-7-氯喹啉

将5-溴-7-氯-8-氨基喹啉76e（4.7 g，18.3 mmol）加入到水（100 mL）中，然后0 ℃下滴加浓硫酸（30 mL），大部分固体消失，溶液变为橙红色时滴加4 M亚硝酸钠水溶液（10 mL），在0 ℃下搅拌0.5小时，最后将此混合物滴加到次磷酸（400 mL）中，在65 ℃下搅拌4小时，混合物倒入饱和氢氧化钠水溶液（3 L）中, 用1 L二氯甲烷稀释, 分出有机相，水相用二氯甲烷（1 L × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（1 L × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物5-溴-7-氯喹啉76f（2.8 g，11.6 mmol，黄褐色固体）。产率：63 ％。

MS m/z (ESI): 242& 244 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94-8.93 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H),8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H)。

第六步

4-(5-(7-氯喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将5-溴-7-氯喹啉76f（1.8 g，7.4 mmol）溶解在1，4-二氧六环（20 mL）中，氮气保护下依次加入碳酸钠（2.3 g，22 mol）、四(三苯基膦)钯（0.80 g，0.7 mmol）、4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)哌啶-2-基]二乙基二胺-1-羧酸叔丁酯（2.9 g，7.5 mmol）和水（4 mL），加完后80℃下反应15小时。此混合物用100 mL水淬灭, 100 mL二氯甲烷稀释，分出有机相，水相用二氯甲烷(100 mL × 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100 mL ×2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过硅胶色谱柱纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 100:1-石油醚/乙酸乙酯 = 3:1）得到目标产物4-(5-(7-氯喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯76g（2.8 g，6.6 mmol，黄色固体）。产率：89 ％。

MS m/z(ESI)：425 & 427 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93-8.92 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.35 (m,1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 8H), 1.51 (s, 9H)。

第七步

4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(5-(7-氯喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯76g（2.8 g，6.6 mmol）溶解在1，4-二氧六环（20 mL）中，氮气保护下依次加入碳酸钾（2.8 g，20 mol）、四(三苯基膦)钯（700 mg，0.6 mmol）、1-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯（1.6 g，8 mmol）和水（4 mL），加完后140℃下封管反应15小时。此混合物用100 mL水淬灭, 100 mL二氯甲烷稀释，分出有机相，水相用二氯甲烷(100 mL × 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100 mL × 2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过硅胶色谱柱纯化（二氯甲烷/甲醇 = 100:1-二氯甲烷/甲醇 = 97:3）得到目标产物4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯76h（2.3 g，4.9 mmol，黄色固体）。产率：74 ％。

MS m/z (ESI)：471 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90-8.89 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19-8.18 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H),7.32-7.30 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 8H),1.51 (s, 9H)。

第八步

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉

将4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯76h（2.3 g，4.9 mmol）溶解在甲醇（20 mL）中，在25℃下搅拌加入盐酸 (10 mL, 40 mmol, 4M1，4-二氧六环溶液），在25 ℃下搅拌3小时，蒸干溶剂，残余物溶于水（300 mL），用二氯甲烷（100 mL × 2）萃取，水相用40 %的碳酸氢钠水溶液调pH大约到8，用二氯甲烷（100 × 3）萃取，合并有机相用饱和食盐水(100 mL × 2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉76（1.7 g，4.6 mmol，黄色固体）。产率：94 ％。

MS m/z (ESI): 371 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90-8.89 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19-8.17 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H),7.32-7.31 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.64-3.6 (m, 4H),3.06-3.03 (m, 4H)。

实施例77

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉 76（17.5mg，0.05 mmol）和吡啶-2-甲醛（11 mg，0.1mmol）溶于四氢呋喃（1.0 mL）中，室温加入醋酸硼氢化钠（42 mg, 0.2 mmol）, 于40 ℃搅拌反应12小时。反应液减压脱溶, 残余物用制备硅胶板纯化( 二氯甲烷/甲醇 20:1)得到目标产物 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉77（7 mg，0.015 mmol，黄色固体）。产率：30％。

MS m/z (ESI): 462 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90-8.89 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 1H),8.20-8.19 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 5H), 7.32-7.31(m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96-3.72 (m, 6H), 2.87-2.78(m, 4H)。

实施例78

5-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1H-吡唑-4-基)喹啉

第一步

4-(5-(7-(1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

参照实施例76的第七步操作步骤合成78a，其中用4-吡唑硼酸频那醇酯取代1-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯得到目标产物4-(5-(7-(1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯78a。产率：40 %。

MS m/z (ESI): 457 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H),6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 8H), 1.51 (s, 9H)。

第二步

5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1H-吡唑-4-基)喹啉

参照实施例76的第八步操作步骤合成78b，其中用4-(5-(7-(1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯78a取代4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯76h得到目标产物5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1H-吡唑-4-基)喹啉78b。产率：85 %。

MS m/z (ESI): 357 [M + 1]；

第三步

5-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1H-吡唑-4-基)喹啉

参照实施例77的操作步骤合成78，其中7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉76用5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1H-吡唑-4-基)喹啉78b取代得到目标产物5-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1H-吡唑-4-基)喹啉78。产率：32 %。

MS m/z (ESI): 447 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-8.04 (m, 2H), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 7H),6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75-3.72 (m, 6H), 2.74-2.72 (m, 4H)。

实施实例79到91的合成步骤如实施例77的过程：其中用不同的醛取代吡啶-2-甲醛即可。

实施例79

5-(6-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉

MS m/z (ESI): 480 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.86-8.85 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H),8.25-8.21 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.41 (m, 4H), 7.33-7.29(m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 6H), 2.73-2.70(m, 4H)。

实施例80

5-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉甲酸盐

MS m/z (ESI): 492 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92-8.91 (m, 1H), 8.37-8.25 (m, 3H), 8.17 (s,1H), 7.96 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H),6.85-6.82 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 5H), 3.96-3.85 (m, 7H), 3.01-2.95 (m, 4H)。

实施例81

5-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉甲酸盐

MS m/z (ESI): 461 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91-8.90 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20-8.19 (m,2H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.42-7.31(m, 6H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 6H), 2.78-2.75(m, 4H)。

实施例82

5-(6-(4-(4-甲氧苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉

MS m/z (ESI): 491 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90-8.89 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20-8.18 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.58(m, 6H), 2.67-2.62 (m, 4H)。

实施例83

5-(6-(4-(2-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉

MS m/z (ESI): 479 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.58-7.50 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H),7.02-6.98 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 4H)。

实施例84

5-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉

MS m/z (ESI): 497 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.58-7.50 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz,1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 4H), 2.63-2.61 (m, 4H)。

实施例85

5-(6-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉

MS m/z (ESI): 479 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H),4.00 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 6H), 2.73-2.70 (m, 4H)。

实施例86

N,N-二甲基-4-((4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯胺

MS m/z (ESI): 504 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.67(s, 2H),3.64-3.62 (m, 4H), 2.95, (s, 6H), 2.61-2.58 (m, 4H)。

实施例87

5-(6-(4-(2-甲氧苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉

MS m/z (ESI): 491 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H),7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.45-7.41(m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz,1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 2.90-2.88(m, 4H)。

实施例88

5-(6-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉

MS m/z (ESI): 479 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.42-7.32 (m,3H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (s, 2H),3.72-3.68 (m, 4H), 2.85-2.80 (m, 4H)。

实施例89

MS m/z (ESI): 480 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71-7.58 (m, 3H),7.47 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90(s, 2H), 3.82-3.76 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 4H)。

实施例90

5-(6-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉

MS m/z (ESI): 492 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H),8.27-8.16 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s,3H), 3.90 (s, 2H), 3.82-3.76 (s, 4H) , 3.49 (s, 3H), 2.93-2.88 (s, 4H)。

实施例91

5-(6-(4-(3-甲氧苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉

MS m/z (ESI): 491 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63-7.61(m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 4H)。

实施例92

(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(1-苯基环丙基)甲酮

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉 76（10 mg，0.03 mmol），1-苯基环丙烷-1-羧酸（8 mg，0.05 mmol）和三乙胺（20 mg，0.2 mmol）溶于四氢呋喃（1.0 mL）中，室温加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（38mg, 0.1 mmol）, 于室温下搅拌反应3小时。反应液减压脱溶, 残余物用制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇 20:1)得到目标产物 (4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(1-苯基环丙基)甲酮92（3.0 mg，0.006 mmol，黄色固体）。产率：30％。

MS m/z (ESI): 515 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91-8.90 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16-8.14 (m,2H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H),7.35-7.28 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H),3.82-3.63 (m, 8H), 1.25-1.21 (m, 4H)。

实施实例93到103的合成步骤参考实施例92的合成步骤：其中用不同的酸取代1-苯基环丙烷-1-羧酸。

实施例93

(1-(4-氟苯基)环丙基)(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮甲酸盐

MS m/z (ESI): 533 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92-8.91 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24-8.20 (m,2H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.37-7.34(m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.82-3.63 (m, 8H), 1.48-1.45 (m, 2H) , 1.23-1.21 (m, 2H)。

实施例94

2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 508 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89-8.87 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H),8.18-8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H),4.02-3.98 (m, 5H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.63-3.60 (m, 4H)。

实施例95

1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 489 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91-8.89 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18-8.16 (m,2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 6H), 6.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.63-3.59 (m, 4H) ,3.53-3.49 (m, 2H)。

实施例96

(2,6-二氟苯基)(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮

MS m/z (ESI): 511 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89-8.87 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18-8.15 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.30(m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 5H),3.78-3.70 (m, 4H), 3.55-3.51 (m, 2H)。

实施例97

(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮

MS m/z (ESI): 475 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91-8.89 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21-8.14 (m,2H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H),7.49-7.40 (m, 5H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H),3.71-3.54 (m, 8H)。

实施例98

(R)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基丙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 503 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89-8.88 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18-8.13 (m,2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 6H), 6.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 5H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H),3.54-3.47 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 1.51 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。

实施例99

3-羟基-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基丙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 519 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89-8.88 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17-8.12 (m,2H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 3H), 3.98 (s, 3H),3.81-3.77 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.49-3.46 (m, 2H) , 3.07-3.02 (m, 1H)。

实施例100

1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 497 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91-8.89 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20-8.17 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.83-3.62 (m, 8H),3.49-3.42 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H),1.45-1.38 (m, 2H)。

实施例101

(R)-2-羟基-3-甲基-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮

MS m/z (ESI): 471 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.84-8.83 (m, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.12 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60-7.54(m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 4H), 1.18-1.17 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H)。

实施例102

2-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮盐酸盐

MS m/z (ESI): 576 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.0 Hz,1H), 8.21-8.13 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.59(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H),6.84-6.74 (m, 2H), 4.24-7.21 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.68-7.61 (m, 4H), 3.58-7.56 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.62 (s,6H)。

实施例103

2-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 549 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28-8.23 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 3H), 4.08-4.03 (m, 2H), 4.02 (s,3H), 3.97-3.89 (m, 6H), 3.87 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H)。

实施例104

1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙烷-1-酮盐酸盐

第一步

4-(2-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将化合物 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉 76（20 mg，0.054 mmol）、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸（20 mg，0.082 mmol）、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（31 mg，0.082 mmol）、三乙胺（12 mg，0.108 mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（1 mL）混合，室温下搅拌1小时。反应液减压脱溶, 残余物用制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 20:1）得到目标产物 4-(2-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯104a（30 mg，黄色固体），产率：93％。

MS m/z (ESI): 596 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89-8.88 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16-8.15 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84-3.81(m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.34-2.32(m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.24-1.22 (m,2H)。

第二步

将化合物4-(2-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯104a (27 mg，0.045 mmol)和氯化氢（1 mL，4 mmol，4 M二氧六环溶液）和甲醇（2 mL）混合，室温下搅拌半小时。减压脱溶，得到目标产物1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙烷-1-酮盐酸盐104（25 mg，黄色固体）。

MS m/z (ESI): 496 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.32-8.29 (m, 4H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 4.04 (s,3H), 3.96-3.94 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.07-3.04 (m,2H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.56-1.54 (m,2H)。

实施例105

2-(3-(2-(乙胺基)乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮盐酸盐

参照实施例104的操作步骤合成实施例105，但在第一步中用2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙氧基)苯基)乙酸44c取代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸得到目标产物2-(3-(2-(乙胺基)乙氧基)苯基)-1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮盐酸盐105（3 mg，白色固体），收率74 %。

MS m/z (ESI): 576 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.27-8.21 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H),7.47-7.44 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 1.35(t, J = 8.0 Hz, 3H)。

实施例106

1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮

参照实施例104的操作步骤合成实施例106，但在第一步中用{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}乙酸47c取代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸得到目标产物1-(4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮106。

MS m/z (ESI): 573 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.21 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.36-8.22 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H),7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s,3H), 3.95-3.91 (m, 9H), 3.60-3.50 (m, 5H), 3.50-3.40 (m, 4H)。

实施例107

4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-N-丙基哌嗪-1-甲酰胺

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉 76（10 mg，0.03 mmol）和三乙胺（10 mg，0.1 mmol）溶于四氢呋喃（1mL）中，室温加入丙基异氰酸酯（8mg，0.1 mmol）, 常温搅拌反应1小时。反应液减压脱溶, 残余物用制备硅胶板纯化( 二氯甲烷/甲醇 20:1)得到目标产物 4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-N-丙基哌嗪-1-甲酰胺107（10 mg，0.022 mmol，黄色固体）。产率：73 %。

MS m/z (ESI): 456 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90-8.89 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17-8.15 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H),7.33-7.31 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.99 (s, 3H),3.73-3.71 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 2H) , 1.60-1.54 (m, 2H) ,0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

实施例108

N-异丁基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺甲酸盐

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉 76（10 mg，0.03 mmol）和三乙胺（10 mg，0.1 mmol）溶于四氢呋喃（1.0 mL）中，室温加入N,N-羰基二(1,2,4-三氮唑)（5 mg, 0.03 mmol）,常温搅拌反应0.5小时，室温加入异丁胺（15 mg, 0.2mmol），50 ℃搅拌反应15小时。反应液减压脱溶, 残余物用制备HPLC（XBridge -C18 ； 30X 150 mm 制备柱，0.5%甲酸，乙腈/水 20:80-乙腈/水 40:60）纯化得到目标产物 N-异丁基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺甲酸盐108（5mg，0.011 mmol，黄色固体）。产率：35 %。

MS m/z (ESI): 470 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93-8.92 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25-8.22 (m,2H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.80(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H),3.60-3.58 (m, 4H), 3.14-3.10 (m, 2H) , 1.84-1.78 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8Hz, 6H)。

实施例109

4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-N-新戊基哌嗪-1-甲酰胺

参照实施例108的操作步骤合成实施例109，其中用2,2-二甲基丙烷-1-胺取代异丁胺得到目标产物4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-N-新戊基哌嗪-1-甲酰胺109。

MS m/z (ESI): 484 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91-8.90 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19-8.15 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H),7.34-7.28 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 8H),3.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H)。

实施例110

N-环丙基-N-甲基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺

参照实施例108的操作步骤合成实施例110，其中用N-甲基环丙胺取代异丁胺得到目标产物N-环丙基-N-甲基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺110。

MS m/z (ESI): 468 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91-8.90 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19-8.16 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H),7.34-7.28 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 8H),2.91 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 4H)。

实施例111

N-乙基-N-甲基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉 76（11 mg，0.03 mmol），和三乙胺（20 mg，0.2 mmol）溶于四氢呋喃（1.0 mL）中，室温加入N-乙基-N-甲基氯甲酰胺（12 mg, 0.1 mmol）, 于室温下搅拌反应15分钟。反应液减压脱溶, 残余物用制备硅胶板纯化( 二氯甲烷/甲醇 20:1)得到目标产物 N-乙基-N-甲基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺111（10 mg，0.022 mmol，黄色固体）。产率：73 ％。

MS m/z (ESI): 456 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89-8.88 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19-8.17 (m,2H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.81(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 4H), 3.42-3.93 (m, 4H), 2.86(s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

实施例112

N,N-二乙基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺

参照实施例111的操作步骤合成实施例112，其中用N,N-二乙基氯甲酰胺取代N-乙基-N-甲基氯甲酰胺得到目标产物N,N-二乙基-4-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺112。

MS m/z (ESI): 470 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89-8.88 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20-8.18 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.41-3.88 (m, 4H),3.31-3.26 (m, 4H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 6H)。

实施例113

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉

第一步

4-(4-(7-氯喹啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将5-溴-7-氯喹啉76f（0.10 g，0.40 mmol）溶解在1，4-二氧六环（5 mL）中，氮气保护下依次加入磷酸钾（0.25 g，1.20 mol）、四(三苯基膦)钯（70 mg，0.06 mmol）、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.31 g，0.80 mmol，购自毕得医药）和水（1 mL）。加完后80 ℃下反应15小时。此混合物用100 mL水淬灭, 100 mL二氯甲烷稀释，分出有机相，水相用二氯甲烷（100 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（100 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过硅胶色谱柱纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 100:1~ 5:1）得到目标产物4-(4-(7-氯喹啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯113a（0.12 g，黄色油）。产率：71 ％。

MS m/z(ESI)：424&426 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91-8.90 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H),8.08 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H),3.65-3.62 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 4H), 1.24 (s, 9H)。

第二步

4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(4-(7-氯喹啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯113a （60 mg，0.15 mmol）溶解在N,N-二甲基乙酰胺（5 mL）中，氮气保护下依次加入磷酸钾（0.11 g，0.50 mmol）、四(三苯基膦)钯（23 mg，0.02 mmol）、1-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯（63 mg，0.30 mmol）和水（1 mL），加完后120 ℃下闷罐反应6小时。此混合物用100 mL水淬灭, 100 mL二氯甲烷稀释，分出有机相，水相用二氯甲烷（100 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（100 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过制备版（二氯甲烷/甲醇 = 15：1）得到目标产物4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯113b（40 mg，黄色固体）。产率：60 ％。

MS m/z (ESI)：470 [M + 1]；

第三步

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉

将4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯113b（30mg，0.07 mmol）溶解在甲醇（2 mL）中，在25 ℃下搅拌加入盐酸 (1mL, 4 mmol, 4 M甲醇溶液)。在25 ℃下搅拌3小时，蒸干溶剂，残余物溶于水（100 mL），二氯甲烷（100 mL × 2）萃取，水相用40 %的碳酸氢钠水溶液调pH大约到8，用二氯甲烷（100 mL × 3）萃取，合并有机相用饱和食盐水(100 mL × 2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉113（30 mg，黄色油）。粗品。

MS m/z (ESI): 370 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.88-8.86 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H),8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz,2H),7.29-7.28 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.27-3.25 (m,4H), 3.10-3.08 (m, 4H)。

实施例114

5-(4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉

将化合物7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉113（10 mg，0.03mmol）和苯甲醛（10 mg，0.10 mmol）溶于四氢呋喃（1.0 mL）中，室温加入氰基硼氢化钠（6mg, 0.10 mmol），于室温搅拌反应12小时。反应液减压脱溶，残余物用制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 20:1）得到目标产物 5-(4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉114（12 mg，黄色固体）。产率：84 ％。

MS m/z (ESI): 460 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.88-8.86 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H),8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 6H),7.32-7.28 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (s, 2H),3.37-3.35 (m, 4H), 2.74-2.72 (m, 4H)。

实施例115

3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯

第一步

3-(5-(7-氯喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯

将化合物(6-(6-(叔-丁氧基羰基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸59b（0.26 g，0.83 mmol）、 5-溴-7-氯喹啉76f（0.18 g, 0.75 mmol）、碳酸钾（0.31 g，2.25 mmol）、四（三苯基膦）钯（87 mg，0.075 mmol）混合, 氩气置换三次，90℃搅拌2小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物加入水（20 mL），以乙酸乙酯（15 mL × 3）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，残余物通过快速硅胶柱层析纯化（二氯甲烷/甲醇 100:0-19:1），得到目标产物3-(5-(7-氯喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯115a（0.23 g，黄色固体），产率：71 ％。

MS m/z (ESI): 437&439 [M + 1]；

第二步

将化合物3-(5-(7-氯喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯115a（0.23 g, 0.53 mmol）、1-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯（购自毕得医药科技有限公司）（0.17 g, 0.80 mmol）、碳酸钾（0.22 g，1.59 mmol）、四（三苯基膦）钯（61.2 mg，0.053mmol）、水（1 mL）和二氧六环（6 mL）混合加入35 mL封管, 氩气置换三次，140 ℃搅拌2小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物加入水（20 mL），以乙酸乙酯（15 mL × 3）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品，通过制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 = 15 ：1）得到目标产物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯115（50 mg，黄色固体），产率：22 ％。

MS m/z(ESI): 483 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26-8.13 (m, 2H),7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 6.73-6.60(m, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.70-3.44 (m,2H), 2.79-2.62 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。

实施例116

3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷

将化合物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯115（50 mg，0.1 mmol）和氯化氢（6 mL，24 mmol, 4M甲醇溶液）混合，室温下搅拌1小时。减压脱溶，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液（10 mL），以二氯甲烷（10 mL × 4）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得目标产物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷116（35 mg，黄色固体），产物不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI): 383 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98-8.85 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.14 (m,2H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36-7.29(m, 1H), 6.77-6.65 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.89-3.67 (m,4H), 2.89-2.74 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H)。

实施例117

6-苯甲基-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷

将化合物3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷116（10 mg，0.026 mmol）、苯甲醛（6 mg，0.05 mmol）、醋酸硼氢化钠（11 mg，0.052 mmol）和四氢呋喃（5 mL）混合，室温下搅拌16小时。减压脱溶得粗品，粗品由制备液相纯化（XBridge -C18 ； 30 X 150 mm 制备柱，5 μm；MeCN/H₂O 20%-50%）得到目标产物6-苯甲基-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷117（2.5 mg，白色固体），产率：20 ％。

MS m/z (ESI): 473 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.96-8.88 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30-8.23 (m,1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.65 (s,1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 4H), 6.79-6.69 (m, 1H), 4.08-4.03 (m,2H), 4.02-3.94 (m, 5H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H), 2.91-2.89 (m,1H), 1.80-1.73 (m, 1H)。

实施实例118到120的合成步骤参考实施例117的过程：其中用不同的醛取代苯甲醛。

实施例118

3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-2-基甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷

MS m/z (ESI): 474 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98-8.84 (m, 1H), 8.66-8.50 (m, 1H), 8.39 (s,1H), 8.33 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78-7.67(m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 1H), 7.40-7.31 (m,1H), 6.83-6.66 (m,1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H),3.04-2.88 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 1H)。

实施例119

6-(3-氟苯甲基)-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷

MS m/z (ESI): 491 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.99-6.94(m, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95-3.82 (m, 4H), 3.75-3.62(m, 4H), 2.93-2.81 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H)。

实施例120

6-(3-氯苄基)-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 喹啉-5-基) 吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1] 庚烷

MS m/z (ESI): 507&509 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),7.72-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (s,3H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.36-2.20 (m, 2H)。

实施例121

1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-苯基乙烷-1-酮

将3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷116（5 mg，0.01 mmol），苯乙酸（14 mg，0.1 mmol），三乙胺（11 mg，0.1 mmol），2-(7-氧化苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（38 mg，0.1 mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（2 mL）中，室温搅拌1小时，加入2 mL饱和氢氧化锂水溶液搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取（5 mL × 2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇 = 15：1）得到目标产物1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-苯基乙烷-1-酮121（3 mg，白色固体），收率46 %。

MS m/z (ESI): 501 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.0 Hz,1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67-4.52(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.49 (s, 2H),2.80-2.75 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H)。

实施实例122到127的合成步骤参考实施例121的过程：其中用不同的酸取代。

实施例122

2-(5-氟吡啶-2-基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 520 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.34-8.33 (m, 2H),8.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H),7.42-7.37 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79-7.67 (m,2H), 4.00 (s, 3H), 3.81-3.62 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H)。

实施例123

2-(3-氯苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 535&537 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68-7.65 (dd, J _1,2 = 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H),7.23-7.21 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68-4.66 (m,1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93-3.84 (m, 2H),3.66-3.63 (m, 1H), 358-3.46 (m, 2H), 1.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。

实施例124

2-(3-氟苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙-1-酮

MS m/z (ESI): 519 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),7.67-7.65 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.28-7.23 (m,1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (s,3H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H)。

实施例125

(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)(苯基)甲酮

MS m/z (ESI): 487 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.0 Hz,1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 3H), 7.61(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.30(m, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84-3.64(m, 4H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H)。

实施例126

2-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮

MS m/z (ESI): 588 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.65 (dd, J _1,2 = 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H),6.90-6.85 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m,1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H),3.70-3.64 (m, 2H), 358-3.46 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.72(d, J = 8.8 Hz, 2H)。

实施例127

2-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙-1-酮

MS m/z (ESI): 561 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.65 (m,2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H),4.19-4.17 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (t, J = 4.4 Hz, 1H),3.85-3.83 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.36-2.20 (m, 2H)。

实施例128

N-异丁基-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺

将3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷116（5 mg，0.01 mmol），2-甲基丙烷-1-胺（1 mg，0.01 mmol），溶解在四氢呋喃（2 mL）中，搅拌下加入三乙胺（4 mg，0.04 mmol）和N,N-羰基二咪唑（2.1 mg，0.01 mmol），80 ℃下搅拌4小时，加入2 mL饱和食盐水溶液搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取（5 mL × 2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇 = 15：1）得到N-异丁基-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺128（1.5 mg，白色固体），收率24 %。

MS m/z (ESI): 482 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.0 Hz,1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H),4.00 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 2H) , 0.87 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。

实施例129

6-苯甲基-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷

第一步

7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹啉

将5-溴-7-氯喹啉76f（0.10 g，0.47 mmol），4,4,4',4',5,5'-六甲基-2,2'-联（1,3,2-二氧杂硼烷）（0.13 g，0.49 mmol）溶解在四氢呋喃（10 mL）中，加入醋酸钾（0.13 g，1.34mmol）和1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯（0.04 g，0.04 mmol），体系用氮气鼓泡10分钟，氮气保护60 ℃下搅拌2小时，直接旋蒸得到粗产品7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹啉129a（0.14g），粗品用于下一步无需纯化。

MS m/z (ESI): 290 [M + 1]；

第二步

3-(5-(7-氯喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯

将3-(5-溴吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯75a（85 mg，0.36mmol），7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹啉129a（0.14g，0.47 mmol）溶解在1,4-二氧六环（25 mL）和水（1 mL）中，加入碳酸钾（0.70 g，0.54 mmol）和四(三苯基膦)钯（4 mg，0.004 mmol），体系用氮气鼓泡10分钟，氮气保护80 ℃下搅拌2小时，用二氯甲烷萃取（5 mL × 2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 2：1）得到3-(5-(7-氯喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯129b（100 mg，淡黄色固体），收率99.1 %。

MS m/z (ESI): 438 [M + 1]；

第三步

3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯

将得到3-(5-(7-氯喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯129b（0.12 g，0.27 mmol），1-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯（购自毕得医药科技有限公司）（0.08 g，0.40 mmol），溶解在1，4-二氧六环（5 mL）和水（1 mL）中，搅拌下加入磷酸钾（0.17g，0.60 mmol）和四(三苯基膦)钯（0.02 g，0.02 mmol），反应液用氮气鼓泡10分钟排去氧气，然后120 ℃搅拌过夜，浓缩旋干用硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇 = 20：1），得到3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯129c（80 mg，白色固体），产率61 %。

MS m/z (ESI): 484 [M + 1]；

第四步

3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷

将3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯129c（0.08 g，0.16 mmol）溶解在1,4-二氧六环（1 mL）中，在室温加入氯化氢（5 mL，20 mmol, 4 M 1,4-二氧六环溶液），室温搅拌1小时，浓缩旋干得到粗产品盐酸盐，加入5 mL二氯甲烷和1 mL三乙胺，搅10分钟，浓缩旋干得到粗产品3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷129d（30 mg，黄色固体），粗品。

MS m/z (ESI): 384 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92-8.90 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.45 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.37-7.33(m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93-3.86 (m, 4H), 2.30-2.19 (m,1H), 2.06-1.96 (m, 1H)。

第五步

将3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷129d（5 mg，0.01 mmol），苯甲醛（2.0mg，0.01 mmol），溶解在甲醇（2 mL）中，搅拌下加入醋酸硼氢化钠（8.5mg，0.04 mmol），室温下搅拌过夜，加入2 mL饱和氯化铵溶液搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取（5 mL × 2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=15：1）得到6-苯甲基-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷（4.5 mg，白色固体），收率77 %。

MS m/z (ESI): 474 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.82 (m,2H), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96-3.90 (m, 4H), 3.74(s, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H)。

实施例130

6-(3-氟苯甲基)-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷

参照实施例129的第五步操作步骤合成实施例130，其中用间氟苯甲醛取代苯甲醛得到目标产物6-(3-氟苯甲基)-3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷130。

MS m/z (ESI): 492 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.48 (s, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.70-6.96 (m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.98-3.93 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 2.95-2.88 (m,1H), 2.25-2.19 (m, 1H)。

实施例131

2-(3-甲氧苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮

将3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷129d（5 mg，0.01 mmol），2-(3-甲氧苯基)乙酸（2.3 mg，0.01 mmol），溶解在二氯甲烷（2 mL）中，搅拌下加入三乙胺（4 mg，0.04 mmol）和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（5 mg，0.01 mmol）。室温下搅拌半小时，加入2 mL饱和氢氧化锂溶液搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取（5 mL × 2），有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋干，硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇=15：1）得到2-(3-甲氧苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮131（3 mg，白色固体），收率41 %。

MS m/z (ESI): 532 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H),7.80 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.88-6.75 (m, 3H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.71 (s, 3H),3.60-3.50 (m, 4H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H)。

实施例132

2-(3-氟苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮

参照实施例131的操作步骤合成实施例132，其中用间氟苯乙酸取代间甲氧基苯乙酸得到目标产物2-(3-氟苯基)-1-(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮132。

MS m/z (ESI): 520 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.77 (m,2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.06-6.92 (m, 4H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.63-4.57 (m,1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74-3.47 (m, 4H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H)。

实施例133

(2,6-二氟苯基)(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲酮

参照实施例131的操作步骤合成实施例133，其中用2,6-二氟苯甲酸取代间甲氧基苯乙酸得到目标产物(2,6-二氟苯基)(3-(5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲酮133。

MS m/z (ESI): 524 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 4.0, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.93-3.76 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H)。

实施例134

7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉

第一步

(5-溴-1,3-亚苯基)二氨基甲酸二乙酯

在120 mL封管中将化合物5-溴-1，3-苯二甲酸134a（2.45 g，10.00 mmol）溶于甲苯（20mL）和无水乙醇（20 mL），在氮气保护下，室温搅拌加入叠氮磷酸二苯酯（5.50 g，20.00mmol）、三乙胺（2.02 g，20.0 mmol），封口，将封管加热到70℃反应16小时。冷却到室温，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取（50 mL × 3），无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，旋干，粗品用硅胶柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1～4/1），由此得到目标产物基(5-溴-1,3-亚苯基)二氨基甲酸二乙酯134b（1.15 g，灰色固体）。产率：35 %。

MS m/z (ESI): 331&333 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.57(bs, 2H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。

第二步

5-溴-7-((乙氧基羰基)氨基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯

将化合物(5-溴-1,3-亚苯基)二氨基甲酸二乙酯134b（0.66 g，2.0 mmol）、六亚甲基四胺（0.84 g，1.13 mol）溶于三氟乙酸（4 mL），接着加热到85℃反应4小时，冷却到室温，直接旋干，残留物用碳酸氢钠水溶液淬灭至水相pH大约为8，用乙酸乙酯萃取（25 mL × 3）萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物直接用于下一步，由此得到目标产物5-溴-7-((乙氧基羰基)氨基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯134c（0.61 g，黄色固体），粗品。

MS m/z (ESI)：370&372 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 4H),1.37-1.29 (m, 6H)。

第三步

5-(6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-((乙酰氧羰基)氨基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯134d

将化合物5-溴-7-((乙氧基羰基)氨基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯134c（0.55 g，1.6mmol）， 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)哌啶-2-基]二乙基二胺-1-羧酸叔丁酯（0.67 g，1.7 mmol），碳酸钠（0.53 g，5.0 mmol），四(三苯基膦)钯（0.12 g，0.1mmol），1,4-二氧六环（5 mL）和水（3 mL）混合加入120 mL封管，氩气置换三次，80 ℃搅拌3小时。冷却至室温，减压脱溶得粗品，残余物通过快速柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯 = 3:1- 1:1），得到目标产物5-(6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-((乙酰氧羰基)氨基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯134d（0.67 g，黄色固体），产率：55 ％（两步收率）。

MS m/z (ESI): 553 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58-7.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.69 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.32-4.19 (m, 4H), 3.62-3.52 (m,8H), 1.49 (s, 9H), 1.37-1.20 (m, 6H)。

第四步

7-((乙酰氧羰基)氨基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯

将化合物5-(6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-((乙酰氧羰基)氨基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯134d（0.35 g，0.63 mmol）溶于二氯甲烷（10 mL）中，室温加入三氟乙酸（2.5mL）, 常温搅拌反应2小时。反应液减压脱溶，残余物以二氯甲烷/甲醇（10：1）溶解，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得目标产物7-((乙酰氧羰基)氨基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯134e（0.25 g，粗品，黄色固体）。该粗品直接进行下一步反应。

MS m/z (ESI): 453 [M + 1]；

第五步

7-((乙酰氧羰基)氨基)-5-(6-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯

将化合物7-((乙酰氧羰基)氨基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯134e（粗品，0.25 g）和间氟苯甲醛（0.21 g，1.66 mmol）溶于甲醇（5mL）中，室温加入醋酸硼氢化钠（0.70 g，3.32 mmol）,于50 ℃搅拌反应12小时。反应液以二氯甲烷（100 mL）稀释，以饱和氯化铵水溶液（50mL）淬灭，分层后，水相以二氯甲烷（50 mL × 2）萃取。合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用制备硅胶板纯化( 二氯甲烷/甲醇 20:1)得到目标产物 7-((乙酰氧羰基)氨基)-5-(6-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯134f（0.15 g，黄色固体）。两步产率：45 %。

MS m/z(ESI): 561 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18-8.14 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.74 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.03-6.99 (m,1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.32-4.18 (m, 4H), 3.87 (s, 2H),3.75-3.72 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 6H)。

第六步

5-(6-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉-7-胺

将化合物7-((乙酰氧羰基)氨基)-5-(6-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉-1(2H)-羧酸乙酯134f（0.15 g，0.27 mmol）和氢氧化钾（0.30 g，5.38 mmol）溶于乙醇（4mL）和水（4 mL）中，于80 ℃反应1小时后，再向其中加入铁氰化钾（0.44 g，1.34 mmol），于80 ℃再反应2小时。反应液过滤，滤饼以二氯甲烷/甲醇（10:1，50 mL）洗涤，合并滤液，分层后，水相以二氯甲烷/甲醇（10:1，50mL）萃取。合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物5-溴喹唑啉-7-胺134g（0.10 g，棕色固体），产率90 %。

MS m/z (ESI): 415 [M + 1]；

第七步

5-(6-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-碘喹唑啉

将化合物5-溴喹唑啉-7-胺134g（0.10 g，0.24 mmol）溶于10%盐酸溶液（6 mL）中，冰浴下滴加亚硝酸钠（50 mg，0.73 mmol）的水溶液（2 mL），混合物低温搅拌30分钟后，向其中滴加碘化钾（0.20 g，1.21 mmol）的水溶液（2 mL），滴加完毕后，于45 ℃下反应2小时。反应液分别以饱和亚硫酸钠水溶液（5 mL）和碳酸氢钠水溶液(5 mL)淬灭至pH为8。混合物以乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物5-溴-7-碘喹唑啉134h（30 mg，黄色固体），产率24 %。

MS m/z (ESI): 526 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.43 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.14-7.12(m, 2H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m,4H), 3.59 (s, 2H), 2.63-2.61 (m, 4H)。

第八步

将化合物5-(6-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-碘喹唑啉134h（3 mg，0.01mmol）、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑（3 mg，0.02mmol）、四(三苯基膦)钯（3 mg，0.01 mmol）和碳酸钾（3 mg，0.02 mmol）溶于二氧六环（2mL）和水（0.5 mL）的混合溶剂中，氮气氛条件下，油浴100℃下搅拌1小时。反应液过滤，滤液减压脱溶，制备板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 10 ：1），得到目标产物7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(4-(3-氟苄基) 哌嗪-1-基) 吡啶-3-基) 喹唑啉134（3 mg，黄色固体），产率：80%。

MS m/z (ESI): 506 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.16-7.16(m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.59(s, 2H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.21-1.06 (m, 4H)。

实施例135到139的合成步骤参考实施例134的第八步过程：用不同的硼酸酯取代1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑。

实施例135

7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 494 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H),3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 1.33-1.31(m, 3H)。

实施例136

2-(4-(5-(6-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇

MS m/z (ESI): 510 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H),4.36-4.33 (m, 4H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.8Hz, 4H)。

实施例137

5-(6-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 550 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H),4.30-4.28 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.61-3.56 (m, 4H),3.49 (s, 2H), 2.13-1.95 (m, 4H)。

实施例138

5-(6-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 480 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.41 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H),7.47-7.46 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H),4.01 (s, 2H), 3.71-3.70 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 4H)。

实施例139

7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉

MS m/z (ESI): 494 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.41 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H),7.49-7.45 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H),3.83-3.49 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 4H)。

实施例140

7-乙氧基-5-(6-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉

第一步

2-氯-4-乙氧基-6-氟苯甲醛

将化合物2-氯-6-氟-4-羟基苯甲醛140a（1.74 g，10.00 mmol）溶解在乙腈（30 mL）中，搅拌下加入碳酸钾（2.76 g，20.00 mmol）和碘乙烷（2.34 g，15.00 mmol），在50 ℃下搅拌2小时，冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取（100 mL），有机相用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 10：1）得到2-氯-4-乙氧基-6-氟苯甲醛140b（1.82 g，白色固体），产率90 %。

MS m/z (ESI): 203 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.32 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H),4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

第二步

5-氯-7-乙氧基喹唑啉

将化合物2-氯-4-乙氧基-6-氟苯甲醛140b（1.01 g，5.00 mmol）溶解在二甲基亚砜（30mL）中，搅拌下加入碳酸钾（2.07 g，15.00 mmol）和乙酸甲脒（1.04 g，10.00 mmol），在110℃下搅拌6小时，冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取（100 mL），有机相用饱和食盐水（50 mL ×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 20：1）得到5-氯-7-乙氧基喹唑啉140c（0.36 g，黄色固体），产率35 %。

MS m/z (ESI): 209 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.56 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21(s, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

第三步

{1-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯

将化合物4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.19 g， 0.50 mmol），5-氯-7-乙氧基喹唑啉140c（52 mg，0.25 mmol），磷酸钾（0.14 g，1.00 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5 mL）和水（1 mL）中，氮气保护下加入四(三苯基膦)钯（58 mg， 0.05 mmol），加热到120 ℃下搅拌8小时。冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取（30 mL），有机相用饱和食盐水（30 mL × 3）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 = 40:1），得到目标产物4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯140d（30 mg，0.07 mmol，黄色固体），产率：29 %。

MS m/z (ESI): 436 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.24 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H),4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 4H), 1.54-1.50 (m,12H)。

第四步

4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基]哌嗪盐酸盐

将化合物4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯140d（30 mg，0.07 mmol）溶于氯化氢(4 M，20 mmol, 5 mL甲醇溶液）中，室温下搅拌2 小时。减压旋蒸去除溶剂，得到目标化合物4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基]哌嗪盐酸盐140e（26mg，0.07 mmol, 黄色固体），产率：100 %。

MS m/z (ESI): 336 [M + 1]；

第五步

7-乙氧基-5-(6-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉

将4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基]哌嗪盐酸盐140e （5 mg，0.015 mmol），间氟苯甲醛（12 mg，0. 1 mmol），溶解在甲醇（1 mL）中，搅拌下加入氰基硼氢化钠（6 mg，0.1mmol），室温下搅拌过夜。加入2 mL饱和氯化铵溶液搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取（5 mL ×2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=30：1）得到7-乙氧基-5-(6-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉140（3 mg，白色固体），收率46 %。

MS m/z (ESI): 444 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.25 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.61(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.99-.6.97 (m,1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70-3.68 (m, 4H),3.65 (s, 2H), 2.63-2.61 (m, 4H), 1.52 (t, J = 6.8 Hz , 3H)。

实施例141

1-(4-(5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙烷-1-酮

将4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基]哌嗪盐酸盐140e（5 mg，0.015 mmol），三乙胺（4 mg，0.04 mmol）溶解在二氯甲烷（2 mL）中，搅拌下加入2-苯基乙酰氯（3 mg，0.02mmol），室温下搅拌10分钟，加入2 mL饱和氢氧化锂溶液搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取（5 mL× 2），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，制备硅胶板纯化（二氯甲烷：甲醇=30：1）得到1-(4-(5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙烷-1-酮141（1.5mg，白色固体），收率22 %。

MS m/z (ESI): 454 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.22 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 6H), 7.17 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94-3.82 (m, 4H), 3.63-3.61 (m, 4H), 3.54-3.52 (m, 2H), 1.52 (t, J = 6.8 Hz , 3H)。

实施例142

(2,5-二氟苯基)(4-(5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮

参照实施例141的操作步骤合成实施例142，其中用2,5-二氟苯甲酸取代苯乙酸得到目标产物(2,5-二氟苯基)(4-(5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮142。

MS m/z (ESI): 476 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.24 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.82 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.79-3.70 (m,4H), 3.53-3.51 (m, 2H), 1.53 (t, J = 6.8 Hz , 3H)。

实施例143

1-(4-(5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烷-1-酮

参照实施例141的操作步骤合成实施例143，其中用2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸取代苯乙酸得到目标产物1-(4-(5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烷-1-酮143。

MS m/z (ESI): 473 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.23 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (s,1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 4H), 1.53 (t, J = 6.8 Hz , 3H)。

实施例144

1-(4-(5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙烷-1-酮

第一步

7-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹唑啉

将化合物5-氯-7-乙氧基喹唑啉140c（0.12 g，0.60 mmol），联硼酸频那醇酯(0.23 g，0.90 mmol)，三环己基磷 (56 mg，0.20 mmol)，乙酸钾（0.20 g， 2.00 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（10 mL）中，氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯（92 mg，0.10 mmol），加热到85 ℃下搅拌4小时。冷却到室温，得到粗品7-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹唑啉144a，一锅法直接下一步。

MS m/z (ESI): 301 [M + 1]；

第二步

4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将化合物7-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)喹唑啉144a（0.18g， 0.60 mmol），4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯70b（0.21 g, 0.60 mmol），磷酸钾（0.28 g， 2.00 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（10 mL）和水（2 mL）中，氮气保护下加入四(三苯基膦)钯（58 mg， 0.05 mmol），加热到80 ℃下搅拌8小时。冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取（50 mL），有机相用饱和食盐水（50 mL × 3）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 = 30:1），得到目标产物4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯144b（60 mg，0.14 mmol，黄色固体），产率：24 %。

MS m/z (ESI): 437 [M + 1]；

第三步

7-乙氧基-5-[5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]喹唑啉

将化合物4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯144b（60 mg，0.14 mmol）溶于氯化氢（5 mL，20 mmol, 4 M甲醇溶液）中，室温下搅拌2 小时。旋干，用水稀释（20 mL），加0.5 N氢氧化钠调碱性至pH为8～10，再用二氯甲烷萃取（30 mL），有机相用饱和食盐水（30 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 =8:1），得到目标化合物7-乙氧基-5-[5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]喹唑啉144c（28 mg，0.08mmol, 黄色固体），产率：57 %。

MS m/z (ESI): 337 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71-3.68 (m,4H), 3.06-3.03 (m, 4H), 1.52 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

第四步

1-{4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-基}-2-苯基乙酮

将化合物7-乙氧基-5-[5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]喹唑啉144c（5 mg， 0.015 mmol）溶解在二氯甲烷（2 mL）中，搅拌下加入三乙胺（5 mg，0.05 mmol）和苯乙酰氯（3 mg，0.02mmol），在室温下搅拌0.5小时，旋干，制备硅胶板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 15：1）得到1-{4-[5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-基}-2-苯基乙酮144（5.3 mg，黄色固体），产率78 %。

MS m/z (ESI): 455 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.34-7.28 (m, 7H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85-3.82 (m, 4H),3.71-3.68 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 1.54 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

实施例145

4-(5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)-N-异丁基哌嗪-1-甲酰胺

将7-乙氧基-5-(5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)喹唑啉 144c（10 mg，0.03 mmol）溶解在四氢呋喃（6 mL）中，加入三乙胺（10 mg，0.10 mmol），N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)（6 mg，0.04 mmol），加完后室温反应30分钟。加入异丁胺（5 mg，0.06 mmol），室温搅拌过夜后加热到50 ℃反应3小时。反应液浓缩后溶解于20 mL二氯甲烷，饱和氯化钠（20 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备硅胶板纯化（二氯甲烷：甲醇 = 20：1）分离得到4-(5-(7-乙氧基喹唑啉-5-基)吡嗪-2-基)-N-异丁基哌嗪-1-甲酰胺145（浅黄色固体，4 mg），收率30.6 %。

MS m/z (ESI): 436 [M + 1]；

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.60-4.56 (m,1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.13-3.10 (m,2H), 1.53 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.19 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

生物学实验

RET激酶的活性抑制测试

使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对RET激酶活性的影响

实验方法概述如下：

使用均相时间分辨荧光（HTRF）激酶检测试剂盒（Cisbio，货号62TK0PEC），通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定RET激酶的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液（1×）、5mM MgCl₂、1mM DTT；人源重组RET蛋白（货号11997 ）购自义翘神州，用反应缓冲液稀释成0.1ng/μl的激酶溶液；底物反应

溶液包括用反应缓冲液稀释成0.66μM生物素标记的酪氨酸激酶底物和12μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1ng/μl Eu3+标记的笼状抗体-和41.25nM链霉亲和素标记的XL665。

将化合物在100%DMSO中溶解稀释至25μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为1.5nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。

向384孔检测板（Corning，货号4512）中添加4μL化合物溶液和2μL RET激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机（Perkin Elmer）在620nm和665nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出RET激酶的活性。该实验中，未加RET激酶蛋白组作为100%抑制，加RET激酶蛋白但是未加化合物组作为0%抑制。化合物对RET激酶活性抑制百分比可以用以下公式计算：

化合物IC₅₀值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd.,UK）软件通过以下公式计算：

Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))

其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。

RET M918T的活性抑制测试

使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对RET M918T活性的影响

实验方法概述如下：

使用HTRF激酶检测试剂盒（Cisbio，货号62TK0PEC），通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定RET M918T的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液（1×）、5mM MgCl₂、1mM DTT；人源重组RET M918T蛋白（货号PV6217）购自Thermo Fish公司，用反应缓冲液稀释成0.35ng/μl的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.9μM生物素标记的酪氨酸激酶底物和18μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1ng/μlEu³⁺标记的笼状抗体和56.25nM链霉亲和素标记的XL665。

将化合物在100%DMSO中溶解稀释至10μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.61nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。

向384孔检测板（Corning，货号4512）中添加4μL化合物溶液和2μL RET M918T激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育40分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机（Perkin Elmer）在620nm和665nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出RET M918T激酶的活性。该实验中，未加RETM918T激酶蛋白组作为100%抑制，加RET M918T激酶蛋白但是未加化合物组作为0%抑制。化合物对RET M918T活性抑制百分比可以用以下公式计算：

抑制百分比 = 100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-阴性对照信号值)/(阳性对照信号值-阴性对照信号值)

Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))

RET V804M的活性抑制测试

使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对RET V804M活性的影响

实验方法概述如下：

使用均相时间分辨荧光（HTRF）激酶检测试剂盒（Cisbio，货号62TK0PEC），通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定RET V804M的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液（1×）、5mM MgCl₂、1mM DTT和0.08% Tween-20；人源重组RET V804M蛋白（货号PV6223）购自Thermo Fish，用反应缓冲液稀释成0.15ng/μl的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.9μM生物素标记的酪氨酸激酶底物和8μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1ng/μl Eu³⁺标记的笼状抗体和56.25nM链霉亲和素标记的XL665。

将化合物在100% DMSO中溶解稀释至25μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为1.5nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。

向384孔检测板（Corning，货号4512）中添加4μL化合物溶液和2μL RET V804M激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育30分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机（Perkin Elmer）在620nm和665nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出RET V804M激酶的活性。该实验中，未加RETV804M激酶蛋白组作为100%抑制，加RET V804M激酶蛋白但是未加化合物组作为0%抑制。化合物对RET V804M活性抑制百分比可以用以下公式计算：

Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))

RET V804L的活性抑制测试

使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对RET V804L活性的影响

实验方法概述如下：

使用HTRF激酶检测试剂盒（Cisbio，货号62TK0PEC），通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定RET V804L的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液（1×）、5mM MgCl₂、1mM DTT和0.05% Tween-20；人源重组RET V804L蛋白（货号14-758）购自Merck，用反应缓冲液稀释成0.05ng/μl的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成1μM生物素标记的酪氨酸激酶底物和8μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1ng/μl Eu³⁺标记的笼状抗体和62.5nM链霉亲和素标记的XL665。

将化合物在100%DMSO中溶解稀释至100μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为6.1nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。

向384孔检测板（Corning，货号4512）中添加4μL化合物溶液和2μL RET V804L激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育40分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机（Perkin Elmer）在620nm和665nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出RET V804L激酶的活性。该实验中，未加RETV804L激酶蛋白组作为100%抑制，加RET V804L激酶蛋白但是未加化合物组作为0%抑制。化合物对RET V804L活性抑制百分比可以用以下公式计算：

Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))

VEGFR2的活性抑制测试

使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对VEGFR2活性的影响

实验方法概述如下：

使用HTRF激酶检测试剂盒（Cisbio，货号62TK0PEC），通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定RET V804L的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液（1×）、5mM MgCl₂、1mM DTT、1mM MnCl₂、0.01% BSA和0.05% Tween-20；人源重组VEGFR2蛋白（货号10012）购自义翘神州，用反应缓冲液稀释成0.3ng/μl的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.3μM生物素标记的酪氨酸激酶底物和3.5μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1ng/μl Eu³⁺标记的笼状抗体和18.75nM链霉亲和素标记的XL665。

将化合物在100% DMSO中溶解稀释至1000μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.06μM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。

向384孔检测板（Corning，货号4512）中添加4μL化合物溶液和2μL VEGFR2激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育40分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机（Perkin Elmer）在620nm和665nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出VEGFR2激酶的活性。该实验中，未加VEGFR2激酶蛋白组作为100%抑制，加VEGFR2激酶蛋白但是未加化合物组作为0%抑制。化合物对VEGFR2活性抑制百分比可以用以下公式计算：

Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))

Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R细胞半数有效抑制浓度GI50的测定

使用发光细胞活力测试实验评估本发明的化合物对Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R细胞增殖的影响。

实验方法概述如下：

使用CellTilter-Glo(CTG)检测试剂盒，通过采用一种独特的、稳定性荧光素酶检测有活力细胞代谢的指示剂ATP，试验中产生的发光信号和培养基中的有活力细胞数呈正比，从而检测Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R的细胞增殖状况。

Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R cell（购自康源博创公司）培养在RPMI1640完全培养基（Thermofisher，12440053, ）中含10%FBS（GBICO, 10099-141）和100units/ml青链霉素混合液（Thermofisher，15140122），当细胞在培养容器中覆盖率达80-90%时，用0.25%胰酶（含EDTA）（Thermofisher, 25200056）消化吹散后种植于白色384孔板（Thermofisher,164610）, 每孔加27μl RPMI1640完全培养基，其中含1000细胞，然后将384孔板置于含5%CO₂的培养箱中37ºC培养过夜。化合物在100% DMSO中溶解并稀释至1mM，之后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.061μM，每个浓度点再使用RPMI1640: F12(1:1)培养基稀释50倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。每孔加入3μl稀释后的化合物，轻轻离心混匀。其中，不加细胞的培养基作为阴性对照（100%抑制），加0.2% DMSO组作为阳性对照（0%抑制）。该384孔板置于37ºC,5%CO2的培养箱中继续培养，96小时后取出于室温放置30分钟，CTG试剂也取出平衡至室温，每孔加15μl CTG试剂，置于摇床上轻轻摇动5分钟以确保细胞裂解充分，放置10分钟使冷光信号稳定，然后用EnVision（Perkin Elmer）读取冷光信号。另外为矫正细胞数，同时设置T0对照，包括仅含培养基的空白对照和加细胞的对照，两者的差值设为T0对照，在加药前通过加CTG试剂检测获得。

化合物对Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R细胞增殖抑制的百分比可以用以下公式计算：

抑制百分比=100-100*{[(signal化合物-Signal阴性对照)-T0对照]/[(signal阳性对照-Signal阴性对照)-T0对照]}

化合物IC₅₀值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd., UK）软件通过以下公式计算：

Y = Bottom + (Top- Bottom)/(1+10^((LogIC50-X) * slope factor))

其中Y为抑制百分比，Bottom为the bottom plateau of the curve（S型曲线的底部平台值），Top为the top plateau of the curve（S型曲线的顶部平台值），X为待测化合物浓度的对数值。

LC-2/ad细胞半数有效抑制浓度GI50的测定

使用发光细胞活力测试实验评估本发明的化合物对LC-2/ad细胞增殖的影响。

实验方法概述如下：

使用CellTilter-Glo(CTG)检测试剂盒，通过采用一种独特的、稳定性荧光素酶检测有活力细胞代谢的指示剂ATP，试验中产生的发光信号和培养基中的有活力细胞数呈正比，从而检测LC-2/ad的细胞增殖状况。

LC-2/ad cell（购自上海信裕生物公司）培养在RPMI1640: F12(1:1)完全培养基（Thermofisher，72400047, 11765054）中含10%FBS（GBICO, 10099-141）和100units/ml青链霉素混合液（Thermofisher，15140122），当细胞在培养容器中覆盖率达80-90%时，用0.25%胰酶（含EDTA）（Thermofisher, 25200056）消化吹散后种植于白色384孔板（Thermofisher, 164610）, 每孔加27μl IMDM完全培养基，其中含1000细胞，然后将384孔板置于含5%CO2的培养箱中37ºC培养过夜。化合物在100% DMSO中溶解并稀释至1mM，之后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.061μM，每个浓度点再使用RPMI1640: F12(1:1)培养基稀释50倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。每孔加入3μl稀释后的化合物，轻轻离心混匀。其中，不加细胞的培养基作为阴性对照（100%抑制），加0.2%DMSO组作为阳性对照（0%抑制）。该384孔板置于37ºC,5%CO2的培养箱中继续培养，96小时后取出于室温放置30分钟，CTG试剂也取出平衡至室温，每孔加15μl CTG试剂，置于摇床上轻轻摇动5分钟以确保细胞裂解充分，放置10分钟使冷光信号稳定，然后用EnVision（PerkinElmer）读取冷光信号。另外为矫正细胞数，同时设置T0对照，包括仅含培养基的空白对照和加细胞的对照，两者的差值设为T0对照，在加药前通过加CTG试剂检测获得。

化合物对LC-2/ad细胞增殖抑制的百分比可以用以下公式计算：

Y = Bottom + (Top- Bottom)/(1+10^((LogIC50-X) * slope factor))

上述体外激酶检测实验的结果见下表1，细胞实验的结果见表2。

表1：体外激酶活性检测结果

化合物编号	RET IC50(nM)	RET V804M IC50 (nM)	RET V804L IC50 (nM)	RET M918T IC50 (nM)	VEGFR2 IC50 (nM)
						1	120.38	ND	ND	ND	ND
2	114	ND	ND	ND	ND
						3	4.86	1.10	3.21	10.97	734.86
4	9.28	ND	ND	ND	ND
						5	28.06	ND	ND	ND	ND
6	15.98	ND	ND	ND	ND
						7	18.57	ND	ND	ND	ND
8	10.32	ND	ND	ND	ND
						9	2.45	ND	ND	ND	ND
10	15.23	ND	ND	ND	ND
						11	13.18	ND	ND	ND	ND
12	8.75	ND	ND	ND	ND
						13	10.13	ND	ND	ND	ND
14	12.72	ND	ND	ND	ND
						15	20.56	ND	ND	ND	ND
16	50.13	ND	ND	ND	ND
						17	19.61	ND	ND	ND	ND
18	6.6	ND	ND	ND	ND
						19	26.38	ND	ND	ND	ND
20	30.5	ND	ND	ND	ND
						21	13.71	ND	ND	ND	ND
22	4.6	4.20	4.18	8.23	263.73
						23	7.69	ND	ND	ND	ND
24	2.62	6.06	ND	ND	163.88
						25	29	ND	ND	ND	ND
26	5.66	6.82	3.98	9.84	130.64
						27	4.74	10.61	ND	11.18	ND
28	36.94	ND	ND	ND	ND
						29	54.89	ND	ND	ND	ND
30	12.78	ND	ND	ND	ND
						31	12.46	ND	ND	ND	ND
32	12.25	ND	ND	ND	ND
						33	2.47	3.34	ND	4.32	180.99
34	3.99	4.47	3.05	9.09	ND
						35	20.78	ND	ND	ND	ND
36	1.65	3.06	16.47	3.75	265.32
						37	2.87	4.81	4.19	5.7	92.57
38	2.84	16.22	ND	17.23	ND
						39	4.82	6.87	3.3	9.43
40	11.98	ND	ND	ND	ND
						41	8.35	98.32	374.88	99.27	128.97
42	16.27	ND	ND	ND	ND
						43	58.06	ND	ND	ND	ND
44	171.54	ND	ND	ND	ND
						45	77.46	ND	ND	ND	ND
46	228.9	ND	ND	ND	ND
						47	73.1	ND	ND	ND	ND
48	4.61	73.93	333.42	103.58	181.13
						49	21.13	ND	ND	ND	ND
50	8.39	ND	ND	ND	ND
						51	36.55	ND	ND	ND	ND
52	33.17	ND	ND	ND	ND
						53	10.63	ND	ND	ND	ND
54	37.85	ND	ND	ND	ND
						55	114.66	ND	ND	ND	ND
56	112.91	ND	ND	ND	ND
						57	53.65	ND	ND	ND	ND
58	139.04	ND	ND	ND	ND
						59	83.99	ND	ND	ND	ND
60	155.03	ND	ND	ND	ND
						61	1.65	1.59	2.07	1.49	109.89
62	8.84	17.88	ND	22.33	413.83
						63	9.99	28.86	ND	16.25	182.95
64	189.78	ND	ND	ND	ND
						65	36.48	ND	ND	ND	ND
66	457.87	ND	ND	ND	ND
						67	76.56	ND	ND	ND	ND
68	131.23	ND	ND	ND	ND
						69	22.49	ND	ND	ND	ND
70	11.12	ND	ND	ND	ND
						71	3.72	5.84	13.96	ND	ND
72	9.52	19.76	41.05	ND	ND
						73	5.96	18.08	ND	13.33	726.17
74	114.18	ND	ND	ND	ND
						75	6.26	7.44	15.94	ND	ND
76	24.09	ND	ND	ND	359.05
						77	15.31	ND	ND	ND	ND
78	83.66	ND	ND	ND	ND
						79	19.67	ND	ND	ND	ND
80	18.11	ND	ND	ND	ND
						81	54.68	ND	ND	ND	ND
82	23.8	ND	ND	ND	ND
						83	89.22	ND	ND	ND	ND
84	39.77	ND	ND	ND	ND
						85	62.53	ND	ND	ND	ND
86	49.3	ND	ND	ND	ND
						87	85.53	ND	ND	ND	ND
88	49.4	ND	ND	ND	ND
						89	39.73	ND	ND	ND	ND
90	38.31	ND	ND	ND	ND
						91	55.68	ND	ND	ND	ND
92	40.46	ND	ND	ND	ND
						93	15.84	ND	ND	ND	ND
94	9.34	ND	ND	ND	ND
						95	10.15	ND	ND	ND	ND
96	17.24	ND	ND	ND	ND
						97	19.17	ND	ND	ND	ND
98	63.65	ND	ND	ND	ND
						99	26.94	ND	ND	ND	ND
100	23.26	ND	ND	ND	ND
						101	16.25	ND	ND	ND	ND
102	60.1	ND	ND	ND	ND
						103	10.86	ND	ND	ND	123.63
104	13.83	ND	ND	ND	ND
						105	31.93	ND	ND	ND	ND
106	28.79	ND	ND	ND	ND
						107	18.13	ND	ND	ND	ND
108	8.48	6.77	ND	9.56	217.54
						109	16.67	ND	ND	ND	ND
110	116.85	ND	ND	ND	ND
						111	44.21	ND	ND	ND	ND
112	78.86	ND	ND	ND	ND
						113	43.48	ND	ND	ND	ND
114	306.28	ND	ND	ND	ND
						115	145.95	ND	ND	ND	ND
116	53.76	ND	ND	ND	ND
						117	5.8	1.00	ND	10.97	108.69
118	17.14	ND	ND	ND	ND
						119	4.95	1.76	1.98	3.75	57.84
120	128.11	ND	ND	ND	ND
						121	11.96	ND	ND	ND	ND
122	10.22	ND	ND	ND	ND
						123	37.56	ND	ND	ND	ND
124	6.98	14.15	47.24	33.37	73.04
						125	26.93	ND	ND	ND	ND
126	136.31	ND	ND	ND	ND
						127	19.42	ND	ND	ND	ND
128	69.39	ND	ND	ND	ND
						129	2.29	1.5	8.85	7.66	337.48
130	2.64	1.38	6.38	5.77	204.75
						131	13.45	ND	ND	ND	ND
132	30.37	ND	ND	ND	ND
						133	69.07	ND	ND	ND	ND
134	122.95	ND	ND	ND	ND
						135	31.58	ND	ND	ND	ND
136	6.37	8.48	10.39	ND	ND
						137	57.52	ND	ND	ND	ND
138	158.85	ND	ND	ND	ND
						139	129.25	ND	ND	ND	ND
140	217.4	ND	ND	ND	ND
						141	84.23	ND	ND	ND	ND
142	137.57	ND	ND	ND	ND
						143	143.59	ND	ND	ND	ND
144	109.54	ND	ND	ND	ND
						145	254.74	ND	ND	ND	ND

注：ND=未测定。

表2：体外细胞活性检测结果

化合物编号	Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R GI50 (nM)	LC-2/ad GI50 (nM)
			3	410.97	106.58
34	612.18	93.37
			61	224.7	64.81
119	486.29	153.64
			129	556.36	84.2

由上述实验结果可知，本发明的实施例化合物能够有效抑制RET激酶的活性，可以用于治疗RET激酶介导的疾病，例如癌症，尤其是恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。部分化合物也能有效抑制Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R肿瘤细胞和LC-2/ad肿瘤细胞增殖。

对于本领域技术人员来说，很明显，本公开不局限于上述说明性的实施例，并且在不背离本公开实质特性的条件下，其可以通过其它具体形式来具体实施。因此，期望在各方面都认为这些实施例是说明性的和非限制性的，应参照的是附加的权利要求，而不是上述实施例，且由此在权利要求的等效含义和范围内的所有变化都被包括在其中。

Claims

1.一种如式（I）所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：

其中

X选自CR¹或N；优选自CH或N；

Y¹选自CR²或N；优选自CH或N；

Y²选自CR³或N；优选自CH或N；最优选自CH；

Y³选自CR⁴或N；优选自CH或N；

Y⁴选自CR⁵或 N；优选自CH或N；最优选自CH；

条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中至多有2个N；

或

、

、

；

、

、

、-C(O)R^x；最优选自氢、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w、 -OC(O)N R¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²、-S(O)_mR¹⁰、-NR¹³S(O)_mR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_mNR¹¹R¹²、-NR¹³S(O)_mNR¹¹R¹²的取代基所取代；优选R²¹和R²²各自独立地选自苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w的取代基所取代；

R^y选自氢、羟基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基和任选被C1-C8烷基单-或二-取代的氨基；优选自氢、羟基、和任选被C1-C6烷基单-或二-取代的氨基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

2.一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CR¹或N；

Y¹选自CR²或N；

Y²选自CR³或N；

Y³选自CR⁴或N；

Y⁴选自CR⁵或 N；

条件是Y¹、 Y²、Y³和Y⁴中至多有2个N；

A选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；

B选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、-OR¹⁷、任选取代的Ar¹；

D选自含有1-3个选自N或O的杂原子的4-8元亚杂环基、6-8元亚桥杂环基或7-11元亚螺杂环基，其中环上任选被一或两个各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、羟基的取代基所取代；

E选自氢、卤素、C1-C8烷基、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w、 -OC(O) NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

R^y选自氢、羟基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基和任选被C1-C8烷基单-或二-取代的氨基；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C8烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

3.一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CR¹或N；

Y¹选自CR²或N；

Y²选自CR³或N；

Y³选自CR⁴或N；

Y⁴选自CR⁵或 N；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基；

A选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；

B选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、-OR¹⁷、任选取代的Ar¹；

D选自含有两个N的4～6元亚杂环基、含有两个N的6～7元亚桥杂环基或含有两个N的7～11元亚螺杂环基，环上任选被一或两个各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、羟基的取代基所取代；其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基所取代；

E选自氢、卤素、C1-C8烷基、

、

、-C(O)R^x；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C8烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

4.一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CR¹或N；

Y¹选自CR²或N；

Y²选自CR³或N；

Y³选自CR⁴或N；

Y⁴选自CR⁵或 N；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基；

A选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；

B选自氢、 C1-C4烷基、-OR¹⁷、和任选取代的Ar¹；

D选自

、

、

，且所述环上任选被一或两个各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、羟基的取代基所取代；其中所述C1-C8烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基所取代；

E选自氢、卤素、C1-C8烷基、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w、 -OC(O) NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C8烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

5.一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CH或N；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

A选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；

B选自氢、 C1-C4烷基、-OR¹⁷、和任选取代的Ar¹；

D选自

、

、

E选自氢、卤素、C1-C8烷基、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w、 -OC(O)N R¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C8烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

6.一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生

物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CH或N；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

A选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶各自独立地选自氢、C1-C4烷基；

或

；

D选自

、

、

，且所述环上任选被一或两个各自独立地选自F、C1-C8烷基、羟基的取代基所取代；其中所述C1-C8烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基所取代；

E选自氢、卤素、C1-C6烷基、

、

、-C(O)R^x；

R^y选自氢、卤素、羟基、C3-C8环烷基、含有选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基和任选被C1-C8烷基单-或二-取代的氨基；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C6烷基；

m选自1或2；

n选自0、1或2；

p选自0、1、2或3。

7.一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，

其中

X选自CH或N；

Y¹选自CH或N；

Y²为CH；

Y³选自CH或N；

Y⁴为CH；

A选自氢、卤素、C1-C6烷基；

或

；

D选自以下三种杂环

、

、

；

E选自氢、卤素、C1-C4烷基、

、

、-C(O)R^x；

R²¹和R²²各自独立地选自苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环基、-O(CH₂)_pR^y、-NR^vR^w、-OC(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹⁰、-NR¹³C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；

R^v、R^w各自独立地选自氢、C1-C6烷基；