CN111757746A - 癌症的长期car治疗 - Google Patents
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Abstract
本文提供了瞬时表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞群及其在过度增生性疾病例如癌症的长期治疗中的用途。在一些方面，本公开提供了通过长期施用多于一次剂量的经修饰的未刺激的单核细胞群体来治疗癌症的方法，其中所述未刺激的单核细胞获自外周血并用编码嵌合抗原受体的mRNA转染。在一些实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含：瞬时表达由编码嵌合受体的mRNA编码的转基因的转染的单核细胞，其中嵌合受体在转染的单核细胞的表面上表达；和药学上可接受的载体。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月5日提交的美国临时申请号62/613,900的优先权和权益，其全部内容通过引用整体并入本文用于所有目的。
背景
嵌合抗原受体(CAR)被用于包括癌症治疗的许多临床应用中。CAR是包括细胞外抗原结合结构域和细胞内T细胞信号传导结构域的重组受体。当在T细胞中表达时，CAR将T细胞重定向以靶向以人白细胞抗原(HLA)非依赖性方式表达靶向抗原的癌细胞。为了产生表达CAR的细胞，将编码CAR的核酸转染到免疫细胞中，然后在具有呈递在表面上的抗原结合区的细胞中稳定表达CAR。抗原结合区与其在受试者中的靶标的结合激活细胞质中的CAR信号传导区，并使免疫细胞繁殖并引发针对带有抗原的细胞的免疫反应，从而破坏这些细胞。嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞的使用是一种创新的免疫治疗方法。CAR细胞疗法依赖于重新改造T细胞以表达允许细胞识别靶细胞的受体。通常，CAR治疗包括从患者收集T细胞，然后将嵌合抗原离体导入所收集的细胞中，扩增转染的细胞，然后将其输注入患者体内。
向患者施用表达嵌合抗原受体的稳定转染的免疫细胞存在问题。首先，CAR转染的细胞可能导致细胞因子大量快速释放到血液中，并导致细胞因子释放综合征(CRS)，其能够导致发烧、恶心、心跳加快、血压低、呼吸困难和死亡。CAR疗法的另一潜在副作用是脱靶效应，称为B细胞发育不全，其中患者的B细胞被注入的CAR细胞杀死。为了弥补这种副作用，经治疗的患者在余生中必须接受免疫球蛋白治疗。在用稳定转染的CAR-T细胞治疗后，还已经观察到神经毒性和脑肿胀。
发明概述
产生CAR T细胞疗法的一种方法包括使用信使核糖核酸(mRNA)瞬时修饰单核细胞。使用mRNA重新改造患者的单核细胞以表达靶向肿瘤抗原的CAR T细胞可以在几个小时内完成，从而允许现场制备并部署到多个治疗部位。mRNA CAR单核细胞具有有限寿命的安全系数，并具有类似于抗体治疗剂的半衰期。此外，这些细胞缺乏快速的免疫激活和增殖，从而限制了严重细胞因子释放副作用的风险。
本公开内容通过向患者施用瞬时表达嵌合抗原受体的细胞，提供了针对在稳定转染的CAR治疗后观察到的不想要的和危险的副作用的解决方案。这些细胞在有限的时间(在一些情况下约7天)内表达CAR。此外，由于细胞仅瞬时表达CAR，因此它们可以在更长的时间内以多次剂量施用，从而提供用以减少患者症状的长期治疗和具有减少的或没有有害副作用的疾病。
在一些方面，本公开内容提供了通过长期施用多于一次剂量的经修饰的未刺激的单核细胞群体来治疗癌症的方法，其中所述未刺激的单核细胞获自外周血并用编码嵌合抗原受体的mRNA转染。
在一些实施方案中，每天、每周或每月重复剂量。在一些实施方案中，每周重复剂量。在一些实施方案中，每周重复剂量持续至少三周。在一些实施方案中，剂量是1×107或5×107个细胞。
在一些实施方案中，嵌合抗原受体包含抗原结合区、4-1BB共刺激信号区和CD3ζ信号区。在一些实施方案中，抗原结合区是scFv。
在一些实施方案中，抗原结合区与肿瘤抗原结合。在一些实施方案中，肿瘤抗原是与选自以下的癌症相关的抗原：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、头颈癌、骨癌、食管癌、膀胱癌、子宫癌、淋巴癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施方案中，肿瘤抗原选自CD-19、FBP、TAG-72、CEA、CD171、IL-13受体、G(D)2、PSMA、间皮素、Lewis-Y和CD30。
在一些实施方案中，嵌合抗原受体包含抗间皮素结合区。在一些实施方案中，抗间皮素结合区是scFv。
在一些实施方案中，单核细胞选自B细胞、T细胞、天然杀伤细胞或PBMC。
附图的简要说明
图1证明了瞬时表达的CAR(MCY-M11)的体外表达。
图2证明了MCY-M11抑制裸鼠中表达人间皮素的肿瘤(ID8)细胞的生长。
图3显示了MCY-M11的多次(每周)施用导致总体生存益处的延长。
详细描述
术语“瞬时转染”和“瞬时修饰”是指使用转染过程将核酸分子引入细胞，所述转染过程不会导致将引入的核酸分子插入核基因组中。因此，当细胞经历有丝分裂时，引入的核酸分子丢失。可以使用任何适当的转染方法。在一些实施方案中，转染方法是物理方法。在一些实施方案中，转染方法是化学方法。在一些实施方案中，转染方法是脂质转染方法。在一些实施方案中，转染方法是电穿孔。在一些实施方案中，转染方法是微流控。在一些实施方案中，转染方法是生物弹颗粒递送系统方法(例如“基因枪”)。在一些实施方案中，转染方法是磷酸钙转染方法。在一些实施方案中，转染方法选自树枝状聚合物辅助的转染、阳离子聚合物转染、fugene、纳米颗粒辅助的转染、声穿孔、光学转染、流体动力递送、impalefection和颗粒轰击。相反，“稳定转染”是指选择将导入的核酸分子整合到细胞的基因组中的转染过程。这样，在有丝分裂后，稳定转染的核酸保留在细胞及其子细胞的基因组中。术语“瞬时表达”是指核酸分子在瞬时转染的细胞中的瞬时表达。
除非明确指出仅指代替代方案或替代方案是互斥的，否则在本公开内容中术语“或”的使用用于意指“和/或”，但是本公开内容支持仅指替代方案和“和/或”的定义。
术语“约”在本文中用于指示值包括用于确定该值的装置或方法的误差的标准偏差。
除非明确指出，否则词语“一个(a)”和“一种(an)”在权利要求书或说明书中与词语“包含”结合使用时表示一个或多个/一种或多种。
如本文所用，术语“长期施用”包括在一段时间(例如，每周、每月、每年等)内以多于一次剂量施用本公开内容的瞬时转染的CAR细胞。在一些实施方案中，不施用后续剂量，直到先前剂量的细胞不再表达CAR。在一些实施方案中，将本公开内容的瞬时转染的CAR细胞施用于患者直到发生复发或患者显示疾病进展。在一些实施方案中，施用本公开内容的瞬时转染的CAR细胞，直到患者症状改善、癌症生物标志物表达改变、癌症大小/患病率降低或改善(例如部分响应)或癌症不再可检测(例如完全响应)。
术语“未刺激的”(在本文中与术语“静息”可互换使用)是指未被激活的细胞，例如被细胞因子或抗原激活。在一些实施方案中，未刺激的细胞不表达由刺激的细胞表达的标志物。在一些实施方案中，未刺激的细胞不表达PD1、HLA-DR、CD25、CXCR3和/或CCR4。
瞬时表达嵌合抗原受体的细胞组合物
在一些方面，本公开内容提供了包含瞬时转染的单核细胞或由其组成的组合物，所述瞬时转染的单核细胞通过用mRNA而不是DNA加载细胞而制成。在一些实施方案中，组合物是瞬时转染的单核细胞的细胞群。在一些实施方案中，使用US 9,669,058中描述的方法制造瞬时转染的细胞，其全部内容通过引用整体并入本文用于所有目的。
用mRNA加载细胞带来若干优点，并克服了与DNA转染相关的问题，特别是关于静息细胞和将被输注入患者中的细胞。首先，相对于使用质粒DNA的加载，mRNA产生最小限度的细胞毒性。对于静息细胞例如静息NK和外周血单核细胞(PBMC)细胞的转染尤其如此。同样，由于mRNA不必进入细胞核以进行表达，所以静息细胞很容易表达加载的mRNA。此外，由于mRNA不被转运入核或被转录或加工，因此其基本上可以在进入细胞质后立即开始翻译。这允许快速表达由mRNA编码的序列。此外，mRNA不会复制或修饰细胞的可遗传的基因材料。在一些实施方案中，通过电穿孔将mRNA加载到细胞中；关于mRNA电加载的各种研究已有报道(18-21)。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种组合物，其包含：瞬时表达由编码嵌合受体的mRNA编码的转基因的转染的单核细胞，其中嵌合受体在转染的单核细胞的表面上表达；和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，单核细胞通过电穿孔转染。在本公开内容的一些方面，单核细胞是静息的单核细胞。在本公开内容的其他方面，将组合物冷冻。在一些实施方案中，转染的材料不含编码嵌合受体的DNA例如DNA质粒或病毒载体或病毒样颗粒。在某些实施方案中，组合物不含或基本上不含非单核细胞。在某些方面，组合物不含约50％至约100％的非单核细胞。在某些方面，组合物中至少约60％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或约99.9％的细胞是单核细胞。在一些实施方案中，单核细胞是PBMC、PBL、淋巴细胞、B细胞、T细胞、天然杀伤(NK)细胞或抗原呈递细胞(APC)。
本公开内容提供了用编码嵌合抗原受体的mRNA转染单核细胞的方法，其中从单采血液分离术到冷冻保存的细胞疗法的整个过程花费少于一天。在一些实施方案中，用于产生经修饰的单核细胞的方法包括白细胞分离术，以获得用于制备瞬时表达CAR的经修饰的细胞的细胞。在一些实施方案中，白细胞分离术和细胞的转染发生在治疗开始前两周或更多周，并且经修饰的细胞通过冷冻保存储存(例如，储存在-140℃)。在一些实施方案中，具有至少5.0×109个细胞的产率的白细胞分离术和细胞加工提供足够用于多次剂量(例如至少三次的5.0×108个细胞的每周剂量)的转染细胞。
在一些实施方案中，该过程允许在多达20×109个外周血单核细胞(PBMC)中转染mRNA CAR以用于临床规模生产。冷冻保存的细胞在>95％的细胞中表现出CAR的表达，这些细胞能够以抗原特异性方式识别和裂解肿瘤细胞。在大约7-10天内可体外检测到CAR的表达，其中具有与体外细胞扩增相关的CAR表达的逐渐下降。这些瞬时转染的细胞在体内靶向肿瘤。例如，在鼠卵巢癌模型中，抗间皮素CAR(MCY-M11)的单次IP注射导致肿瘤生长的剂量依赖性抑制和改善的小鼠的总体生存期。此外，每周重复最佳剂量的IP施用可延长疾病控制和总体生存期。
本公开内容还提供了将嵌合抗原受体加载到PBMC中，特别是加载到抗原呈递细胞(APC)中，或将所述嵌合抗原受体与增强抗原加工、抗原呈递、细胞运输和定位的有效性以及受试者/患者中免疫调节环境的控制的其他化学或生物试剂一起加载，以促进将新鲜分离的(幼稚的)和经修饰的PBMC用作用于治疗癌症和免疫性疾病的治疗组合物和方法。
从多种来源(外周血、骨髓抽吸物、脂质抽吸物、组织特异性灌注物/分离物)获得的单核细胞可以以受控方式有效地用mRNA以及化学和/或生物试剂加载。在一些实施方案中，使用电能加载单核细胞，此后称为电加载，以获得分子途径的调节的期望水平和持续时间。分子途径的受控干预提供了当施用回受试者/患者时影响细胞的生物学活性的手段，从而增强缓解效力和功效的能力，这在未经修饰的新鲜分离的细胞的施用中是无法提供的。
天然杀伤细胞
在某些实施方案中，本公开内容在过度增生性疾病和/或癌症的治疗中采用了经遗传修饰的天然杀伤细胞。天然杀伤细胞(NK细胞)是一种类型的细胞毒性淋巴细胞，其响应干扰素或巨噬细胞衍生的细胞因子而被激活，并在肿瘤和被病毒感染的细胞的排斥中起主要作用。NK细胞通过释放导致靶细胞死亡的被称为穿孔素和颗粒酶的小细胞质颗粒杀死癌细胞和病毒感染的细胞。
NK细胞的特征在于它们缺乏T细胞受体(CD3)以及其表面上CD56的表达。因此，这些特征可以用于将NK细胞与其他细胞类型分开。与细胞毒性T淋巴细胞(CTL)相比，NK细胞不需要抗原激活并且不是MHC受限的。
癌细胞可以逃避NK细胞的杀伤，因为癌细胞上的自身HLA分子可以与杀伤性免疫球蛋白样受体(KIR)结合并抑制NK细胞杀伤。本公开内容提供克服该抑制并促进癌细胞的NK细胞杀伤的方法和组合物。
T细胞
在一些实施方案中，本公开内容在过度增生性疾病和/或癌症的治疗中采用在细胞介导的免疫中起作用的经遗传修饰的T细胞。可以将T细胞与其他淋巴细胞(例如B细胞和NK细胞)区分开的一种方式是通过在其细胞表面上T细胞受体(TCR)的存在。CD8+T细胞和CD4+T细胞的激活通过抗原呈递细胞(APC)上的主要组织相容性复合体(MHC)肽和B7家族成员与T细胞上的T细胞受体和CD28两者的接合而发生。在没有CD28共刺激的情况下，抗原T细胞受体(TCR)的接合可导致长期低反应状态，称为克隆性无反应(22)。经由TCR和CD28重新刺激后，无反应性T细胞显示出有缺陷的IL-2产生和增殖，并以降低的水平产生其他细胞因子。无反应可能代表外周耐受的一种机制(23)，并且据报道在体内在非生产性抗肿瘤免疫的情况下发生(24)。
嵌合抗原受体(CAR)
嵌合抗原受体一般包含识别靶细胞表面上的特定抗原的细胞外抗原结合结构域和细胞质中的激活/刺激结构域。
嵌合抗原受体可包括以下几个结构域中的任何一个：包含信号肽或前导序列和抗原结合结构域的胞外域、间隔区、跨膜结构域和包含信号传导区的胞内域。在一些实施方案中，CAR包括前导序列、抗原结合结构域、跨膜结构域和信号传导结构域。
抗原结合结构域可包括将与感兴趣的抗原结合的任何结构域。在一些实施方案中，抗原结合结构域包括抗体序列、其变体或片段。在一些实施方案中，抗体序列包括但不限于CH1、CH2或CH3结构域、重链、轻链、scFv、结构域抗体、双特异性抗体、CDR、Fab区、Fv、Fc区或其片段。在一些实施方案中，抗原结合结构域可以是受体或配体序列或其片段。在一些实施方案中，抗原结合结构域结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原。
抗原结合结构域通常将基于被靶向杀死的细胞进行选择。例如，CD19在B谱系细胞上表达，因此在许多B细胞癌中表达。因此，为了杀死白血病B细胞，可以在PBMC(例如NK细胞)的表面上表达抗CD19嵌合抗原受体，以增强经修饰的NK细胞与靶向的B细胞之间的相互作用。因此，在一些实施方案中，嵌合抗原受体是抗CD19嵌合抗原受体。在一些实施方案中，抗CD19嵌合抗原受体是编码与4-1BB细胞间结构域和CD3ζ结构域缀合的单链抗体的抗CD19BBz CAR。
在某些实施方案中，嵌合抗原受体是抗CD20、抗FBP、抗TAG-72、抗CEA、抗羧酸酐酶IX、抗CD171、抗IL-13受体、抗G(D)2、抗PSMA、抗间皮素、抗Lewis-Y或抗CD30嵌合抗原受体。针对这些抗原的CAR可以用于治疗与表达这些抗原的细胞有关的疾病。例如，这些抗原至少与以下肿瘤相关：CD-19(白血病)、FBP(卵巢)、TAG-72(结肠直肠)、CEA(结肠直肠、乳腺、胃)、羧酸酐酶IX(肾脏)、CD171(神经母细胞瘤)、IL-13受体(神经母细胞瘤)、G(D)2(神经母细胞瘤)、PSMA(前列腺)、间皮素(胰腺)、Lewis-Y(骨髓瘤)或CD30(皮肤淋巴瘤)。
跨膜结构域与CAR的细胞外结构域融合。跨膜结构域可以来源于天然或合成来源。在一些实施方案中，跨膜结构域来源于任何膜结合或跨膜蛋白。在一些实施方案中，跨膜结构域选自但不限于T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137或CD154。
在一些实施方案中，跨膜结构域还可包含铰链结构域。在一些实施方案中，铰链结构域是CD8a铰链结构域。在其他实施方案中，铰链结构域是IgG铰链结构域。
CAR的胞质域(也称为细胞内信号传导结构域)负责激活转染的免疫细胞的至少一种正常效应子功能。术语“效应子功能”是指细胞的专门功能。T细胞的效应子功能例如可以是溶细胞活性或辅助活性，包括细胞因子的分泌。因此，术语“细胞内信号传导结构域”是指蛋白质的一部分，其转导效应子功能信号并指导细胞执行专门的功能。尽管通常可以使用整个细胞内信号传导结构域，但是在许多情况下，不必使用整个链。就使用细胞内信号传导结构域的截短部分而言，只要其转导效应子功能信号，就可以使用这样的截短部分代替完整链。因此，术语细胞内信号传导结构域意在包括足以转导效应子功能信号的细胞内信号传导结构域的任何截短部分。
在一些实施方案中，细胞内信号传导结构域选自在抗原受体接合之后启动信号转导的T细胞受体(TCR)和共受体的细胞质序列。在一些实施方案中，细胞内信号传导结构域选自但不限于：TCRζ、CD3ζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b和CD66d。
在一些实施方案中，本公开内容的CAR包含共刺激信号传导区。共刺激信号传导区是指CAR的一部分，其包含共刺激分子的胞内结构域。共刺激分子是淋巴细胞对抗原的有效应答所需的除抗原受体或其配体以外的细胞表面分子。此类分子的例子包括但不限于CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3以及与CD83特异性结合的配体等。在本公开内容的某些方面，嵌合受体不包含胞内结构域。在某些实施方案中，嵌合受体不包含CD28胞内结构域。
在一些实施方案中，本公开内容的CAR包含前导序列。在一些实施方案中，前导序列是CD8。
在一些实施方案中，本公开内容的CAR包含抗间皮素结合结构域、共刺激信号传导区和信号传导区。在一些实施方案中，本公开内容的CAR是编码人抗Meso ScFv、CD8a跨膜区、4-1BB共刺激信号传导区和CD3ζ信号传导区的mRNA。在一些实施方案中，本公开内容的CAR是编码CD8a前导序列、人抗Meso ScFv、CD8a跨膜区、4-1BB共刺激信号传导区和CD3ζ信号传导区的mRNA。
在一些实施方案中，本公开内容的CAR是人mRNA CAR，其包含scFV-αMESO-H的肽结构域、跨膜结构域、4-1BB和CD3ζ。在一些实施方案中，肽结构域是连续的。在一些实施方案中，转染的细胞群是用编码scFV-αMESO-H的连续肽结构域、跨膜结构域、4-1BB和CD3ζ的人CAR的mRNA转染的未扩增的自体外周血单核细胞(PBMC)。该细胞群体产物/治疗剂也称为MCY-M11。MCY-M11与表达间皮素的细胞结合，随后通过CD3ζ和共刺激分子4-1BB激活T细胞以激活T细胞依赖性抗肿瘤活性。
在一些实施方案中，NK、T、PBL或PBMC细胞中的嵌合受体表达将NK、T、PBL或PBMC细胞直接连接至靶细胞，并因此允许NK或T细胞杀死靶细胞。在这种机制下，靶细胞杀伤可以避免HLA型相关的NK细胞杀伤抑制和T细胞诱导的靶细胞杀伤的T细胞受体(TCR)需求。在本公开内容的一个实施方案中，嵌合受体是抗CD19嵌合受体，其包含与4-1BB胞内结构域和CD3ζ结构域缀合的单链抗体。嵌合抗原受体分子描述于US 2004/0038886中，其全部内容通过引用整体并入本文用于所有目的。
过度增生性疾病
本公开内容的组合物可用于治疗和预防过度增生性疾病或过度增生性病变。过度增生性疾病是指具有细胞数量的异常增加(作为病理学的一部分)的任何疾病或病况。过度增生性疾病包括但不限于良性病况，例如良性前列腺肥大和卵巢囊肿，以及恶化前病变，例如鳞状增生和恶性癌症。过度增生性病变的例子包括但不限于鳞状细胞增生性病变、恶化前上皮病变、银屑病性病变、皮肤疣、甲周疣、肛殖疣、表皮增生、疣状皮肤(verruciformis)、上皮内肿瘤性病变、局灶上皮增生、结膜乳头状瘤、结膜癌或鳞状癌病变。过度增生性疾病或过度增生性病变可涉及任何细胞类型的细胞，例如角质形成细胞、上皮细胞、皮肤细胞和粘膜细胞，并且可能与或可能不与个体细胞大小与正常细胞相比的增加有关。
癌症
本公开内容提供了用于治疗和预防癌症的方法和组合物。癌症是主要的死亡原因之一，在美国每年造成约526,000例死亡。如本文所用，术语“癌症”定义为细胞不受控制的生长或增殖的组织，例如肿瘤。
癌症通过遗传改变的积累而发展(25)，并且获得了比正常周围细胞更高的生长优势。正常细胞向肿瘤细胞的遗传转化通过一系列进展步骤发生。已经在某些癌症(例如头颈癌)中研究了遗传进展模型(26)。本公开内容考虑了治疗和预防任何类型的癌症。本公开内容还考虑了在具有癌症病史的受试者中预防癌症的方法。
在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法可用于治疗癌症或不受控制的细胞生长。在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法用于预防、抑制、改善或减少转移或不受控制的细胞生长。在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法用于减小肿瘤大小。在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法用于改变癌症生物标志物的表达。
在一些实施方案中，癌症是实体癌。在一些实施方案中，癌症是非实体癌。在一些实施方案中，本公开内容涉及癌症，包括但不限于急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤(例如，儿童小脑或脑)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨肿瘤(例如骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑癌、脑肿瘤(例如小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤)、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、胆囊癌、胃部(胃)癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤(例如颅外、性腺外、卵巢)、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤(例如脑干、大脑星形细胞瘤、视觉通路和下丘脑)、胃类癌、头颈癌、心脏癌、肝细胞(肝)癌、下咽癌、下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、眼内黑色素瘤、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、肾癌(肾细胞癌)、喉癌、白血病(例如急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞)、嘴唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌(例如非小细胞、小细胞)、淋巴瘤(例如，AIDS相关的、Burkitt、皮肤T细胞霍奇金、非霍奇金、原发中枢神经系统)、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、口腔癌、多发性内分泌瘤形成综合征、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合症、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、骨髓性白血病、骨髓性白血病、髓样白血病、骨髓增生性病症、慢性、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽喉癌、嗜铬细胞瘤、松果体星形细胞瘤和/或生殖细胞瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体腺瘤、浆细胞瘤形成/多发骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌(肾脏癌)、肾盂和输尿管、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如尤因族、Kaposi、软组织、子宫)、Sézary综合症、皮肤癌(例如非黑素瘤、黑素瘤、merkel细胞)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、滋养细胞肿瘤、输尿管和肾盂癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、视通路和下丘脑胶质瘤、外阴癌、
巨球蛋白血症和Wilms肿瘤。在一些实施方案中，癌细胞表达间皮素。在一些优选的实施方案中，癌症选自卵巢癌、上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌、腹膜间皮瘤、胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌(鳞状或非鳞状)、三阴性乳腺癌、结肠直肠癌、胆道癌、胃癌、胃食管癌、胰腺癌和胸腺癌。
在一些实施方案中，癌症是难治的或对治疗有抗性。在一些实施方案中，癌症处于复发或已进展。在一些实施方案中，癌症处于缓解状态。在一些实施方案中，癌症已显示出部分反应。
间皮素和癌症免疫疗法
卵巢癌
卵巢癌通常包括卵巢、原发性腹膜或输卵管的肿瘤。总的来说，通常被称为卵巢癌的这组肿瘤是女性最常见的五种癌症之一，并且在美国是癌症死亡的第五大原因。根据2017年的NIH SEER数据，据估计，在美国将有22,440名女性被诊断患有卵巢癌，并且14,080名女性将死于卵巢癌。
约90％的这些女性患有卵巢、原发性腹膜或输卵管的高级别浆液性腺癌。间皮素的表达发生在超过80％的上皮性卵巢癌中[2]。尽管超过70％的患有晚期疾病的女性对最佳的减瘤手术随后基于铂-紫杉烷的化学疗法有反应，但反应持续时间通常少于2年，并且复发很常见。由于肿瘤对化疗的逐步耐药性，随后对挽救疗法方案的反应往往很短暂(不到六个月)。复发的铂耐药性卵巢癌代表了一项重大挑战。对二线疗法(如阿霉素、托泊替康和吉西他滨)的客观反应率在20％的范围内，并且中位总生存期不到1年[3-5]。
患有铂耐药性卵巢癌的患者通常患有进行性疾病和广泛的腹膜疾病。当前的标准化疗方案很少有效，并且充其量只能带来短期益处。晚期疾病患者是适合于针对研究药物进行临床试验的候选人。
恶性腹膜间皮瘤
恶性腹膜间皮瘤(MPM)是一种罕见类型的间皮瘤，其起源于内脏或顶叶腹膜的浆液表面，并约占所有间皮瘤的30％[6]。共有三种基本的组织学类型，包括上皮样(最常见)、肉瘤样或双相样。肉瘤样间皮瘤极为罕见。间皮素的表达发生在近100％的上皮样间皮瘤患者中。双相样间皮瘤患者的间皮素表达水平各不相同，取决于上皮成分的百分比。肉瘤样间皮瘤表现出间皮素的低表达。
在美国，总体患病率约为百万分之一至二，估计每年发生200至400例新病例。尽管罕见，但发病率在过去的二十年中有所增加，这与增加的石棉接触的主要危险因素有关。尽管50至69岁年龄段的患病率最高，但它可能发生在任何年龄段，其中在男性中更常见，被认为继发于男性职业接触石棉的比例更高。
MPM患者的预后极差，中位生存期为6至12个月。尽管手术切除是MPM的最佳治疗方法，但大多数患者都患有无法切除的晚期疾病。对于患有不可切除疾病的患者，通过培美曲塞与铂基药物(例如顺铂或卡铂)联合用于提供姑息性一线化疗。患有进行性疾病的患者表现出对随后的化疗的有限的短期反应，并适合通过临床试验进行研究性治疗。
间皮素和癌症免疫疗法
间皮素的全长基因编码71-kDa的前体蛋白，该前体蛋白被加工成被称为巨核细胞增强因子(MPF)的31-kDa的可溶性脱落片段和被称为间皮素(MESO)的40-kDa的膜结合蛋白。MESO在许多人类癌症中高表达，包括卵巢高级别浆液性腺癌(75％)、胰腺腺癌(85％)、三阴性乳腺癌(66％)和上皮样间皮瘤(95％)[7]。
尽管MESO在正常细胞上的功能不是必需的，但MESO在癌细胞上的表达可能有助于癌症的病理，其更高的表达与更差的预后、增加的转移扩散和细胞生长途径的激活有关[7]。MESO为患有表达MESO的恶性肿瘤的患者提供了靶向治疗的重要机会，同时具有对表达MESO的正常细胞的毒性的低风险。
该显著治疗指数的机会是由于表达MESO的间皮细胞在全身的非必需功能。
在临床前研究和临床研究[10-12]中，使用mRNA的Meso靶向的CAR T细胞已通过肿瘤内、腹膜内(IP)和静脉内(IV)施用途径显示出显著前景。重要的是，在重复给药的临床前研究中，Meso靶向的mRNA CAR T细胞显示出抗肿瘤的可行性、耐受性和有效性。宾夕法尼亚大学的一项利用mRNA修饰改造以靶向MESO的CAR T细胞的1期临床研究证明了对6例胰腺癌患者的可行性和安全性治疗[10、11]。这项研究表明，计划的54例CAR T细胞输注中有53例通过IV治疗进行施用，具有出色的耐受性，并且没有细胞因子释放综合征(CRS)(其主要限制了B细胞恶性肿瘤中CAR T细胞治疗的病毒载体方法)的证据。另外，没有正常组织中靶标上/肿瘤外间皮素相关的毒性且没有报道胸膜、心包或腹膜的毒性的证据。还有证据显示有前景的临床活性，具有抗肿瘤活性的放射学迹象。相关药效学研究也是支持性的，证明了mRNA MESO CAR T细胞的体内持久性和肿瘤转运。
通过证明在mRNA MESO CAR T细胞输注后诱导体液表位扩展支持了免疫学活性。这项针对MESO的CAR-T疗法的早期临床研究强有力地支持了进行这一有前景的方法的进一步开发的可行性、安全性和抗肿瘤活性。
mRNA CAR T细胞方法的开发不可或缺的是用于离体细胞改造的MaxCyte GTTM高效系统的开发。该系统在宾夕法尼亚大学的临床研究中用于制造mRNA MESO CAR T细胞。MaxCyte GTTM系统允许在封闭系统中进行自动化、稳健的当前良好生产规范(cGMP)细胞处理和制造，其可以在配备用于造血细胞处理的任何临床设施中在几个小时内完成。通过使用该系统，可以生产任何经mRNA修饰的CAR T细胞(称为CARMA)用于抗原特异性CAR T细胞疗法的潜在临床测试。类似于先前针对Meso靶向的CAR T细胞的研究，特异于人间皮素(MCY-M11)的CARMA提供了独特的机会来开发具有表达MESO的恶性肿瘤的患者的临床有效且良好耐受的细胞免疫疗法，其纳入了临床前和临床研究中鉴定的安全性、功效和细胞制造优势中的全部。
药物组合物
本公开内容考虑了用于施用至受试者的转染细胞的药物组合物。本领域普通技术人员将熟悉用于向受试者施用细胞的技术。此外，本领域普通技术人员将熟悉在施用至受试者之前制备这些细胞所必需的技术和药物试剂。在本公开内容的某些实施方案中，药物组合物将是水性组合物，其包含已被修饰以瞬时表达CAR的转染细胞。在某些实施方案中，使用从受试者获得的细胞(即自体细胞)制备转染的细胞。在某些实施方案中，使用从供体获得的细胞(即同种异体细胞)制备转染的细胞。在某些实施方案中，使用从细胞培养物获得的细胞制备转染的细胞。本公开内容的药物组合物包含在药学上可接受的载体或水性介质中的有效量的转染细胞溶液。如本文所用，“药物制剂”或“药物组合物”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。除了任何常规的介质或试剂与转染的癌细胞不相容之外，考虑将其用于治疗组合物中。补充活性成分也可以掺入组合物中。对于人类施用，制剂应符合FDA生物制剂中心要求的无菌性、产热原性、一般安全性和纯度标准。可将转染的癌细胞配制成用于通过任何已知途径施用，例如皮下注射、肌内注射、血管内注射、肿瘤内注射、静脉内注射、胸膜施用、局部施用、腹膜内注射或通过任何其他途径的应用。本领域普通技术人员将熟悉用于产生无菌溶液以通过任何其他途径注射或施用的技术。
施用
本公开内容的组合物可以通过任何合适的方式施用。在一些实施方案中，经皮、通过注射、肌肉内、皮下、口服、鼻内、阴道内、直肠、透粘膜、肠内、肠胃外、局部(例如在手术后部位)、硬膜外、大脑内、脑室内、动脉内、关节内、真皮内、病变内、眼内、骨内、腹膜内、鞘内、子宫内、静脉内、膀胱内输注或玻璃体内施用核酸。优选的施用途径是腹膜内或静脉内。
在一些实施方案中，施用途径取决于所治疗的疾病。在一些实施方案中，静脉内施用对于以下癌症的治疗可以是优选的：上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌、腹膜间皮瘤、胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌(鳞状或非鳞状)、三阴性乳腺癌、结直肠癌癌、胆管癌、胃癌、胃食管癌、胰腺癌和胸腺癌。在其他实施方案中，腹膜内施用对于上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌和腹膜间皮瘤的治疗可以是优选的。
本领域技术人员将确定待施用的细胞数量，并且将部分取决于癌症的程度和严重性，以及是否正在施用转染的细胞以治疗现有癌症或预防癌症。根据本公开内容，包含转染的细胞的药物组合物的制备对于本领域技术人员而言将是已知的。
可以施用适当剂量的任何数量的细胞。在一些实施方案中，以约1×107至约1×1010个细胞的剂量施用转染的细胞。在一些实施方案中，以每剂量约1×107、约5×107个细胞、约1×108、约5×108个细胞、约1×109、约5×109个细胞、约1×1010个细胞或更多的剂量施用转染的细胞。在一些实施方案中，剂量为约1×107个细胞。在一些实施方案中，剂量为约5×107个细胞。在一些实施方案中，剂量为约1×108个细胞。在一些实施方案中，剂量为约5×108个细胞。
可将转染的细胞与作为受试者治疗方案一部分的其他药剂一起施用，例如其他免疫疗法、检查点抑制剂、免疫肿瘤药物、靶向药剂、化学疗法和/或放射线。可以与本公开内容的组合物组合使用的药剂/治疗方案的实例包括但不限于阻断CTLA-4、PD-1和/或PD-L1的药物，CSF-1R抑制剂，TLR激动剂，纳武单抗，派姆单抗，伊匹单抗，阿特珠单抗，阿仑单抗，avelumab，奥法木单抗，纳武单抗，派姆单抗，利妥昔单抗，度伐单抗，细胞因子治疗，干扰素，干扰素-α，白细胞介素，白细胞介素-2，树突细胞疗法(例如Sipuleucel-T)，CHOP，环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，长春瑞滨，阿霉素，多西他赛，博来霉素，达卡巴嗪，氮芥，甲基苄肼，泼尼松龙，依托泊苷，顺铂，表柔比星，亚叶酸和奥沙利铂。本公开内容的组合物可以在另外的药剂之前、与另外的药剂同时或在另外的药剂之后施用。
本公开内容提供了将组合物长期施用至患者的方法。在一些实施方案中，患者接受三个或更多个分开的剂量。在一些实施方案中，长期施用至患者的剂量在每次施用时相同。在一些实施方案中，长期施用至患者的剂量在一次或多次施用时不同。在一些实施方案中，第一剂量最高，而后续剂量较低。在一些实施方案中，后续的较低剂量是相同的。在一些实施方案中，后续的较低剂量不同。在一些实施方案中，第一剂量是最低的，而后续剂量是较高的。在一些实施方案中，后续的较高剂量是相同的。在一些实施方案中，后续的更高剂量不同。在一些实施方案中，每个剂量不同。
在一些实施方案中，多次剂量对免疫系统具有累加作用。在一些实施方案中，多次剂量对免疫系统具有协同作用。不受理论的束缚，在一些实施方案中，较早的剂量破坏免疫耐受，并且后续的剂量重新激活免疫系统，并随后产生免疫级联。在一些实施方案中，在施用三次剂量的情况下，第一剂量破坏免疫耐受，第二剂量重新激活免疫系统，和第三剂量产生免疫级联。
在某些方面，可以在数天、数周、数月或一年或更长的时间内长期施用多次剂量。在一些实施方案中，每天、每周、每两个月、每月、每隔一个月、每6个月、每年或更长时间地施用剂量。受试者可以接受例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20或更多次剂量。在一些实施方案中，每周施用剂量。在一些实施方案中，每周施用剂量持续1至52周。在一些实施方案中，每周施用剂量持续至少2周，至少3周，至少4周，至少5周，至少6周，至少7周，至少8周，至少9周，至少10周或更长时间。在一些实施方案中，直到先前剂量的细胞不再表达CAR之后才施用后续剂量。在一些实施方案中，直到剂量之后一天、三天或七天才施用后续剂量。在一些实施方案中，施用后续剂量，而先前剂量仍表达CAR。在一些实施方案中，在施用先前剂量之后少于一天、少于三天或少于七天施用后续剂量。
在一些实施方案中，每周给患者施用每剂量约1×107个细胞持续三周(总剂量为约3×107个细胞)。在一些实施方案中，每周给患者施用每剂量约51×107个细胞持续三周(总剂量为约15×107个细胞)。在一些实施方案中，每周给患者施用每剂量约1×108个细胞持续三周(总剂量为约3×108个细胞)。在一些实施方案中，每周给患者施用每剂量约5×108个细胞持续三周(总剂量为约15×108个细胞)。
可以长期施用本公开内容的转染细胞，直到患者复发或显示疾病进展迹象、显示症状改善、肿瘤大小或负荷降低(例如，部分反应)、癌症生物标志物表达改变，患者显示完全反应，或改善患者的生活质量。这些度量可以通过任何适当的方式来测量，包括但不限于成像(例如CAT扫描、MRI)、病变的观察、生物标志物测定(例如CA125测试)或问卷。
可将转染的细胞在受试者中的肿瘤处或附近施用至受试者，或施用至已经从受试者外科切除肿瘤的部位。在其他实施方案中，将转染的细胞例如通过瘤内注射局部施用至肿瘤部位。但是，不必在肿瘤部位施用转染的细胞以达到治疗效果。因此，在某些实施方案中，可以在远离肿瘤部位的部位施用转染的细胞。医学从业者将能够部分地基于过度增生性疾病的类型和位置来确定针对特定受试者的合适的施用途径。可将转染的细胞局部施用至疾病部位，区域施用至疾病部位或全身施用。在一些实施方案中，通过静脉内注射、腹膜内注射或淋巴内注射来施用细胞。
在一些实施方案中，在从收集外周血(例如，来自供体或相同受试者)的时间起两周内将转染的细胞施用至患者。在一些实施方案中，从收集外周血的时间起2周至约1小时之间将转染的细胞施用至患者。在一些实施方案中，从收集外周血的时间起少于48小时、少于24小时或少于12小时内将转染的细胞施用至患者。在本公开内容的某些方面，从收集外周血的时间起约1至48小时、约1至24小时、约1至15小时、约1至12小时、约1至10小时或约1至5小时内将转染的细胞施用至患者。供体和接受治疗的受试者可以是同一个人或不同的人。因此，在一些实施方案中，细胞对于受试者是自体的；并且在其他实施方案中，细胞对受试者是同种异体的。
在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，施用本文公开的转染的细胞预防、改善、减少或延迟所治疗的患者中的肿瘤生长。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，在治疗的患者中在第1天至第10年之间预防、改善、减少或延迟肿瘤生长。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者中的肿瘤生长相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周、约100周、约1年、约2年或约3年时预防、改善、减少或延迟肿瘤生长。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者中的肿瘤生长相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长的时间内预防、改善、减少或延迟肿瘤生长。
在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，肿瘤生长降低约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周、约100周、约1年、约2年或约3年时使肿瘤生长减少约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长的时间内使肿瘤生长减少约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用降低所治疗的患者中癌症生物标志物的表达。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在治疗的患者中在第1天至第10年之间降低癌症生物标志物的表达。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者中的肿瘤生长相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周、约100周、约1年、约2年或约3年时降低癌症生物标志物的表达。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者中的肿瘤生长相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、2天、3天、4天、5天、6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长的时间内降低癌症生物标志物表达。
在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，癌症生物标志物表达降低约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周、约100周、约1年、约2年或约3年时使癌症生物标志物表达降低约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长的时间内使癌症生物标志物表达降低约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，癌症生物标志物是细胞因子、趋化因子、细胞表型(例如，如通过FACS测量的)、间皮素表达、巨核细胞增强因子(MPF)、肿瘤抗原和/或肿瘤相关抗原。
在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用减少治疗的患者的肿瘤大小。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在治疗的患者中在第1天至第10年之间减小肿瘤大小。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者中的肿瘤生长相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周、约100周、约1年、约2年或约3年时减小肿瘤大小。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者中的肿瘤生长相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、2天、3天、4天、5天、6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长的时间内减小肿瘤大小。
在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，肿瘤大小减小约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周、约100周、约1年、约2年或约3年时使肿瘤大小减小约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长的时间内使肿瘤大小减小约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用改善治疗的患者的癌症症状。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在治疗的患者中在第1天至第10年之间改善癌症症状。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者中的肿瘤生长相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周、约100周、约1年、约2年或约3年时改善癌症症状。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者中的肿瘤生长相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、2天、3天、4天、5天、6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长的时间内改善癌症症状。
在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，癌症症状改善约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周、约100周、约1年、约2年或约3年时使癌症症状改善约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。在一些实施方案中，与对照或用其他疗法治疗的患者或治疗前的同一患者相比，本文公开的转染的细胞的施用在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或约10年或更长的时间内使癌症症状改善约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，这些实施例不应解释为限制性的。在整个申请中引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容以及附图，出于所有目的通过引用整体并入本文。
实施例
实施例1-瞬时表达抗间皮素CAR的细胞的施用减小裸鼠中的肿瘤大小并增加生存期
本公开内容的组合物(MCY-M11)证明抗间皮素CAR在体外的瞬时表达，持续约7天。尽管表达时间很短，但最初的给药旨在破坏耐受性，重新激活完整的免疫系统，并产生免疫级联。这些活性通过随后的(例如长期)施用而增强。图1展示了MCY-M11表达的动力学。
向裸鼠组(N＝6)注射ID8卵巢肿瘤细胞。注射肿瘤细胞后一天，用以下治疗动物：1)1×108间皮素CARMA(即MCY-M11)；2)3h 1×108间皮素CARMA；3)1×107间皮素CARMA；4)PBS；5)1×107非特异性CAR；或6)1×108非特异性CAR。如图2所示，瞬时表达抗间皮素CAR(MCY-M11)的细胞的施用抑制肿瘤的生长。
此外，如图3所示，瞬时表达抗间皮素CAR(MCY-M11)的细胞的施用增加带有实体瘤的裸鼠的生存期。一个剂量的施用将生存期从60天提高到75天。三个剂量的CAR细胞的施用进一步将生存期提高至110天以上。
实施例2-针对患有卵巢、原发性腹膜或输卵管的铂耐药性高级别浆液性腺癌的女性或患有先前化疗后复发的腹膜间皮瘤的受试者的腹膜内MCY-M11治疗的1期研究
药物描述：MCY-M11细胞是非扩增的自体外周血单核细胞(PBMC)，转染了编码scFV-αMeso-H的连续肽结构域、跨膜结构域、4-1BB和CD3ζ信号传导区(MCY-M11)的人CAR的mRNA。MCY-M11 T细胞与表达间皮素的细胞结合，随后通过CD3ζ和共刺激分子4-1BB激活T细胞，以激活T细胞依赖性抗肿瘤活性。与病毒载体改造的CAR T疗法相比，MCY-M11具有更高的安全性益处，因为细胞具有有限的寿命。另外，与需要病毒载体改造的CAR T细胞相比，治疗施用的制造和时间线更可靠和更快。
使用已用靶向人间皮素的CAR构建体转染的新鲜分离的人PBL，在MaxCyte GTTM封闭系统中产生MCY-M11细胞。参见US 9,669,058，其全部内容通过引用整体并入本文用于所有目的。通过使用MaxCyte GTTM，已经可靠地证明可在多达20×109个外周血单核细胞(PBMC)中转染mRNA CAR以用于临床规模生产CARMA。冷冻保存的产物在>95％的细胞中表现出MCT-M11的表达，并能够以抗原特异性方式识别和裂解肿瘤细胞。在体外约7-10天可检测到MCY-M11的表达，具有与体外细胞扩增相关的MCY-M11表达的逐渐下降。
该研究是人类受试者中IP施用MCY-M11细胞的首次人体研究。
在使用卵巢癌的临床前模型的MCY-M11细胞的临床前体外和体内研究中，MCY-M11细胞显示出高生存力和CAR表达，并且能够以非常低的效应物与靶标比率低识别并杀死表达间皮素的肿瘤细胞。在人卵巢癌裸小鼠模型中单次IP注射MCY-M11细胞表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制，与未治疗的对照组和CARMA-CD19(无关CAR)治疗组相比，具有更长的总生存期。在1、3和6周内每周施用MCY-M11细胞延长疾病控制，导致与单次施用MCY-M11细胞相比增加的总体生存期。此外，在单次IP施用最多1×108个MCY-M11细胞、单次IV施用最多4×107个MCY-M11细胞之后或在总共6次的每周一次IP施用5×107个MCT-M11细胞之后，在人卵巢癌裸小鼠模型中没有发现明显的毒性。
主要目的：表征当以腹膜内(IP)输注方式施用三周输注时，MCY-M11的可行性、安全性和耐受性。
次要目的：1)评估施用MCY-M11的受试者的抗肿瘤活性(例如，实体瘤的反应评估标准(RECIST)，实体瘤的免疫相关反应评估标准(irRECIST)，CA 125)。2)评估相关终点，包括间皮素的肿瘤表达、血清和腹水细胞因子水平、间皮素和巨核细胞增强因子(MPF)的血清和腹水水平、肿瘤相关抗原以及血液和腹水的荧光激活细胞分选(FACS)分型。
受试者纳入标准：
受试者必须至少年满18岁，并且能够进行外周血白细胞分离术以离体分离循环白细胞。受试者必须成功放置腹膜内导管/端口以进行腹膜内(IP)输送。
研究设计：
研究规模：该1期研究中招募约15-24名受试者，以定义适合通过IP递送进行2期测试的剂量。已经招募了数名受试者，并且已经开始给药。
剂量水平递增组：剂量递增设计遵循标准的3+3方法。MCY-M11治疗的一个周期由3个每周剂量(即每周一次施用的3次剂量)组成。不论治疗反应如何，受试者仅接受一个周期的3次输液治疗。
基于标准的3+3剂量递增设计，将受试者分到4个剂量水平中的1个，每组具有固定剂量水平，并且每组具有递增剂量：
剂量水平1–1.0×107个细胞/剂量，每周给药×3次剂量
剂量水平2–5.0×107个细胞/剂量，每周给药×3次剂量
剂量水平3–1.0×108个细胞/剂量，每周给药×3次剂量
剂量水平4–5.0×108个细胞/剂量，每周给药×3次剂量
在研究过程中可以添加额外的剂量水平。其他剂量水平的决定是基于对先前剂量水平的总体数据的回顾而作出的。
对于剂量水平1、2和3，至少招募3名受试者。
前2名研究受试者完成了整个治疗周期(3个每周剂量)加上下一位受试者可以开始给药之前的14天。在第二位研究受试者完成整个治疗周期(3个每周剂量)加上14天后，后续的受试者可以在不早于前一受试者开始给药后14天开始给药。
MCY-M11施用
通过IP递送每周施用MCY-M11持续3周。在开始治疗之前放置IP导管/端口，导管/端口的选择和护理由当地场所决定。具有导管/端口放置并发症的受试者从研究中撤出并更换。
结果
迄今为止，两名患者接受三次1.0×107个细胞/剂量的每周剂量(每名患者的总剂量为3.0×107个细胞)。没有观察到3级或4级毒性或任何SAE。
通过引用并入
所引用的所有出版物、专利和专利出版物通过引用整体并入本文用于所有目的。
本申请通过引用整体并入以下出版物和申请用于所有目的：2008年4月9日提交的美国临时申请号61/043,653；2009年4月9日提交的美国专利号8,450,112；2013年5月24日提交的美国专利号9,132,153；和2015年8月25日提交的美国专利号9,669,058。
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Claims (13)
1.一种通过长期施用多于一次剂量的经修饰的未刺激的单核细胞群来治疗癌症的方法，其中所述未刺激的单核细胞获自外周血，并且用编码嵌合抗原受体的mRNA转染。
2.根据权利要求1所述的方法，其中每天、每周或每月重复所述剂量。
3.根据权利要求2所述的方法，其中每周重复所述剂量。
4.根据权利要求3所述的方法，其中每周重复所述剂量持续三周。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量是1×107或5×107个细胞。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述嵌合抗原受体包含抗原结合区、4-1BB共刺激信号传导区和CD3ζ信号传导区。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗原结合区是scFv。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原结合区结合肿瘤抗原。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、子宫颈癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、头颈癌、骨癌、食管癌、膀胱癌、子宫癌、淋巴癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)和套细胞淋巴瘤(MCL)。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤抗原选自CD-19、FBP、TAG-72、CEA、CD171、IL-13受体、G(D)2、PSMA、间皮素、Lewis-Y和CD30。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述嵌合抗原受体包含抗间皮素结合区。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗间皮素结合区是scFv。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述单核细胞选自B细胞、T细胞、天然杀伤细胞或PBMC。
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