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CN111743868B - 一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法 Download PDF

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CN111743868B CN202010594073.3A CN202010594073A CN111743868B CN 111743868 B CN111743868 B CN 111743868B CN 202010594073 A CN202010594073 A CN 202010594073A CN 111743868 B CN111743868 B CN 111743868B
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Abstract

本发明涉及聚合物胶束技术领域，提供了一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂包括：盐酸阿比多尔：5‑6份；嵌段聚合物：50‑80份；稳定剂3‑12份；冻干保护剂：30‑40份；所述稳定剂包括质量比为2‑5：1的泊洛沙姆188和有机酸；通过采用盐酸阿比多尔、嵌段聚合物、稳定剂和冻干保护剂，在特定配比下，并采用质量比为2‑5：1的泊洛沙姆188和有机酸为稳定剂形成的包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束，可以显著提高聚合物胶束的物理稳定性以及盐酸阿比多尔长期储存的化学稳定性，长期条件(25℃/RH60％)和加速条件(40℃/75％)下放置6个月测定有关物质无明显变化。

Description

一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备 方法
技术领域
本发明涉及聚合物胶束技术领域，具体涉及一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法。
背景技术
流行性感冒(以下简称流感)是由流感病毒引起的一种患病率高、流行广泛、传播迅速的急性呼吸道传染病。每年都有不同程度的流感流行，仅在二十世纪就已出现5次世界规模的大流行，给人民生命与社会经济造成难以估量的损失。
盐酸阿比多尔(Arbidol Hydrochloride,AH)，化学名为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物，是一种干扰素诱生剂，免疫增强剂和抗流感病毒药物，其结构式如下：
Figure BDA0002555730850000011
它是一种广谱抗病毒药，可抑制A、B和C型流感病毒，是抗C型流感病毒的唯一药物，对H1N1、H2N2、H3N2、H6N1、H5N1病毒均具有治疗作用，可进入细胞核直接抑制病毒DNA和RNA的合成，同时增强免疫。由全俄化学制药研究所研发，于1993年经俄罗斯药理委员会批准俄罗斯上市，剂型为片剂，现已在28个国家获得上市许可。
盐酸阿比多尔，在甲醇中易溶，在冰醋酸中微溶，在水、稀盐酸和氢氧化钠中几乎不溶，在水中溶解度仅为0.024mg/ml(25℃)，限制其不能静脉注射，目前市售的制剂主要为片剂、胶囊剂和干混悬剂，有100mg、200mg两个规格，药物动力学实验表明，大鼠灌胃给予盐酸阿比多尔片剂后迅速吸收，血浆tmax为20min，半衰期为6.7h。由于盐酸阿比多尔半衰期较短，为了达到最佳治疗效果，普通的盐酸阿比多尔片剂或胶囊在临床用药时，每日需要给药3～4次，每次200mg，给患者用药带来不便。
针对上述问题，国内外学者现已对之做了多种尝试，其中包括对盐酸阿比多尔的晶型及新型制剂进行广泛研究。
专利文献CN102413829A公开了一种包载盐酸阿比多尔的纳米胶束的冻干制剂，纳米胶束的大小为8-25nm，包含20-43wt％的磷脂酰胆碱、55-78wt％的麦芽糖和2-8wt％的盐酸阿比多尔，上述磷脂酰胆碱胶束可以稳定放置7天粒径几乎不变，但是，发明人在进一步研究中发现，上述方法虽然可以在一定程度上提高盐酸阿比多尔的物理稳定性，但该胶束在长期(25℃/RH60％)和加速(40℃/75％)稳定性考察中，盐酸阿比多尔的有关物质增加较快，从而导致药品有效期太短，难以在临床中应用。
因此，需要研究一种盐酸阿比多尔纳米胶束系统，既可以解决盐酸阿比多尔胶束的物理稳定性问题，又可以解决盐酸阿比多尔胶束在长期储存时的化学稳定性问题。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中无法同时解决盐酸阿比多尔胶束物理稳定性和长期储存化学稳定性差的缺陷，从而提供一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束及其制备方法。
本发明提供了一种包载有盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂，包括如下重量份的原料：
Figure BDA0002555730850000031
所述稳定剂包括质量比为2-5:1的泊洛沙姆188和有机酸。
进一步地，所述有机酸为柠檬酸、酒石酸、苹果酸和富马酸中的至少一种；优选为柠檬酸。
进一步地，所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖和蔗糖中的至少一种。
进一步地，所述嵌段聚合物包括mPEG-PLA，所述mPEG-PLA中mPEG的重均分子量为1000-2000，PLA的重均分子量为5000-10000。其中mPEG为甲氧基聚乙二醇，PLA为聚乳酸。
进一步地，所述嵌段聚合物还包括聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，所述mPEG-PLA与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量比为3-5:1。
本发明还提供了一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
将嵌段聚合物、盐酸阿比多尔、稳定剂溶解于有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，形成聚合物药物有机膜，加水溶解聚合物药物有机膜，加入冻干保护剂，冻干，即得。
进一步地，所述有机溶剂为甲醇、丙酮和乙醇中的至少一种；优选为甲醇与丙酮的混合溶剂。
进一步地，所述嵌段聚合物的质量与有机溶剂的体积为5-8g：400-600ml。
进一步地，所述嵌段聚合物的质量与水的体积之比为5-8g：10-50ml。
所述盐酸阿比多尔的气雾剂还包括抛射剂。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂，通过采用盐酸阿比多尔、嵌段聚合物、稳定剂和冻干保护剂，在特定配比下，并采用质量比为2-5：1的泊洛沙姆188和有机酸为稳定剂形成的包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束，可以显著提高聚合物胶束的物理稳定性以及盐酸阿比多尔长期储存的化学稳定性，长期条件(25℃/RH60％)和加速条件(40℃/75％)下放置1个月测定有关物质无明显变化。
2.本发明提供的包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂，通过优选采用柠檬酸为稳定剂能够进一步提升聚合物胶束的物理稳定性。
3.本发明提供的包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂，所述嵌段聚合物还包括聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，通过采用mPEG-PLA与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量比3-5:1能够进一步提升聚合物胶束的物理稳定性，改善盐酸阿比多尔从聚合物胶束中泄露出来的情况发生，提高盐酸阿比多尔的化学稳定性。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
本实施例提供了一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法，其原料组成包括：4gmPEG1000-PLA5000、1g聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.5g盐酸阿比多尔、0.8g泊洛沙姆188、0.4g柠檬酸和4g甘露醇。
其制备方法包括如下步骤：
(1)称取mPEG1000-PLA5000、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、盐酸阿比多尔和泊洛沙姆188，混合，加入混合溶剂(200ml甲醇和300ml丙酮混合制得)溶解，加入柠檬酸，混合均匀，45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到聚合物药物有机膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂。
(2)向聚合物膜中加入30ml注射用水，溶解聚合物膜，加入甘露醇，调pH至7.0，经0.22μm无菌微孔滤膜过滤，冻干，即得。
实施例2
本实施例提供了一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法，其原料组成包括：4gmPEG1000-PLA5000、1g聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.5g盐酸阿比多尔、0.8g泊洛沙姆188、0.4g苹果酸和4g甘露醇。
其制备方法包括如下步骤：
(1)称取mPEG1000-PLA5000、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、盐酸阿比多尔和泊洛沙姆188混合，加入混合溶剂(200ml甲醇和300ml丙酮混合制得)溶解，加入苹果酸，混合均匀，45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到聚合物药物有机膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂。
(2)向聚合物膜中加入30ml注射用水，溶解聚合物膜，加入甘露醇，调pH至7.0，经0.22μm无菌微孔滤膜过滤，冻干，即得。
实施例3
本实施例提供了一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法，其原料组成包括：5gmPEG1000-PLA5000、0.5g盐酸阿比多尔、0.8g泊洛沙姆188、0.4g柠檬酸和4g甘露醇。
其制备方法包括如下步骤：
(1)按照上述重量称取mPEG1000-PLA5000、盐酸阿比多尔和泊洛沙姆188混合，加入混合溶剂(200ml甲醇和300ml丙酮混合制得)溶解，加入柠檬酸，混合均匀，45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到聚合物药物有机膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂。
(2)向聚合物膜中加入30ml注射用水，溶解聚合物膜，加入甘露醇，调pH至7.0，经0.22μm无菌微孔滤膜过滤，冻干，即得。
实施例4
本实施例提供了一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法，其原料组成包括：4gmPEG1000-PLA5000、1g聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.5g盐酸阿比多尔、0.8g泊洛沙姆188、0.4g柠檬酸和4g甘露醇。
其制备方法包括如下步骤：
(1)按照上述重量称取mPEG1000-PLA5000、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、盐酸阿比多尔和泊洛沙姆188混合，加入500ml甲醇溶解，加入柠檬酸，混合均匀，45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到聚合物药物有机膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂。
(2)向聚合物膜中加入30ml注射用水，溶解聚合物膜，加入甘露醇，调pH至7.0，经0.22μm无菌微孔滤膜过滤，冻干，即得。
实施例5
本实施例提供了一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法，其原料组成包括：4gmPEG2000-PLA10000、2g聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、2g聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.6g盐酸阿比多尔、0.3g泊洛沙姆188、0.06g柠檬酸和3g甘露醇。
其制备方法包括如下步骤：
(1)按照上述重量称取mPEG2000-PLA10000、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、盐酸阿比多尔和泊洛沙姆188，混合，加入混合溶剂(300ml甲醇和100ml丙酮混合制得)溶解，加入柠檬酸，混合均匀，45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到聚合物药物有机膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂。
(2)向聚合物膜中加入10ml注射用水，溶解聚合物膜，加入甘露醇，调pH至7.0，经0.22μm无菌微孔滤膜过滤，冻干，即得。
对比例1
采用专利文献CN02413829A中具体实施方式部分公开的的原料配方和方法制备得到磷脂盐酸阿比多尔冻干粉剂，具体步骤为：在45℃下将25g麦芽糖溶解于200ml水中(直到全部溶解)。向所获得的麦芽糖溶液中加入625mg盐酸阿比多尔和6.25g磷脂。使用搅拌器将混合物搅匀，其体积增加至250ml，得到粗滴乳化液。以800bar的压力将粗滴乳化液过均质器，过0.45μm无菌微孔滤膜过滤，将制剂倒入10ml的小瓶中，冻干。
对比例2
本对比例提供了一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法，其原料组成包括：4gmPEG1000-PLA5000、1g聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.5g盐酸阿比多尔、1.2g泊洛沙姆188和4g甘露醇。
其制备方法包括如下步骤：
(1)按照上述重量称取mPEG1000-PLA5000、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、盐酸阿比多尔和泊洛沙姆188混合，加入混合溶剂(200ml甲醇和300ml丙酮混合制得)溶解，45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到聚合物药物有机膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂。
(2)向聚合物膜中加入30ml注射用水，溶解聚合物膜，加入甘露醇，调pH至7.0，经0.22μm无菌微孔滤膜过滤，冻干，即得。
对比例3
本对比例提供了一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法，其原料组成包括：4gmPEG1000-PLA5000、1g聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.5g盐酸阿比多尔、0.8g吐温80、0.4g柠檬酸和4g甘露醇。
其制备方法包括如下步骤：
(1)按照上述重量称取mPEG1000-PLA5000、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、盐酸阿比多尔和吐温80混合，加入混合溶剂(200ml甲醇和300ml丙酮混合制得)溶解，加入柠檬酸，混合均匀，45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到聚合物药物有机膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂。
(2)向聚合物膜中加入30ml注射用水，溶解聚合物膜，加入甘露醇，调pH至7.0，经0.22μm无菌微孔滤膜过滤，冻干，即得。
对比例4
本对比例提供了一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂及其制备方法，其原料组成包括：4gmPEG1000-PLA5000、1g聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.5g盐酸阿比多尔、0.8gβ-环糊精、0.4g柠檬酸和4g甘露醇。
其制备方法包括如下步骤：
(1)按照上述重量称取mPEG1000-PLA5000、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、盐酸阿比多尔和β-环糊精混合，加入混合溶剂(200ml甲醇和300ml丙酮混合制得)溶解，加入柠檬酸，混合均匀，45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到聚合物药物有机膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂。
(2)向聚合物膜中加入30ml注射用水，溶解聚合物膜，加入甘露醇，调pH至7.0，经0.22μm无菌微孔滤膜过滤，冻干，即得。
实验例1物理稳定性-包封率
称取各组实施例和对比例制得的胶束冻干制剂1g，分别加入5ml的生理盐水复溶，得到聚合物胶束溶液，于放置前和4℃下放置7天后，分别采用高效液相法测定包封率和载药量。具体步骤包括：将各组实施例和对比例制得的胶束冻干制剂，加入一定量的生理盐水复溶，得到聚合物胶束溶液，于放置前和4℃下放置7天后，分别取1ml聚合物胶束溶液，加入4ml甲醇，室温下超声30min，涡旋1min破乳，经0.45μm无菌微孔滤膜过滤后，参照文献(封宇飞等《高效液相色谱法测定牙酸盐酸阿比多尔的含量及其有关物质》，中国医院药学杂志，2007:27(4)：492-494.)采用高效液相法测定盐酸阿比多尔的含量，色谱条件如下，色谱柱：Alltech Apollo C18(5μm，250mm×4.6mm)柱；流动相A：乙腈，流动相B：0.1％三乙胺水溶液(用磷酸调节pH至2.0)，流动相A：流动相B为47.5：52.7，检测波长：315nm；流速为1.0ml/min；温度为25℃，进样量为10μl，理论塔板数以盐酸阿比多尔计算不低于10000。计算包封率及其变化率，变化率＝(放置前的包封率-放置后的包封率)/放置前的包封率，结果见下表所示。
表1不同胶束载体对盐酸阿比多尔的包封率
Figure BDA0002555730850000101
从上表可以看出，本发明实施例1-5制得的聚合物胶束的物理稳定性良好，复溶后，放置7天的包封率的变化率均小于1％，基本不变，而对比例1-4包封率均有明显降低，变化率均大于1％，说明由对比例1-4制备的包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的物理稳定性较差。此外，相比于实施例2-4，本发明实施例1通过对嵌段聚合物材料、有机酸种类以及有机溶剂的改进能够进一步提升聚合物胶束的包封率以及降低包封率的变化率。
实验例2物理稳定性-粒径
称取各组实施例和对比例制得的胶束冻干制剂1g，分别加入5ml的生理盐水中复溶，于放置前和4℃下放置7天后，分别使用马尔文粒径分析仪测定平均粒径，计算放置前后平均粒径的变化率，变化率＝(放置前的平均粒径-放置后的平均粒径)/放置前的平均粒径，结果见下表所示。
表2不同胶束载体对盐酸阿比多尔的物理稳定性
Figure BDA0002555730850000102
Figure BDA0002555730850000111
从上表可以看出，本发明实施例1-5制得的聚合物胶束的物理稳定性良好，复溶后，放置7天的粒径变化很小，说明聚合物胶束的形态保持稳定，此外，相比于实施例2-4，本发明实施例1通过对嵌段聚合物材料、有机酸种类以及有机溶剂的改进能够进一步降低聚合物胶束的粒径的变化率。
实验例3化学稳定性
将各组实施例和对比例制得的胶束冻干制剂分别置于长期条件(25℃/RH60％)和加速条件(40℃/RH75％)放置6个月，分别于放置0月、1月、2月、3月和6月，取样采用高效液相法测定有关物质(％)，具体步骤包括：将各组实施例和对比例制得的胶束冻干制剂，加入一定量的生理盐水复溶，得到聚合物胶束溶液，分别取1ml聚合物胶束溶液，加入4ml甲醇，室温下超声30min，涡旋1min破乳，经0.45μm无菌微孔滤膜过滤后，参照文献(封宇飞等《高效液相色谱法测定盐酸阿比多尔片的含量及其有关物质》，中国医院药学杂志，2007:27(4)：492-494.)采用高效液相法测定盐酸阿比多尔的有关物质，色谱条件如下：色谱柱：Alltech Apollo C18(5μm，250mm×4.6mm)柱；流动相A：乙腈，流动相B：0.1％三乙胺水溶液(用磷酸调节pH至2.0)，流动相A：流动相B为47.5：52.7，检测波长：315nm；流速为1.0ml/min；温度为25℃，进样量为10μl，理论塔板数以盐酸阿比多尔计算不低于10000，结果见下表所示。
表3不同胶束载体对盐酸阿比多尔的加速稳定性
Figure BDA0002555730850000112
Figure BDA0002555730850000121
表4不同胶束载体对盐酸阿比多尔的长期稳定性
Figure BDA0002555730850000122
从上表可以看出，相比于对比例1-4，本发明实施例1-5制得的聚合物胶束的化学稳定性显著提高，长期条件(25℃/RH60％)和加速条件(40℃/RH75％)放置6个月期间，胶束冻干制剂中的有关物质无明显变化。此外，相比于实施例2-4，本发明实施例1通过对嵌段聚合物材料、有机酸种类以及有机溶剂的改进能够进一步降低有关物质，具有最佳的化学稳定性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (6)

1.一种包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂，其特征在于，包括如下重量份的原料：
Figure FDA0002926716900000011
所述稳定剂包括质量比为2-5：1的泊洛沙姆188和有机酸；
所述有机酸为柠檬酸或者苹果酸；
所述冻干保护剂为甘露醇；
所述嵌段聚合物为mPEG-PLA或者由mPEG-PLA与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯组成的组合物，其中，在所述组合物中，所述mPEG-PLA与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量比2-4:1；
所述mPEG-PLA选自mPEG1000-PLA5000或者mPEG2000-PLA10000。
2.一种权利要求1所述的包载盐酸阿比多尔的聚合物胶束的冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将嵌段聚合物、盐酸阿比多尔、稳定剂溶解于有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，形成聚合物药物有机膜，加水溶解聚合物药物有机膜，加入冻干保护剂，冻干，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、丙酮和乙醇中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇与丙酮的混合溶剂。
5.根据权利要求2-4中任一所述的制备方法，其特征在于，所述嵌段聚合物的质量与有机溶剂的体积为5-8g：400-600ml。
6.根据权利要求2-4中任一所述的制备方法，其特征在于，所述嵌段聚合物的质量与水的体积之比为5-8g：10-50ml。
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