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CN111617081A - 一种取代丁烯酰胺联合mTOR抑制剂的药物组合物及其用途 - Google Patents

一种取代丁烯酰胺联合mTOR抑制剂的药物组合物及其用途 Download PDF

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CN111617081A CN202010520670.1A CN202010520670A CN111617081A CN 111617081 A CN111617081 A CN 111617081A CN 202010520670 A CN202010520670 A CN 202010520670A CN 111617081 A CN111617081 A CN 111617081A
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Abstract

本发明公开了一种取代丁烯酰胺联合mTOR抑制剂的药物组合物及其用途，具体涉及一种包含至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种mTOR抑制剂的组合物或试剂盒，以及至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物联合至少一种mTOR抑制剂在制备治疗癌症药物或试剂盒中的用途。与现有技术相比，本发明具有如下优势：本发明的取代丁烯酰胺或其可药用盐联合mTOR抑制剂对多种癌具有抑制增殖的效果，且联合使用具有显著的协同作用效果。

Description

一种取代丁烯酰胺联合mTOR抑制剂的药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种取代丁烯酰胺联合mTOR抑制剂的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物或试剂盒中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。
以人表皮生长因子受体(Epithelium growth factor recptor，EGFR)为靶点的分子靶向治疗已成为治疗NSCLC最重要的方式。EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，基因定位于第7号染色体上，属于跨膜受体酪氨酸激酶。EGFR与其配体结合后，能激活下游信号通路，调节肿瘤细胞的增殖、分化、血管生成及凋亡抑制，从而调控一系列肿瘤生物学行为。
目前临床上使用的针对EGFR的靶向药物是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，EGFR-TKI通过抑制EGFR自身磷酸化而阻断EGFR信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖分化，实现靶向治疗。EGFR突变可以发生在EGFR序列的任何部位。通常，EGFR突变株源自激酶结构域(即EGFR序列中的外显子18-24)或胞外结构域(即EGFR序列中的外显子2-16)的突变。临床需要抑制具有EGFR突变的细胞的新方法。如W02010151710所记载，取代丁烯酰胺及其盐型化合物如(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，显示出抗肿瘤生物活性。
EGFR的靶向药物临床上常见皮肤毒性作用，在提高药效和降低毒副作用方面，还缺乏有效的手段，因此，有必要开发一种具有协同增效的抗肿瘤药物组合物。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种药物组合物，其包含至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种mTOR抑制剂的组合。
本发明的另一个要解决的技术问题是提供至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物联合至少一种mTOR抑制剂在制备治疗癌症药物中的用途。
本发明的另一个要解决的技术问题是提供至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于与至少一种mTOR抑制剂联合治疗癌症药物中的用途。
本发明的另一个要解决的技术问题是提供一种试剂盒，其包括以下组分：(a)至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物及(b)至少一种mTOR抑制剂。
本发明的再一个要解决的技术问题是提供一种用于治疗癌症的方法，包括向患者给予治疗量的至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种mTOR抑制剂。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供包含至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种mTOR抑制剂的组合；其中，所述的取代丁烯酰胺为式I所示的化合物：
Figure BDA0002530400120000021
其中，
R1和R2分别独立地选自氢，氘，卤素，三氟甲基，任选取代的烷氧基，任选取代的氘代烷氧基或任选取代的氨基羰基；
X为C-CN；
R3～R6分别独立地选自氢或氘；
R7～R11分别独立地选自氢，氘，CH3，CD3，CH2D，CHD2，卤素，氰基，三氟甲基，任选取代的烷氧基，任选取代的氘代烷氧基，任选取代的C2-C6炔基或任选取代的氘代C2-C6
炔基，任选取代的氨基羰基或脲。
优选地，所述取代的氨基羰基为式II所示的基团：
Figure BDA0002530400120000022
其中，所述取代的氨基羰基的氢可进一步被氘取代；
在一些实施方案中，式I所示的化合物为式III所示的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0002530400120000031
在一些实施方案中，所述的mTOR抑制剂选自西罗莫司(雷帕霉素)、雷帕霉素衍生物、地磷莫司(AP23573，MK-8669)、依维莫司(RAD-001)、坦罗莫司(CCI-779)、唑罗莫司(ABT-578)或比欧莫司A9(乌米莫司)，优选雷帕霉素或其衍生物。
在一些实施方案中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐；优选为盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐；进一步优选为盐酸盐或马来酸盐。
在一些实施方案中，所述的溶剂合物为水合物，优选为半水合物或一水合物。
在一些实施方案中，至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种mTOR抑制剂的摩尔比为100～1∶1，进一步为90～5∶1，更进一步为75～6∶1，优选为50～8∶1，优选为37～11∶1，优选为31～17∶1，优选为28～15∶1，优选为22～16∶1，优选为24～19∶1，优选为20～18∶1，优选为24∶1、19∶1。
为解决上述第二个技术问题，本发明提供了至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物联合至少一种mTOR抑制剂在制备治疗癌症药物中的用途；其中，所述取代丁烯酰胺为式I所示的化合物：
Figure BDA0002530400120000032
其中，
R1和R2分别独立地选自氢，氘，卤素，三氟甲基，任选取代的烷氧基，任选取代的氘代烷氧基或任选取代的氨基羰基；
X为C-CN；
R3～R6分别独立地选自氢或氘；
R7～R11分别独立地选自氢，氘，CH3，CD3，CH2D，CHD2，卤素，氰基，三氟甲基，任选取代的烷氧基，任选取代的氘代烷氧基，任选取代的C2-C6炔基或任选取代的氘代
C2-C6炔基，任选取代的氨基羰基或脲。
优选地，所述的取代的氨基羰基为式II所示的化合物：
Figure BDA0002530400120000041
其中，所述取代的氨基羰基的氢可进一步被氘取代。
在一些实施方案中，其中，所述式I所示的化合物为式III所示的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0002530400120000042
在一些实施方案中，所述的药学上可接受的盐选自是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐；优选为盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐；进一步优选为盐酸盐或马来酸盐。
在一些实施方案中，所述的溶剂合物优选为水合物。
在一些实施方案中，所述水合物为半水合物、一水合物。
在一些实施方案中，所述mTOR抑制剂选自西罗莫司(雷帕霉素)、雷帕霉素衍生物、地磷莫司(AP23573，MK-8669)、依维莫司(RAD-001)、坦罗莫司(CCI-779)、唑罗莫司(ABT-578)或比欧莫司A9(乌米莫司)，优选雷帕霉素或其衍生物。
在一些实施方案中，所述的癌症选自本披露中所述肿瘤选自肺癌(如，非小细胞肺癌：NSCLC)，NSCLC包括鳞癌，腺癌(如大细胞癌和支气管肺泡癌)、黑素瘤(如晚期黑素瘤)、乳腺癌、肝癌(如肝细胞癌)、胃癌、肠癌(如晚期结直肠癌)、肾癌(如肾细胞癌)，优选自乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、大肠癌、卵巢癌或皮肤癌；进一步选自腺肺癌；更进一步选自EGFR和HER2阳性且K-ras突变的肺癌或EGFR-L858R，EGFR-T790M突变的肺癌。
在一些实施方案中，所述的取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述的mTOR抑制剂的摩尔比为100～1∶1，进一步为90～5∶1，更进一步为75～6∶1，优选为50～8∶1，优选为37～11∶1，优选为31～17∶1，优选为28～15∶1，优选为22～16∶1，优选为24～19∶1，优选为20～18∶1，优选为24∶1、19∶1。
在一些实施方案中，本发明所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐联合mTOR抑制剂药物组合物的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次；优选为一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次；式I所示化合物或其可药用盐给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次。
本发明中所述联合式I所示的化合物或其药学上可接受的盐与mTOR抑制剂具有协同药效作用。
在一些实施方案中，所述协同药效作用包括以下效应中的一种：增强所述治疗癌症药物或试剂盒的治疗功效，降低所述治疗癌症药物或试剂盒的剂量，以及降低所述治疗癌症药物或试剂盒的副作用。
本发明中所述式I化合物或其药学上可接受的盐联合mTOR抑制剂组合物的给药途径可以为经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
在一些实施方案中，所述式I化合物以固体口服的方式给药。
在一些实施方案中，所述式I化合物以片剂形式，其中包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；所述填充剂选自碳水化合物，优选为糖类化合物，更进一步优选为糖醇；所述糖醇选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖的一种或多种，更进一步优选为甘露醇、乳糖中的一种或多种。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种，优选为羧甲基淀粉钠。所述粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羟丙基纤维素。所述润滑剂为山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯。
在一些实施方案中，本发明的药物组合以注射的方式给药。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐与所述mTOR抑制剂联合给药，从而增强了抗肿瘤活性，以及改善了肿瘤疾病的治疗效果。
为解决上述第三个技术问题，本发明提供了至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于与至少一种mTOR抑制剂联合治疗癌症药物中的用途，其中，所述取代丁烯酰胺为式I所示的化合物：
Figure BDA0002530400120000061
其中，
R1和R2分别独立地选自氢，氘，卤素，三氟甲基，任选取代的烷氧基，任选取代的氘代烷氧基或任选取代的氨基羰基，
X为C-CN；
R3～R6分别独立地选自氢或氘；
R7～R11分别独立地选自氢，氘，CH3，CD3，CH2D，CHD2，卤素，氰基，三氟甲基，任
选取代的烷氧基，任选取代的氘代烷氧基，任选取代的C2-C6炔基或任选取代的氘代C2-C6炔基，任选取代的氨基羰基或脲。
优选地，所述的取代的氨基羰基为式II所示的化合物：
Figure BDA0002530400120000062
其中，所述取代的氨基羰基的氢可进一步被氘取代；
在一些实施方案中，其中，所述式I所示的化合物为式III所示的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0002530400120000071
在一些实施方案中，所述的药学上可接受的盐选自是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐；优选为盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐；进一步优选为盐酸盐或马来酸盐。
在一些实施方案中，所述的溶剂合物优选为水合物。
在一些实施方案中，所述水合物为半水合物、一水合物。
在一些实施方案中，所述mTOR抑制剂选自西罗莫司(雷帕霉素)、雷帕霉素衍生物、地磷莫司(AP23573，MK-8669)、依维莫司(RAD-001)、坦罗莫司(CCI-779)、唑罗莫司(ABT-578)或比欧莫司A9(乌米莫司)，优选雷帕霉素或其衍生物。
在一些实施方案中，所述的癌症选自本披露中所述肿瘤选自肺癌(如，非小细胞肺癌(NSCLC)，NSCLC包括鳞癌，腺癌(如大细胞癌)和支气管肺泡癌)、黑素瘤(如晚期黑素瘤)、乳腺癌、肝癌(如肝细胞癌)、胃癌、肠癌(如晚期结直肠癌)、肾癌(如，肾细胞癌)，优选自乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、大肠癌、卵巢癌或皮肤癌；进一步选自腺肺癌；更进一步选自EGFR和HER2阳性且K-ras突变的肺癌，或EGFR-L858R，EGFR-T790M突变的肺癌。
在一些实施方案中，所述的取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述的mTOR抑制剂的摩尔比为100～1∶1，进一步为90～5∶1，更进一步为75～6∶1，优选为50～8∶1，优选为37～11∶1，优选为31～17∶1，优选为28～15∶1，优选为22～16∶1，优选为24～19∶1，优选为20～18∶1，优选为24∶1、19∶1。
在一些实施方案中，本发明所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐联合mTOR抑制剂药物组合物的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次；优选为一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次；所述式I所示化合物或其可药用盐给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次。
本发明中所述联合式I所示的化合物或其药学上可接受的盐与mTOR抑制剂具有协同药效作用。
在一些实施方案中，所述协同药效作用包括以下效应中的一种：增强所述治疗癌症药物或试剂盒的治疗功效，降低所述治疗癌症药物或试剂盒的的剂量，以及降低所述治疗癌症药物或试剂盒的副作用。
本发明中所述式I化合物或其药学上可接受的盐联合mTOR抑制剂组合物或试剂盒的给药途径可以为经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
在一些实施方案中，所述式I化合物以固体口服的方式给药。
在一些实施方案中，所述式I化合物以片剂形式，其中包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；所述填充剂选自碳水化合物，优选为糖类化合物，更进一步优选为糖醇；所述糖醇选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖的一种或多种，更进一步优选为甘露醇、乳糖中的一种或多种。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种，优选为羧甲基淀粉钠。所述粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羟丙基纤维素。所述润滑剂为山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯。
在一些实施方案中，本发明的药物组合以注射的方式给药。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐与所述mTOR抑制剂联合给药，从而增强了抗肿瘤活性，以及改善了肿瘤疾病的治疗效果。
为解决上述第四个技术问题，本发明提供一种试剂盒，其包括以下组分：(a)至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物及(b)至少一种mTOR抑制剂，其中所述取代丁烯酰胺是式I所示的化合物：
Figure BDA0002530400120000081
其中，
R1和R2分别独立地选自氢，氘，卤素，三氟甲基，任选取代的烷氧基，任选取代的氘代烷氧基或任选取代的氨基羰基；
X为C-CN；
R3～R6分别独立地选自氢或氘；
R7～R11分别独立地选自氢，氘，CH3，CD3，CH2D，CHD2，卤素，氰基，三氟甲基，任选取代的烷氧基，任选取代的氘代烷氧基，任选取代的C2-C6炔基或任选取代的氘代C2-C6
炔基，任选取代的氨基羰基或脲。
优选地，所述的取代的氨基羰基为式II所示的化合物：
Figure BDA0002530400120000091
其中，所述取代的氨基羰基的氢可进一步被氘取代。
在一些实施方案中，的式I所示的化合物为式III所示的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0002530400120000092
在一些实施方案中，所述mTOR抑制剂选自西罗莫司(雷帕霉素)、雷帕霉素衍生物、地磷莫司(AP23573，MK-8669)、依维莫司(RAD-001)、坦罗莫司(CCI-779)、唑罗莫司(ABT-578)或比欧莫司A9(乌米莫司)，优选雷帕霉素或其衍生物。
在一些实施方案中，所述的药学上可接受的盐选自是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐；优选为盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐；进一步优选为盐酸盐或马来酸盐。
在一些实施方案中，所述的溶剂合物优选为水合物。
在一些实施方案中，所述水合物为半水合物、一水合物。
在一些实施方案中，所述的癌症选自本披露中所述肿瘤选自肺癌(如，非小细胞肺癌(NSCLC)，NSCLC包括鳞癌，腺癌(如大细胞癌)和支气管肺泡癌)、黑素瘤(如晚期黑素瘤)、乳腺癌、肝癌(如肝细胞癌)、胃癌、肠癌(如晚期结直肠癌)、肾癌(如，肾细胞癌)，优选自乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、大肠癌、卵巢癌或皮肤癌；进一步选自腺肺癌，更进一步选自EGFR和HER2阳性且K-ras突变的肺癌或EGFR-L858R，EGFR-T790M突变的肺癌。
在一些实施方案中，所述的取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述的mTOR抑制剂的摩尔比为100～1∶1，进一步为90～5∶1，更进一步为75～6∶1，优选为50～8∶1，优选为37～11∶1，优选为31～17∶1，优选为28～15∶1，优选为22～16∶1，优选为24～19∶1，优选为20～18∶1，优选为24∶1、19∶1。
在一些实施方案中，其中所述的至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物及所述的至少一种mTOR抑制剂包含在分立的容器中。
为解决上述第五个技术问题，本发明提供一种治疗癌症的方法，包括向患者给予治疗量的至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种mTOR抑制剂。
其中，所述的癌症选自本披露中所述肿瘤选自肺癌(如，非小细胞肺癌(NSCLC)，NSCLC包括鳞癌，腺癌(如大细胞癌)和支气管肺泡癌)、黑素瘤(如晚期黑素瘤)、乳腺癌、肝癌(如肝细胞癌)、胃癌、肠癌(如晚期结直肠癌)、肾癌(如，肾细胞癌)，优选自乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、大肠癌、卵巢癌或皮肤癌；进一步选自腺肺癌，更进一步选自EGFR和HER2阳性且K-ras突变的肺癌或EGFR-L858R，EGFR-T790M突变的肺癌。
在一些实施方案中，所述的取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述的mTOR抑制剂的摩尔比为100～1∶1，进一步为90～5∶1，更进一步为75～6∶1，优选为50～8∶1，优选为37～11∶1，优选为31～17∶1，优选为28～15∶1，优选为22～16∶1，优选为24～19∶1，优选为20～18∶1，优选为24∶1、19∶1。
如无相反解释，本发明中术语及缩略词具有如下含义：
本发明关于“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的式I所示化合物或其可药用盐和至少一种剂量的mTOR抑制剂，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，6日内，5日内，4日内，3日内，2日内或24小时以内，可以同时或依次给予式I所示化合物或其可药用盐和mTOR抑制剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予式I所示化合物或其可药用盐和mTOR抑制剂。本发明所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
SZMD4-mal为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐一水合物。
Repamycin，也为雷帕霉素。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明的式I所示化合物或其可药用盐联合mTOR抑制剂对多种癌具有抑制增殖的效果，且联合使用具有显著的协同作用效果。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
(E)N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物按CN104513200A所述方法制备得到，其亦命名为(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐。
实施例1化合物SZMD4-mal单独给药及与雷帕霉素联合给药对EGFR-L858R，EGFR-T790M突变的人肺癌细胞NCL-H1975皮下成瘤模型裸小鼠的药效作用
本实施例涉及的SZMD4-mal为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐一水合物。
1.实验动物
小鼠，BALB/c-nu/nu裸鼠，雌性，4-6周，17-22g。饲养环境：SPF级。
2.受试药物
药物名称：SZMD4-mal；雷帕霉素(Repamycin)。
配置方法：SZMD4-mal，无菌条件下加无菌去离子水研磨混匀，再加入去离子水至所需体积，摇匀，每周配制一次并储存于4℃冰箱，临用前取出放至室温，给药前充分涡旋混匀；雷帕霉素，无菌条件下用含有10％PEG400的生理盐水在玛瑙研钵中研磨，配制为均一的混悬液，每周配制一次并储存于4℃冰箱，临用前取出放至室温，给药前涡旋混匀。
3.细胞
EGFR-L858R，EGFR-T790M突变的人肺癌细胞NCL-H1975培养于RPMI 1640(GIBCO，美国)，含10％胎牛血清FBS(GIBCO，美国)和1％青霉素/链霉素(吉诺)。细胞培养于含5％CO2的37℃培养箱。
4.实验步骤
细胞接种法建立肿瘤裸鼠皮下移植模型：收集对数生长期的EGFR-L858R，EGFR-T790M突变的人肺癌NCL-H1975肿瘤细胞，计数后重悬于1×PBS，调整细胞悬液浓度至2.5×107/ml。用1mL注射器(4号针头)在裸鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，5×106/0.2ml/鼠。
在肿瘤体积达到50-250mm3时，将动物肿瘤体积按随机区组法进行随机分组，使各组肿瘤体积差异小于均值的10％，每组8只，对照组12只，并于分组当日开始给药。具体给药剂量和给药方法见表1。实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。每日观察记录临床症状。最后一次给药结束，所有动物处死，收集血浆、剥离肿瘤，称重并拍照记录。若给药结束时对照组肿瘤小于1000mm3，则根据情况延长观察期。肿瘤相关参数的计算参考中国CFDA《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》。
肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b2/2。其中a、b分别代表肿瘤测量长和宽。抑瘤率(％)＝(阴性对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100％。
5.数据分析
实验数据以均值+SEM表示，SEM＝SD/SQRT(n)，n＝实验组动物数。组间比较采用t-检验(Microsoft office Excel)，P＜0.05为显著性差异，P＜0.01为极显著性差异。
6.实验结果
收获对数生长期的NCL-H1975细胞，在裸鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，实际接种5.0×106/0.2ml/鼠。
本试验中，SZMD4-mal按15、30和45mg/kg剂量连续给药20天，表现剂量相关的抑制作用，给药结束后的平均瘤重分别为1.611±0.190g、0.906±0.219g和0.358±0.047g，抑瘤率分别为18.4％、54.1％和81.9％，且瘤重与阴性对照组(1.974±0.252g)比较，SZMD4-mal各剂量组均具有显著差异(P＜0.05或P＜0.01)。结果见表2、3。
雷帕霉素在2mg/kg剂量组给药结束后的平均瘤重为0.991±0.115g(P＜0.01)，抑瘤率为49.8％。雷帕霉素在2mg/kg与SZMD4-mal中剂量30mg/kg联合给药结束后的平均瘤重为0.261±0.033g，抑瘤率为86.8％，瘤重与雷帕霉素的单独用药剂量组和SZMD4-mal的30mg/kg剂量组相比要小，存在显著差异(P＜0.05或P＜0.01)。结果表明联合用药时，SZMD4-mal可以加强雷帕霉素的作用。结果见表2、3。
表1.SZMD4-mal单药与雷帕霉素联合用药在人肺癌NCI-H1975裸鼠移植瘤模型中的抗肿瘤作用的给药给药剂量和给药方案
Figure BDA0002530400120000131
注：p.o：口服；i.p.：腹腔注射；qd：每天一次；qd×1-5/w：每周的第1～5天给药；day：天；wk：周。
表2.SZMD4-mal单药及与雷帕霉素联合用药对EGFR-L858R，EGFR-T790M突变的人肺癌NCL-H1975裸鼠移植瘤的抗肿瘤作用
Figure BDA0002530400120000132
*：p＜0.05；**：p＜0.01，与阴性对照组相比；
#：p＜0.05；##：p＜0.01，与SZMD4-mal-15mg/kg组相比；
+：p＜0.05；++：p＜0.01，与SZMD4-mal-30mg/kg组相比；
Δ：p＜0.05；ΔΔ：p＜0.01，与SZMD4-mal-45mg/kg组相比；
▲：p＜0.05；▲▲：p＜0.01，与雷帕霉素-2mg/kg组相比。
表3.SZMD4-mal单药及与雷帕霉素联合用药对EGFR-L858R，EGFR-T790M突变的人肺癌NCL-H1975裸鼠移植瘤模型的肿瘤大小的影响
Figure BDA0002530400120000141
*：p＜0.05；**：p＜0.01，与阴性对照组相比；
#：p＜0.05；##：p＜0.01，与SZMD4-mal-15mg/kg组相比；
+：p＜0.05；++：p＜0.01，与SZMD4-mal-30mg/kg组相比；
Δ：p＜0.05；ΔΔ：p＜0.01，与SZMD4-mal-45mg/kg组相比；
▲：p＜0.05；▲▲：p＜0.01，与雷帕霉素-2mg/kg组相比。
实施例2化合物SZMD4-mal单独给药及与雷帕霉素联合给药对EGFR和HER2阳性且K-ras突变的人肺癌细胞A549皮下成瘤模型裸小鼠的药效作用
本实施例涉及的SZMD4-mal为(E)N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐一水合物。
1.实验动物
小鼠，BALB/c-nu/nu裸鼠，雌性，4-6周，17-22g。饲养环境：SPF级。
2.受试药物
药物名称：SZMD4-mal；雷帕霉素(Repamycin)。
配置方法：SZMD4-mal，无菌条件下加无菌去离子水研磨混匀，再加入去离子水至所需体积，摇匀，每周配制一次并储存于4℃冰箱，临用前取出放至室温，给药前充分涡旋混匀；雷帕霉素，无菌条件下用生理盐水配制为溶液，每周配制一次并储存于-20℃冰箱，临用前取出放至室温，给药前涡旋混匀。
3.细胞
EGFR和HER2阳性且K-ras突变的人肺癌细胞株A549培养于RPMI 1640(GIBCO，美国)，含10％胎牛血清FBS(GIBCO，美国)和1％青霉素/链霉素(吉诺)。细胞培养于含5％CO2的37℃培养箱。
4.实验步骤
细胞接种法建立肿瘤裸鼠皮下移植模型：收集对数生长期的EGFR和HER2阳性且K-ras突变的人肺癌A549肿瘤细胞，计数后重悬于1×PBS，调整细胞悬液浓度至2.5×107/ml。用1mL注射器(4号针头)在裸鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，5×106/0.2ml/鼠。
在肿瘤体积达到50-250mm3时，将动物肿瘤体积按随机区组法进行随机分组，使各组肿瘤体积差异小于均值的10％，每组8只，对照组12只，并于分组当日开始给药。具体给药剂量和给药方法见表4。
实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。每日观察记录临床症状。最后一次给药结束，所有动物处死，收集血浆、剥离肿瘤，称重并拍照记录。若给药结束时对照组肿瘤小于1000mm3，则根据情况延长观察期。肿瘤相关参数的计算参考中国CFDA《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》。
肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b2/2。其中a、b分别代表肿瘤测量长和宽。抑瘤率(％)＝(阴性对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100％。
动物体重变化(Change of body weight，％)＝(测量体重-分组时体重)/分组时体重×100％。
5.数据分析
实验数据以均值+SEM表示，SEM＝SD/SQRT(n)，n＝实验组动物数。组间比较采用t-检验(Microsoft office Excel)，P＜0.05为显著性差异，P＜0.01为极显著性差异。
6.实验结果
收获对数生长期的A549细胞，在裸鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，实际接种5.0×106/0.2ml/鼠。
本试验中，SZMD4-mal按12、24和36mg/kg剂量连续给药20天，表现剂量相关的抑制作用，给药结束后的平均瘤重分别为0.763±0.066g、0.733±0.058g和0.367±0.049g，抑瘤率分别为20.4％、23.6％和61.2％，且瘤重与阴性对照组(0.959±0.156g)比较，SZMD4-mal在高剂量组具有显著差异(P＜0.01)。结果见表5、6。
雷帕霉素在2mg/kg剂量组给药结束后的平均瘤重为0.742±0.140g(P＜0.01)，抑瘤率为22.6％。雷帕霉素在2mg/kg与SZMD4-mal中剂量24mg/kg联合给药结束后的平均瘤重为0.339±0.034g，抑瘤率为64.7％，瘤重与雷帕霉素的单独用药剂量组和SZMD4-mal的24mg/kg剂量组相比要小，存在显著差异(P＜0.01)。结果表明联合用药时，SZMD4-mal可以加强雷帕霉素的作用。结果见表5、6。
表4.SZMD4-mal与雷帕霉素(Repamycin)联合用药在EGFR和HER2阳性且K-ras突变的人肺癌A549裸鼠移植瘤模型中的抗肿瘤作用方案
Figure BDA0002530400120000161
注：p.o.：口服；i.p.：腹腔注射；qd：每天一次；qd×1-5/w：每周的第1～5天给药；day：天；wk：周。
表5.SZMD4-mal单药及与雷帕霉素联合用药对EGFR和HER2阳性且K-ras突变的人肺癌A549裸鼠移植瘤的抗肿瘤作用
Figure BDA0002530400120000162
*：p＜0.05；**：p＜0.01，与阴性对照组相比；
#：p＜0.05；##：p＜0.01，与SZMD4-mal-12mg/kg组相比；
+：p＜0.05；++：p＜0.01，与SZMD4-mal-24mg/kg组相比；
Δ：p＜0.05；ΔΔ：p＜0.01，与SZMD4-mal-36mg/kg组相比；
☆：p＜0.05；☆☆：p＜0.01，与雷帕霉素-2mg/kg组相比。
表6.SZMD4-mal单药及与雷帕霉素联合用药对人肺癌A549裸鼠移植瘤模型的肿瘤大小影响
Figure BDA0002530400120000171
*：p＜0.05；**：p＜0.01，与阴性对照组相比；
#：p＜0.05；##：p＜0.01，与SZMD4-mal-12mg/kg组相比；
+：p＜0.05；++：p＜0.01，与SZMD4-mal-24mg/kg组相比；
Δ：p＜0.05；ΔΔ：p＜0.01，与SZMD4-mal-36mg/kg组相比；
☆：p＜0.05；☆☆：p＜0.01，与雷帕霉素-2mg/kg组相比。
本发明提供了一种取代丁烯酰胺及其药用盐联合mTOR抑制剂的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物或试剂盒中的用途的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其包含至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种mTOR抑制剂的组合；其中，所述的取代丁烯酰胺为式I所示的化合物：
Figure FDA0002530400110000011
其中，
R1和R2分别独立地选自氢，氘，卤素，三氟甲基，任选取代的烷氧基，任选取代的氘代烷氧基或任选取代的氨基羰基；
X为C-CN；
R3～R6分别独立地选自氢或氘；
R7～R11分别独立地选自氢，氘，CH3，CD3，CH2D，CHD2，卤素，氰基，三氟甲基，任选取代的烷氧基，任选取代的氘代烷氧基，任选取代的C2-C6炔基或任选取代的氘代C2-C6炔基，任选取代的氨基羰基或脲；
其中，所述的取代的氨基羰基优选为式II所示的化合物：
Figure FDA0002530400110000012
其中，所述取代的氨基羰基的氢可进一步被氘取代。
2.至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物联合至少一种mTOR抑制剂在制备治疗癌症药物中的用途，其中，所述取代丁烯酰胺为式I所示的化合物：
Figure FDA0002530400110000021
其中，RI～R11和X具有如权利要求1所述的定义。
3.一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于与至少一种mTOR抑制剂联合治疗癌症药物中的用途，其中，所述取代丁烯酰胺为式I所示的化合物：
Figure FDA0002530400110000022
其中，R1～R11和X具有如权利要求1所述的定义。
4.一种试剂盒，其特征在于，包括以下组分：(a)至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物及(b)至少一种mTOR抑制剂；其中，所述取代丁烯酰胺为式I所示的化合物：
Figure FDA0002530400110000023
其中，R1～R11和X具有如权利要求1所述的定义。
5.如权利要求1所述的组合物或权利要求2至3所述的任一项用途，或权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，式I所示的化合物为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺。
6.如权利要求1所述的组合物或权利要求2至3所述的任一项用途，或权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，所述的mTOR抑制剂选自雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、地磷莫司、依维莫司、坦罗莫司、唑罗莫司或比欧莫司A9，优选为雷帕霉素或其衍生物。
7.如权利要求1所述的组合物或权利要求2至3所述的任一项用途，或权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐；优选为盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐；进一步优选为盐酸盐或马来酸盐。
8.如权利要求1所述的组合物或权利要求2至3所述的任一项用途，或权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，所述的溶剂合物为水合物，优选为半水合物或一水合物。
9.如权利要求1所述的组合物或权利要求2至3所述的任一项用途，或权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，所述的取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述的mTOR抑制剂的摩尔比为100～1∶1，进一步为90～5∶1，更进一步为75～6∶1，优选为50～8∶1，优选为37～11∶1，优选为31～17∶1，优选为28～15∶1，优选为22～16∶1，优选为24～19∶1，优选为20～18∶1，优选为24∶1、19∶1。
10.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述癌选自肺癌、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、胃癌、肠癌或肾癌；优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、大肠癌、卵巢癌或皮肤癌；进一步选自腺肺癌；更进一步选自EGFR和HER2阳性且K-ras突变的肺癌或EGFR-L858R，EGFR-T790M突变的肺癌。
11.一种用于治疗癌症的方法，其特征在于，包括向患者给予治疗量的至少一种取代丁烯酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种mTOR抑制剂，所述取代丁烯酰胺为式I所示的化合物：
Figure FDA0002530400110000031
Figure FDA0002530400110000041
其中，R1～R11和X具有如权利要求1所述的定义。
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