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CN111423319B - 一种洛索洛芬的制备方法 - Google Patents

一种洛索洛芬的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备洛索洛芬(Ⅰ)的新方法。反应过程如下：化合物(Ⅶ)与化合物(Ⅷ)发生缩合反应后得到中间体(Ⅸ)，中间体(Ⅸ)在酸和醇的混合溶剂中，发生氢化还原反应得到中间体(Ⅹ)，中间体(Ⅹ)发生水解反应后得到洛索洛芬(Ⅰ)。

Description

一种洛索洛芬的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备洛索洛芬(Ⅰ)的新方法。
背景技术
洛索洛芬钠(Ⅱ，Loxoprofen Sodium)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，是一种苯丙酸类非甾体消炎药，用于慢性风湿性关节炎，变形性关节炎，肩周炎等疾病的镇痛消炎以及拔牙或手术后的镇痛消炎。由日本三共株式会社(现第一三共株式会社)开发。商品名为乐松(Rifampicin)。
Figure BDA0002485851010000011
目前洛索洛芬钠主要的可工业化的制备路线由日本三共株式会社报道，专利US4161538A以及J.Med.Chem,1984,27,212中详细的描述了以下路线：
路线一：
Figure BDA0002485851010000012
该路线首先通过化合物(Ⅲ)和环戊酮甲酸酯(Ⅳ)在碱的作用下发生缩合反应形成化合物(Ⅴ)，随后化合物(Ⅴ)在氢溴酸/醋酸溶液中回流，发生酯基水解以及脱羧反应后形成洛索洛芬(Ⅰ)。化合物(Ⅰ)成盐后即得到洛索洛芬钠(Ⅱ)。这条路线最大的问题在于化合物(Ⅴ)需要在大量的腐蚀性很强的氢溴酸中且需要在回流下才能顺利的发生水解和脱羧。主要原因在于化合物(Ⅴ)中环戊酮片段上的羧酸酯受到空间位阻的影响，不易被水解，必须在高温强酸下，才能促进其发生水解。但是在如此强的酸性以及高温下，产物容易发生碳化，从而导致化合物颜色非常深。此外氢溴酸对设备的腐蚀性非常大，又不利于环保，这都限制了这种方法的实际应用。
路线二：
Figure BDA0002485851010000021
该路线通过化合物(Ⅲ)和烯胺类化合物(Ⅵ)相继发生缩合和水解等反应，从而形成洛索洛芬(Ⅰ)。但是这条路线最大的问题在于化合物(Ⅵ)的活性差，其与化合物(Ⅲ)的反应转化率低，从而导致整条路线收率很低。
此外，路线一和路线二都需要使用化合物(Ⅲ)作为起始原料，然而化合物(Ⅲ)合成路线长，工艺繁琐。化合物(Ⅲ)的合成可参见中国专利CN 101412670A。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种洛索洛芬(Ⅰ)的新合成方法。本方法具有操作简便，成本低，环保等优点，适合工业化生产。
为了达到上述目的，本发明提供了一种洛索洛芬的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物(Ⅶ)与化合物(Ⅷ)发生缩合反应后得到中间体(Ⅸ)，
Figure BDA0002485851010000022
(2)中间体(Ⅸ)在酸和醇的混合溶剂中，发生氢化还原反应得到中间体(Ⅹ)，
Figure BDA0002485851010000023
(3)中间体(Ⅹ)发生水解反应后得到洛索洛芬(Ⅰ)，
Figure BDA0002485851010000024
本发明所述从化合物(Ⅶ)与化合物(Ⅷ)发生缩合反应得到中间体(Ⅸ)的反应中，需要添加路易斯酸催化剂，所使用的路易斯酸催化剂选自：三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌。
上述从化合物(Ⅶ)与化合物(Ⅷ)发生缩合反应得到中间体(Ⅸ)的反应中，所使用的溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷。
本发明所述从中间体(Ⅸ)在酸和醇的混合溶剂中，发生氢化还原反应得到中间体(Ⅹ)的反应中，需要使用钯碳催化剂。
上述从中间体(Ⅸ)在酸和醇的混合溶剂中，发生氢化还原反应得到中间体(Ⅹ)的反应中，需要使用两种溶剂的混合。一种溶剂是酸，所使用的酸选自：甲酸、醋酸、丙酸。另一种溶剂是醇，所使用的醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇。
我们发现，中间体(Ⅸ)在常规的氢气/钯碳体系中，反应较为困难。追其原因在于，苯基邻位的羰基首先被还原成羟基官能团。但该羟基官能团进一步转化成亚甲基需要采取诸如高温高压的方式才能完成还原。但在较高温度以及较高的压力下，环戊酮的羰基也会被一定程度的还原，分别形成环戊醇类化合物及环戊烷类化合物(Ⅺ-A～D)。这些化合物混合在化合物(Ⅹ)中，由于彼此的极性很相似，导致这些化合物很难和化合物(Ⅹ)较好的分离，从而导致化合物(Ⅹ)的纯度低(一般不超过98.5％的纯度)。而这些杂质被带入到后续产物中，也给后续产物的提纯带来很大麻烦。
Figure BDA0002485851010000031
在研究中，我们发现，在常用的醇类溶剂，比如乙醇中，添加一定比例，比如与醇等比例的酸，比如醋酸，能很好的促进氢化还原反应的发生，反应在常温常压下即可将苄基位的羰基顺利还原成亚甲基。而在如此温和的条件下，环戊酮的羰基完全不发生变化。
上述从中间体(Ⅸ)在酸和醇的混合溶剂中，发生氢化还原反应得到中间体(Ⅹ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入中间体(Ⅸ)，钯碳，酸类溶剂和醇类溶剂，随后在常温常压下通入氢气搅拌1～24h。过滤除钯碳。减压蒸馏除去溶剂，所得的油状物不提纯，直接应用于下一步反应。
本发明所述从中间体(Ⅹ)发生水解反应后得到洛索洛芬(Ⅰ)的反应中，使用酸催化进行水解脱羧，所用的酸选自：盐酸、硫酸。
上述从中间体(Ⅹ)发生水解反应后得到洛索洛芬(Ⅰ)的反应是在水和醋酸的混合溶剂下进行的，在水和醋酸的体积比为1:1～1:5。
上述从中间体(Ⅹ)发生水解反应后得到洛索洛芬(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入中间体(Ⅹ)，酸以及水和醋酸的混合溶剂，在合适温度下，反应1-20h。反应完成后加入二氯甲烷和水，分液得到有机相。减压蒸馏除去溶剂后，得到的油状物通过乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶，即得洛索洛芬(Ⅰ)。
反应式如下所示：
Figure BDA0002485851010000041
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的方法的优点在于，一：由于只有一个无空间位阻的酯基需要水解，且无需发生脱羧反应，故反应体系可以在相对温和的强酸，比如盐酸，或者挥发性较弱的酸，比如硫酸下进行，并且只需要较少的强酸(0.5～2当量)即可。从而避免了使用大量的易挥发的且强腐蚀性的氢溴酸，整个反应过长无碳化现象发生，反应体系颜色浅，且对设备的腐蚀性较弱；二：氢化反应可以在温和条件下进行，杂质少；三：所使用的起始原料简单易得，更有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
本实施例提供了一种洛索洛芬的制备方法，具体步骤如下：
步骤1：中间体(Ⅸ)的合成：
在反应瓶中加入55g化合物(Ⅷ)，300mL二氯甲烷以及70g无水三氯化铝，控制内温0℃左右，缓慢将根据实施例四制备的53.5g化合物(Ⅶ)的50mL二氯甲烷溶液滴加入反应瓶中；随后升至40℃搅拌12h至无明显气体放出；冷却后，控制在0-5℃下，将750mL 4N盐酸水溶液慢慢加入至反应体系中；随后升温至25℃，继续搅拌1h；分液分出有机相；水相用100mL二氯甲烷萃取一次后，合并有机相；有机相依次用500mL饱和碳酸氢钠水溶液和500mL水各洗涤一次，分出的有机相经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得到淡黄色油状物，即为中间体(Ⅸ)，不提纯直接用于下一步；
其中，化合物(Ⅶ)的制备具体包括：
将50g环戊酮甲酸甲酯以及15g氢氧化钠的250mL水溶液加入至反应瓶中，随后室温下搅拌20小时；降温至0℃后，滴加浓盐酸直至体系PH为2；加入250mL甲基叔丁基醚萃取，所得的有机相再用250mL饱和食盐水洗涤；分液所得的有机层经无水硫酸镁干燥后，过滤浓缩，得到黄色油状物；将该油状物于0度下和50g氯化亚砜混合，随后逐渐升温至内温70度，搅拌12h；减压除去过量的氯化亚砜后，得到53.5g淡黄色油状物，即为化合物(Ⅶ)，直接用于下一步反应；
步骤2：中间体(Ⅹ)的合成
将上一步得到的淡黄色油状物粗品溶解在0.75L异丙醇和0.75L醋酸中，随后转移至3L反应瓶中；随后加入10g钯碳，体系经氮气-氢气充分置换后，通入氢气，常温常压下反应15个小时；过滤除去钯碳，减压浓缩得到淡黄色油状物，即为中间体(Ⅹ)，不提纯直接用于下一步；
步骤3：洛索洛芬(Ⅰ)的合成
将上一步得到的淡黄色油状物粗品溶解在1L醋酸和0.5L水中，搅拌下加入20g浓硫酸，随后加热至90度反应10h。反应完成后，冷却至室温，加入1L二氯甲烷和1L水，充分搅拌后，分液得到二氯甲烷溶液。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的油状物用40mL乙酸乙酯和320mL石油醚的混合溶剂重结晶，冷却后过滤，将过滤后所得的固体烘干后，倒得55.1g类白色固体，收率66.8％(从化合物(Ⅷ)开始)，纯度99.58％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50(d,J＝7.6Hz,3H),1.56～1.60(m,1H),1.65～1.80(m,1H),1.90～2.00(m,1H),2.05～2.18(m,2H),2.28～2.40(m,2H),2.52(dd,J＝9.2,13.6Hz,1H),3.12(dd,J＝3.6,13.6Hz,1H),3.72(q,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),11.40(br,1H)。

Claims (5)

1.一种制备洛索洛芬的方法，其特征包括：
(1)化合物(Ⅶ)与化合物(Ⅷ)发生缩合反应后得到中间体(Ⅸ)，制备中间体(Ⅸ)的反应中需要添加路易斯酸催化剂，所使用的路易斯酸催化剂选自：三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌，
Figure FDA0003719963610000011
(2)中间体(Ⅸ)在酸和醇的混合溶剂中，发生氢化还原反应得到中间体(Ⅹ)，制备中间体(Ⅹ)的反应中需要使用钯碳催化剂和H2，且该步反应在常温常压下进行，
Figure FDA0003719963610000012
(3)中间体(Ⅹ)发生水解反应后得到洛索洛芬(Ⅰ)，
Figure FDA0003719963610000013
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，制备中间体(Ⅸ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所使用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，制备中间体(Ⅹ)的反应需要使用两种溶剂的混合；一种溶剂是酸，所使用的酸选自：甲酸、醋酸、丙酸；另一种溶剂是醇，所使用的醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，制备洛索洛芬(Ⅰ)的反应中，使用酸催化进行水解脱羧，所用的酸选自：盐酸、硫酸。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，制备洛索洛芬(Ⅰ)的反应是在水和醋酸的混合溶剂下进行的，水和醋酸的体积比为1:1～1:5。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014065577A1 (ko) * 2012-10-25 2014-05-01 한미정밀화학 주식회사 록소프로펜 (2s, 1'r, 2's) 트랜스-알코올의 제조방법
KR20140114909A (ko) * 2013-02-27 2014-09-30 한미정밀화학주식회사 입체선택적인 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법
CN109020808A (zh) * 2017-06-12 2018-12-18 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN109694326A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 湖北迅达药业股份有限公司 一种洛索洛芬钠的制备方法
CN109776300A (zh) * 2019-02-28 2019-05-21 浙江大学 洛索洛芬钠的合成方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014065577A1 (ko) * 2012-10-25 2014-05-01 한미정밀화학 주식회사 록소프로펜 (2s, 1'r, 2's) 트랜스-알코올의 제조방법
KR20140059872A (ko) * 2012-10-25 2014-05-16 한미정밀화학주식회사 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법
KR20140114909A (ko) * 2013-02-27 2014-09-30 한미정밀화학주식회사 입체선택적인 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법
CN109020808A (zh) * 2017-06-12 2018-12-18 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
WO2018228149A1 (zh) * 2017-06-12 2018-12-20 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN109694326A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 湖北迅达药业股份有限公司 一种洛索洛芬钠的制备方法
CN109776300A (zh) * 2019-02-28 2019-05-21 浙江大学 洛索洛芬钠的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Asymmetric synthesis of the active form of loxoprofen and its analogue;Rajib Bhuniya等;《Tetrahedron:Asymmetry》;20110725;1125-1132 *

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