CN111386128A - 用于免疫调节的联合疗法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及包括施用抑制VISTA和PD‑1(例如，PD‑1、PD‑L1或PD‑L2)途径的化合物以及抑制TIM‑3和PD‑1(例如，PD‑1、PD‑L1或PD‑L2)途径的化合物的方法。本公开还涉及通过抑制由VISTA、TIM‑3、PD‑1、PD‑L1和/或PD‑L2诱导的免疫抑制性信号来治疗病症。
Description
相关申请
本申请要求于2017年11月6日提交的印度临时申请号201741039497的权益；其全部内容特此通过引用并入。
背景技术
哺乳动物的免疫系统通过免疫应答期间和之后的各种调节机制维持控制淋巴细胞的活化与失活之间稳态的能力。在这些机制中，有一些机制在需要时特异性调节免疫应答。
PD-1(或程序性细胞死亡1或PDCD1)是～55kDa的I型膜糖蛋白，并且是CD28超家族蛋白程序性死亡配体1(PD-L1/B7-H1)和程序性死亡配体2(PD-L2/B7-DC)的受体。这些相互作用负调节T细胞抗原受体信号传导，并且被认为在维持自身耐受性中起重要作用。PD-1蛋白的结构包含细胞外IgV结构域，随后是跨膜区和细胞内尾部。细胞内尾部含有位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)和基于免疫受体酪氨酸的转换基序(ITSM)中的两个磷酸化位点，这表明PD-1负调节TCR信号。此外，PD-1在活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞的表面上表达(Y.Agata等人,Int.Immunol.1996,8:765)，这表明与CTLA-4[(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)，也称为CD152(分化簇152)，一种在免疫系统中也起重要调节作用的蛋白质]相比，PD-1更广泛地负调节免疫应答。
PD-1(T细胞表达的抑制性受体)的阻断可以克服免疫抵抗。PD-1是活化的T细胞表达的关键免疫检查点受体，并且它介导免疫抑制。PD-1主要在外周组织中起作用，其中T细胞可能会遇到免疫抑制性PD-1配体；PD-L1和PD-L2，其由肿瘤细胞、基质细胞或两者表达。PD-1与PD-L1之间相互作用的抑制可以增强体外T细胞应答并介导临床前抗肿瘤活性(S.L.Topalian等人,N.Engl.J.Med.2012,366(26):2443-2454)。
然而，随着时间推移，一些患者对仅靶向PD-1、PD-L1或PD-L2的疗法无应答。需要用于提供更有效和更持久疗法的策略。
发明内容
本发明提供了通过使受试者与VISTA途径的抑制剂和TIM-3途径的抑制剂接触来调节受试者的免疫应答的方法。本发明还提供了通过使细胞与VISTA途径的抑制剂和TIM-3途径的抑制剂接触来调节细胞中的免疫应答的方法。T细胞活化的V结构域免疫球蛋白抑制剂(VISTA)和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白分子-3(T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3，TIM-3)是分别抑制T细胞活化和限制T细胞功能和存活的免疫检查点。已经证明了这些免疫检查点也在肿瘤生长中起作用，并代表了有吸引力的治疗靶(S.L.Topalian.等人,Cancer Cell,2015,27,450-461；M.J.Smyth等人Nat.Rev.Clin.Oncol.2016,13,143-158)。
在某些实施方案中，所述方法包括施用抑制VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的化合物和抑制TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的化合物。本发明还提供了组合物，诸如药物组合物，其包含VISTA途径的抑制剂和TIM-3途径的抑制剂，诸如抑制VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的化合物和抑制TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的化合物。
抑制VISTA途径的代表性化合物包括具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
G表示氢或(C1-C6)烷基；
Ra表示被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、胍基、羧酸、杂芳基或芳基-OH取代的(C1-C6)烷基；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rb表示任选地被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、羧酸、-C(NH2)C(O)OH或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；其中所述杂芳基任选地被羟基进一步取代；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rd表示H，被-OH、-NRxRy或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、NH或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx和Ry独立地表示氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)酰基或(C1-C6)环烷基；或者Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成5元至6元环。
抑制VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的代表性化合物包括具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
G表示氢或(C1-C6)烷基；
Ra表示被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、胍基、羧酸、杂芳基或芳基-OH取代的(C1-C6)烷基；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rb表示任选地被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、羧酸、-C(NH2)C(O)OH或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；其中所述杂芳基任选地被羟基进一步取代；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rd表示H，被-OH、-NRxRy或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、NH或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx和Ry独立地表示氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)酰基或(C1-C6)环烷基；或者Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成5元至6元环。
抑制TIM-3途径的代表性化合物包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z表示-OH或-NH-G'；
G’表示氢或(C1-C6)烷基；
Y表示氢或由下面的结构式表示的基团
Ra”表示被-OH、-NRxRy、-SRx、羧酸、胍基或芳基取代的(C1-C6)烷基，其中所述芳基任选地被羟基进一步取代；或者Ra和G与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Ra”’表示氢；或者Ra”和Ra”’与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Rb’表示任选地被-C(O)NRx’Ry’、-NRxRy或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Rc’表示氢；或者Rb’和Rc’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环，其中所述5元至6元环任选地被羟基进一步取代；
Rd’表示任选地被-ORx’、羧酸或芳基-OH取代的(C1-C6)烷基；
Re’表示氢；或者Rd’和Re’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx’和Ry’独立地表示氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)酰基。
因此，本公开提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及用于制备此类组合物的方法。
附图说明
图1A.用Cmd 1(100mg/kg)、Cmd 32(50mg/kg)、Cmd 1和Cmd32(分别为100和50mg/kg)的联合施用和抗PD-1抗体进行处理后第20天的肿瘤体积(mm3)。
图1B.在用水、Cmd 1(100mg/kg/天)、Cmd 32(50mg/kg/天)和Cmd 1和32(分别为100和50mg/kg/天)的联合施用进行处理期间的肿瘤体积(mm3)的变化。
图2A.用Cmd 1(100mg/kg)、Cmd 32(50mg/kg)、Cmd 1和Cmd32(分别为100和50mg/kg)的联合施用和抗PD-1抗体处理后的肿瘤CD8+:Treg比率。
图2B.肿瘤颗粒酶-B+PD-1+TIM-3+：作为用Cmd 1(100mg/kg)、Cmd 32(50mg/kg)、Cmd 1和Cmd 32(分别为100和50mg/kg)的联合施用进行处理后的CD8百分比。
图2C.肿瘤颗粒酶-B+PD-1+TIM-3-：作为用Cmd 1(100mg/kg)、Cmd 32(50mg/kg)、Cmd 1和Cmd 32(分别为100和50mg/kg)的联合施用进行处理后的CD8百分比。
图3.在MC38小鼠模型中Cmd 32与Cmd 1组合的体内功效。当3或10mg/kg的Cmd 1与10mg/kg的Cmd 32联合施用时，观察到了显著的加成功效。
具体实施方式
本发明提供了通过使受试者与VISTA途径的抑制剂和TIM-3途径的抑制剂接触来调节受试者的免疫应答的方法。本发明提供了通过使细胞与VISTA途径的抑制剂和TIM-3途径的抑制剂接触来调节免疫细胞中的应答的方法。在某些实施方案中，所述方法包括施用抑制VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的化合物和抑制TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的化合物。本发明还提供了组合物，诸如药物组合物，其包含VISTA途径的抑制剂和TIM-3途径的抑制剂，诸如抑制VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的化合物和抑制TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的化合物。
各实施方案通过对本公开的解释而不是限制本公开的方式来提供。实际上，对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本公开的范围或精神的情况下，可以对本公开进行各种修改和改变。例如，作为一个实施方案的一部分示出或描述的特征可以用于另一实施方案以产生又一实施方案。因此，本公开旨在覆盖落入所附权利要求及其等同物的范围内的这种修改和改变。本公开的其他目的、特征和方面在以下详细描述中公开或可以从以下详细描述中得出。本领域的普通技术人员将理解，本讨论仅是示例性实施方案的描述，并且不应被解释为限制本公开的更广泛的方面。
VISTA作为抑制T细胞活化的免疫检查点蛋白发挥作用。VISTA主要在造血细胞上表达。
VISTA和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)蛋白用作抑制T细胞活化的免疫检查点蛋白。VISTA和PD-1/PD-L1途径非冗余地调节T细胞应答。VISTA和PD-1途径与多种疾病和病状有关，并且已知VISTA和PD-1途径调节各种免疫应答。许多研究试图通过靶向VISTA或PD-1途径来活化免疫应答，从而为某些病状(诸如癌症和自身免疫病症)提供疗法。例如，使用VISTA和PD-L1特异性单克隆抗体的组合治疗在结肠癌模型中实现了协同治疗功效，显示出肿瘤消退和改善的存活(J.Liu等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2015,112(21):6682-6687)。PD-1活性也与自身免疫病状诸如红斑狼疮、幼年特发性关节炎和过敏性脑脊髓炎相关联。
TIM-3用作限制T细胞存活和功能的免疫检查点受体，并且TIM-3在某些T细胞上表达。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)用作抑制T细胞活化的免疫检查点蛋白。TIM-3和PD-1/PD-L1途径可能非冗余地调节T细胞应答。TIM-3和PD-1途径与多种疾病和病状有关，并且已知TIM-3和PD-1途径调节各种免疫应答。许多研究试图通过靶向TIM-3或PD-1途径来活化免疫应答，从而为某些病状(诸如癌症和自身免疫病症)提供疗法。例如，使用TIM-3-Fc融合蛋白或gal-9基因敲除小鼠联合PD-L1特异性单克隆抗体的组合治疗在急性骨髓性白血病模型中实现了协同治疗功效，显示出肿瘤消退和改善的存活(Q.Zhou等人,Blood,2011,117:4501-4510)。PD-1活性也与自身免疫病状诸如红斑狼疮、幼年特发性关节炎和过敏性脑脊髓炎相关联。此外，PD-1途径的阻断和TIM-3的抑制恢复功能障碍的CD8+T细胞的功能(例如，恢复肿瘤抗原特异性IFN-γ的产生)，并使有效的肿瘤内Treg去编程(例如，驱动与有效的Treg抑制功能相关联的若干基因的下调)(A.C.Anderson,Cancer Immunol.Res.,2014,2(5):393-398)。如本文所证明，同时抑制TIM-3、VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径具有有益作用，甚至超过单独抑制TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)或单独抑制VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)的有益作用。
VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的代表性抑制剂包括具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
G表示氢或(C1-C6)烷基；
Ra表示被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、胍基、羧酸、杂芳基或芳基-OH取代的(C1-C6)烷基；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rb表示任选地被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、羧酸、-C(NH2)C(O)OH或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；其中所述杂芳基任选地被羟基进一步取代；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rd表示H，被-OH、-NRxRy或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、NH或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx和Ry独立地表示氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)酰基或(C1-C6)环烷基；或者Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成5元至6元环。
在式(I)的某些实施方案中，G表示氢或甲基。在一些实施方案中，G表示氢。
在某些实施方案中，Ra表示-(CH2)2C(O)OH或(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、胍基、杂芳基或芳基-OH取代。在式(I)的某些实施方案中，Ra表示被-OH、-NH2、-C(O)NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、羧酸、咪唑基或对-OH(苯基)取代的(C1-C4)烷基；并且Ra’是氢。在式(I)的一些实施方案中，Ra表示被-OH、-NH2、-C(O)NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、咪唑基或对-OH(苯基)取代的(C1-C4)烷基；并且Ra'是氢。在一些实施方案中，Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(对-OH(苯基))、-(CH2)4-NH2、-CH2(咪唑基)或-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2。在一些实施方案中，Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(对-OH(苯基))、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2(咪唑基)或-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2。在某些实施方案中，Ra表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。在一些实施方案中，Ra表示-CH2OH。
替代地，在某些实施方案中，Ra和Ra'与它们所连接的原子一起形成环戊基环或环己基环。
在某些实施方案中，Rb表示-CH2C(O)OH或(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基任选地被-OH、-C(O)NRxRy或杂芳基取代，其中所述杂芳基任选地被羟基进一步取代。在某些实施方案中，Rb表示任选地被-OH、-C(O)NH2、羧酸、吲哚基、-NH-((C2-C6)酰基)或-C(O)NH-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C4)烷基；并且Rc表示氢。在一些实施方案中，Rb表示任选地被-OH、-C(O)NH2、吲哚基、-NH-(COCH3)或-C(O)NH-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C4)烷基；并且Rc表示氢。在一些实施方案中，Rb表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2C(O)OH、-(CH2)2C(O)OH、-CH2(吲哚基)、-CH2C(O)NH(己基)或-(CH2)2C(O)NH(己基)。在一些实施方案中，Rb表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2C(O)OH、-CH2(吲哚基)、-CH2C(O)NH(己基)或-(CH2)2C(O)NH(己基)。在某些实施方案中，Rb表示-CH2C(O)NH2或-CH2C(O)OH。在一些实施方案中，Rb表示-CH2C(O)NH2。
替代地，在某些实施方案中，Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，Rd表示被-OH、-NH2或-C(O)OH取代的(C1-C4)烷基；并且Re表示氢。在一些实施方案中，Rd表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2或-(CH2)2C(O)OH。在一些实施方案中，Rd表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。在某些实施方案中，Rd表示-CH(CH3)OH。
替代地，在某些实施方案中，Rd和Re与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在式(I)的一些实施方案中，
G表示氢或(C1-C6)烷基；
Ra表示-(CH2)2C(O)OH或(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、胍基、杂芳基或芳基-OH取代；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rb表示-CH2C(O)OH或-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基任选地被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy或杂芳基取代；其中所述杂芳基任选地被羟基进一步取代；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rd表示H，被-OH、-NRxRy或羧酸取代的-(C1-C6)烷基；
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、NH或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx和Ry独立地表示氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)酰基。
在式(I)的某些实施方案中，
G表示氢或甲基；
Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(对-OH(苯基))、-(CH2)4-NH2、-CH2(咪唑基)或-(CH2)3-NH-C(＝N)-NH2；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成环己基环；
Rb表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2C(O)OH、-(CH2)2C(O)OH、-CH2(吲哚基)、-CH2C(O)NH(己基)或-(CH2)2C(O)NH(己基)；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rd表示H、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2或-(CH2)2C(O)OH；并且
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在式(I)的某些实施方案中，
G表示氢或甲基；
Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(对-OH(苯基))、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2COOH、-CH2(咪唑基)或-(CH2)3-NH-C(＝N)-NH2；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra'与它们所连接的原子一起形成环戊基环或环己基环；
Rb表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2C(O)OH、-CH2(吲哚基)、-CH2C(O)NH(己基)或-(CH2)2C(O)NH(己基)；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rd表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-CH2COOH或-(CH2)2C(O)OH；并且
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在式(I)的某些实施方案中，
G表示氢或甲基；
Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(对-OH(苯基))、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2COOH、-CH2(咪唑基)或-(CH2)3-N(＝NH)-NH2；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成环己基环；
Rb表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2(吲哚基)、-CH2C(O)NH(己基)或-(CH2)2C(O)NH(己基)；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rd表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2或-(CH2)2C(O)OH；并且
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在某些实施方案中，Ra表示-CH2OH或-CH(CH3)OH，Rb表示-CH2C(O)NH2或-CH2C(O)OH，并且Rd表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。在一些实施方案中，Ra表示-CH2OH或-CH(CH3)OH，Rb表示-CH2C(O)NH2，并且Rd表示-CH(CH3)OH。在一些实施方案中，Ra表示-CH2OH，Rb表示-CH2C(O)NH2，并且Rd表示-CH(CH3)OH。在一些实施方案中，Ra表示-CH(CH3)OH，Rb表示-CH2C(O)NH2，并且Rd表示-CH2OH。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐选自：
表1：本发明的示例性化合物
在本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐选自：
表2：本发明的示例性化合物
在本文公开的方法和组合物的某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐选自：
表3：本发明的示例性化合物
在国际专利申请PCT/IB2017/056463中公开了VISTA和PD-1(例如，PD-1，PD-L1或PD-L2)途径的双重抑制剂，其特此通过引用整体并入，特别是对于其中公开的抑制剂。
在某些实施方案中，抑制VISTA通路的化合物是Cmd 1
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，Cmd 1也可以通过显示所有原子来书写，
在某些实施方案中，抑制TIM-3途径的化合物是Cmd 32
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，Cmd 32也可以通过显示所有原子来书写，
在本文公开的方法和组合物的某些实施方案中，Ra表示氨基酸残基的侧链。在一些实施方案中，Rc表示氨基酸残基的侧链。在一些实施方案中，Rd表示氨基酸残基的侧链。在某些实施方案中，Ra、Rc和Rd各自表示氨基酸残基的侧链。
TIM-3途径的代表性抑制剂包括具有结构式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z表示-OH或-NH-G'；
G’表示氢或(C1-C6)烷基；
Y表示氢或由下面的结构式表示的基团：
Ra”表示被-OH、-NRxRy、-SRx、羧酸、胍基或芳基取代的(C1-C6)烷基，其中所述芳基任选地被羟基进一步取代；或者Ra和G与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Ra”’表示氢；或者Ra”和Ra”’与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Rb’表示任选地被-C(O)NRx’Ry’、-NRxRy或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Rc’表示氢；或者Rb’和Rc’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环，其中所述5元至6元环任选地被羟基进一步取代；
Rd’表示任选地被-ORx’、羧酸或芳基-OH取代的(C1-C6)烷基；
Re’表示氢；或者Rd’和Re’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx’和Ry’独立地表示氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)酰基。
在式(II)的一些实施方案中，Z表示-NH-G’。在一些实施方案中，G’表示氢或甲基。在一些实施方案中，G’表示氢。
替代地，在式(II)的一些实施方案中，Z表示-OH。
在一些实施方案中，Ra”表示被-OH、-NRx’Ry’、-NH(C＝NH)-NH2、-SRx’、羧酸或芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述芳基任选地被羟基进一步取代。在式(II)的某些实施方案中，Ra”表示被-OH、-NH2、-NH(C＝NH)-NH2、-SCH3、羧酸、苯基或对-OH(苯基)取代的(C1-C4)烷基；并且Ra”'是氢。在式(I)的一些实施方案中，Ra”表示被-OH、-NH2、-NH(C＝NH)-NH2、羧酸或苯基取代的(C1-C4)烷基；并且Ra”’是氢。在一些实施方案中，Ra”表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-SCH3、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH-(C＝NH)-NH2、-CH2-(苯基)或-CH2-(对-OH(苯基))。在一些实施方案中，Ra”表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2或-CH2-(苯基)。在某些实施方案中，Ra”表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。在一些实施方案中，Ra”表示-CH2OH。
替代地，在一些实施方案中，Ra”和G'与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环。在一些实施方案中，所述5元至6元环是吗啉环。
替代地，在某些实施方案中，Ra”和Ra”'与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环。在一些实施方案中，所述5元至6元环是环戊基环。
在一些实施方案中，Rb’表示任选地被-C(O)NRx’Ry’、-NRx’Ry’或羧酸取代的(C1-C4)烷基。在一些实施方案中，Rb'表示任选地被-C(O)NH2、-NH2、-NH(C(O)CH3)或羧酸取代的(C1-C4)烷基；并且Rc'表示氢。在一些实施方案中，Rb'表示任选地被-C(O)NH2、-NH(C(O)CH3)或羧酸取代的(C1-C4)烷基；并且Rc'表示氢。在一些实施方案中，Rb'表示仲丁基、-CH2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH(C(O)CH3)、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。在一些实施方案中，Rb’表示-CH2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH(C(O)CH3)、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。在某些实施方案中，Rb’表示-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。在一些实施方案中，Rb’表示-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。
替代地，在某些实施方案中，Rb'和Rc'与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环，其中所述5元至6元环任选地被羟基进一步取代。在一些实施方案中，所述5元至6元环是吡咯烷环或哌啶环，其中所述吡咯烷环任选地被羟基进一步取代。
在一些实施方案中，Y表示由下面的结构式表示的基团：
在某些实施方案中，Rd'表示任选地被-OH、-OCH3、-C(O)OH或对-OH(苯基)取代的(C1-C4)烷基；并且Re'表示氢。在一些实施方案中，Rd’表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2C(O)OH或-CH2-(对-OH(苯基))。在一些实施方案中，Rd'表示仲丁基、-CH2OH或-CH(CH3)OH。在某些实施方案中，Rd’表示-CH(CH3)OH。
替代地，在某些实施方案中，Rd'和Re'与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环。在一些实施方案中，所述5元至6元环是吡咯烷环。
替代地，在一些实施方案中，Y表示氢。
在式(II)的一些实施方案中，
Z表示-OH或-NH-G'；
G’表示氢或(C1-C6)烷基；
Y表示由下面的结构式表示的基团：
Ra”表示被-OH、-NH2、羧酸、胍基或芳基取代的(C1-C6)烷基；
Ra”’表示氢；或者Ra”和Ra”’与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Rb’表示任选地被-C(O)NRx’Ry’或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Rc’表示氢；或者Rb'和Rc'与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Rd'表示任选地被-ORx'取代的(C1-C6)烷基；
Re’表示氢；或者Rd’和Re’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx'和Ry'独立地表示氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)酰基。
在式(II)的一些实施方案中，
Z表示-OH或-NH-G'；
G’表示氢或甲基；
Y表示氢或由下面的结构式表示的基团：
Ra”表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-SCH3、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2、-CH2-(苯基)或-CH2-(对-OH(苯基))；或者Ra和G与它们所连接的原子一起形成吗啉环；
Ra”’表示氢；或者Ra”和Ra”’与它们所连接的原子一起形成环戊基环；
Rb'表示仲丁基、-CH2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH(C(O)CH3)、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；
Rc’表示氢；或者Rb'和Rc'与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，其中所述吡咯烷环任选地被羟基进一步取代；
Rd’表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2C(O)OH或-CH2-(对-OH(苯基))；并且
Re’表示氢；或者Rd’和Re’与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在式(II)的某些实施方案中，
Z表示-OH或-NH-G'；
G’表示氢或甲基；
Y表示由下面的结构式表示的基团：
Ra”表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2或-CH2-(苯基)；
Ra”’表示氢；
Rb’表示-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；
Rc’表示氢；或者Rb'和Rc'与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环或哌啶环；
Rd’表示仲丁基、-CH2OH或-CH(CH3)OH；并且
Re’表示氢。
在某些实施方案中，Ra”表示-CH2OH、-CH(CH3)OH或-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2；Rb’表示-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；并且Rd’表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。在一些实施方案中，Ra”表示-CH2OH或-CH(CH3)OH；Rb’表示-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；并且Rd’表示-CH(CH3)OH。在一些实施方案中，Ra”表示-CH2OH；Rb’表示-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；并且Rd’表示-CH(CH3)OH。在一些实施方案中，Ra”表示-CH(CH3)OH；Rb’表示-CH2C(O)NH2；并且Rd’表示-CH2OH。在一些实施方案中，Ra”表示-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2；Rb’表示-CH2C(O)NH2；并且Rd’表示-CH2OH。
在本文公开的方法和组合物的某些实施方案中，式(II)的化合物或药学上可接受的盐选自：
表4：本发明的示例性化合物
在本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，式(II)的化合物或药学上可接受的盐选自：
表4A：本发明的示例性化合物
在本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，式(II)的化合物或药学上可接受的盐选自：
表5：本发明的示例性化合物
在本文公开的方法和组合物的某些实施方案中，式(II)的化合物或药学上可接受的盐选自：
表6：本发明的示例性化合物
在本文公开的方法和组合物的某些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐选自：
表6A：本发明的示例性化合物
在印度专利申请201741039298中公开了TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的双重抑制剂，其特此通过引用整体并入，特别是对于其中公开的抑制剂。
在本文公开的方法和组合物的某些实施方案中，Ra表示氨基酸残基的侧链。在一些实施方案中，Rb表示氨基酸残基的侧链。在一些实施方案中，Rd表示氨基酸残基的侧链。在某些实施方案中，Ra、Rb和Rd各自表示氨基酸残基的侧链。
氨基酸残基在本领域中应理解为意指在α、β或γ碳上被氨基(-NH2)基团取代的羧酸。在-CO-Aaa基团中，氨基酸残基Aaa通过羰基碳与氨基酸残基的氨基之间的共价键连接至羰基CO。在优选的实施方案中，氨基酸是α-氨基酸，并且氨基酸残基Aaa通过羰基碳与氨基酸残基的α-氨基之间的共价键连接至羰基CO。
根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，一个、多于一个或所有氨基酸残基是D氨基酸残基。在一些实施方案中，一个、多于一个或所有氨基酸残基侧链对应于D氨基酸残基的立体化学。
在某些实施方案中，一个、多于一个或所有氨基酸残基是L氨基酸残基。在一些实施方案中，一个、多于一个或所有氨基酸残基侧链对应于L氨基酸残基的立体化学。
在本文公开的方法和组合物的某些实施方案中，所述化合物可以是式(I)和式(II)的化合物的前药，例如其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸盐呈现，或者母体化合物中存在的羧酸以酯呈现。在另一个实施方案中，前药在体内被代谢为活性母体化合物(例如，酯被水解为对应的羟基或羧酸)。
在整个说明书和权利要求书中，式(I)的化合物或本发明的化合物和/或其制备中提及的“L-苏氨酸残基”可以由下式中的任一个表示。
在本文公开的方法和组合物的某些实施方案中，本公开的化合物也可以在组成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，本公开也涵盖本公开的同位素标记的变体，其与本文所述的化合物相同，但事实上，所述化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与对于原子而言通常见于自然界中的主要原子质量或质量数不同的原子替换。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素以及它们的用途均涵盖在本公开化合物的范围内。可以掺入本公开的化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I和125I。本公开的同位素标记化合物可以通常通过遵循与以下本文流程和/或实施例中公开的程序类似的程序，通过用同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。
使用方法
在一些实施方案中，本公开提供了一种调节细胞中由VISTA和TIM-3活性介导的免疫应答的方法，其包括使所述细胞与根据以上实施方案中任一项所述的式(I)的化合物和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，本公开提供了一种调节细胞中由PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)信号传导途径、VISTA和TIM-3活性介导的免疫应答的方法，其包括使所述细胞与根据以上实施方案中任一项所述的式(I)的化合物和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在某些实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物和式(II)的化合物用于制备药物的用途，所述药物例如用于治疗癌症、免疫病症、免疫缺陷病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。
根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，使所述细胞接触发生在有需要的受试者中，从而治疗选自癌症、免疫病症、免疫缺陷病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥的疾病或病症。
在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者联合施用治疗有效量的式(I)的化合物和式(II)的化合物。
在某些实施方案中，本公开提供了用于通过向有需要的受试者联合施用治疗有效量的式(I)的化合物和式(II)的化合物来抑制肿瘤细胞的生长和/或转移的方法。
在某些实施方案中，所述肿瘤细胞来自选自以下的癌症：小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、原发性导管癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌、急性骨髓样白血病和胰腺癌。
代表性肿瘤细胞包括癌症的细胞，所述癌症诸如但不限于母细胞瘤(例如，胶质母细胞瘤)、乳腺癌(例如，乳腺癌(breast carcinoma)、原发性导管癌、三阴性乳腺癌、雌激素受体阳性(ER+)、孕激素受体阳性(PR+)和/或人表皮生长因子受体2阳性(HER2+))、上皮癌(例如，癌瘤)、结肠癌、肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、黑素瘤(例如，皮肤黑素瘤(cutaneous melanoma)、眼黑素瘤、皮肤或眼内恶性黑素瘤和淋巴结相关黑素瘤)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、肾癌(例如，肾细胞癌(RCC)和肾癌)、骨癌(例如，骨肉瘤)、胰腺癌(例如，胰腺腺癌)、皮肤癌、头或颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌)、子宫癌、卵巢癌(例如，卵巢癌(ovarian carcinoma))、结直肠癌(例如，微卫星不稳定性高结直肠癌和结直肠腺癌)、直肠癌、肛门区域癌、腹膜癌、胃癌(例如，胃癌(gastriccarcinoma)和胃肠道癌)、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌(例如，子宫颈癌)、阴道癌(例如，阴道癌(carcinoma of the vagina))、外阴癌(例如，外阴癌(carcinoma of thevulva))、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌(例如，甲状腺癌(cancer of thethyroid gland))、甲状旁腺癌、肾上腺癌、肉瘤(例如，软组织肉瘤和卡波西肉瘤)、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(例如，急性骨髓样白血病、慢性骨髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病和慢性髓细胞性白血病)、儿童实体瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，富淋巴细胞(LRCHL)、结节性硬化症(NSHL)、混合细胞型(MCHL)和淋巴细胞耗竭(LDHL))、B细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞性(SL)NHL、中级/滤泡性NHL、中级弥漫性NHL、高级免疫母细胞NHL、高级淋巴母细胞性NHL、高级小非裂解细胞NHL、大块性疾病NHL、伯基特氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(例如，蕈样真菌病)和华氏巨球蛋白血症、移植后淋巴增生性病症(PTLD)、淋巴细胞性淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤和T细胞淋巴瘤)、间皮瘤、胸腺癌、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、膀胱癌(例如，膀胱癌(bladder carcinoma))、输尿管癌、肾盂癌、肝癌(例如，肝细胞癌、肝癌(hepaticcarcinoma)、肝癌(hepatoma))、胰腺癌、移植后淋巴增生性病症(PTLD)、中枢神经系统(CNS)肿瘤、肿瘤血管生成、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、表皮样癌、唾液腺癌、鳞状细胞癌、与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、水肿(诸如与脑肿瘤相关的水肿)、梅格斯氏综合征(Meigs’syndrome)、默克尔细胞癌、环境诱发的癌症(包括石棉诱发的那些癌症)以及所述癌症的组合。
在一些实施方案中，例如，肿瘤细胞可以包括选自以下的癌症的细胞：前列腺癌、黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、食管癌、间皮瘤、甲状腺癌、胸腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、慢性或急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、默克尔细胞癌、上皮癌、结直肠癌、阴道癌、宫颈癌、卵巢癌和头颈癌。
在一些实施方案中，例如，肿瘤细胞可以包括选自以下的癌症的细胞：黑素瘤、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、间皮瘤、霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，肿瘤细胞是和/或受试者是未接受免疫肿瘤疗法的。免疫肿瘤学利用受试者的免疫系统来对抗癌症。例如，免疫肿瘤疗法包括但不限于alemtumzuamb、阿特珠单抗(靶向PD-L1的人单克隆抗体)、阿维鲁单抗(靶向PD-L1的人单克隆抗体)、本妥昔单抗(靶向CD30的抗体-药物缀合物)、得瓦鲁单抗(靶向PD-L1的人单克隆抗体)、伊匹单抗(靶向CTLA-4的人单克隆抗体)、纳武单抗(靶向PD-L1的人单克隆抗体)、派姆单抗(也称为兰利珠单抗，靶向PD-L1的人单克隆抗体)、rituxan、曲美木单抗(靶向CTLA-4的人单克隆抗体)、CT-011(靶向PD-1的抗体)、MDX-1106(靶向PD-1的抗体)、MK-3475(靶向PD-1的抗体)、YW243.55.S70(靶向PD-L1的抗体)、MPDL3280A(靶向PD-L1的抗体)、MDX-1105(靶向PD-L1的抗体)和MEDI4736(靶向PD-L1的抗体)。在一些实施方案中，免疫肿瘤疗法选自抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗TIGIT抗体(例如，WO 2015/009856中公开的抗体)。在一些实施方案中，免疫肿瘤疗法是吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂(例如，INCB24360(依多司他)。在一些实施方案中，免疫肿瘤疗法是精氨酸酶抑制剂(例如，CB-1158)。在一些实施方案中，免疫肿瘤疗法是白细胞介素2(IL-2)。在一些实施方案中，免疫肿瘤疗法是疫苗(例如，Sipuleucel-T)。在一些实施方案中，免疫肿瘤学疗法是嵌合抗原T细胞受体(CAR-T)疗法(例如，Tisagenlecleucel，Axicabtagene Ciloleuce)。
在一些实施方案中，生物样品包含癌症的肿瘤细胞，其中已经通过测试此类型的代表性肿瘤的样品或通过测试患者自身的肿瘤证明了对免疫检查点疗法的应答。在一些实施方案中，癌症已经显示出对抗PD1疗法的应答，例如通过测试此类型的代表性肿瘤的样品。例如，癌症可以包括非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤和头颈部鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，生物样品包含对一种或多种PD-1拮抗剂具有耐受性或抗性的肿瘤细胞。
在某些实施方案中，生物样品包含其中在PD-L1和PD-L2不存在的情况下表达VISTA和TIM-3的癌症的肿瘤细胞。在一些实施方案中，生物样品包含肿瘤细胞、基质和免疫浸润物。例如，在其中在PD-L1和PD-L2不存在的情况下表达VISTA和TIM-3的一些实施方案中，生物样品包含癌症的肿瘤细胞，所述癌症诸如小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、原发性导管癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌、急性骨髓样白血病和胰腺癌。
在一些实施方案中，生物样品包含其中VISTA、TIM-3和PD-L1表达之间没有相关性的癌症的肿瘤细胞。例如，生物样品可以包含癌症的肿瘤细胞，所述癌症诸如子宫内膜癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及慢性或急性白血病，包括急性骨髓样白血病、慢性骨髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，生物样品包含癌症的肿瘤细胞，其中所述肿瘤细胞表达VISTA、TIM-3和PD-L1。例如，肿瘤细胞包括癌症的细胞，所述癌症诸如前列腺腺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺腺癌、乳腺癌和结直肠腺癌。在某些实施方案中，肿瘤细胞来自乳腺癌。在一些实施方案中，肿瘤细胞来自选自以下的乳腺癌：三阴性乳腺癌、雌激素受体阳性(ER+)、孕激素受体阳性(PR+)和/或人表皮生长因子受体2(HER2+)。在一些实施方案中，肿瘤细胞来自PAM50+乳腺癌测定组(Parker,J.S.,等人,J.Clin.Oncol.,2009,27(8):1160-1167)，选自管腔A、管腔B、富含HER2、基底样和正常样的乳腺癌。
在一些实施方案中，生物样品包含癌症的肿瘤细胞，其中肿瘤清除依赖于骨髓样细胞、自然杀伤(NK)细胞或NKT细胞。在一些实施方案中，生物样品包含癌症的肿瘤细胞，其中清除依赖于CD8+T细胞。例如，所述癌症可以包括三阴性乳腺癌、微卫星不稳定性高结直肠癌、胃癌、间皮瘤、胰腺癌和宫颈癌。
在本公开的一些实施方案中，提供了一种通过抑制VISTA和TIM-3途径或通过抑制VISTA、TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径来治疗感染的方法。
在本公开的一些实施方案中，提供了一种通过阻断PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径并且例如通过向有需要的受试者联合施用治疗有效量的式(I)的化合物和式(II)的化合物联合抑制VISTA和TIM-3来治疗感染的方法。
在某些实施方案中，本公开提供了本公开的化合物用于制备治疗感染性疾病的药物的用途，以及联合施用治疗有效量的式(I)的化合物和式(II)的化合物用于治疗感染性疾病的方法。
在一些实施方案中，感染性疾病是细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染，以及联合施用治疗有效量的式(I)的化合物和式(II)的化合物用于治疗细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染的方法。
在一些实施方案中，例如，细菌感染可以由至少一种选自以下的细菌引起：炭疽、杆菌(Bacilli)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋体(Borrelia)、肉毒中毒(botulism)、布鲁氏菌(Brucella)、伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)、弯曲杆菌(Campylobacter)、衣原体(Chlamydia)、霍乱(cholera)、梭菌(Clostridium)、Conococcus、棒状杆菌(Corynebacterium)、白喉(diptheria)、肠杆菌(Enterobacter)、肠球菌(Enterococcus)、欧文氏菌(Erwinia)、埃希氏菌(Escherichia)、弗朗西斯菌(Francisella)、嗜血杆菌(Haemophilus)、螺杆菌(Heliobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、军团杆菌(Legionella)、钩端螺旋体(Leptospira)、钩端螺旋体病(leptospirosis)、利斯特菌(Listeria)、莱姆病(Lyme’s disease)、脑膜炎球菌(meningococcus)、分枝杆菌(Mycobacterium)、支原体(Mycoplasma)、奈瑟氏菌(Neisseria)、巴氏杆菌(Pasteurella)、暗杆菌(Pelobacter)、鼠疫、肺炎球菌(Pneumonococcus)、变形杆菌(Proteus)、假单胞菌(Pseudomonas)、立克次体(Rickettsia)、沙门氏菌(Salmonella)、沙雷氏菌(Serratia)、志贺氏菌(Shigella)、葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、破伤风、密螺旋体(Treponema)、弧菌(Vibrio)、耶尔森菌(Yersinia)和黄单胞菌(Xanthomonas)。
在一些实施方案中，例如，病毒感染可以由至少一种选自以下的病毒引起：腺病毒科(Adenoviridae)、乳头状瘤病毒科(Papillomaviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、细小病毒科(Parvoviridae)、星状病毒科(Astroviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、小RNA病毒科(Picornaviridae)、冠状病毒科(Coronoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)、正粘病毒科(orthomyxoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和呼肠孤病毒科(Reoviridae)。在某些实施方案中，病毒可以是虫媒病毒性脑炎病毒、腺病毒、I型单纯疱疹、2型单纯疱疹、水痘带状疱疹病毒、Epstein-barr病毒、巨细胞病毒、8型疱疹病毒、乳头瘤病毒、BK病毒、冠状病毒、埃可病毒、John Cunningham(JC)病毒、天花、乙型肝炎、博卡病毒、细小病毒B19、星状病毒、诺沃克病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、严重急性呼吸系统综合征病毒、丙型肝炎、黄热病、登革热病毒、西尼罗河病毒、风疹、戊型肝炎、人免疫缺陷病毒(HIV)、人嗜T细胞淋巴细胞病毒(HTLV)、流感、瓜纳里托病毒(guanarito virus)、胡宁病毒、拉沙病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、副流感、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、狂犬病、丁型肝炎、轮状病毒、环状病毒、科罗拉多蜱传热病毒、牛痘病毒和版纳病毒。
在一些实施方案中，例如，真菌感染可以由至少一种选自以下的真菌引起：鹅口疮、曲霉(Aspergillus)(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、念珠菌(Candida)(白色念珠菌(albicans)、克柔念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、热带念珠菌(tropicalis)等)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、隐球菌(Cryptococcus)(新型隐球菌(neoformans)等)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、毛霉目(Mucorales)(毛霉菌(mucor)、犁头霉(absidia)、根霉(rhizophus))、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、孢子丝菌病(sporotrichosis)、申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、接合菌病(zygomycosis)、着色芽生菌病、洛博芽生菌病、足分枝菌病、甲真菌病、毛孢子菌病花斑癣、须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、黑癣、足癣、耳真菌病、暗色丝孢霉病和鼻孢子菌病。
在一些实施方案中，例如，寄生虫感染可以由至少一种选自以下的寄生虫引起：棘阿米巴原虫(Acanthamoeba)、田鼠巴贝虫(Babesia microti)、结肠小袋绦虫(Balantidiumcoli)、溶组织内阿米巴(Entamoeba hystolytica)、蓝氏贾第虫(Giardia lamblia)、鼠隐孢子虫(Cryptosporidium muris)、冈比亚锥虫(Trypanosomatida gambiense)、罗得西亚锥虫(Trypanosomatida rhodesiense)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、墨西哥利什曼原虫(Leishmania mexicana)、巴西利什曼原虫(Leishmania braziliensis)、热带利什曼原虫(Leishmania tropica)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、间日疟原虫(Plasmodiumvivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)、侧尾腺口纲(Secementea)、毛首鞭虫(Trichuris trichiura)、蛔虫(Ascaris lumbricoides)、蠕形住肠蛲虫(Enterobius vermicularis)、十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)、福氏耐格里变形虫(Naegleria fowleri)、美洲钩虫(Necator americanus)、巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)、麦地那龙线虫(Dracunculus medinensis)、血吸虫、肝吸虫、肠吸虫、肺吸虫、曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)、埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)、日本血吸虫(Schistosoma japonicum)、肝片吸虫(Fasciola hepatica)、大片吸虫(Fasciola gigantica)、异形异形吸虫(Heterophyes heterophyes)和卫氏并殖吸虫(Paragonimus westermani)。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗或预防受试者的癌症的方法，其包括向受试者联合施用VISTA途径和TIM-3途径的抑制剂，或通过向受试者联合施用VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的抑制剂以及TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的抑制剂。
在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌和肾癌。
在一些实施方案中，所述癌症是母细胞瘤、乳腺癌、上皮癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、肾癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、直肠癌、肛门区域癌、腹膜癌、胃癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、胸腺癌、骨髓瘤、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、肝癌、胰腺癌、移植后淋巴增生性病症(PTLD)、中枢神经系统(CNS)肿瘤、肿瘤血管生成、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、表皮样癌、唾液腺癌、鳞状细胞癌、与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、水肿(诸如与脑肿瘤相关的水肿)、梅格斯氏综合征、默克尔细胞癌和环境诱发的癌症。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗或预防受试者的感染性疾病的方法，其包括向受试者联合施用VISTA途径和TIM-3途径的抑制剂，或通过向受试者联合施用VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的抑制剂以及TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的抑制剂。
在某些实施方案中，所述感染性疾病是细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染。
在一些实施方案中，所述感染性疾病是炭疽、杆菌、博德特氏菌、疏螺旋体、肉毒中毒、布鲁氏菌、伯克霍尔德氏菌、弯曲杆菌、衣原体、霍乱、梭菌、Conococcus、棒状杆菌、白喉、肠杆菌、肠球菌、欧文氏菌、埃希氏菌、弗朗西斯菌、嗜血杆菌、螺杆菌、克雷伯菌、军团杆菌、钩端螺旋体、钩端螺旋体病、利斯特菌、莱姆病、脑膜炎球菌、分枝杆菌、支原体、奈瑟氏菌、巴氏杆菌、暗杆菌、鼠疫、肺炎球菌、变形杆菌、假单胞菌、立克次体、沙门氏菌、沙雷氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、链球菌、破伤风、密螺旋体、弧菌、耶尔森菌和黄单胞菌；至少一种选自以下的病毒：虫媒病毒性脑炎病毒、腺病毒、I型单纯疱疹、2型单纯疱疹、水痘带状疱疹病毒、Epstein-barr病毒、巨细胞病毒、8型疱疹病毒、乳头瘤病毒、BK病毒、冠状病毒、埃可病毒、John Cunningham(JC)病毒、天花、乙型肝炎、博卡病毒、细小病毒B19、星状病毒、诺沃克病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、严重急性呼吸系统综合征病毒、丙型肝炎、黄热病、登革热病毒、西尼罗河病毒、风疹、戊型肝炎、人免疫缺陷病毒(HIV)、人嗜T细胞淋巴细胞病毒(HTLV)、流感、瓜纳里托病毒、胡宁病毒、拉沙病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、副流感、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、狂犬病、丁型肝炎、轮状病毒、环状病毒、科罗拉多蜱传热病毒、牛痘病毒和版纳病毒；选自以下的真菌感染：鹅口疮、曲霉(烟曲霉、黑曲霉等)、皮炎芽生菌、念珠菌(白色念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、粗球孢子菌、隐球菌(新型隐球菌等)、荚膜组织胞浆菌、毛霉目(毛霉菌、犁头霉、根霉)、巴西副球孢子菌、孢子丝菌病、申克氏孢子丝菌、接合菌病、着色芽生菌病、洛博芽生菌病、足分枝菌病、甲真菌病、毛孢子菌病花斑癣、须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、黑癣、足癣、耳真菌病、暗色丝孢霉病和鼻孢子菌病；和至少一种选自以下的寄生虫：棘阿米巴原虫、田鼠巴贝虫、结肠小袋绦虫、溶组织内阿米巴、蓝氏贾第虫、鼠隐孢子虫、冈比亚锥虫、罗得西亚锥虫、布氏锥虫、克氏锥虫、墨西哥利什曼原虫、巴西利什曼原虫、热带利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、刚地弓形虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、火鸡组织滴虫、侧尾腺口纲、毛首鞭虫、蛔虫、蠕形住肠蛲虫、十二指肠钩虫、福氏耐格里变形虫、美洲钩虫、巴西日圆线虫、粪类圆线虫、班氏吴策线虫、麦地那龙线虫、血吸虫、肝吸虫、肠吸虫、肺吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫、肝片吸虫、大片吸虫、异形异形吸虫和卫氏并殖吸虫。
在一些实施方案中，同时施用VISTA途径和TIM-3途径的抑制剂或者VISTA和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的抑制剂以及TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的抑制剂。在一些实施方案中，一种化合物在另一种化合物的施用之前或之后约5分钟内至约168小时内施用。
生物标记物筛选
可以获得诸如肿瘤组织的目的组织的基因表达谱，并且可以基于基因表达谱来选择治疗方法。换句话说，如果抗肿瘤剂通过抑制特定的癌蛋白起作用，则可能希望在尝试用抗肿瘤剂治疗癌症之前了解特定癌症是否表达此癌基因。特定基因的表达可以通过多种方式进行评估。可以确定基因转录物的水平或编码的蛋白质的水平。蛋白质的存在可以通过诸如抗体结合、质谱法和二维凝胶电泳的方法直接确定，或者通过检测蛋白质的活性而间接确定，所述活性是生化活性或对另一种蛋白质的水平或一种或多种基因的表达的影响。
当前，将许多方法用于测量基因表达。在一些实施方案中，这些方法利用聚合酶链式反应(PCR)技术，其细节在Mullis等人的美国专利号4,683,195、美国专利号4,683,202和美国专利号4,965,188中提供，所有专利的全部内容通过引用明确地并入本文。在一些实施方案中，方法通过与DNA片段杂交的探针对转录物进行数字检测，所述DNA片段连接到独特的彩色荧光团串(也称为分子条形码)。
方法还包括比较基因组杂交(CGH)；荧光原位杂交(FISH)；免疫组织化学(IHC)；以及下一代测序(NGS)和其他评估DNA水平的分子分析技术(例如，基因组阵列)、RNA定量、蛋白质组测定等。
如本文所用，“签名”是基因或生物标记物的限定子集的表达模式。
如本文所用，“高免疫签名阳性”样品代表特定类型的免疫细胞(诸如细胞毒性T细胞)对免疫细胞肿瘤的浸润。
例如，在本文公开的某些治疗癌症的方法中，所述方法可以包括确定包含肿瘤细胞的生物样品是否表达(或相对于此组织类型的正常组织过表达)生物标记物，诸如VISTA、TIM-3、PD-L1或PD-L2。类似地，所述方法可以包括确定生物样品是否为VISTA阳性、TIM-3阳性、骨髓样签名阳性、天然杀伤签名阳性和/或高免疫签名阳性。可以对患者的肿瘤进行活检以获得用于测试的样品，尽管可以通过任何其他合适的方式来获得样品，例如通过鉴定受试者血流中脱落的或转移的肿瘤细胞或核酸。在一些实施方案中，可以在患者体内原位测试样品。替代地，样品可以是血液样品，并且确定肿瘤是否过表达标记物可以包括测量血液样品中标记物的水平以确定所述水平是指示标记物的正常表达还是指示标记物的升高表达。替代地，样品可以是血液样品，并且确定肿瘤是否表达免疫签名可以包括测量血液样品中免疫签名的水平以确定所述水平是指示签名的正常表达还是指示签名的升高表达。
在一些实施方案中，生物样品可以表现出VISTA、TIM-3或免疫系统活化的其他标记物的升高表达。例如，生物样品可以表现出某种签名，例如是高免疫签名阳性。在一些实施方案中，然后可以通过联合施用式(I)的化合物和式(II)的化合物治疗表现出特定基因签名的患者。
在一些实施方案中，然后可以用本文公开的化合物治疗表现出VISTA、TIM-3、PD-L1和/或PD-L2的升高表达的患者。
因此，本文提供了调节受试者的免疫应答的方法，其包括
a)确定来自受试者的生物样品是否过表达VISTA、TIM-3、PD-L1和/或PD-L2；以及
b)如果样品过表达VISTA、TIM-3、PD-L1和/或PD-L2，则使受试者与本文公开的式(I)的化合物和式(II)的化合物接触。
在一些实施方案中，本文提供了调节受试者的免疫应答的方法，其包括
a)确定来自受试者的生物样品是否过表达VISTA和TIM-3；以及
b)如果样品过表达VISTA和TIM-3，则使受试者与本文公开的式(I)的化合物和式(II)的化合物接触。
在一些实施方案中，所述方法还包括确定样品是否也过表达PD-L1或PD-L2。在一些实施方案中，本文公开的方法还包括确定样品是否也过表达免疫系统活化的标记物。在替代实施方案中，本文公开的方法包括确定样品是否过表达与TIM-3或VISTA共表达的基因。在某些实施方案中，样品包含一种或多种肿瘤细胞。
评估基因表达的另一个应用处于伴随诊断(CDx)工具的开发中，所述伴随诊断工具用于确定药物或其他治疗剂是否对患有受此基因活性调节的疾病或病状的受试者有益。CDx可以仅指导对具有受疗法影响的基因、基因签名或蛋白质的患者使用药物，并且可以是FDA批准的疗法中的必需元素。受试者受益于不会对疾病(例如，某些癌症)产生有益效果的非处方药，并允许医师根据患者的具体情况定制疗法。因此，最重要的是对CDx进行分析和临床验证，以最小化任何假阳性或阴性影响。因此，CDx试验通常与药物开发并行进行。有效的CDx必须与所评估的疾病或病状具有高度且可再现的相关性。
在某些实施方案中，本文提供了一种鉴定用式(I)的化合物和式(II)的化合物调节受试者的免疫应答的可能性的方法，所述方法包括：
a)获得或提供来自受试者的生物样品；
b)测量受试者样品中VISTA和TIM-3的量或活性；以及
c)将所测量的量或活性与对照样品中VISTA和TIM-3的量或活性进行比较，
其中受试者样品中的VISTA和TIM-3的量或活性相对于对照样品显著增加鉴定出受试者更可能对式(I)的化合物和式(II)的化合物的联合施用有应答，并且
其中受试者样品中的VISTA和TIM-3的量或活性相对于对照样品类似或降低鉴定出受试者不太可能对式(I)的化合物和式(II)的化合物的联合施用有应答。
在一些实施方案中，本文提供了一种鉴定通过联合施用式(I)的化合物和式(II)的化合物调节受试者的免疫应答的可能性的方法，所述方法包括：
a)获得或提供来自受试者的生物样品；
b)测量受试者样品中VISTA和TIM-3的量或活性；以及
c)将所测量的量或活性与对照样品中VISTA和TIM-3的量或活性进行比较，
其中受试者样品中的VISTA和TIM-3的活性相对于对照样品类似或降低鉴定出受试者更可能对式(I)的化合物和式(II)的化合物的联合施用有应答，并且
其中受试者样品中VISTA和TIM-3量或活性相对于对照样品较高鉴定出受试者不太可能对式(I)的化合物和式(II)的化合物的联合施用有应答。
在某些实施方案中，生物样品选自血清、全血、血浆、尿液、细胞(例如，肿瘤细胞)、细胞系、手术凹陷的肿瘤组织和组织活检物。在一些实施方案中，样品选自全血或组织活检物。在某些实施方案中，样品包含来自受试者的生物标记物，例如VISTA、TIM-3、PD-L1和/或PD-L2。在一些实施方案中，受试者表现出作为生物标记物的特定基因签名。在一些实施方案中，基因签名包括VISTA和/或TIM-3表达。在一些实施方案中，受试者患有本文所述的癌症。在一些实施方案中，所述方法还包括如果确定受试者可能对式(I)的化合物和式(II)的化合物的联合施用有应答，则推荐、联合开出或联合施用式(I)的化合物和式(II)的化合物，或者如果确定受试者不太可能对式(I)的化合物和式(II)的化合物有应答，则施用除式(I)的化合物和式(II)的化合物以外的疗法。
在某些实施方案中，对照样品是来自受试者或患者所属的相同物种的成员的样品，或者甚至是从相同受试者获得的健康组织样品。对照样品可以包含细胞或不包含细胞。对照样品可以包含已知对式(I)的化合物和式(II)的化合物有应答或无应答的癌细胞。
在某些实施方案中，使用与蛋白质特异性结合的试剂来检测VISTA和/或TIM-3的量。在某些实施方案中，所述试剂选自抗体、抗体衍生物和抗体片段。在某些实施方案中，通过检测样品中转录的多核苷酸或其部分的存在来评估VISTA和/或TIM-3表达。在某些实施方案中，转录的多核苷酸是mRNA或cDNA。在某些实施方案中，检测还包括扩增转录的多核苷酸。在某些实施方案中，通过鉴定在严格杂交条件下与生物标记物核酸或其一部分退火的核酸来检测转录的多核苷酸。在一些实施方案中，作为生物标记物的基因签名的检测可以基于包括但不限于下一代测序(NGS)、杂交和数字检测的方法。例如，多重测序是一种NGS方法，其使用平行测序和独特的索引标签，从而允许同时分析合并的样品。数字检测依赖于离散单位进行测量，而不是依赖于信号的相对水平。例如，通过与连接到独特的彩色荧光团串(分子条形码)的DNA片段杂交的探针检测转录物，并且通过计数检测特定分子条形码的次数来定量样品中转录物的总数。
如果受试者中VISTA和/或TIM-3的量分别比正常水平高或低出超过用于评估量的测定的标准误差的量，优选比此正常水平高或低至少约0.2X、0.3X、0.4X、0.5X、0.6X、0.7X、0.8X、0.9X、1X、1.5X、2X、2.5X、3X、3.5X、4X、5X、6X、7X、8X、9X或10X，则所述VISTA和/或TIM-3的表达“显著”高于或低于生物标记物的正常量。替代地，如果受试者中VISTA和/或TIM-3的量分别比VISTA和/或TIM-3的正常量高或低至少约两倍，优选地至少约三倍、四倍或五倍，则所述量可以被认为“显著”高于或低于正常量。这种“显著性”也可以应用于本文所述的任何测量参数，诸如用于表达、抑制、细胞毒性、细胞生长等。
除非本文中另有说明，否则术语“抗体(antibody)”和“抗体(antibodies)”广泛涵盖天然存在形式的抗体(例如，IgG、IgA、IgM、IgE)和重组抗体，诸如单链抗体、嵌合抗体和人源化抗体和多特异性抗体，以及所有前述抗体的片段和衍生物，所述片段和衍生物至少具有抗原结合位点。抗体衍生物可以包含与抗体缀合的蛋白质或化学部分。
如本文所用的术语“抗体”还包括抗体的“抗原结合部分”(或简称为“抗体部分”)。如本文所用，术语“抗原结合部分”是指抗体的一个或多个片段，其保留与抗原(例如，生物标记物多肽或其片段)特异性结合的能力。已展示可以由全长抗体的片段执行抗体的抗原结合功能。
术语“对照”是指适合提供与测试样品中的表达产物的比较的任何参考标准。在某些实施方案中，对照包括获得“对照样品”，从中检测表达产物水平并将其与来自测试样品的表达产物水平进行比较。这种对照样品可以包括任何合适的样品，包括但不限于具有已知结果的来自对照受试者的样品(可以是储存样品或先前的样品测量值)；从受试者分离的正常组织或细胞，从受试者分离的培养的原代细胞/组织，从受试者的同一器官或身体位置获得的相邻正常细胞/组织，从正常受试者分离的组织或细胞样品或从保藏机构获得的原代细胞/组织。在某些实施方案中，对照可以包括来自任何合适来源(包括但不限于管家基因)的参考标准表达产物水平、来自正常组织(或其他先前分析的对照样品)的表达产物水平范围、来自具有某种结果或正接受某种治疗的一组患者或患者集合的测试样品内的先前确定的表达产物水平范围。本领域技术人员将理解，此类对照样品和参考标准表达产物水平可以组合用作本发明方法中的对照。
VISTA和/或TIM-3的“正常”表达水平是不需要免疫应答调节的受试者(例如人患者)的细胞中VISTA和/或TIM-3的表达水平。生物标记物的“过表达”或“显著更高的表达水平”是指在测试样品中的这样的表达水平，其比用于评估表达的测定的标准误差高，并且比对照样品(例如，来自不需要免疫调节的健康受试者的样品，或来自从同一受试者获得的健康组织样品)中VISTA和/或TIM-3的表达活性或水平，优选若干对照样品中生物标记物的平均表达水平高优选至少约10％，更优选约1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍或更多倍。生物标记物的“显著更低的表达水平”是指在测试样品中的这样的表达水平，其比对照样品(例如，来自不需要免疫调节的健康受试者的样品)中生物标记物的表达水平，优选若干对照样品中生物标记物的平均表达水平低至少约10％，更优选约1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍或更多倍。
用于检测或确定VISTA和/或TIM-3基因的存在或水平的术语“样品”通常是全血、血浆、血清、唾液、尿液、粪便(例如，排泄物)、眼泪和任何其他体液(例如，如上文在“体液”的定义下所述的)或组织样品(例如，活检物)，诸如小肠、结肠样品、肿瘤样品或手术切除组织。在一些实施方案中，所公开的方法还包括在检测或确定VISTA和/或TIM-3基因的存在或水平之前从受试者获得样品。
施用方法
本公开的化合物可以被配制成单独或一起施用。所述化合物可以单独地或一起配制成药物组合物，在药物组合物中化合物与一种或多种药学上可接受的材料混合在一起。
药物组合物可以通过口服或吸入途径或肠胃外施用途径来施用。例如，组合物可以口服、通过静脉内输注、局部、腹膜内、膀胱内、鞘内或作为栓剂施用。肠胃外施用的实例包括但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径。合适的液体组合物可以是水性或非水性的等渗无菌注射溶液，并且可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。口服施用、肠胃外施用、皮下施用和静脉内施用是优选的施用方法。
本公开的化合物的剂量根据患者的年龄、体重或症状，以及化合物的效力或治疗功效，给药方案和/或治疗时间来变化。通常，合适的施用途径可以例如包括口服、滴眼液、直肠、经粘膜、局部或肠内施用；肠胃外递送，包括肌肉内、皮下、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。本公开的化合物可以以每个剂量方案0.5mg或1mg至500mg、1g或2g的量施用。所述剂量可以每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次、每天两次、每天三次或更频繁地施用。在替代实施方案中，在某些成年人中，化合物可以通过静脉内施用来连续施用由医师指定的一段时间。由于剂量受各种条件影响，因此在某些情况下，可以实施小于或大于预期剂量范围的量。医师可以容易地为正在进行治疗性治疗的患者确定适当的剂量。
组合疗法
两种治疗化合物(诸如式(I)的化合物和式(II)的化合物)可以组合施用，以(1)补充和/或增强单独施用的两种化合物的作用，(2)调节两种化合物的药效学，改善其吸收或降低其剂量，和/或(3)减少或改善两种化合物的副作用。如本文所用，短语“联合施用”是指两种或更多种不同治疗化合物的任何形式的施用，使得第二种化合物在先前施用的治疗化合物在体内仍然有效时施用(例如，两种化合物在患者中同时有效，这可能包括两种化合物的协同增强效应)。例如，不同的治疗化合物可以以同一制剂施用或以单独的制剂同时地或顺序地施用。在某些实施方案中，可以在相隔1小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用不同的治疗化合物。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗化合物的组合效果。各化合物可以通过相同或不同的途径和相同或不同的方法施用。在一些实施方案中，联合疗法的组合作用可通过免疫作用来检测。
其他药物的剂量可以是临床上已经使用的剂量，或者可以是改变的剂量，使得当与本公开的化合物组合施用时此剂量是有效的。本公开的化合物与其他药物的比率可以根据所施用的受试者的年龄和体重、施用方法、施用时间、待治疗的病症、症状及其组合而变化。例如，基于1质量份的本公开化合物，其他药物可以以0.01至100质量份的量使用。
联合疗法可以用于治疗本文讨论的任何疾病。在某些实施方案中，本公开的式(I)的化合物和式(II)的化合物可以与又一种治疗剂例如抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子或免疫激动剂联合施用。在一些实施方案中，其他治疗剂选自CTLA-4拮抗剂、PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂或PD-L2激动剂和EGFR拮抗剂。
用于组合疗法的剂
在某些实施方案中，抑制VISTA和TIM-3途径或VISTA、TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的剂的组合，诸如式(I)的化合物和式(II)的化合物可以与又一种治疗剂联合施用，所述又一种治疗剂例如：
1)醛固酮合酶抑制剂；
2)ALK抑制剂；细胞凋亡诱导剂；
3)芳香酶抑制剂；
4)CART细胞(例如，靶向CD19的CART细胞)；
5)BCR-ABL抑制剂；
6)BRAF抑制剂；
7)CDK4/6-抑制剂；
8)CEACAM(例如，CEACAM-1、-3和/或-5)抑制剂；
9)c-KIT抑制剂；
10)c-MET抑制剂；
10)cRAP抑制剂；
11)CTLA4抑制剂；
12)细胞色素P450抑制剂(例如，CYP17抑制剂)；
13)EGF抑制剂；
14)ERK1/2ATP抑制剂；
15)FGF抑制剂(例如，FGFR2或FGFR4抑制剂)；
16)Flt3抑制剂(例如，FLK2/STK1)；
17)P-糖蛋白1抑制剂；
18)HDAC抑制剂；
19)HDM2抑制剂；
20)HER3抑制剂；
21)组胺释放抑制剂；
22)HSP90抑制剂；
23)IAP抑制剂；
24)IDH抑制剂；
25)IDO抑制剂
26)IGF-1R抑制剂；
27)铁螯合剂；
28，Janus抑制剂；
29)LAG-3抑制剂；
30)M-CSF抑制剂；
31)MEK抑制剂；
32)mTOR抑制剂；
33)p53抑制剂(例如，p53/Mdm2相互作用的抑制剂)；
34)PDGFRβ抑制剂；
35)PKC抑制剂；
36)PI3K抑制剂；
37)PIM抑制剂；
38)PRLR抑制剂；
39)Raf激酶C抑制剂；
40)平滑(SMO)受体抑制剂；
41)生长抑素激动剂和/或生长激素释放抑制剂；
42)转导调节剂和/或血管生成抑制剂；
43)VEGFR-2抑制剂(例如，FLK-1/KDR)；
44)酪氨酸激酶抑制剂(例如，CSF-1R酪氨酸激酶)；
45)Wnt信号传导抑制剂
46)Bcl-2抑制剂；
47)Mcl-1抑制剂；
48)BTK抑制剂；
49)双重活性分子，诸如CUDC-907(双重PI3K/HDAC抑制剂)；
50)BET溴结构域抑制剂；和
51)精氨酸酶抑制剂；
52)LXR激动剂；
53)RORγ激动剂；
54)CHK1/2抑制剂
55)Cbl-b抑制剂；
56)Csk抑制剂；和
57)c-Rel抑制剂，包括己酮可可碱；
例如，在以下公布中描述了适合与本文公开的化合物和组合物联合施用的额外治疗剂：WO2016/100882；WO2016/054555；WO2016/040892；WO2015/097536；WO2015/088847；WO2015/069770；WO2015/026634；WO 2015/009856；EP 1377609 B1；Antonia,等人Clin.Cancer Res.2014 20:6258-6268；以及Melero,等人Nature Reviews Cancer 201515:457-472。每个公布的全部内容通过引用并入本文。
例如，在涉及癌症治疗的本公开的方法中，本公开的化合物可以与另一种化疗剂联合作为单一药物组合物或不同药物组合物的组合使用。化疗剂的非限制性实例包括烷基化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗癌抗生素、植物来源的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素药物、激素拮抗剂、白细胞减少症(中性粒细胞减少症)治疗药物、血小板减少症治疗药物、止吐药、芳香酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂络合物衍生物、其他免疫治疗药物和其他抗癌药物。
可以联合施用的示例性细胞毒性剂包括抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、蒽环类药物、长春花生物碱、嵌入剂、能够干扰信号转导途径的剂、促进细胞凋亡的剂、蛋白质组抑制剂和辐射(例如，局部或全身放射)。
额外治疗剂的非限制性实例包括但不限于肽、多肽、蛋白质、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟剂、合成药物、无机分子和有机分子。
药物组合物可以含有或者联合疗法可以包括其他相容的剂，例如化疗剂、DNA烷基化剂、奥利斯他汀(auristatin)、细胞因子疗法、干扰素疗法(例如，干扰素-α、β或γ；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-m；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；和干扰素γ-Ib)、白介素疗法(例如，IL-1、IL-2、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-3、IL-7、IL7Rα、IL-11、IL-12、IL-15和IL-21)、分化簇(CD)蛋白(例如，CD2、CD4、CD7、CD8α、CD8β、CD11a/CD18、CD11b、CD11c、CD11d、CD18、CD19、CD19a、CD20、CD27、CD28、CD29、CD30、CD40、CD40L、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD84、CD96、CD100、CD103、CD137、CD160、CD226、CD229、CD278)、共刺激调节剂，例如MHC I类分子的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段或可溶性融合物)、TNF受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、Toll配体受体、CD83配体、细胞因子受体、整联蛋白、信号传导淋巴细胞性活化分子(SLAM蛋白)、活化的NK细胞受体诸如NKGD2、抗体疗法、病毒疗法、基因疗法或其组合。
可以与本公开的化合物联合施用的化疗剂和其他治疗剂包括但不限于：阿比特龙、abraxane、乙酰葡醛酯、阿西维辛、阿克拉霉素、actimid、放线菌素、阿柏西普、阿地白介素、醛磷酸酰胺糖苷、阿来替尼、阿仑膦酸钠、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸、氨基蝶呤、安吖啶、阿那曲唑、安西他滨、血管抑素、血管酶、蛇形菌素、安丝菌素、氨茴霉素、抗凝血酶III、阿帕替尼、阿糖胞苷、arboplatin、天冬酰胺酶、安曲霉素、阿西替尼、阿扎胞苷、重氮丝氨酸、阿扎替派、含氮霉素、6-氮尿苷、巴瑞替尼、巴马司他、苯达莫司汀、比美替尼(benimetinib)、苯佐替派、bestrabucil、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、博舒替尼、布喹那、布立尼布、苔藓虫素、溴匹立明、泡番荔枝辛、布拉它辛酮、布舍瑞林、白消安、放线菌素C、卡奇霉素、卡利司他汀(callystatin)、卡普睾酮、洋红霉素、喜树碱、卡培他滨、卡拉比星、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡柔比星、卡折来新、嗜癌素、西地芬戈、西地尼布、萘氮芥、苯丁酸氮芥、氯喹、氯脲霉素、胆磷酰胺(cholophosphamide)、色霉素、西罗里霉素、顺铂、顺二氯二胺铂(II)、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、考比替尼、秋水仙碱、克立那托、克唑替尼、念珠藻素1、念珠藻素8、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、细胞松弛素B、胞嘧啶阿拉伯糖苷、达帕菲尼、达卡巴嗪、放线菌素D、丹诺普韦、达沙替尼、地吖醌、二溴甘露醇、柔红霉素、地西他滨、地福明、地加瑞克、1-去氢睾酮、地兰佐米、秋水仙胺、脱甲氧绿胶酶素、地尼白介素、得尼考新、二甲叶酸、去乙酰基拉维霉素、地托比星、地塞米松、右奥马铂、地扎胍宁、地吖醌、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、二氯乙酸盐、双脱氧尿苷、双烯雌酚、二乙基己烯雌酚、diftitox、二氟甲基鸟氨酸、二羟基炭疽菌素二酮、地那西利、多西他赛、海兔毒素、多韦替尼、去氧氟尿苷、阿霉素、多西环素、屈洛昔芬、屈他雄酮、达佐霉素、倍癌霉素、达内霉素、依达曲沙、依氟鸟氨酸(eflomithine)、醋酸羟吡咔唑、软珊瑚醇(eleutherobin)、吐根碱、西罗莫司、康奈非尼、恩洛铂、依诺他滨、恩普氨酯、依匹哌啶、表阿霉素、埃博霉素、环硫雄醇、厄布洛唑、维莫德吉、埃罗替尼、依索比星、埃斯培拉霉素、雌二醇、雌莫司汀、依他硝唑、溴化乙锭、2-乙肼、依替膦酸盐、依托格鲁、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟西他滨、氟他胺、氟列替啉、福美斯坦、磷喹酮、福莫司汀、弗罗林酸(frolinic acid)、格塞图辛(gacytosine)、硝酸镓、加尼舍替、冈多替尼、吉非替尼、格尔德霉素、吉西他滨、染料木素、糖皮质激素、戈舍瑞林、短杆菌肽D、除莠毒素、hiltonol、4-羟基他莫昔芬、羟基脲、伊班膦酸盐、伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、英多莫德、干扰素、异丙铂、伊立替康、依立替康、伊沙佐米、雷洛西芬(keoxifene)、laherparepvec、lameotide、拉帕替尼、来那度胺、来他替尼、来曲唑、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林、香菇多糖、左旋咪唑、利阿唑、利多卡因、利尼伐尼、洛美曲索、洛莫司汀、氯尼达明、洛索蒽醌、麻西罗霉素、玛利佐米、马赛替尼、马索丙考、maytansyne、美登醇、氮芥、盐酸氧氮芥、甘露莫司汀、甲羟孕酮、甲地孕酮、甲烯雌醇、美诺立尔、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、氯苯氨啶、meturedopa、光辉霉素、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托司培、米托坦、米托葸醌、莫美罗替尼、montanide、单甲基奥利斯他汀E、莫哌达醇、莫特沙尼、莫托莫德、霉酚酸、米罗他、白蛋白结合型紫杉醇、诺维本、来那替尼、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫司汀、硝氨吖啶、诺考达唑、诺加霉素、诺消灵、新恩比兴、奥比妥珠单抗、奥曲肽、橄榄霉素、奥那司酮、奥马铂、奥沙利铂、紫杉醇、帕克替尼、帕博西尼、帕米膦酸盐、水鬼蕉碱、帕比司他、帕唑帕尼、哌加他尼、培加帕酶、非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培利替尼、培美曲塞、喷司他汀、N4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、派来霉素、哌立福新、苯来美特、苯芥胆甾醇、匹玛舍替、哌泊溴烷、哌泊舒凡、吡柔比星、普卡霉素、鬼臼酸、聚苯丙生、泊马度胺、卟吩姆盐、porfromycin、泊非霉素(potfiromycin)、泼尼莫司汀、普鲁卡因、甲基苄肼、普萘洛尔、蝶罗呤、嘌呤霉素、三铁阿霉素、雷替曲塞、雷洛昔芬、雷莫司汀、雷帕霉素、拉维霉素、雷佐生、瑞格非尼、利塞膦酸盐、雷西莫特、利妥昔单抗、罗多比星、罗谷亚胺、杆孢菌素、鲁索替尼、沙芬戈、匍枝珊瑚醇、司美替尼、司马沙尼、司莫司汀、塞马莫德(simapimod)、辛曲秦、西罗莫司、西索菲兰、索拉非尼、司泊索非盐、稀疏霉素、螺旋锗、螺莫司汀、螺铂、海绵素、链黑霉素、链佐星、磺氯苯脲、舒尼替尼、苏拉明、泰莱霉素、他莫昔芬、talimogene、他索西替尼、泰素、替加氟、替拉替尼、替洛蒽醌、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、细交链孢菌酮酸、替罗昔隆、睾内酯、睾酮、丁卡因、替扎他滨、沙利度胺、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、塞替派、噻唑羧胺核苷、替鲁膦酸盐、替拉扎明、二茂钛、替沃扎尼、托西尼布、托法替尼、拓扑异构酶抑制剂RFS 2000、拓扑替康、托瑞米芬、陶扎色替、曲美替尼、曲妥珠单抗、三亚胺醌、维A酸、2,2',2"-三氯三乙胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、曲洛司坦、三羟甲蜜胺、三甲曲沙、曲普瑞林、曲磷胺、杀结核菌素、tuvizanib、尿嘧啶氮芥、乌苯美司、尤利多巴(uredopa)、尿烷、凡德他尼、伐普肽、尼达尼布、瓦他拉尼、威罗菲尼、疣孢菌素(verracurin)、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春匹定、长春甘酯、长春罗辛、长春瑞滨、长春罗定、长春利定、伏氯唑、维莫德吉、希罗达、凡德他尼、折尼铂、净司他丁、阿柏西普、唑来膦酸盐和佐柔比星。
在某些实施方案中，示例性化疗剂包括但不限于细胞因子，诸如ABT-869、ACP-196、ADXS11-001、ADXS31-142、AEE788、AG-490、AM0010、AMN-107、AMP-224、AMP-514、AP24534、ARRY-142886、AST-6、AZD1480、AZD4547、AZD6094、AZD6244、AZD8055、AZD9291、B7-H3、BAFFR、4-1BB、BEZ235、BGT 226、BHG712、BIBF 1120、BIBW2992、BIX 02188、BJG398、BKM-120、BMS-599626、BMS-690154、BMS-777607、BMS-911543、BMS-936558、BMS-936559、BMS-986016、BRAF-V600E、BTLA、BUW078、BYL719、CAL-101、CAL-263、CBI-TMI、CC-1065、CC-4047、CC-5013、CDS、CDX-1127、CEACAM1、CEP-701、CEP-11981、CGM097、Chi Lob 7/4、CI-1040、CO-1686、CP-673451、CP-870,893、CpG 7909、CPT-11、CRTAM、CT-011、CTL019、CTLA-4、CUDC-101、CYC116、CYT 387、DCC-2036、DNAM1、E6201、E7080、EGF816、FOLFOX6、G02443714、G-38963、GADS、GC1008、G-CSF、GDC-0032、GDC-0973、GDC-0980、GITR、GM-CSF、GR-MD-02、GSK1059615、GVAX、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICOS、IMC-TR1、IMP321、INC280、INC424、INCB18424、INCB024360、INCB028050、IPH2012、IPI926、IRX-2、ISA 51VG、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、JNJ-26483327、Ki8751、KIRDS2、KU-0063794、KW-289LAT、LBH589、LCL161、LGH447、LTBR、LDK378、LEE011、LGX818、LIGHT、LJM716、LY117018、LY2157299、LY294002、LY2940680、M-CSF、MARTI、MDX-1105、MDX-1106、MEDI0562、MEDI4736、MEDI4737、MEDI6383、MEDI6469、MEK162、MG-132、MGCD265、MK-3475、MK-4166、MM-121、MOXR0916、MP470、MPDL3280A、MSB-0010718C、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、NY-ESO-1、ODC-0879、ODC-0980、ONX-0912、ODC-0941、OSI-027、OSI-930、OSK-1120212、OSK 2118436、OSK 2126458、OX40、P529、PAG/Cbp、PD153035、PD173074、PD0325901、PF-299804、PF-02341066、PF-04217903、PF-046915032、PF-05082566、PD98059、Poly(I:C)、PKI-587、PLX4032、PLX4720、PSGL1、PSK、PX-886、Rad-001、RAF265、rHIgM12B7、R07204、RO4987655、RO6895882、RO7009789、SAR 245408、SAR 245409、SB-1317、SB-1518、SB-1578、SELPLG、SF1126、SGX523、SLAM、SLAMF4、SLAMF6、SLAMF7、SLAML_BLAME、SLP-76、SU5402、T2毒素、TEW 7197、TGN1412、TNFR2、TRANCE/RANKL、TriMix-DC、TRP-2、TRX518、TSU-68、VLA1、VLA-6、WYE-354、WZ3146、WZ4002、WZ8040、XL-147、XL-184、XL-228、XL-281、XL-647、XL-756、XL-765、XL-880、钇90/MX-DTPA和YW243.55.S70。
可以与本文公开的化合物联合使用的示例性紫杉醇剂包括但不限于纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇(ABRAXANE，由Abraxis Bioscience销售)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇，Taxoprexin，由Protarga销售)、聚谷氨酸结合的紫杉醇(PG-紫杉醇，聚谷氨酸紫杉醇，CT-2103，XYOTAX，由Cell Therapeutic销售)、肿瘤活化的前药(TAP)、ANG 105(与三分子紫杉醇结合的Angiopep-2，由ImmunoGen销售)、紫杉醇-EC-1(与erbB2识别肽EC-1结合的紫杉醇；参见Li等人,Biopolymers(2007)87:225-230)和葡萄糖缀合的紫杉醇(例如，琥珀酸2'紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基酯，参见Liu等人,Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2007)17:617-620)。
在某些实施方案中，示例性化疗剂包括但不限于：
1)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(lR)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六烷-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮)；
3)(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3酮；
4)N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺；
5)抗HER3单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO:141的VH和SEQ IDNO:140的VL，如U.S.8,735,551中所述；
6)(E)-N-羟基-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺；
7)(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；和/或
8)8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-羧酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
在一些实施方案中，示例性化疗剂包括但不限于
1)3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-喹唑啉基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
2)5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
3)2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)丙腈(达托里昔布)；
4)化合物D(CYP17抑制剂)；
5)4-[3,5-双(2-羟基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-苯甲酸(defeasirox)；
6)4,4'-(1H-1,2,4-三唑-1-基亚甲基)双-苄腈(来曲唑)；
7)(4S,5R)-3-(2'-氨基-2-吗啉代-4'-(三氟甲基)-[4,5'-联嘧啶]-6-基)-4-(羟基甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮；
8)(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮；
9)4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-甲磺酸酯-苯甲酰胺；
10)4-[(R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苄腈(奥西卓司他)；
11)N-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4'(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺,二磷酸酯(磷酸索尼德吉)；
12)(R)-2-(5-(4-(6-苄基-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇；
13)化合物M(针对PRLR的人单克隆抗体)；
14)2-(2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
15)7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-氧代-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
16)化合物P(FGFR2和/或FGFR4抗体药物缀合物，mAb12425)；
17)化合物Q(针对M-CSF的Fab的单克隆抗体)；
18)N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9,13-环氧基-1H,9H-二吲哚并[1,2,3m]吡咯并[3,4-j][1,7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基-苯甲酰胺(米哚妥林)；
19)1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
20)环((4R)-4-(2-氨基乙基氨基甲酰基氧基)-L-脯氨酰-L-苯基甘氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-4-0-苄基-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-)(门冬氨酸帕瑞肽)；
21)1-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮(多韦替尼)；
22)8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
23)N6-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
24)3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
25)5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
26)5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
27)6-[(2S,4R,6E)-4-甲基-2-(甲基氨基)-3-氧代-6-辛烯酸]环孢菌素D.Amdray，PSC833，[3'-脱氧-3'-氧代-MeBmt]1-[Val]2-环孢菌素(戊司泊达)；
28)N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺琥珀酸酯(琥珀酸瓦他拉尼)；
29)化合物CC(IDH抑制剂)；
30)(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺；
31)化合物EE(cRAF抑制剂)；
32)化合物FF(ERK1/2ATP竞争性抑制剂)；和
33)4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺。
参见例如WO2016/100882，其通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，用于联合施用的示例性治疗剂是单克隆抗体或其片段(参见例如，Bolliger(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448；Poljak(1994)Structure2:1121-1123)。这些治疗性单克隆抗体和/或其片段包括但不限于抗LAG-3单克隆抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗TIM-3抗体、抗CTLA-4抗体、抗TIGIT抗体、抗OX40抗体、抗GITR抗体、阿达木单抗、阿法替尼、阿夫妥珠单抗、阿仑单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、阿西替尼、巴利昔单抗、巴威单抗、贝利单抗、贝伐单抗、本妥昔单抗、卡那奴单抗、塞妥珠单抗、西妥昔单抗、达珠单抗、地诺单抗、得瓦鲁单抗、依库珠单抗、依法利珠单抗、艾洛珠单抗、福坦替尼、吉妥珠单抗奥佐米星、戈利木单抗、替伊莫单抗、英夫利昔单抗、伊匹单抗、兰利珠单抗、拉帕替尼、仑伐替尼、利丽单抗、莫加木珠单抗、莫维珠单抗、木利替尼、那他珠单抗、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、哌加他尼、派姆单抗、帕妥珠单抗、pidilizumab、兰尼单抗、瑞西巴库单抗、利妥木单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、托西莫单抗-I-13、曲妥珠单抗、曲美木单抗、乌瑞鲁单抗、尤特科单抗和瓦利鲁单抗。
组合疗法还可以包括施用双特异性抗体。双特异性抗体可以用于靶向两个单独的抗原。例如抗Fc受体/抗肿瘤抗原(例如，Her-2/neu)双特异性抗体已用于将巨噬细胞靶向到肿瘤部位。这种靶向可以更有效地活化肿瘤特异性应答。这些应答的T细胞臂将通过使用PD-1阻断而增强。替代地，可以通过使用与肿瘤抗原和树突细胞特异性细胞表面标记物结合的双特异性抗体将抗原直接递送至DC。
可以用于活化宿主免疫应答的其他抗体可以与本文所述的组合疗法组合使用。这些包括树突细胞表面上活化DC功能和抗原呈递的分子。抗CD40抗体能够有效替代T细胞辅助活性(Ridge,J.等人(1998)Nature 393:474-478)，并且可以与PD-1抗体结合使用(Ito,N.等人(2000)Immunobiology 201(5)527-40)。针对T细胞共刺激分子诸如CTLA-4(例如，美国专利号5,811,097)、OX-40(Weinberg,A.等人(2000)Immunol 164:2160-2169)、4-1BB(Melero,I.等人(1997)Nature Medicine 3:682-685(1997)、4-1BB(Mardiana,S.(2017),15:77(6)1296-1309)和ICOS(Hutloff,A.等人(1999)Nature 397:262-266)的抗体也可以提供增加的T细胞活化水平。
适用于本文所述的组合物和联合方法的免疫调节剂和疗法包括但不限于抗T细胞受体抗体，诸如抗CD3抗体(例如，Nuvion(Protein Design Labs)、OKT3(Johnson&Johnson)或抗CD20抗体Rituxan(IDEC))、抗CD52抗体(例如，CAMPATH 1H(Ilex))、抗CD11a抗体(例如，Xanelim(Genentech))；抗细胞因子或抗细胞因子受体抗体和拮抗剂，诸如抗IL-2受体抗体(Zenapax(Protein Design Labs))、抗IL-6受体抗体(例如，MRA(Chugai))和抗IL-12抗体(CNT01275(Janssen))、抗TNFα抗体(Remicade(Janssen))或TNF受体拮抗剂(Enbrel(Immunex))、抗IL-6抗体(BE8(Diaclone)和司妥昔单抗(CNT032(Centocor))以及与肿瘤相关抗原免疫特异性结合的抗体(例如，曲妥珠单抗(Genentech))。
本文公开的组合疗法还可以与免疫原性剂(诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞)组合(He等人(2004)J.Immunol.173:4919-28)。可以使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑素瘤抗原的肽，例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪氨酸酶的肽，或转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
本文公开的化合物可以与在肿瘤中表达的重组蛋白和/或肽的集合结合使用，以产生对这些蛋白质的免疫应答。这些蛋白质通常被免疫系统视为自身抗原，因此对它们具有耐受性。肿瘤抗原还可以包括蛋白质端粒酶，这是染色体端粒合成所必需的，并且在超过85％的人癌症中以及仅在有限数量的体细胞组织中表达(Kim,N等人.(1994)Science 266:2011-2013)。(这些体细胞组织可以通过各种方式防止免疫攻击)。肿瘤抗原也可能是癌细胞中表达的“新抗原”，这是因为体细胞突变改变蛋白质序列或在两个不相关序列(即，费城染色体中的bcr-abl)之间形成融合蛋白，或者是B细胞肿瘤的独特型。
本文公开的化合物可以与疫苗接种方案组合。已经设计了许多针对肿瘤的疫苗接种的实验策略(参见Rosenberg,S.,2000,Development of Cancer Vaccines,ASCOEducational Book Spring:60-62；Logothetis,C.,2000,ASCO Educational BookSpring:300-302；Khayat,D.2000,ASCO Educational Book Spring:414-428；Foon,K.2000,ASCO Educational Book Spring:730-738；还参见Restifo,N.和Sznol,M.,CancerVaccines,第61章,第3023-3043页，其在DeVita,V.等人(编),1997,Cancer:Principlesand Practice of Oncology.第五版中)。在这些策略中的一种中，使用自体或同种异体肿瘤细胞制备疫苗。当肿瘤细胞被转导以表达GM-CSF时，这些细胞疫苗已被证明是最有效的。GM-CSF已被证明是用于肿瘤疫苗接种的抗原呈递的有效活化剂(Dranoff等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:3539-43)。在一些实施方案中，用恶性浆细胞产生的免疫球蛋白独特型进行疫苗接种。其他治疗性疫苗包括但不限于sipuleucel-T、gp100疫苗、HPV-16疫苗和GVAX胰腺疫苗。
其他肿瘤疫苗可以包括来自参与人癌症的病毒的蛋白，诸如人乳头状瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)、卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)和黑素瘤中优先表达的抗原(PRAME)。在某些实施方案中，疫苗选自病毒载体疫苗、细菌疫苗、基于细胞的疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、肽疫苗或蛋白质疫苗。参见，例如，Jeffrey Schlom,"Therapeutic CancerVaccines:Current Status and Moving Forward,"J Natl Cancer Inst；104:599-613(2012)。可以与PD-1阻断结合使用的另一种形式的肿瘤特异性抗原是从肿瘤组织本身分离的纯化的热休克蛋白(HSP)。这些热休克蛋白含有来自肿瘤细胞的蛋白质片段，并且这些HSP在递送至抗原呈递细胞上以引起肿瘤免疫的方面效率很高(Suot,R&Srivastava,P(1995)Science 269:1585-1588；Tamura,Y.等人(1997)Science 278:117-120)。
可以与本文公开的化合物联合施用的示例性剂包括治疗性癌症疫苗或过继性T细胞疗法。在某些实施方案中，治疗性癌症疫苗是树突细胞疫苗。树突细胞疫苗可以由自体树突细胞和/或同种异体树突细胞构成。在某些实施方案中，在向受试者施用之前，使自体或同种异体树突细胞负载有癌症抗原。在某些实施方案中，自体或同种异体树突细胞通过直接施用于肿瘤而负载有癌症抗原。在某些实施方案中，过继性T细胞疗法包括自体和/或同种异体T细胞。在某些实施方案中，自体和/或同种异体T细胞靶向肿瘤抗原。
在某些实施方案中，癌症疫苗的非限制性实例包括肿瘤细胞疫苗、抗原疫苗、树突细胞疫苗、DNA疫苗和基于载体的疫苗。抗原疫苗通过使用一种或多种抗原(诸如肽)来增强免疫系统。抗原疫苗可能对某种类型的癌症具有特异性，因为每种肿瘤类型都可以通过特异性抗原谱来鉴定。树突细胞疫苗通常是自体疫苗，并且通常必须针对每个受试者单独制备。树突疫苗的非限制性实例是Sipuleucel-T和DCvax。为了制备DNA疫苗，可以对载体进行工程化以含有可以注射到受试者体内的特异性DNA，从而导致DNA被细胞摄取。一旦细胞摄取了DNA，DNA将对细胞进行编程以产生特定的抗原，然后可以引起期望的免疫应答。
胰腺癌
可以与本文公开的化合物联合使用以治疗胰腺癌的示例性剂包括但不限于泰素(TAXOL)、白蛋白稳定的纳米颗粒紫杉醇制剂(例如，ABRAXANE)或脂质体紫杉醇制剂)；吉西他滨(例如，单独或与AXP107-11组合的吉西他滨)；其他化疗剂，诸如奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、鲁贝替康、盐酸表阿霉素、NC-6004、顺铂、多西他赛(例如，TAXOTERE)、丝裂霉素C、异环磷酰胺；干扰素；酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，埃洛替尼、帕尼单抗、西妥昔单抗、尼莫妥珠单抗)；HER2/neu受体抑制剂(例如，曲妥珠单抗)；双重激酶抑制剂(例如，博舒替尼、塞卡替尼、拉帕替尼、凡德他尼)；多激酶抑制剂(例如，索拉非尼、舒尼替尼、XL184、帕唑帕尼)；VEGF抑制剂(例如，贝伐单抗、AV-951、布立尼布)；放射免疫疗法(例如，XR303)；癌症疫苗(例如，GVAX、生存素肽)；COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)；IGF-1受体抑制剂(例如，AMG479、MK-0646)；mTOR抑制剂(例如，依维莫司、替西罗莫司)；IL-6抑制剂(例如，CNTO328)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，P276-00、UCN-01)；能量代谢定向改变(AEMD)的化合物(例如，CPI-613)；HDAC抑制剂(例如，伏立诺他)；TRAIL受体2(TR-2)激动剂(例如，可那木单抗)；MEK抑制剂(例如，AS703026、司美替尼、GSK1120212)；Raf/MEK双重激酶抑制剂(例如，R05126766)；Notch信号传导抑制剂(例如，MK0752)；单克隆抗体-抗体融合蛋白(例如，L19IL2)；姜黄素；HSP90抑制剂(例如，坦螺旋霉素、STA-9090)；riL-2；地尼白介素；拓扑异构酶1抑制剂(例如，伊立替康、PEP02)；他汀类药物(例如，辛伐他汀)；因子VIla抑制剂(例如，PCI-27483)；AKT抑制剂(例如，RX-0201)；低氧活化的前药(例如，TH-302)；盐酸二甲双胍、γ-分泌酶抑制剂(例如，R04929097)；核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，3-AP)；免疫毒素(例如，HuC242-DM4)；PARP抑制剂(例如，KU-0059436、维利帕尼)；CTLA-4抑制剂(例如，CP-675,206、伊匹木单抗)；AdVtk疗法；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade)、NPI-0052)；噻唑烷二酮(例如，吡格列酮)；NPC-1C；Aurora激酶抑制剂(例如，R763/AS703569)、CTGF抑制剂(例如，FG-3019)；siG 12D LODER；以及放射疗法(例如，断层疗法、立体定向放射、质子疗法)、手术及其组合。
小细胞肺癌
可以与本文公开的化合物联合使用以治疗小细胞肺癌的示例性剂包括但不限于依托泊苷、卡铂、顺铂、伊立替康、托泊替康、吉西他滨、脂质体SN-38、苯达莫司汀、替莫唑胺、贝洛替康、NK012、FR901228、夫拉平度)；酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，埃洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗)；多激酶抑制剂(例如，索拉非尼、舒尼替尼)；VEGF抑制剂(例如，贝伐单抗、凡德他尼)；癌症疫苗(例如，GVAX)；Bcl-2抑制剂(例如，奥利默森钠、ABT-263)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade)、NPI-0052)、紫杉醇或紫杉醇剂；多西他赛；IGF-1受体抑制剂(例如，AMG479)；HGF/SF抑制剂(例如，AMG102、MK-0646)；氯喹；Aurora激酶抑制剂(例如，MLN8237)；放射免疫疗法(例如，TF2)；HSP90抑制剂(例如，坦螺旋霉素、STA-9090)；mTOR抑制剂(例如，依维莫司)；Ep-CAM-/CD3-双特异性抗体(例如，MT110)；CK-2抑制剂(例如，CX-4945)；HDAC抑制剂(例如，贝利司他)；SMO拮抗剂(例如，BMS833923)；肽癌症疫苗和放射疗法(例如，调强放射疗法(IMRT)、低分割放射疗法、缺氧引导的放射疗法)、手术及其组合。
非小细胞肺癌
可以与本文公开的化合物联合使用以治疗非小细胞肺癌的示例性剂包括但不限于长春瑞滨、顺铂、多西他赛、培美曲塞二钠、依托泊苷、吉西他滨、卡铂、脂质体SN-38、TLK286、替莫唑胺、托泊替康、培美曲塞二钠、阿扎胞苷、伊立替康、替加氟美拉西尔-奥泰拉西钾、沙巴他滨)；酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，埃洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、PF-00299804、尼妥珠单抗、R05083945)、MET抑制剂(例如，PF-02341066、ARQ197)、PI3K激酶抑制剂(例如，XL147、GDC-0941)、Raf/MEK双重激酶抑制剂(例如，R05126766)、PI3K/mTOR双重激酶抑制剂(例如，XL765)、SRC抑制剂(例如，达沙替尼)、双重抑制剂(例如，BIBW2992、GSK1363089、ZD6474、AZD0530、AG-013736、拉帕替尼、MEHD7945A、利尼伐尼)、多激酶抑制剂(例如，索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、AMG706、XL184、MGCD265、BMS-690514、R935788)、VEGF抑制剂(例如，恩度、内皮抑素、贝伐单抗、西地尼布、BIBF 1120、阿西替尼、替沃扎尼、AZD2171)、癌症疫苗(例如，BLP25脂质体疫苗、GVAX、表达L523S蛋白的重组DNA和腺病毒)、Bcl-2抑制剂(例如，奥利默森钠)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、NPI-0052、伊沙佐米)、紫杉醇或紫杉醇剂、多西他赛、IGF-1受体抑制剂(例如，西妥木单抗、MK-0646、OSI906、CP-751,871、BIIB022)、羟氯喹、HSP90抑制剂(例如，坦螺旋霉素、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司)、Ep-CAM-/CD3-双特异性抗体(例如，MT110)、CK-2抑制剂(例如，CX-4945)、HDAC抑制剂(例如，MS275、LBH589、伏立诺他、丙戊酸、FR901228)、DHFR抑制剂(例如，普拉曲沙)、类视黄醇(例如，贝沙罗汀、维甲酸)、抗体-药物缀合物(例如，SGN-15)、双膦酸盐(例如，唑来膦酸)、癌症疫苗(例如，belagenpumatucel-L)、低分子量肝素(LMWH)(例如，亭扎肝素、依诺肝素)、GSK1572932A、褪黑激素、talactoferrin、地美司钠、拓扑异构酶抑制剂(例如，氨柔比星、依托泊苷、karenitecin)、奈非那韦、西仑吉肽、ErbB3抑制剂(例如，MM-121、U3-1287)、存活素抑制剂(例如，YM155、LY2181308)、甲磺酸艾日布林、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)、非格司亭、Polo样激酶1抑制剂(例如，BI6727)、TRAIL受体2(TR-2)激动剂(例如，CS-1008)、CNGRC肽-TNFα缀合物、二氯乙酸盐(DCA)、HGF抑制剂(例如，SCH900105)、SAR240550、PPAR-γ激动剂(例如，CS-7017)、γ-分泌酶抑制剂(例如，R04929097)、表观遗传疗法(例如，5-阿扎胞苷)、硝酸甘油、MEK抑制剂(例如，AZD6244)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，UCN-01)、胆固醇-Fus1、抗微管蛋白剂(例如，E7389)、法尼基-OH转移酶抑制剂(例如，lonafamib)、免疫毒素(例如，BB-10901、SS1(dsFv)PE38)、磺达肝素、血管分裂剂(例如，A VE8062)、PD-L1抑制剂(例如，MDX-1105、MDX-1106)、β-葡聚糖、NGR-hTNF、EMD521873、MEK抑制剂(例如，GSK1120212)、埃博霉素类似物(例如，伊沙匹隆)、驱动蛋白纺锤体抑制剂(例如，4SC-205)、端粒靶向剂(例如，KML-001)、P70途径抑制剂(例如，LY2584702)、AKT抑制剂(例如，MK-2206)、血管生成抑制剂(例如，来那度胺)、Notch信号传导抑制剂(例如，OMP-21M18)、放射疗法、手术及其组合。
卵巢癌
可以与本文公开的化合物联合使用以治疗卵巢癌的示例性剂包括但不限于化疗剂(例如，紫杉醇或紫杉醇剂；多西他赛；卡铂；吉西他滨；阿霉素；托泊替康；顺铂；伊立替康、TLK286、异环磷酰胺、奥拉帕尼、奥沙利铂、美法仑、培美曲塞二钠、SJG-136、环磷酰胺、依托泊苷、地西他滨)；生长激素释放肽拮抗剂(例如，AEZS-130)、免疫疗法(例如，APC8024、oregovomab、OPT-821)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，埃罗替尼)、双重抑制剂(例如，E7080)、多激酶抑制剂(例如，AZD0530、JI-101、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼)、ON 01910.Na)、VEGF抑制剂(例如，贝伐单抗、BIBF 1120、西地尼布、AZD2171)、PDGFR抑制剂(例如，IMC-303)、紫杉醇、拓扑异构酶抑制剂(例如，karenitecin、伊立替康)、HDAC抑制剂(例如，丙戊酸盐、伏立诺他)、叶酸受体抑制剂(例如，法乐妥珠单抗)、血管生成素抑制剂(例如，AMG386)、埃坡霉素类似物(例如，伊沙匹隆)、蛋白酶体抑制剂(例如，卡非佐米)、IGF-1受体抑制剂(例如，OSI906、AMG479)、PARP抑制剂(例如，维利帕尼、AG014699、伊尼帕利布、MK-4827)、Aurora激酶抑制剂(例如，MLN8237、ENMD-2076)、血管生成抑制剂(例如，来那度胺)、DHFR抑制剂(例如，普拉曲沙)、放射免疫治疗剂(例如，Hu3S 193)、他汀类药物(例如，洛伐他汀)、拓扑异构酶1抑制剂(例如，NKTR-1 02)、癌症疫苗(例如，p53合成长肽疫苗、自体OC-DC疫苗)、mTOR抑制剂(例如，替西罗莫司、依维莫司)、BCR/ABL抑制剂(例如，伊马替尼)、ET-A受体拮抗剂(例如，ZD4054)、TRAIL受体2(TR-2)激动剂(例如，CS-1008)、HGF/SF抑制剂(例如，AMG102)、EGEN-001、Polo样激酶1抑制剂(例如，BI 6727)、γ-分泌酶抑制剂(例如，R04929097)、Wee-1抑制剂(例如，MK-1775)、抗微管蛋白剂(例如，长春瑞滨、E7389)、免疫毒素(例如，地尼白介素)、SB-485232、血管分裂剂(例如，A VE8062)、整联蛋白抑制剂(例如，EMD525797)、驱动蛋白纺锤体抑制剂(例如，4SC-205)、瑞复美、HER2抑制剂(例如，MGAH22)、ErrB3抑制剂(例如，MM-121)、放射疗法；及其组合。
骨髓瘤
可以与本文公开的化合物联合施用以治疗黑素瘤的示例性剂包括但不限于沙利度胺类似物(例如，来那度胺)、HSCT(Cook,R.(2008)J Manag Care Pharm.14(增刊7):19-25)、抗TIM-3抗体(Hallett,WHD等人(2011)J of American Society for Blood andMarrow Transplantation 17(8):1133-145)、肿瘤抗原致敏的树突细胞、肿瘤细胞和树突细胞的融合体(例如，电融合体)或者用恶性浆细胞产生的免疫球蛋白独特型进行的疫苗接种(综述于Yi,Q.(2009)Cancer J.15(6):502-10中)。
肾细胞癌
可以与本文公开的化合物联合施用以治疗肾细胞癌的示例性剂包括但不限于白细胞介素-2或干扰素-α、靶向剂(例如，VEGF抑制剂，诸如针对VEGF的单克隆抗体，例如贝伐单抗(Rini,B.I.等人(2010)J.Clin.Oncol.28(13):2137-2143))；VEGF酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼和帕唑帕尼(综述于Pal S.K.等人(2014)Clin.Advances in Hematology&Oncology 12(2):90-99))；RNAi抑制剂)或VEGF信号传导的下游介质的抑制剂，例如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂，例如依维莫司和替西罗莫司(Hudes,G.等人(2007)N.Engl.J.Med.356(22):2271-2281,Motzer,R.J.等人(2008)Lancet 372:449-456)。
慢性骨髓性白血病
可以与本文公开的化合物联合施用以治疗慢性骨髓性白血病(CML)的示例性剂包括但不限于化疗剂(例如，阿糖胞苷、羟基脲、氯法拉滨、美法仑、噻替派、氟达拉滨、白消安、依托泊苷、虫草素、喷司他丁、卡培他滨、阿扎胞苷、环磷酰胺、克拉屈滨、托泊替康)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，BCR/ABL抑制剂(例如，伊马替尼、尼洛替尼)、双重抑制剂(例如，达沙替尼、博舒替尼)、多激酶抑制剂(例如，DCC-2036、帕纳替尼、索拉非尼、舒尼替尼、RGB-286638))、干扰素α、类固醇、细胞凋亡剂(例如，美琥他辛)、免疫疗法(例如，同种异体CD4+记忆Th1样T细胞/微粒结合的抗CD3/抗CD28、自体细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、AHN-12)、CD52靶向剂(例如，阿仑单抗)、HSP90抑制剂(例如，坦螺旋霉素、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司)、SMO拮抗剂(例如，BMS833923)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，3-AP)、JAK-2抑制剂(例如，INCB018424)、羟氯喹、类视黄醇(例如，芬维A胺)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，UCN-01)、HDAC抑制剂(例如，贝利司他、伏立诺他、JNJ-26481585)、PARP抑制剂(例如，维利帕尼)、MDM2拮抗剂(例如，R05045337)、Aurora B激酶抑制剂(例如，TAK-901)、放射免疫疗法(例如，锕-225标记的抗CD33抗体HuM195)、Hedgehog抑制剂(例如，PF-04449913)、STAT3抑制剂(例如，OPB-31121)、KB004、癌症疫苗(例如，AG858)、骨髓移植、干细胞移植、放射疗法及其组合。
慢性淋巴细胞白血病
可以与本文公开的化合物联合施用以治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的示例性剂包括但不限于化疗剂(例如，氟达拉滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、白消安、吉西他滨、美法仑、喷司他丁、米托蒽醌、5-氮杂胞苷、培美曲塞二钠)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，埃罗替尼)、BTK抑制剂(例如，PCI-32765)、多激酶抑制剂(例如，MGCD265、RGB-286638)、CD-20靶向剂(例如，利妥昔单抗、奥法木单抗、R05072759、LFB-R603)、CD52靶向剂(例如，阿仑单抗)、泼尼松龙、达贝泊汀α、来那度胺、Bcl-2抑制剂(例如，ABT-263)、免疫疗法(例如，同种异体CD4+记忆Th1样T细胞/微粒结合的抗CD3/抗CD28、自体细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK))、HDAC抑制剂(例如，伏立诺他、丙戊酸、LBH589、JNJ-26481585、AR-42)、XIAP抑制剂(例如，AEG35156)、CD-74靶向剂(例如，米拉妥珠单抗)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司)、AT-101、免疫毒素(例如，CAT-8015、抗Tac(Fv)-PE38(LMB-2))、CD37靶向剂(例如，TRU-5016)、放射免疫疗法(例如，131-托西莫单抗)、羟氯喹、哌立福辛、SRC抑制剂(例如，达沙替尼)、沙利度胺、PI3Kδ抑制剂(例如，CAL-101)、类视色素(例如，芬维A胺)、MDM2拮抗剂(例如，R05045337)、普乐可复、Aurora激酶抑制剂(例如，MLN8237、TAK-901)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、CD-19靶向剂(例如，MEDI-551、MOR208)、MEK抑制剂(例如，ABT-348)、JAK-2抑制剂(例如，INCB018424)、低氧活化的前药(例如，TH-302)、紫杉醇或紫杉醇剂、HSP90抑制剂、AKT抑制剂(例如，MK2206)、HMG-CoA抑制剂(例如，辛伐他汀)、GNKG186、放射疗法、骨髓移植、干细胞移植及其组合。
急性淋巴细胞白血病
可以与本文公开的化合物联合施用以治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的示例性剂包括但不限于化疗剂(例如，泼尼松龙、地塞米松、长春新碱、天冬酰胺酶、柔红霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氯法拉滨、脂质体安那霉素、白消安、依托泊苷、卡培他滨、地西他滨、阿扎胞苷、托泊替康、替莫唑胺)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，BCR/ABL抑制剂(例如，伊马替尼、尼罗替尼)、ON 01910.Na、多激酶抑制剂(例如，索拉非尼))、CD-20靶向剂(例如，利妥昔单抗)、CD52靶向剂(例如，阿仑单抗)、HSP90抑制剂(例如，STA-9090)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司、雷帕霉素)、JAK-2抑制剂(例如，INCB018424)、HER2/neu受体抑制剂(例如，曲妥珠单抗)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、甲氨蝶呤、天冬酰胺酶、CD-22靶向剂(例如，依帕珠单抗、伊珠单抗)、免疫疗法(例如，自体细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、AHN-12)、兰妥莫单抗、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，UCN-01)、CD45靶向剂(例如，BC8)、MDM2拮抗剂(例如，R05045337)、免疫毒素(例如，CAT-8015、DT2219ARL)、HDAC抑制剂(例如，JNJ-26481585)、JVRS-100、紫杉醇或紫杉醇剂、STAT3抑制剂(例如，OPB-31121)、PARP抑制剂(例如，维利帕尼)、EZN-2285、骨髓移植、干细胞移植、放射疗法及其组合。
急性骨髓样白血病
可以与本文公开的化合物联合施用以治疗急性骨髓样白血病(AML)的示例性剂包括但不限于化疗剂(例如，阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、氯法拉滨、地西他滨、伏沙罗辛、阿扎胞苷、氯法拉滨、利巴韦林、CPX-351、曲奥舒凡、伊西拉滨、阿扎胞苷)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，BCR/ABL抑制剂(例如，伊马替尼、尼罗替尼)、ON 01910.Na、多激酶抑制剂(例如，米哚妥林、SU11248、喹唑替尼、索拉非尼))、免疫毒素(例如，吉妥珠单抗奥佐米星)、DT388IL3融合蛋白、HDAC抑制剂(例如，伏林司他、LBH589)、普乐沙福、mTOR抑制剂(例如，依维莫司)、SRC抑制剂(例如，达沙替尼)、HSP90抑制剂(例如，STA-9090)、类视黄醇(例如，贝沙罗汀、Aurora激酶抑制剂(例如，BI 811283)、JAK-2抑制剂(例如，INCB018424)、Polo样激酶抑制剂(例如，BI 6727)、cenersen、CD45靶向剂(例如，BC8)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，UCN-01)、MDM2拮抗剂(例如，R05045337)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司)、LY573636-钠、ZRx-101、MLN4924、来那度胺、免疫疗法(例如，AHN-12)、组胺二盐酸盐、骨髓移植、干细胞移植、放射疗法及其组合。
多发性骨髓瘤
可以与本文公开的化合物联合施用以治疗多发性骨髓瘤的示例性剂包括但不限于化疗剂(例如，美法仑、氨磷汀、环磷酰胺、阿霉素、氯法拉滨、苯达莫司汀、氟达拉滨、亚德里亚霉素、SyB L-0501)、沙利度胺、来那度胺、地塞米松、泼尼松、泊马度胺、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、依沙唑胺)、癌症疫苗(例如，GVAX)、CD-40靶向剂(例如，SGN-40、CHIR-12.12)、哌立福辛、唑来膦酸、免疫疗法(例如，MAGE-A3、NY-ES0-1、HuMax-CD38)、HDAC抑制剂(例如，伏立诺他、LBH589、AR-42)、阿普立定、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，PD-0332991、地那西利)、三氧化二砷、CB3304、HSP90抑制剂(例如，KW-2478)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，西妥昔单抗)、多激酶抑制剂(例如，AT9283))、VEGF抑制剂(例如，贝伐单抗)、普乐沙福、MEK抑制剂(例如，AZD6244)、IPH2101、阿托伐他汀、免疫毒素(例如，BB-10901)、NPI-0052、放射性免疫治疗剂(例如，钇Y90替伊莫单抗)、STAT3抑制剂(例如，OPB-31121)、MLN4924、Aurora激酶抑制剂(例如，ENMD-2076)、IMGN901、ACE-041、CK-2抑制剂(例如，CX-4945)、骨髓移植、干细胞移植、放射疗法及其组合。
前列腺癌
可以与本文公开的化合物联合施用以治疗前列腺癌的示例性剂包括但不限于化疗剂(例如，多西他赛、卡铂、氟达拉滨)、阿比特龙、激素疗法(例如，氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮、酮康唑、氨鲁米特、阿巴瑞克、地加瑞克、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、布塞林)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，双重激酶抑制剂(例如，拉帕替尼)、多激酶抑制剂(例如，索拉非尼、舒尼替尼))、VEGF抑制剂(例如，贝伐单抗)、TAK-700、癌症疫苗(例如，BPX-101、PEP223)、来那度胺、TOK-001、IGF-1受体抑制剂(例如，西妥木单抗)、TRC105、Aurora A激酶抑制剂(例如，MLN8237)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、OGX-011、放射免疫疗法(例如，HuJ591-GS)、HDAC抑制剂(例如，丙戊酸、SB939、LBH589)、羟氯喹、mTOR抑制剂(例如，依维莫司)、乳酸多韦替尼、二吲哚基甲烷、依法韦仑、OGX-427、染料木素、IMC-303、巴非替尼、CP-675,206、放射疗法、手术或其组合。
霍奇金淋巴瘤
可以与本文公开的化合物联合使用以治疗霍奇金淋巴瘤的示例性剂包括但不限于化疗剂，诸如阿霉素(亚德里亚霉素)、博来霉素(Blenoxane)、长春碱(Velban，Velsar)、达卡巴嗪、依托泊苷(Toposar，VePesid)、环磷酰胺(Cytoxan，Neosar)、长春新碱(VincasarPFS，Oncovin)、甲基苄肼(Matulane)、强的松、异环磷酰胺(Ifex)、卡铂(Paraplatin)、氮芥、苯丁酸氮芥、甲泼尼龙(Solu-Medrol)、阿糖胞苷(Cytosar-U)、顺铂(Platinol)、吉西他滨(Gemzar)、长春瑞滨(Navelbine)、奥沙利铂(Eloxatin)、洛莫司汀、米托蒽醌、卡莫司汀、美法仑、苯达莫司汀、来那度胺和长春瑞滨；单独或组合使用；本妥昔单抗(Adcetris-CD30抗体药物缀合物)；碘131-CHT25抗体缀合物；HDAC抑制剂(例如，伏立诺他)；m-TOR抑制剂(例如，依维莫司、坦罗莫司)；PI3K抑制剂(例如，CAL-101、BAY80-6946、TGR-1202、BKM-120、AMG-319)；JAK/STAT途径抑制剂；Bcl-2抑制剂(例如，维奈托克)；Mcl-1抑制剂；多激酶抑制剂，诸如BAY 43-9006(索拉非尼)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade)、NPI-0052)；双重PI3K/HDAC靶向抑制剂(例如，CUDC-907)；NF-kB抑制剂；抗PD-1抗体(例如，纳武单抗、派姆单抗)；抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)；抗CD-20抗体(例如，利妥昔单抗)；抗CD40抗体；抗CD80抗体；以及放射疗法(例如，断层疗法、立体定向放射、质子疗法)、手术及其组合。
非霍奇金淋巴瘤
可以与本文公开的化合物联合使用以治疗霍奇金淋巴瘤的示例性剂包括但不限于化疗剂，诸如阿霉素(亚德里亚霉素)、博来霉素(Blenoxane)、长春碱(Velban，Velsar)、达卡巴嗪、依托泊苷(Toposar，VePesid)、环磷酰胺(Cytoxan，Neosar)、长春新碱(VincasarPFS，Oncovin)、甲基苄肼(Matulane)、强的松、异环磷酰胺(Ifex)、卡铂(Paraplatin)、氮芥、苯丁酸氮芥、甲泼尼龙(Solu-Medrol)、阿糖胞苷(Cytosar-U)、顺铂(Platinol)、吉西他滨(Gemzar)、长春瑞滨(Navelbine)、奥沙利铂(Eloxatin)、洛莫司汀、米托蒽醌、甲氨蝶呤、卡莫司汀、美法仑、苯达莫司汀、来那度胺和长春瑞滨；单独或组合使用；酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，埃罗替尼、帕尼单抗、西妥昔单抗、尼莫单抗)；HDAC抑制剂(例如，伏立诺他)；IRAK-4抑制剂；HSP90抑制剂(例如，坦螺旋霉素、STA-9090、CUDC-305)；m-TOR抑制剂(例如，依维莫司、坦罗莫司)；PI3K抑制剂(例如，CAL-101、BAY80-6946、TGR-1202、BKM-120、AMG-319)；JAK/STAT途径抑制剂；AKT抑制剂(例如，RX-0201)；Bcl-2抑制剂(例如，维奈托克)；Mcl-1抑制剂；多激酶抑制剂，诸如BAY 43-9006(索拉非尼)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade)、NPI-0052)；双重PI3K/HDAC靶向抑制剂(例如，CUDC-907)；NF-kB抑制剂；BTK抑制剂(例如，依鲁替尼)；BET溴结构域抑制剂；抗PD-1抗体(例如，纳武单抗、派姆单抗)；抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)；抗CD-20抗体(例如，利妥昔单抗)；抗CD40抗体；抗CD80抗体；抗CD30抗体(例如，本妥昔单抗(Adcetris))以及放射疗法(例如，断层疗法、立体定向放射、质子疗法)、手术及其组合。
在某些实施方案中，本公开的式(I)的化合物和/或药物组合物以及式(II)的化合物和/或药物组合物可以与癌症治疗的非化学方法联合施用。在另一个实施方案中，本公开的式(I)的化合物和/或药物组合物以及式(II)的化合物和/或药物组合物可以与放射疗法联合施用。在另一个实施方案中，本公开的式(I)的化合物和/或药物组合物以及式(II)的化合物和/或药物组合物可以与手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或这些的任何组合联合施用。
在某些实施方案中，本公开的不同化合物可以与本公开的一种或多种其他化合物联合施用。此外，此类组合可以与其他治疗剂(诸如适合治疗癌症、免疫或神经疾病的其他剂，诸如以上鉴定的剂)联合施用。在某些实施方案中，将一种或多种额外的化疗剂与本公开的式(I)的化合物和/或药物组合物以及式(II)的化合物和/或药物组合物联合施用提供协同作用。在某些实施方案中，联合施用一种或多种额外的化疗剂提供加成作用。
药物组合物
在某些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含如本文公开的式(I)的化合物和式(II)的化合物，所述化合物任选地与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
本公开还提供了配制用于药物施用的所公开的式(I)和式(II)的化合物的方法。
本公开的组合物和方法可以用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，诸如人或非人哺乳动物。当施用于动物诸如人时，组合物或化合物任选地以药物组合物施用，所述药物组合物包含例如本公开的式(I)的化合物和式(II)的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域熟知的，并且包括例如水溶液，诸如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或媒介物，诸如乙二醇、甘油、油诸如橄榄油或可注射的有机酯。在一个优选的实施方案中，当此类药物组合物施用于人时，特别是用于侵入性施用途径(即，诸如规避通过上皮屏障的运输或扩散的注射或植入的途径)时，水溶液是无热原或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，诸如片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒、用于重构的亲液胶体、粉末、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。所述组合物也可以存在于透皮递送系统，例如皮肤贴剂中。所述组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，诸如滴眼剂中。
药学上可接受的载体可以含有生理上可接受的剂，所述剂例如起到稳定化合物(诸如本公开的式(I)的化合物和/或式(II)的化合物)、增加其溶解性或增加其吸收的作用。此类生理上可接受的剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。包括生理上可接受的剂的药学上可接受的载体的选择取决于例如组合物的施用途径。药物组合物的制剂可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其可以在其中掺入例如本公开的式(I)的化合物和/或式(II)的化合物。例如包含磷脂或其他脂质的脂质体可以是制造和施用相对简单的无毒的、生理上可接受的和可代谢的载体。
本文采用短语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内、适用于与人类和动物组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在可与制剂的其他成分相容并且不损伤患者的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)黄芪胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇以及聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗盐水；(18)林格式溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中采用的其他无毒相容性物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任何一种施用给受试者，所述途径包括例如口服(例如，用于施加到舌的在水或非水溶液或悬浮液中的浸液、片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉末、颗粒、糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下)；肛门、直肠或阴道(例如，作为阴道栓、乳膏或泡沫)；肠胃外(包括肌肉内、静脉内、皮下或鞘内，例如作为无菌溶液或悬浮液)；经鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如，作为施加到皮肤的贴剂)；以及局部施用(例如，作为施加到皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂涂或作为滴眼剂)。所述化合物也可以配制成用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适用于其的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利中找到。
制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备。可以与载体材料组合以制备单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的受试者特别是施用方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效应的化合物的量。一般而言，在一百份中，此量的范围为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：使活性化合物(诸如本公开的式(I)和/或式(II)的化合物)与载体和任选地一种或多种辅助成分缔合。一般而言，通过将本公开的化合物与液体载体、或精细分开的固体载体、或两者均匀地和密切地缔合，并且然后，如果必要，使产物成形来制备制剂。
适用于口服施用的本公开的制剂可以呈以下形式：胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、亲液胶体、粉末、颗粒、或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油或油包水液体乳液、或作为酏剂或糖浆、或作为锭剂(使用惰性碱，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口水等，它们各自包含预定量的本公开的化合物作为活性成分。组合物或化合物还可以作为大丸剂、糖饵剂(electuary)或糊剂施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，诸如修饰和未修饰的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下)，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以使用此类赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等来用作软质和硬质填充的明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过压制或模制来制备，任选地含有一种或多种辅助成分。压制片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。
片剂和其他药物组合物的固体剂型诸如糖衣丸、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒可以任选地刻痕或用包衣和外壳，诸如肠溶包衣或药物配制领域熟知的其他包衣来制备。还可以使用例如用于提供所需释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球将它们配制成用于提供其中所含活性成分的缓慢释放或受控释放。可以通过例如过滤通过截留细菌的滤膜或通过在使用前即刻掺入呈可以溶于无菌水或一些其他无菌可注射介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂将它们灭菌。这些组合物还可以任选地含有遮光剂并且还可以为仅在或优先在胃肠道的某一部分任选地以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。所述活性成分还可以呈微囊化形式，在适当情况下，具有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、用于重构的亲液胶体、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可以含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、环糊精及其衍生物、溶解剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可以包含助剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，悬浮液还可以包含悬浮剂，例如像乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的制剂可以作为栓剂呈现，可以通过将一种或多种活性化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备所述栓剂，并且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中将会熔化并且释放所述活性化合物。
用于向口施用的药物组合物的制剂可以作为漱口水、口服喷雾剂或口服软膏呈现。
替代地或另外，可以配制组合物以通过导管、支架、金属丝或其他腔内装置递送。通过此类装置的递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠道可能特别有用。
适用于阴道施用的制剂还包含含有本领域已知的适当的此类载体的阴道栓、止血栓、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于局部或透皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。可以在无菌条件下将所述活性化合物与药学上可接受的载体以及与可能必需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物以外，所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可以含有赋形剂，诸如动物和蔬菜脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌或其混合物。
除活性化合物以外，粉末和喷雾剂还可以含有赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷或丙烷)。
透皮贴剂具有提供本公开的化合物向身体的受控递送的附加优点。此类剂型可以通过将活性化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
眼科制剂、眼用软膏、粉末、溶液等也涵盖在本公开的范围内。示例性眼科制剂描述于美国公布号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583,124中，其内容通过引用整体并入本文。如果需要的话，液体眼科制剂具有与泪液、房水或玻璃体液相似的性质，或与此类液体相容。优选的施用途径是局部施用(例如，局部施用，诸如滴眼剂，或通过植入物施用)。
栓剂也涵盖在本公开的范围内。
如本文所用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外地施用”意指除了肠内施用和局部施用以外的、通常通过注射进行的施用模式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输注。
适用于肠胃外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，或可以在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的组合，所述组合可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期受体的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。
可以用于本公开的药物组合物中的适合水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。适当流动性可以例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可以含有助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可以通过包含延迟吸收的剂诸如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延迟吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液态悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶形。替代地，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来完成肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
可注射储库式形式是通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成主题化合物的微囊化基质来制备。取决于药物与聚合物的比率和所采用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
为了用于本公开的方法，可以本身或作为含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物来提供活性化合物。
引入方法也可以由可再装填或可生物降解的装置提供。近年来，已经开发了各种缓释聚合物装置并在体内测试了药物(包括蛋白质生物药物)的受控递送。包括可生物降解和不可降解的聚合物在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可以用于形成植入物，以在特定目标部位处持续释放化合物。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得对于特定患者、组合物以及施用模式有效实现所需治疗反应，而对患者无毒的活性成分的量。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括使用的特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、使用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、综合的健康状态和先前的病史和在医学领域熟知的类似因素。
具有本领域中的普通技艺的医师或兽医可以容易地判定和开具治疗有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可以低于为达成所需治疗效应所需水平的水平开始药物组合物或化合物剂量且逐渐增加剂量，直至达成所需效应。“治疗有效量”意指足以引起所需治疗效应的化合物的浓度。通常应理解，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可以包括但不限于患者病状的严重性、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及如果需要的话，将另一种类型的治疗剂与本公开的式(I)的化合物和式(II)的化合物一起施用。通过多次施用所述剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人(1996)Harrison's Principlesof Internal Medicine第13版,1814-1882，通过引用并入本文)。
一般而言，用于本公开的组合物和方法中的活性化合物的适合每日剂量将为化合物有效产生治疗效应的最低剂量的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量可以任选地以单位剂型作为在全天内以适当间隔分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用。在本公开的某些实施方案中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物将每天施用一次。
接受这种治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类动物，特别是人，以及其他哺乳动物，诸如马、牛、猪和羊；以及一般的家禽和宠物。
润湿剂、乳化剂和润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本文主题所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。如本文所用，提供以下定义以有利于对本公开的理解。
术语“酰基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)-，优选烷基C(O)-表示的基团。酰基包括-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3等。
“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，除非另有定义，否则直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基也称为“低级烷基”。在化合价允许的情况下，烷基可以在一个或多个位置处任选地被取代。此类任选的取代基包括例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫烷基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
如本文所用，术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子为碳。优选地，环是5元至7元环，更优选地6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
“环烷基”基团是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。除非另外定义，否则单环环烷基通常具有3至约10个碳原子，更通常3至8个碳原子。双环环烷基的第二环可以选自饱和、不饱和和芳族环。环烷基包括其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合的环烷基”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻原子的双环环烷基。稠合双环环烷基的第二环可以选自饱和、不饱和和芳族环。“环烯基”是含有一个或多个双键的环状烃。在化合价允许的情况下，环烷基可以在一个或多个位置处被本文所述的任何任选的取代基取代。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“羧基”或“羧酸”是指由式-CO2H表示的基团。术语“羧酸酯”是指由式-(CO2)-表示的基团。
如本文所用，术语“胍基”是指-NH-C(＝N)-NH2基团。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5元至7元环，更优选5元至6元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑，1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、苯并咪唑、嘧啶等。在化合价允许的情况下，杂芳基可以在一个或多个位置处被本文所述的任何任选的取代基取代。
如本文所用，术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳族环结构，优选3元至10元环，更优选3元至7元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的，其中至少一个环是杂环的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、四氢-2H-吡喃、内酯、内酰胺等。在化合价允许的情况下，杂环基可以任选地被取代。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。
当与化学部分诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，术语“低级”意指包括其中取代基中有十个或更少，优选六个或更少非氢原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少，优选六个或更少的碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，诸如在叙述羟烷基和芳烷基中(在这种情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，不计算芳基内的原子)。
术语“取代的”是指在主链的一个或多个碳上具有替换氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的条件，即这种取代是根据取代原子和取代基的允许化合价，并且所述取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地进行诸如通过重排、环化、消除等的转化。如本文所用，术语“取代的”考虑包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。可允许的取代基可以是一个或多个取代基并且对于适当的有机化合物而言是相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、磺酰胺基、亚磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别声明为“未取代的”，否则本文中提及的化学部分应理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括取代和未取代的变体。
如本文所用，“预防”病症或病状的治疗剂是指一种化合物，其在统计学样品中，相对于未治疗对照样品使在所治疗样品中的病症或病状的发生率降低，或者相对于未治疗对照样品延迟病症或病状的一种或多种症状的发作或降低其严重性。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗在本领域是认可的，并且包括向宿主施用主题组合物中的一种或多种。如果在临床表现不希望的病状(例如，宿主动物的疾病或其他不希望的状态)之前施用，那么治疗是预防性的(即，其保护宿主免受不希望的病状的发生)，而如果在出现不希望的病状之后施用，那么治疗是治疗性的(即，其旨在减弱、改善或稳定现有的不希望的病状或其副作用)。
术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本公开的治疗活性剂(例如，式(I)的化合物或式(II)的化合物)的化合物。制备前药的常用方法是包括一个或多个选定部分，所述部分在生理条件下水解以显示所需的分子。在其他实施方案中，所述前药通过宿主动物的酶活性进行转化。例如，酯或碳酸盐(例如，醇或羧酸的酯或碳酸盐)是本公开的优选前药。在某些实施方案中，上述表示的制剂中的一些或全部式(I)的或式(II)化合物可以用对应的合适的前药代替，例如其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸盐呈现，或者母体化合物中存在的羧酸以酯呈现。
如文中所用，术语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”通常的意思是包括，也就是说允许存在一种或多种额外(未指定的)特征或组分。
如本文所用，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”不具有限制性。
如本文所用，术语“氨基酸”意指含有氨基和羧基两者的分子，并且包括其盐、酯、其各种盐的组合以及互变异构形式。在溶液中，在中性pH下，氨基酸的氨基和酸基团可以交换质子，从而形成被鉴定为两性离子的双离子化的整体中性的实体。在一些实施方案中，氨基酸是α-、β-、γ-或δ-氨基酸，包括其立体异构体和外消旋体。如本文所用，术语“L-氨基酸”表示在α-碳周围具有左旋构型的α-氨基酸，即具有L-构型的通式CH(COOH)(NH2)-(侧链)的羧酸。术语“D-氨基酸”类似地表示通式CH(COOH)(NH2)-(侧链)的羧酸，其在α-碳周围具有右旋构型。L-氨基酸的侧链可以包括天然存在的和非天然存在的部分。非天然存在的(即，非天然的)氨基酸侧链是用于代替例如氨基酸类似物中天然存在的氨基酸侧链的部分。
如本文所用，“氨基酸残基”意指与母体氨基酸具有结构相似性的部分。氨基酸残基可以通过残基的氨基或残基的羧酸酯基团共价键合至另一个化学部分(即，-NH2或-OH的氢原子被另一个化学部分的键替换)。
氨基酸包括大多数生物有机体在蛋白质合成中使用的20种标准氨基酸。非天然氨基酸残基可以选自但不限于α和α-二取代的氨基酸、N-烷基氨基酸和被低级烷基、芳烷基、羟基、芳基、芳氧基、杂芳烷基或酰基取代的天然氨基酸。
例如，赖氨酸可以例如在其侧链的碳原子处被取代以形成非天然氨基酸，或者替代地通过其末端NH2基团的单或二烷基化而被取代(例如，其中赖氨酸侧链的氨基与其取代基一起形成杂环，诸如哌啶或吡咯烷)。在另一个实例中，赖氨酸侧链的末端氨基可以与氨基酸主链形成环，如在卷须霉啶中。赖氨酸的另外的非天然衍生物包括高赖氨酸和低赖氨酸。替代地，赖氨酸的侧链可以被第二氨基取代。在另一个实例中，可以将赖氨酸侧链的烷基部分结合到碳环结构中以形成半刚性类似物，例如像环己基或环戊基。
在某些实施方案中，非天然氨基酸可以是具有一个或多个双键的天然氨基酸的衍生物。
在其他示例性实施方案中，在苏氨酸中，β-甲基可以被乙基、苯基或其他高级烷基取代。在组氨酸中，咪唑部分可以被取代，或者替代地侧链的亚烷基主链可以被取代。
非天然氨基酸的其他实例包括高丝氨酸和天然氨基酸的同系物。
在其他示例性实施方案中，非天然氨基酸可以在α位处被烷基化(例如，甲基化)。
非天然氨基酸的其他实例包括α,β-和β,γ-脱氢氨基酸类似物。
其他示例性氨基酸包括青霉胺和β甲氧基缬氨酸。
非天然氨基酸的其他实例包括其中侧链包含氨基、烷基氨基、酰基氨基、-COO-烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、胍基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基的氨基酸。
“修饰的N-末端氨基”和“修饰的C-末端羧基”意指氨基或羧基发生改变。
N-末端氨基的修饰优选用通式-NRxRy进行；其中Rx是氢或烷基，并且Ry是烷基、烯基、-C(＝NH)NH2、炔基或酰基。
N-末端修饰的实例包括但不限于乙酰化、甲酰化或鸟苷化的N-末端。
C-末端羧基的修饰优选用通式CORz进行(Rz替换最后一个氨基酸的羟基)；其中Rz是-NRbR、烷氧基、氨基或酰亚胺。例如，C-末端可以被酯化或酰胺化。
本公开包括本公开的化合物的药学上可接受的盐及其在本公开的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本公开涵盖的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本公开所考虑的盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本公开涵盖的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以作为各种溶剂化物存在，诸如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等。也可以制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以来自结晶的溶剂，制备或结晶的溶剂中固有的或对于此类溶剂外来的。
“药学上可接受的”意指可用于制备通常安全、无毒且生物学上或其他方面均不期望的药物组合物，并且包括对于兽医使用以及人药物使用是可接受的。
术语“立体异构体”是指诸如本公开化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体。当本公开的化合物是手性时，它们可以外消旋或光学活性形式存在。由于根据本公开的化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，因此可能期望使用富含一种对映异构体的化合物。在这些情况下，最终产物或甚至中间体可以通过本领域技术人员已知的化学或物理方法分离为对映体化合物，或者甚至将其原样用于合成中。在外消旋胺的情况下，通过与光学活性拆分剂反应，由混合物形成非对映异构体。合适的拆分剂的实例是光学活性酸，诸如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N-保护的氨基酸(例如，N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的色谱对映异构体拆分也是有利的。
在某些实施方案中，本公开的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本公开的化合物可以富含一种对映异构体。例如，本公开的式(I)的化合物和/或式(II)的化合物可以具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee或甚至95％或更大的ee。在某些实施方案中，本公开的化合物可以具有多于一个的立体中心。在某些此类实施方案中，本公开的化合物可以富含一种或多种非对映异构体。例如，本公开的式(I)的化合物和/或式(II)的化合物可以具有大于30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de或甚至95％或更大的de。
术语“受试者”包括哺乳动物(特别是人类)和其他动物，诸如家养动物(例如，家庭宠物，包括猫和狗)和非家养动物(例如，野生生物)。
在整个说明书和权利要求书中，天然氨基酸(L-形式)通过下表中指示的常规三字母缩写来标识。
表7：氨基酸代码
| 名称 | 3字母代码 | 名称 | 3字母代码 |
| 丙氨酸 | Ala | 赖氨酸 | 赖氨酸 |
| 精氨酸 | 精氨酸 | 蛋氨酸 | 蛋氨酸 |
| 天冬酰胺 | Asn | 苯丙氨酸 | 苯丙氨酸 |
| 天冬氨酸 | 天冬氨酸 | 脯氨酸 | 临 |
| 谷氨酸 | 谷氨酸 | 丝氨酸 | 丝氨酸 |
| 谷氨酰胺 | 谷氨酰胺 | 苏氨酸 | 苏氨酸 |
| 组氨酸 | His | 酪氨酸 | 酪氨酸 |
| 异亮氨酸 | Ile | 缬氨酸 | Val |
整个说明书中使用的缩写可以在下文中以其特定含义来概括。
℃(摄氏度)；％(百分比)；EDTA(乙二胺四乙酸)；g或gr(克)；h或hr(小时)；M(摩尔)；μl(微升)；mL(毫升)；mg(毫克)；min(分钟)；Na(钠)；PD-1/PD1(程序性细胞死亡1)；PD-L1(程序化死亡配体1)；PD-L2(程序性细胞死亡1配体2)；
实施例
现已大体上描述本发明，参考以下实施例将更容易理解本发明，这些实施例被包括仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的并且不意图限制本发明。
实施例1：示例性化合物的制备
用于制备示例性抑制剂的合成程序描述于WO2016142833 A1和WO2015033299 A1中，其通过引用整体并入本文。
实施例2：Cmd 1和Cmd 32在CT-26同基因(Balb/c雌性)小鼠肿瘤模型中的作用的 免疫功效研究
这项研究的目的是确定当作为单一剂或组合，通过口服管饲法每日一次施用时，在携带CT-26肿瘤的小鼠中，Cmd 1和Cmd 32对于生长抑制的作用(功效)。Cmd 1和Cmd 32是用于治疗癌症的小分子免疫调节剂。
研究动物
来自Charles River实验室的雌性Balb/c小鼠-20-25克；9-10周大；品系代码：028。
给药和材料
表8：化合物和给药
表9：试剂和材料
| 试剂 | 克隆 | 来源 | 储备液浓度 |
| 抗小鼠CD279(PD-1)抗体 | 29F.1A12 | BioLegend | 2.45mg/mL |
| 大鼠IgG2a同种型对照 | RTK2758 | BioLegend | 2.7mg/mL |
| PE仓鼠抗小鼠VISTA | MH5A | BioLegend | 0.2mg/mL |
| PE抗小鼠CD366(Tim-3) | B8.2C12 | BioLegend | 0.2mg/mL |
| PE/Cy7抗小鼠CD279(PD-1) | 29F.1A12 | BioLegend | 0.2mg/mL |
CT-26肿瘤细胞培养、细胞传代和细胞收获
在补充10％FBS的RPMI-1640培养基(完全DMEM培养基)中，在T225组织培养物处理的烧瓶中扩增CT-26细胞，并在湿润的细胞培养箱中在37℃(5％CO2)下培养。每3-4天通过用1x胰蛋白酶/EDTA分离使细胞传代。将细胞重新铺板在完全RPMI1640培养基中的5个烧瓶上。
接种施用
在植入当天，从烧瓶中收集细胞，将其用磷酸盐缓冲溶液洗涤并用胰蛋白酶/EDTA分离，并且在无添加剂的磷酸盐缓冲溶液中洗涤一次。将细胞以1x106个细胞/mL的最终浓度重悬浮在无血清DMEM中，并保持在冰上，直至向小鼠施用。在向小鼠施用之前，将细胞在冰上保持不超过1小时。植入前一天，将动物的右胁腹剃光。在植入当天，用酒精擦拭布擦拭动物，并在右侧腹中注入在100uL培养基中的1x105个细胞。一旦发现动物的活肿瘤可以在100-200mm3左右明显触摸到，则将它们在第7-15天左右分组。根据肿瘤体积将它们随机分组，并且在第二天开始用Cmd 1进行治疗。当使用LabCat软件(In-Life&Tumor)可触摸到肿瘤时，收集肿瘤体积。使用卡尺收集长度和宽度的测量值，并且通过计算肿瘤长度*肿瘤宽度*肿瘤宽度*0.5来计算肿瘤体积。
分组
表10：功效组(随机分配之后开始给药)
研究时间表和分析
监测动物，直至肿瘤可触摸，并且然后进行测量，直至肿瘤体积达到100-200mm3。然后使用LabCat软件将它们随机分组，并且在第二天开始给药。将血液收集在EDTA管中，并保持在冰上。将肿瘤收集在具有10％FBS的RPMI-1640的15mL管中，置于冰上。用MiltenyiBiotec小鼠肿瘤解离试剂盒对肿瘤进行处理。在具有碘化丙啶(PI)的MACSQuant分析仪上进行活/死区分来计数肿瘤细胞。以下(表11)中列出了第20天的肿瘤生长抑制百分比。图1A和图1B中分别表示第20天个体动物的肿瘤体积和整个研究过程中的肿瘤生长。使用细胞表面标记物测定来鉴定肿瘤内T细胞群并计算CD8+(CTL；细胞毒性T细胞):Treg(调节T细胞)比率。Cmd 1和Cmd 32的组合治疗(即，第5组)与PD-1阻断(阳性对照，抗PD-1)一样有效促进抗肿瘤活性(即，CD8+:Treg增加)，如图2A中所表示。Cmd 32有效阻断TIM-3途径，从而使活性CD8+肿瘤内T细胞得以存活，这通过颗粒酶-B+/PD-1+/Tim-3+T细胞的增加以及颗粒酶-B+/PD-1+/Tim-3-T细胞的同时减少而观察到。此外，组合施用Cmd 1和Cmd 32协同促进活性肿瘤内CD8+CTL(参见图2B和2C)。
表11：肿瘤生长抑制百分比(TGI)
实施例3：Cmd 32和Cmd 1组合在MC38同基因模型中的功效
研究材料
将Cmd 32和Cmd 1储存在-16至-20℃下，直至制剂制备。每天在给药前制备新鲜制剂。
在MC38模型的这项功效研究中使用内部繁殖的雌性C57BL/6小鼠。动物为6-8周龄并且重量在13与21g之间。用尾部标记个体地标记动物并关在笼子中，所述笼子用显示研究代码、实验日期、动物性别和数量的笼卡识别。在实验期间，每天对动物称重。
根据文献(US 9,333,256；A.Filatenkov等人,J.Immunol.,2009.183(11):7196-7203)中解释的程序培养肿瘤细胞。通过根据制造商的说明书使用
支原体检测试剂盒(Lonza)进行支原体检测，确保肿瘤细胞无支原体。
测定是一种选择性生化测试，其利用了支原体酶的活性。将活的支原体裂解，并且酶与
底物反应，从而催化ADP向ATP的转化。通过在添加
底物之前和之后测量样品中ATP的水平，可以获得指示支原体的存在或不存在的比率。从细胞系的培养上清液中一式两份地测定支原体测试，并且与阴性和阳性对照(
测定对照集)进行比较。US 9,333,256特此通过引用整体并入。
监测动物的死亡率/发病率、体重减轻和临床症状。在研究期间，处死所有濒死动物，并且还处死体重减轻>20％的动物。每天记录体重，并且每天一次记录毒性的临床体征。每天记录存活率。体重减轻15-20％和/或动物死亡被视为毒性标准。在研究过程中，每天至少一次针对临床体征进行行为、筑巢和总体观察。
从BioXcell(目录号：BE0033-2，批次号5729/0915)获得在具有低内毒素(不含叠氮化物)的PBS缓冲水溶液中的功能级抗小鼠PD-1抗体(J43克隆)。从BioXcell(目录号：BE0115，批次号5956-1/1215)获得在具有低内毒素(不含叠氮化物)的PBS缓冲水溶液中的功能级抗TIM 3抗体(RMT.3.23克隆)。
实验程序
根据公布文献(A.Filatenkov等人,J.Immunol.,2009.183(11):7196-7203；S.F.Ngiow等人,Cancer Res.,2011.71(10):3540-3551)中的信息培养MC38细胞。使MC38细胞生长，并且在第0天将在完全培养基中的0.5x106个细胞注射到雌性C57BL/6小鼠的右胁腹位置中。每个处理组中包括十只动物。所有组的给药体积为10ml/kg体重。在第-4天注射细胞，在第1天开始给药并持续至第15天。每周3次测量肿瘤体积，每天监测体重和临床体征。使用1％Tween80+10％Capmul+89％的5％HPCD+0.1M柠檬酸+0.1％EDTA作为Cmd 32的媒介物，通过口服途径(PO)给药。使用水作为Cmd 1的媒介物，通过口服途径给药。每周两次(第1、4、8和11天)以10mg/kg腹膜内给药在具有低内毒素(不含叠氮化物)的PBS缓冲水溶液中的功能级抗TIM 3抗体(RMT.3.23克隆)。
表12：处理组
在研究结束时(最后剂量之后30min)，从外部检查动物的可能异常，称重并通过CO2窒息处死。
数据分析
使用GRAPHPAD 
7进行所有的统计分析。使用Dunnett检验(ANOVA比较)和Student t检验对平均体重、转移计数进行统计分析。将所有组彼此进行比较。小于0.05的p值被视为显著的。
结果
动物在给药后未显示处理相关的体重变化。没有在任何组中观察到处理相关的临床体征。发现两只动物死亡(媒介物对照组中的一只，Cmd 32，10mg/kg组中另一只)。尸检时未发现总体病理学观察，因此无法可靠地将死亡归因于处理。在下表(表13)中列出了肿瘤生长抑制百分比，并且在图3中表示了个体动物的肿瘤体积。
表13：肿瘤生长抑制百分比(TGI)
通过引用并入
本文提到的所有公布和专利都特此通过引用整体并入，就如同具体且单个地指出单个的公布或专利各自通过引用并入本文中一样。在有冲突的情况下，将以本申请为准，包括本文中的任何定义。
等效物
虽然已经讨论了本发明的特定实施方案，但以上说明书是示例性而非限制性的。在阅读本说明书和下面的权利要求之后，本发明的许多变化对于本领域技术人员而言将为显而易见的。本发明的全部范围应该通过参考权利要求连同权利要求的等效物的全部范围，以及本说明书连同这些变化方案来确定。
Claims (106)
1.一种调节受试者的免疫应答的方法，其包括使所述受试者与VISTA途径的抑制剂和TIM-3途径的抑制剂接触。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述VISTA途径的抑制剂还抑制PD-1途径。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述TIM-3途径的抑制剂还抑制PD-1途径。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述VISTA途径的抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
G表示氢或(C1-C6)烷基；
Ra表示被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、胍基、羧酸、杂芳基或芳基-OH取代的(C1-C6)烷基；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rb表示任选地被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、羧酸或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；其中所述杂芳基任选地被羟基进一步取代；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rd表示H，被-OH、-NRxRy或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、NH或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx和Ry独立地表示氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)酰基或(C1-C6)环烷基；或者Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成5元至6元环。
5.如权利要求4所述的方法，其中G表示氢或甲基。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中G表示氢。
7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中Ra表示-(CH2)2C(O)OH或(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、胍基、杂芳基或芳基-OH取代。
8.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中Ra表示被-OH、-NH2、-C(O)NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、羧酸、咪唑基或对-OH(苯基)取代的(C1-C4)烷基；并且Ra’是氢。
9.如权利要求4-8中任一项所述的方法，其中Ra表示被-OH、-NH2、-C(O)NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、咪唑基或对-OH(苯基)取代的(C1-C4)烷基；并且Ra’是氢。
10.如权利要求4-9中任一项所述的方法，其中Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(对-OH(苯基))、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2(咪唑基)或-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2。
11.如权利要求4-10中任一项所述的方法，其中Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(对-OH(苯基))、-(CH2)4-NH2、-CH2(咪唑基)或-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2。
12.如权利要求4-11中任一项所述的方法，其中Ra表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。
13.如权利要求12所述的方法，其中Ra表示-CH2OH。
14.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成环戊基环或环己基环。
15.如权利要求4-14中任一项所述的方法，其中Rb表示-CH2C(O)OH或(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基任选地被-OH、-C(O)NRxRy或杂芳基取代，其中所述杂芳基任选地被羟基进一步取代。
16.如权利要求4-14中任一项所述的方法，其中Rb表示任选地被-OH、-C(O)NH2、羧酸、吲哚基、-NH-((C2-C6)酰基)或-C(O)NH-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C4)烷基；并且Rc表示氢。
17.如权利要求4-14中任一项所述的方法，其中Rb表示任选地被-OH、-C(O)NH2、吲哚基、-NH-(COCH3)或-C(O)NH-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C4)烷基；并且Rc表示氢。
18.如权利要求4-17中任一项所述的方法，其中Rb表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2C(O)OH、-(CH2)2C(O)OH、-CH2(吲哚基)、-CH2C(O)NH(己基)或-(CH2)2C(O)NH(己基)。
19.如权利要求4-18中任一项所述的方法，其中Rb表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2C(O)OH、-CH2(吲哚基)、-CH2C(O)NH(己基)或-(CH2)2C(O)NH(己基)。
20.如权利要求4-19中任一项所述的方法，其中Rb表示-CH2C(O)NH2或-CH2C(O)OH。
21.如权利要求20所述的方法，其中Rb表示-CH2C(O)NH2。
22.如权利要求4-14中任一项所述的方法，其中Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
23.如权利要求4-22中任一项所述的方法，其中Rd表示被-OH、-NH2或-C(O)OH取代的(C1-C4)烷基；并且Re表示氢。
24.如权利要求4-23中任一项所述的方法，其中Rd表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2或-CH2C(O)OH。
25.如权利要求24所述的方法，其中Rd表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。
26.如权利要求25所述的方法，其中Rd表示-CH(CH3)OH。
27.如权利要求4-22中任一项所述的方法，其中Rd和Re与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
28.如权利要求4所述的方法，其中：
G表示氢或(C1-C6)烷基；
Ra表示-(CH2)2C(O)OH或(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、胍基、杂芳基或芳基-OH取代；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rb表示-CH2C(O)OH或-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基任选地被-OH、-C(O)NRxRy、-NRxRy、杂芳基取代；其中所述杂芳基任选地被羟基进一步取代；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成5元至6元环；
Rd表示H，被-OH、-NRxRy或羧酸取代的-(C1-C6)烷基；
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、NH或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx和Ry独立地表示氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)酰基。
29.如权利要求4所述的方法，其中：
G表示氢或甲基；
Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(对-OH(苯基))、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-CH2(咪唑基)、-(CH2)2COOH或-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra'与它们所连接的原子一起形成环戊基环或环己基环；
Rb表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2C(O)OH、-(CH2)2C(O)OH、-CH2(吲哚基)、-CH2C(O)NH(己基)或-(CH2)2C(O)NH(己基)；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rd表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-CH2COOH或-(CH2)2C(O)OH；并且
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
30.如权利要求4所述的方法，其中：
G表示氢或甲基；
Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-(对-OH(苯基))、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2COOH、-CH2(咪唑基)或-(CH2)3-N(＝NH)-NH2；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成环己基环；
Rb表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-(CH2)4-NH(COCH3)、-CH2(吲哚基)、-CH2C(O)NH(己基)或-(CH2)2C(O)NH(己基)；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rd表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2或-(CH2)2C(O)OH；并且
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中Ra表示-CH2OH或-CH(CH3)OH，Rb表示-CH2C(O)NH2或-CH2C(O)OH，并且Rd表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。
32.如权利要求31所述的方法，其中Ra表示-CH2OH或-CH(CH3)OH，Rb表示-CH2C(O)NH2，并且Rd表示-CH(CH3)OH。
33.如权利要求31所述的方法，其中Ra表示-CH2OH，Rb表示-CH2C(O)NH2，并且Rd表示-CH(CH3)OH。
34.如权利要求31所述的方法，其中Ra表示-CH(CH3)OH，Rb表示-CH2C(O)NH2，并且Rd表示-CH2OH。
35.如权利要求4所述的方法，其中所述抑制VISTA途径的化合物选自下表：
36.如权利要求4所述的方法，其中所述抑制VISTA途径的化合物选自下表：
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述TIM-3途径的抑制剂是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z表示-OH或-NH-G'；
G’表示氢或(C1-C6)烷基；
Y表示氢或由下面的结构式表示的基团：
Ra”表示被-OH、-NRxRy、-SRx、羧酸、胍基或芳基取代的(C1-C6)烷基，其中所述芳基任选地被羟基进一步取代；或者Ra和G与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Ra”’表示氢；或者Ra”和Ra”’与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Rb’表示任选地被-C(O)NRx’Ry’、-NRxRy或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Rc’表示氢；或者Rb’和Rc’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环，其中所述5元至6元环任选地被羟基进一步取代；
Rd’表示任选地被-ORx’、羧酸或芳基-OH取代的(C1-C6)烷基；
Re’表示氢；或者Rd’和Re’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx'和Ry'独立地表示氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)酰基。
38.如权利要求37所述的方法，其中Z表示-NH-G’。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中G’表示氢或甲基。
40.如权利要求37-39中任一项所述的方法，其中G’表示氢。
41.如权利要求37所述的方法，其中Z表示-OH。
42.如权利要求37-41中任一项所述的方法，其中Ra”表示被-OH、-NRx’Ry’、-NH-C(＝NH)-NH2、-SRx’、羧酸或芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述芳基任选地被羟基进一步取代。
43.如权利要求37-42中任一项所述的方法，其中Ra”表示被-OH、-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-SCH3、羧酸、苯基或对-OH(苯基)取代的(C1-C4)烷基；并且Ra”’是氢。
44.如权利要求37-43中任一项所述的方法，其中Ra”表示被-OH、-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、羧酸或苯基取代的(C1-C4)烷基；并且Ra”’是氢。
45.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中Ra”表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-SCH3、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2、-CH2-(苯基)或-CH2-(对-OH(苯基))。
46.如权利要求37-45中任一项所述的方法，其中Ra”表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2或-CH2-(苯基)。
47.如权利要求37-46中任一项所述的方法，其中Ra”表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。
48.如权利要求47所述的方法，其中Ra”表示-CH2OH。
49.如权利要求37或38所述的方法，其中Ra”和G’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述5元至6元环是吗啉环。
51.如权利要求37-41中任一项所述的方法，其中Ra”和Ra”’与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述5元至6元环是环戊基环。
53.如权利要求37-52中任一项所述的方法，其中Rb’表示任选地被-C(O)NRx’Ry’、-NRx’Ry’或羧酸取代的(C1-C4)烷基。
54.如权利要求37-53中任一项所述的方法，其中Rb’表示任选地被-C(O)NH2、-NH2、-NH(C(O)CH3)或羧酸取代的(C1-C4)烷基；并且Rc’表示氢。
55.如权利要求37-54中任一项所述的方法，其中Rb’表示任选地被-C(O)NH2、-NH(C(O)CH3)或羧酸取代的(C1-C4)烷基；并且Rc’表示氢。
56.如权利要求37-55中任一项所述的方法，其中Rb’表示仲丁基、-CH2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH(C(O)CH3)、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。
57.如权利要求37-56中任一项所述的方法，其中Rb’表示-CH2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH(C(O)CH3)、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。
58.如权利要求37-57中任一项所述的方法，其中Rb’表示-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。
59.如权利要求58所述的方法，其中Rb’表示-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。
60.如权利要求37-52中任一项所述的方法，其中Rb’和Rc’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环，其中所述5元至6元环任选地被羟基进一步取代。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述5元至6元环是吡咯烷环或哌啶环，其中所述吡咯烷环任选地被羟基进一步取代。
62.如权利要求37-61中任一项所述的方法，其中Y表示由下面的结构式表示的基团：
63.如权利要求37-62中任一项所述的方法，其中Rd’表示任选地被-OH、-OCH3、-C(O)OH或对-OH(苯基)取代的(C1-C4)烷基；并且Re’表示氢。
64.如权利要求37-63中任一项所述的方法，其中Rd’表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2C(O)OH或-CH2-(对-OH(苯基))。
65.如权利要求37-64中任一项所述的方法，其中Rd’表示仲丁基、-CH2OH或-CH(CH3)OH。
66.如权利要求65所述的方法，其中Rd’表示-CH(CH3)OH。
67.如权利要求37-62中任一项所述的方法，其中Rd’和Re’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述5元至6元环是吡咯烷环。
69.如权利要求37-61中任一项所述的方法，其中Y表示氢。
70.如权利要求37所述的方法，其中：
Z表示-OH或-NH-G'；
G’表示氢或(C1-C6)烷基；
Y表示由下面的结构式表示的基团：
Ra”表示被-OH、-NH2、羧酸、胍基或芳基取代的(C1-C6)烷基；
Ra”’表示氢；或者Ra”和Ra”’与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Rb’表示任选地被-C(O)NRx’Ry’或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Rc’表示氢；或者Rb'和Rc'与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Rd'表示任选地被-ORx'取代的(C1-C6)烷基；
Re’表示氢；或者Rd’和Re’与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx'和Ry'独立地表示氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)酰基。
71.如权利要求37所述的方法，其中：
Z表示-OH或-NH-G'；
G’表示氢或甲基；
Y表示氢或由下面的结构式表示的基团：
Ra'’表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-SCH3、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2、-CH2-(苯基)或-CH2-(对-OH(苯基))；或者Ra”和G’与它们所连接的原子一起形成吗啉环；
Ra”’表示氢；或者Ra”和Ra”’与它们所连接的原子一起形成环戊基环；
Rb'表示仲丁基、-CH2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH(C(O)CH3)、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；
Rc’表示氢；或者Rb’和Rc’与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，其中所述吡咯烷环任选地被羟基进一步取代；
Rd’表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2C(O)OH或-CH2-(对-OH(苯基))；并且
Re’表示氢；或者Rd’和Re’与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
72.如权利要求37所述的方法，其中：
Z表示-OH或-NH-G'；
G’表示氢或甲基；
Y表示由下面的结构式表示的基团：
Ra'’表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2或-CH2-(苯基)；
Ra”’表示氢；
Rb’表示-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；
Rc’表示氢；或者Rb’和Rc’与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环或哌啶环；
Rd’表示仲丁基、-CH2OH或-CH(CH3)OH；并且
Re’表示氢。
73.如权利要求70-72中任一项所述的方法，其中Ra”表示-CH2OH、-CH(CH3)OH或-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2；Rb’表示-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；并且Rd’表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。
74.如权利要求73所述的方法，其中Ra”表示-CH2OH或-CH(CH3)OH；Rb’表示-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；并且Rd’表示-CH(CH3)OH。
75.如权利要求73所述的方法，其中Ra”表示-CH2OH；Rb’表示-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；并且Rd’表示-CH(CH3)OH。
76.如权利要求73所述的方法，其中Ra”表示-CH(CH3)OH；Rb’表示-CH2C(O)NH2；并且Rd’表示-CH2OH。
77.如权利要求73所述的方法，其中Ra”表示-(CH2)3-NH(C＝NH)-NH2；Rb表示-CH2C(O)NH2；并且Rd表示-CH2OH。
78.如权利要求37所述的方法，其中所述抑制TIM-3途径的化合物选自下表：
79.如权利要求37所述的方法，其中所述抑制TIM-3途径的化合物选自下表：
80.如权利要求1所述的方法，其中所述抑制VISTA途径的化合物是
或其药学上可接受的盐。
81.如权利要求1或80所述的方法，其中所述抑制TIM-3途径的化合物是
或其药学上可接受的盐。
82.如权利要求1-81中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自癌症、免疫病症、免疫缺陷病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥的疾病或病症。
83.如权利要求82所述的方法，所述疾病或病症凭借借此方法得以治疗。
84.如权利要求82或83所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述疾病或病症的治疗包括抑制肿瘤细胞的生长和/或转移。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自选自以下的癌症：小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、原发性导管癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌、急性骨髓样白血病和胰腺癌。
87.如权利要求85所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自选自以下的癌症：母细胞瘤、乳腺癌、上皮癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、肾癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、直肠癌、肛门区域癌、腹膜癌、胃癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、胸腺癌、骨髓瘤、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、肝癌、胰腺癌、移植后淋巴增生性病症(PTLD)、中枢神经系统(CNS)肿瘤、肿瘤血管生成、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、表皮样癌、唾液腺癌、鳞状细胞癌、与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、水肿(诸如与脑肿瘤相关的水肿)、梅格斯氏综合征、默克尔细胞癌和环境诱发的癌症。
88.如权利要求82或83所述的方法，其中所述疾病或病症是感染性疾病。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述感染性疾病是细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染。
90.如权利要求88所述的方法，其中所述感染性疾病选自：
至少一种选自以下的细菌：炭疽、杆菌、博德特氏菌、疏螺旋体、肉毒中毒、布鲁氏菌、伯克霍尔德氏菌、弯曲杆菌、衣原体、霍乱、梭菌、Conococcus、棒状杆菌、白喉、肠杆菌、肠球菌、欧文氏菌、埃希氏菌、弗朗西斯菌、嗜血杆菌、螺杆菌、克雷伯菌、军团杆菌、钩端螺旋体、钩端螺旋体病、利斯特菌、莱姆病、脑膜炎球菌、分枝杆菌、支原体、奈瑟氏菌、巴氏杆菌、暗杆菌、鼠疫、肺炎球菌、变形杆菌、假单胞菌、立克次体、沙门氏菌、沙雷氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、链球菌、破伤风、密螺旋体、弧菌、耶尔森菌和黄单胞菌；
至少一种选自以下的病毒：虫媒病毒性脑炎病毒、腺病毒、I型单纯疱疹、2型单纯疱疹、水痘带状疱疹病毒、Epstein-barr病毒、巨细胞病毒、8型疱疹病毒、乳头瘤病毒、BK病毒、冠状病毒、埃可病毒、JC病毒、天花、乙型肝炎、博卡病毒、细小病毒B19、星状病毒、诺沃克病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、严重急性呼吸系统综合征病毒、丙型肝炎、黄热病、登革热病毒、西尼罗河病毒、风疹、戊型肝炎、人免疫缺陷病毒(HIV)、人嗜T细胞淋巴细胞病毒(HTLV)、流感、瓜纳里托病毒、胡宁病毒、拉沙病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、副流感、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、狂犬病、丁型肝炎、轮状病毒、环状病毒、科罗拉多蜱传热病毒、牛痘病毒和版纳病毒；
至少一种选自以下的真菌感染：鹅口疮、曲霉(烟曲霉、黑曲霉等)、皮炎芽生菌、念珠菌(白色念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、粗球孢子菌、隐球菌(新型隐球菌等)、荚膜组织胞浆菌、毛霉目(毛霉菌、犁头霉、根霉)、巴西副球孢子菌、孢子丝菌病、申克氏孢子丝菌、接合菌病、着色芽生菌病、洛博芽生菌病、足分枝菌病、甲真菌病、毛孢子菌病花斑癣、须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、黑癣、足癣、耳真菌病、暗色丝孢霉病和鼻孢子菌病；
至少一种选自以下的寄生虫：棘阿米巴原虫、田鼠巴贝虫、结肠小袋绦虫、溶组织内阿米巴、蓝氏贾第虫、鼠隐孢子虫、冈比亚锥虫、罗得西亚锥虫、布氏锥虫、克氏锥虫、墨西哥利什曼原虫、巴西利什曼原虫、热带利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、刚地弓形虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、火鸡组织滴虫、侧尾腺口纲、毛首鞭虫、蛔虫、蠕形住肠蛲虫、十二指肠钩虫、福氏耐格里变形虫、美洲钩虫、巴西日圆线虫、粪类圆线虫、班氏吴策线虫、麦地那龙线虫、血吸虫、肝吸虫、肠吸虫、肺吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫、肝片吸虫、大片吸虫、异形异形吸虫和卫氏并殖吸虫。
91.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂以及至少一种如权利要求4-36和80中任一项所限定的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种如权利要求37-79和81中任一项所限定的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
92.根据权利要求91所述的药物组合物，其还包含抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物中的至少一种。
93.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求91所述的药物组合物。
94.一种治疗感染性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求91所述的药物组合物。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述感染性疾病是细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染。
96.如权利要求94所述的方法，其中所述感染性疾病选自：
至少一种选自以下的细菌：炭疽、杆菌、博德特氏菌、疏螺旋体、肉毒中毒、布鲁氏菌、伯克霍尔德氏菌、弯曲杆菌、衣原体、霍乱、梭菌、Conococcus、棒状杆菌、白喉、肠杆菌、肠球菌、欧文氏菌、埃希氏菌、弗朗西斯菌、嗜血杆菌、螺杆菌、克雷伯菌、军团杆菌、钩端螺旋体、钩端螺旋体病、利斯特菌、莱姆病、脑膜炎球菌、分枝杆菌、支原体、奈瑟氏菌、巴氏杆菌、暗杆菌、鼠疫、肺炎球菌、变形杆菌、假单胞菌、立克次体、沙门氏菌、沙雷氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、链球菌、破伤风、密螺旋体、弧菌、耶尔森菌和黄单胞菌；
至少一种选自以下的病毒：虫媒病毒性脑炎病毒、腺病毒、I型单纯疱疹、2型单纯疱疹、水痘带状疱疹病毒、Epstein-barr病毒、巨细胞病毒、8型疱疹病毒、乳头瘤病毒、BK病毒、冠状病毒、埃可病毒、JC病毒、天花、乙型肝炎、博卡病毒、细小病毒B19、星状病毒、诺沃克病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、严重急性呼吸系统综合征病毒、丙型肝炎、黄热病、登革热病毒、西尼罗河病毒、风疹、戊型肝炎、人免疫缺陷病毒(HIV)、人嗜T细胞淋巴细胞病毒(HTLV)、流感、瓜纳里托病毒、胡宁病毒、拉沙病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、副流感、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、狂犬病、丁型肝炎、轮状病毒、环状病毒、科罗拉多蜱传热病毒、牛痘病毒和版纳病毒；
至少一种选自以下的真菌感染：鹅口疮、曲霉(烟曲霉、黑曲霉等)、皮炎芽生菌、念珠菌(白色念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、粗球孢子菌、隐球菌(新型隐球菌等)、荚膜组织胞浆菌、毛霉目(毛霉菌、犁头霉、根霉)、巴西副球孢子菌、孢子丝菌病、申克氏孢子丝菌、接合菌病、着色芽生菌病、洛博芽生菌病、足分枝菌病、甲真菌病、毛孢子菌病花斑癣、须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、黑癣、足癣、耳真菌病、暗色丝孢霉病和鼻孢子菌病；
以及至少一种选自以下的寄生虫：棘阿米巴原虫、田鼠巴贝虫、结肠小袋绦虫、溶组织内阿米巴、蓝氏贾第虫、鼠隐孢子虫、冈比亚锥虫、罗得西亚锥虫、布氏锥虫、克氏锥虫、墨西哥利什曼原虫、巴西利什曼原虫、热带利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、刚地弓形虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、火鸡组织滴虫、侧尾腺口纲、毛首鞭虫、蛔虫、蠕形住肠蛲虫、十二指肠钩虫、福氏耐格里变形虫、美洲钩虫、巴西日圆线虫、粪类圆线虫、班氏吴策线虫、麦地那龙线虫、血吸虫、肝吸虫、肠吸虫、肺吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫、肝片吸虫、大片吸虫、异形异形吸虫和卫氏并殖吸虫。
97.一种治疗或预防受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者联合施用如权利要求4-36和80中任一项所限定的抑制VISTA途径的化合物以及如权利要求37-79和81中任一项所限定的抑制TIM-3途径的化合物。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌和肾癌。
99.如权利要求97所述的方法，所述癌症选自母细胞瘤、乳腺癌、上皮癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、肾癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、直肠癌、肛门区域癌、腹膜癌、胃癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、胸腺癌、骨髓瘤、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、肝癌、胰腺癌、移植后淋巴增生性病症(PTLD)、中枢神经系统(CNS)肿瘤、肿瘤血管生成、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、表皮样癌、唾液腺癌、鳞状细胞癌、与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、水肿(诸如与脑肿瘤相关的水肿)、梅格斯氏综合征、默克尔细胞癌和环境诱发的癌症。
100.如权利要求97-99中任一项所述的方法，其还包括联合施用一种或多种额外的化疗剂。
101.如权利要求100所述的方法，其中所述一种或多种额外的化疗剂选自阿比特龙、abraxane、乙酰葡醛酯、阿西维辛、阿克拉霉素、actimid、放线菌素、阿柏西普、阿地白介素、醛磷酸酰胺糖苷、阿来替尼、阿仑膦酸钠、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸、氨基蝶呤、安吖啶、阿那曲唑、安西他滨、血管抑素、血管酶、蛇形菌素、安丝菌素、氨茴霉素、抗凝血酶III、阿帕替尼、阿糖胞苷、arboplatin、天冬酰胺酶、安曲霉素、阿西替尼、阿扎胞苷、重氮丝氨酸、阿扎替派、含氮霉素、6-氮尿苷、巴瑞替尼、巴马司他、苯达莫司汀、比美替尼、苯佐替派、bestrabucil、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、博舒替尼、布喹那、布立尼布、苔藓虫素、溴匹立明、泡番荔枝辛、布拉它辛酮、布舍瑞林、白消安、放线菌素C、卡奇霉素、卡利司他汀、卡普睾酮、洋红霉素、喜树碱、卡培他滨、卡拉比星、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡柔比星、卡折来新、嗜癌素、西地芬戈、西地尼布、萘氮芥、苯丁酸氮芥、氯喹、氯脲霉素、胆磷酰胺、色霉素、西罗里霉素、顺铂、顺二氯二胺铂(II)、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、考比替尼、秋水仙碱、克立那托、克唑替尼、念珠藻素1、念珠藻素8、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、细胞松弛素B、胞嘧啶阿拉伯糖苷、达帕菲尼、达卡巴嗪、放线菌素D、丹诺普韦、达沙替尼、地吖醌、二溴甘露醇、柔红霉素、地西他滨、地福明、地加瑞克、1-去氢睾酮、地兰佐米、秋水仙胺、脱甲氧绿胶酶素、地尼白介素、得尼考新、二甲叶酸、去乙酰基拉维霉素、地托比星、地塞米松、右奥马铂、地扎胍宁、地吖醌、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、二氯乙酸盐、双脱氧尿苷、双烯雌酚、二乙基己烯雌酚、diftitox、二氟甲基鸟氨酸、二羟基炭疽菌素二酮、地那西利、多西他赛、海兔毒素、多韦替尼、去氧氟尿苷、阿霉素、多西环素、屈洛昔芬、屈他雄酮、达佐霉素、倍癌霉素、达内霉素、依达曲沙、依氟鸟氨酸、醋酸羟吡咔唑、软珊瑚醇、吐根碱、西罗莫司、康奈非尼、恩洛铂、依诺他滨、恩普氨酯、依匹哌啶、表阿霉素、埃博霉素、环硫雄醇、厄布洛唑、维莫德吉、埃罗替尼、依索比星、埃斯培拉霉素、雌二醇、雌莫司汀、依他硝唑、溴化乙锭、2-乙肼、依替膦酸盐、依托格鲁、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟西他滨、氟他胺、氟列替啉、福美斯坦、磷喹酮、福莫司汀、弗罗林酸、格塞图辛、硝酸镓、加尼舍替、冈多替尼、吉非替尼、格尔德霉素、吉西他滨、染料木素、糖皮质激素、戈舍瑞林、短杆菌肽D、除莠毒素、hiltonol、4-羟基他莫昔芬、羟基脲、伊班膦酸盐、伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、英多莫德、干扰素、异丙铂、伊立替康、依立替康、伊沙佐米、雷洛西芬、laherparepvec、lameotide、拉帕替尼、来那度胺、来他替尼、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、香菇多糖、左旋咪唑、利阿唑、利多卡因、利尼伐尼、洛美曲索、洛莫司汀、氯尼达明、洛索蒽醌、麻西罗霉素、玛利佐米、马赛替尼、马索丙考、maytansyne、美登醇、氮芥、盐酸氧氮芥、甘露莫司汀、甲羟孕酮、甲地孕酮、甲烯雌醇、美诺立尔、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、氯苯氨啶、meturedopa、光辉霉素、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托司培、米托坦、米托葸醌、莫美罗替尼、montanide、单甲基奥利斯他汀E、莫哌达醇、莫特沙尼、莫托莫德、霉酚酸、米罗他、白蛋白结合型紫杉醇、诺维本、来那替尼、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫司汀、硝氨吖啶、诺考达唑、诺加霉素、诺消灵、新恩比兴、奥比妥珠单抗、奥曲肽、橄榄霉素、奥那司酮、奥马铂、奥沙利铂、紫杉醇、帕克替尼、帕博西尼、帕米膦酸盐、水鬼蕉碱、帕比司他、帕唑帕尼、哌加他尼、培加帕酶、非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培利替尼、培美曲塞、喷司他汀、N4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、派来霉素、哌立福新、苯来美特、苯芥胆甾醇、匹玛舍替、哌泊溴烷、哌泊舒凡、吡柔比星、普卡霉素、鬼臼酸、聚苯丙生、泊马度胺、卟吩姆盐、porfromycin、泊非霉素、泼尼莫司汀、普鲁卡因、甲基苄肼、普萘洛尔、蝶罗呤、嘌呤霉素、三铁阿霉素、雷替曲塞、雷洛昔芬、雷莫司汀、雷帕霉素、拉维霉素、雷佐生、瑞格非尼、利塞膦酸盐、雷西莫特、利妥昔单抗、罗多比星、罗谷亚胺、杆孢菌素、鲁索替尼、沙芬戈、匍枝珊瑚醇、司美替尼、司马沙尼、司莫司汀、塞马莫德、辛曲秦、西罗莫司、西索菲兰、索拉非尼、司泊索非盐、稀疏霉素、螺旋锗、螺莫司汀、螺铂、海绵素、链黑霉素、链佐星、磺氯苯脲、舒尼替尼、苏拉明、泰莱霉素、他莫昔芬、talimogene、他索西替尼、泰素、替加氟、替拉替尼、替洛蒽醌、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、细交链孢菌酮酸、替罗昔隆、睾内酯、睾酮、丁卡因、替扎他滨、沙利度胺、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、塞替派、噻唑羧胺核苷、替鲁膦酸盐、替拉扎明、二茂钛、替沃扎尼、托西尼布、托法替尼、拓扑异构酶抑制剂RFS 2000、拓扑替康、托瑞米芬、陶扎色替、曲美替尼、曲妥珠单抗、三亚胺醌、维A酸、2,2',2"-三氯三乙胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、曲洛司坦、三羟甲蜜胺、三甲曲沙、曲普瑞林、曲磷胺、杀结核菌素、tuvizanib、尿嘧啶氮芥、乌苯美司、尤利多巴、尿烷、凡德他尼、伐普肽、尼达尼布、瓦他拉尼、威罗菲尼、疣孢菌素、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春匹定、长春甘酯、长春罗辛、长春瑞滨、长春罗定、长春利定、伏氯唑、维莫德吉、希罗达、凡德他尼、折尼铂、净司他丁、阿柏西普、唑来膦酸盐和佐柔比星。
102.一种治疗或预防受试者的感染性疾病的方法，其包括向所述受试者联合施用如权利要求4-36和80中任一项所限定的VISTA抑制剂以及如权利要求37-79和81中任一项所限定的TIM-3抑制剂。
103.如权利要求102所述的方法，其中所述感染性疾病是细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染。
104.如权利要求102所述的方法，其中所述感染性疾病选自：
至少一种选自以下的细菌：炭疽、杆菌、博德特氏菌、疏螺旋体、肉毒中毒、布鲁氏菌、伯克霍尔德氏菌、弯曲杆菌、衣原体、霍乱、梭菌、Conococcus、棒状杆菌、白喉、肠杆菌、肠球菌、欧文氏菌、埃希氏菌、弗朗西斯菌、嗜血杆菌、螺杆菌、克雷伯菌、军团杆菌、钩端螺旋体、钩端螺旋体病、利斯特菌、莱姆病、脑膜炎球菌、分枝杆菌、支原体、奈瑟氏菌、巴氏杆菌、暗杆菌、鼠疫、肺炎球菌、变形杆菌、假单胞菌、立克次体、沙门氏菌、沙雷氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、链球菌、破伤风、密螺旋体、弧菌、耶尔森菌和黄单胞菌；
至少一种选自以下的病毒：虫媒病毒性脑炎病毒、腺病毒、I型单纯疱疹、2型单纯疱疹、水痘带状疱疹病毒、Epstein-barr病毒、巨细胞病毒、8型疱疹病毒、乳头瘤病毒、BK病毒、冠状病毒、埃可病毒、JC病毒、天花、乙型肝炎、博卡病毒、细小病毒B19、星状病毒、诺沃克病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、严重急性呼吸系统综合征病毒、丙型肝炎、黄热病、登革热病毒、西尼罗河病毒、风疹、戊型肝炎、人免疫缺陷病毒(HIV)、人嗜T细胞淋巴细胞病毒(HTLV)、流感、瓜纳里托病毒、胡宁病毒、拉沙病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、副流感、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、狂犬病、丁型肝炎、轮状病毒、环状病毒、科罗拉多蜱传热病毒、牛痘病毒和版纳病毒；
至少一种选自以下的真菌感染：鹅口疮、曲霉(烟曲霉、黑曲霉等)、皮炎芽生菌、念珠菌(白色念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、粗球孢子菌、隐球菌(新型隐球菌等)、荚膜组织胞浆菌、毛霉目(毛霉菌、犁头霉、根霉)、巴西副球孢子菌、孢子丝菌病、申克氏孢子丝菌、接合菌病、着色芽生菌病、洛博芽生菌病、足分枝菌病、甲真菌病、毛孢子菌病花斑癣、须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、黑癣、足癣、耳真菌病、暗色丝孢霉病和鼻孢子菌病；以及
至少一种选自以下的寄生虫：棘阿米巴原虫、田鼠巴贝虫、结肠小袋绦虫、溶组织内阿米巴、蓝氏贾第虫、鼠隐孢子虫、冈比亚锥虫、罗得西亚锥虫、布氏锥虫、克氏锥虫、墨西哥利什曼原虫、巴西利什曼原虫、热带利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、刚地弓形虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、火鸡组织滴虫、侧尾腺口纲、毛首鞭虫、蛔虫、蠕形住肠蛲虫、十二指肠钩虫、福氏耐格里变形虫、美洲钩虫、巴西日圆线虫、粪类圆线虫、班氏吴策线虫、麦地那龙线虫、血吸虫、肝吸虫、肠吸虫、肺吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫、肝片吸虫、大片吸虫、异形异形吸虫和卫氏并殖吸虫。
105.如权利要求97-104中任一项所述的方法，其中所述抑制VISTA途径的化合物和所述抑制TIM-3途径的化合物同时施用。
106.如权利要求97-104中任一项所述的方法，其中所述化合物中的一种在另一种化合物的施用之前或之后的约5分钟内至约168小时内施用。
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