CN111378704A - 一种酮还原酶生产4-aa中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酮还原酶生产4‑AA中间体的方法，包括以下步骤：S1，酶催化：在搪瓷反应釜内加入酶催化反应原料，所述反应原料配比为：C3为15％‑25％，酮还原酶为5％‑15％，异丙醇为5％‑10％，辅酶为0.01％‑0.05％，溶剂为去离子水，定容后混合均匀，搅拌反应待液相检测C3反应完后，加盐酸调节PH至4.0‑5.0终止反应；S2，浓缩：待反应结束后，在40℃‑50℃环境下浓缩反应液至完全干燥；S3，萃取：加入乙酸乙酯萃取产物；S4，浓缩结晶：将萃取完成后的有机相转入浓缩结晶釜，有机相加入饱和食盐水水洗后分液，浓缩有机相，浓缩完成后结晶，放入离心机离心得到产物；本发明较国外的酶法工艺，具有转化率高、制备工艺简单、安全环保等显著优势，更适合工业化规模生产，更符合当前国家安全环保政策。
Description
技术领域
本发明涉及化学4-AA技术领域，特别是一种酮还原酶生产4-AA中间体的方法。
背景技术
4-AA是4-乙酰氧基氮杂环丁酮的简称，是生产一切碳青霉烯类抗生素(即培南类)原料药的主要原料，用于合成美罗培南，亚胺培南等培南类抗生素的母核；碳青霉烯是美国上世纪70年代开发的一种全新化学结构的新型抗生素，由青霉素结构改造而成，它与青霉素和头孢菌素同属“β内酰胺类抗生素”。
4-AA合成过程中，酮还原成醇的过程产生手性异构体，得到固定构型的产物是催化反应的难点，目前采用手性催化剂和酶法催化两种。现阶段国外生产4-AA酶法工艺尚处于实验阶段，因成本高，无法实现工业化规模生产。日本高砂公司使用成本昂贵的钌手性催化剂，国内其它生产厂家普遍采用以L-苏氨酸为起始的工艺路线，该工艺特点是原料便宜，成本相对较低，但产生的危险废物较多，且使用臭氧、环氧化物和叠氮化合物等，危险系数高，不符合当前环保和安全政策，正面临逐步淘汰。
发明内容
为了克服上述不足，本发明的目的是要提供一种酮还原酶生产4-AA中间体的方法。
为达到上述目的，本发明是按照以下技术方案实施的：
一种酮还原酶生产4-AA中间体的方法，包括以下步骤：
S1，酶催化：在搪瓷反应釜内加入酶催化反应原料，所述反应原料配比为：C3为15％-25％，酮还原酶为5％-15％，异丙醇为5％-10％，辅酶为0.01％-0.05％，溶剂为去离子水，定容后混合均匀，搅拌反应待液相检测C3反应完后，加盐酸调节PH至4.0-5.0终止反应；所述C3的化学结构式为：
S2，浓缩：待反应结束后，在40℃-50℃环境下浓缩反应液至完全干燥；
S3，萃取：加入乙酸乙酯萃取产物，下层菌渣水洗后排掉；
S4，浓缩结晶：将萃取完成后的有机相转入浓缩结晶釜，有机相加入饱和食盐水水洗后分液，水相排掉，浓缩有机相，浓缩完成后结晶，放入离心机离心得到产物，将产物放入双锥进行烘干备用；
进一步的，在S1酶催化反应阶段，搪瓷反应釜内保持35℃-40℃恒温环境，搅拌反应20-40h；
进一步的，在S1酶催化反应阶段，定容混合均匀后，调节溶液PH至6.70-7.00；
进一步的，在S3萃取阶段，加入乙酸乙酯的量为S2浓缩产物量的10-20倍；
进一步的，在S4浓缩结晶阶段，浓缩有机相在40℃-60℃环境下进行。
与现有技术相比，本发明酮还原酶生产4-AA中间体的方法较传统的L-苏氨酸生产4-AA工艺和日本手性催化剂进行还原工艺相比，原料获取便捷，原料成本低廉，毒副作用小，加工生产工艺简单；较国外的酶法工艺，具有转化率高、制备工艺简单、安全环保风险小、生产成本低等显著优势，更适合工业化规模生产，更符合当前国家安全环保政策；使用本发明的方法制备4-AA，突破了酶法生产4-AA的技术瓶颈并实现规模化产业化，收率达到40％以上，解决了酶工艺收率低、工艺复杂难以工业化的问题，三废与L-苏氨酸工艺比减少50％以上，填补了国内同类技术引用空白。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的流程图。
具体实施方式
下面结合附图以及具体实施例对本发明作进一步描述，在此发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1
如图1所示的一种酮还原酶生产4-AA中间体的方法，包括以下步骤：
S1，酶催化：在搪瓷反应釜内加入酶催化反应原料，所述反应原料配比为：C3为15％，酮还原酶为5％，异丙醇为5％，辅酶为0.01％，溶剂为去离子水，定容后混合均匀，节溶液PH至6.70，搪瓷反应釜内保持35℃恒温环境，搅拌反应20h，待液相检测C3反应完后，加盐酸调节PH至4.0终止反应；
S2，浓缩：待反应结束后，在40℃-50℃环境下浓缩反应液至完全干燥；
S3，萃取：加入乙酸乙酯萃取产物，加入乙酸乙酯的量为S2浓缩产物量的10倍，下层菌渣水洗后排掉；
S4，浓缩结晶：将萃取完成后的有机相转入浓缩结晶釜，有机相加入饱和食盐水水洗后分液，水相排掉，在40℃-60℃环境下浓缩有机相，浓缩完成后结晶，放入离心机离心得到产物，将产物放入双锥进行烘干备用。
实施例2
如图1所示的一种酮还原酶生产4-AA中间体的方法，包括以下步骤：
S1，酶催化：在搪瓷反应釜内加入酶催化反应原料，所述反应原料配比为：C3为25％，酮还原酶为15％，异丙醇为10％，辅酶为0.05％，溶剂为去离子水，定容后混合均匀，节溶液PH至7.00，搪瓷反应釜内保持35℃-40℃恒温环境，搅拌反应40h，待液相检测C3反应完后，加盐酸调节PH至5.0终止反应；
S2，浓缩：待反应结束后，在40℃-50℃环境下浓缩反应液至完全干燥；
S3，萃取：加入乙酸乙酯萃取产物，加入乙酸乙酯的量为S2浓缩产物量的20倍，下层菌渣水洗后排掉；
S4，浓缩结晶：将萃取完成后的有机相转入浓缩结晶釜，有机相加入饱和食盐水水洗后分液，水相排掉，在40℃-60℃环境下浓缩有机相，浓缩完成后结晶，放入离心机离心得到产物，将产物放入双锥进行烘干备用。
实施例3
如图1所示的一种酮还原酶生产4-AA中间体的方法，包括以下步骤：
S1，酶催化：在搪瓷反应釜内加入酶催化反应原料，所述反应原料配比为：C3为20％，酮还原酶为10％，异丙醇为7％，辅酶为0.03％，溶剂为去离子水，定容后混合均匀，节溶液PH至6.9，搪瓷反应釜内保持35℃-40℃恒温环境，搅拌反应30h，待液相检测C3反应完后，加盐酸调节PH至4.5终止反应；
S2，浓缩：待反应结束后，在40℃-50℃环境下浓缩反应液至完全干燥；
S3，萃取：加入乙酸乙酯萃取产物，加入乙酸乙酯的量为S2浓缩产物量的15倍，下层菌渣水洗后排掉；
S4，浓缩结晶：将萃取完成后的有机相转入浓缩结晶釜，有机相加入饱和食盐水水洗后分液，水相排掉，在40℃-60℃环境下浓缩有机相，浓缩完成后结晶，放入离心机离心得到产物，将产物放入双锥进行烘干备用。
本发明酮还原酶生产4-AA中间体的方法较传统的L-苏氨酸生产4-AA工艺和日本手性催化剂进行还原工艺相比，原料获取便捷，原料成本低廉，毒副作用小，加工生产工艺简单；较国外的酶法工艺，具有转化率高、制备工艺简单、安全环保风险小、生产成本低等显著优势，更适合工业化规模生产，更符合当前国家安全环保政策；使用本发明的方法制备4-AA，突破了酶法生产4-AA的技术瓶颈并实现规模化产业化，收率达到40％以上，解决了酶工艺收率低、工艺复杂难以工业化的问题，三废与L-苏氨酸工艺比减少50％以上，填补了国内同类技术引用空白。
本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种酮还原酶生产4-AA中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，酶催化：在搪瓷反应釜内加入酶催化反应原料，所述反应原料配比为：C3为15％-25％，酮还原酶为5％-15％，异丙醇为5％-10％，辅酶为0.01％-0.05％，溶剂为去离子水，定容后混合均匀，搅拌反应待液相检测C3反应完后，加盐酸调节PH至4.0-5.0终止反应，所述C3的化学结构为：
S2，浓缩：待反应结束后，在40℃-50℃环境下浓缩反应液至完全干燥；
S3，萃取：加入乙酸乙酯萃取产物，下层菌渣水洗后排掉；
S4，浓缩结晶：将萃取完成后的有机相转入浓缩结晶釜，有机相加入饱和食盐水水洗后分液，水相排掉，浓缩有机相，浓缩完成后结晶，放入离心机离心得到产物，将产物放入双锥进行烘干备用。
2.根据权利要求1所述的酮还原酶生产4-AA中间体的方法，其特征在于，在S1酶催化反应阶段，搪瓷反应釜内保持35℃-40℃恒温环境，搅拌反应20-40h。
3.根据权利要求2所述的酮还原酶生产4-AA中间体的方法，其特征在于，在S1酶催化反应阶段，定容混合均匀后，调节溶液PH至6.70-7.00。
4.根据权利要求1所述的酮还原酶生产4-AA中间体的方法，其特征在于，在S3萃取阶段，加入乙酸乙酯的量为S2浓缩产物量的10-20倍。
5.根据权利要求1所述的酮还原酶生产4-AA中间体的方法，其特征在于，在S4浓缩结晶阶段，浓缩有机相在40℃-60℃环境下进行。
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