CN111362939B - 一种帕布昔利布母核结构化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其包括以胞嘧啶或中间体1或中间体2为起始原料制备如式(I)所示的帕布昔利布母核结构化合物；
中间体1；
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体涉及一种帕布昔利布母核结构化合物的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
帕布昔利布(商品名Ibrance)是由美国辉瑞公司研发的周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂，通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖；与来曲唑联合用于雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的妇女晚期乳腺癌，是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6(CDK4/6)抑制剂，能将疾病进展风险降低50％以上。
原研专利WO2003062236、WO2012018540等均报道了帕布昔利布的合成方法，主要有两条合成路线，均以帕布昔利布母核经过2位侧链反应，再经过6位的修饰得到帕布昔利布；专利WO2014128588对帕布昔利布母核的制备方法进行了报道(反应路线如下)，但发明人发现由于主要起始物料2,4,5-三取代嘧啶原料(比如报道专利中采用的是5-溴-2,4-二氯嘧啶)难以获得，且活性相似的卤素导致选择性较差，副反应较多导致纯化困难，致使纯度得不到保障，总体上对该母核的工业化生产增加难度。
帕布昔利布未在国内上市，对于母核工艺开发，寻求一个稳定化工业生产且高质量的工艺，对国内仿制药及该药品的市场经济和社会效益都具有及其重要的意义。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种起始物料来源广泛、价廉、操作工艺简单、副反应少纯度高且符合现代化绿色工业生产的帕布昔利布母核制备工艺。
本发明所述帕布昔利布母核具有式(I)所示结构：
其中，X选自卤素。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
本发明提供了一种帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其包括以胞嘧啶(CAS号：71-30-7)或中间体1或中间体2为起始原料制备如式(I)所示的帕布昔利布母核结构化合物；
其中，式(I)、中间体1、中间体2中的X基团相同，均选自卤素。
在本发明的一些实施方式中，所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法包括以中间体2为起始原料制备如式(I)所示化合物，具体包括：中间体2与卤代环戊烷发生取代反应制备得到中间体3，中间体3与巴豆酸反应制备得到中间体4，中间体4与溴代试剂发生取代反应制备得到式(I)化合物；
其中，中间体3和中间体4中的X基团与中间体2中的相同。
在本发明的另一些实施方式中，所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法包括以中间体1为起始原料制备如式(I)所示化合物，具体包括：中间体1与溴代试剂发生取代反应制备得到中间体2，中间体2与卤代环戊烷发生取代反应制备得到中间体3，中间体3与巴豆酸反应制备得到中间体4，中间体4与溴代试剂发生取代反应制备得到式(I)化合物；
其中，中间体1、中间体3和中间体4中的X基团与中间体2中的相同。
所述卤代环戊烷与中间体2反应时，卤素为离去基团，本领域技术人员可根据需要进行选择，比如所述卤素可以为F、Cl、Br或I。
在本发明的又一些实施方式中，所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法包括以胞嘧啶为起始原料制备如式(I)所示化合物，具体包括：胞嘧啶与卤代试剂发生取代反应制备得到中间体1，中间体1与溴代试剂发生取代反应制备得到中间体2，中间体2与卤代环戊烷发生取代反应制备得到中间体3，中间体3与巴豆酸反应制备得到中间体4，中间体4与溴代试剂发生取代反应制备得到式(I)化合物；
其中，中间体1、中间体3和中间体4中的X基团或卤代试剂中的卤素与中间体2中的相同。
在本发明的实施方式中，所述中间体2与卤代环戊烷在缚酸剂存在的条件下反应制备中间体3；其中，所述缚酸剂为三乙胺和/或二异丙胺。
在本发明的实施方式中，所述中间体3与巴豆酸
经Heck反应、分子内酰胺化成环制备得到中间体4。
其中，由中间体3制备得到中间体4的反应在钯催化剂和缚酸剂存在的条件下进行；所述钯催化剂选自氯化钯[PdCl2]、双(苯氰基)氯化钯[(C6H5CN)2PdCl2]和醋酸钯[Pd(CH3COO)2]中的一种或多种；所述缚酸剂为三乙胺和/或二异丙胺。
在本发明的实施方式中，由中间体4与溴代试剂反应制备式(I)化合物的反应在催化剂/溶剂体系中反应，其中，所述催化剂选自KBr、KI、冰醋酸和草酸中的一种或多种；所述溶剂选自冰醋酸、乙腈和二氯乙烷中的一种或多种。在一些优选地实施方式中，所述催化剂为KBr和/或KI时，所述溶剂为冰醋酸；或者，所述催化剂为冰醋酸和/或草酸时，所述溶剂为乙腈和/或二氯乙烷。所述溴代试剂选自溴素(即液溴)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBH)中的一种或多种。
在本发明的实施方式中，中间体1与溴代试剂制备中间体2的反应在催化剂/溶剂体系中反应，其中，所述催化剂为KBr和/或KI时，所述溶剂为冰醋酸。所述溴代试剂选自溴素、NBS和DBH中的一种或多种。
在本发明的该步骤中，发明人尝试采用碘代试剂或氯代试剂与中间体1反应，但制备得到的产物在后续的反应中，反应效果并不理想，尤其是碘代试剂。比如，当采用碘代试剂时，产物难以实现后续的一步偶联环合反应，致使反应路线复杂。
在本发明的该步骤中，发明人尝试采用碘代试剂NIS与中间体1反应，但收率没有NBS高，在溴代试剂溴素、NBS和DBH中优选溴素，采用溴素作为溴代试剂可将收率由82％提到到95％以上，且大大降低成本。
在本发明的实施方式中，胞嘧啶与卤代试剂制备中间体1的反应中所述反应溶剂为氯苯和/或甲苯。其中，所述卤代试剂优选为氯代试剂，选自三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷和有机磷氯化物中的一种或多种；所述有机磷氯化物比如可以为三苯基氯化磷或亚磷酸三苯酯氯化物等。
在本发明的实施方式中，比如当X为Cl时，中间体1为2-氯-4-氨基嘧啶(CAS号：7461-50-9)；中间体2为5-溴-2-氯-4氨基嘧啶(CAS号：205672-25-9)。以中间体1或中间体2为起始原料制备帕布昔利布母核结构化合物时，可单独制备上述中间体化合物或者直接购买获得这些化合物。
本发明提供了一种较为优选的制备帕布昔利布母核结构化合物的方法，X为氯，所述帕布昔利布母核结构化合物为(6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，所述方法包括以下步骤：
胞嘧啶经氯代反应制备2-氯-4氨基嘧啶；2-氯-4氨基嘧啶经溴代反应制备5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶；在缚酸剂存在下，5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶与卤代环戊烷进行取代反应制备5-溴-2-氯-4-N-环戊烷基嘧啶；在钯催化剂、缚酸剂存在下，5-溴-2-氯-4-N-环戊烷基嘧啶与巴豆酸反应制备8-环戊烷基-5-甲基-2-氯-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-环戊烷基-5-甲基-2-氯-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮经溴代得到6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
在本发明的一些实施方式中，作为参考，本发明提供了物料的用量范围，在本发明提供的用量范围下，能够获得较好的反应效果，且收率较高：
在中间体1的制备过程中，胞嘧啶与卤代试剂的摩尔量之比为1:1.8～1:3.5；
在中间体2的制备过程中，中间体1和溴代试剂的摩尔量之比为1:1.0～1:1.5；
在中间体3的制备过程中，中间体2和卤代环戊烷的摩尔量之比为1:1.18～1:1.25；
在中间体4的制备过程中，中间体3和巴豆酸的摩尔量之比为1:1.25～1:2；
在中间体4的制备过程中，氯化钯的用量为中间体3用量的2％～5％(质量百分比)；
在制备式(I)化合物的过程中，中间体4和溴代试剂的摩尔量之比为1:1.3～1:1.7。
但是，须知的是本发明旨在提供一种原料来源丰富易得、操作简单、副反应少纯度高、成本低的绿色工艺路线，本领域技术人员基于本发明的公开，可进一步摸索、调整各步反应中的物料用量及参数控制以期获得更高的收率和产量，应当知晓，在不背离本发明发明核心且无对反应路线进行技术性改动的情况下，在本领域技术人员认知范围内的单纯的物料用量、参数控制的摸索均应视为包含在本发明的保护范围之内。
当然，在本发明的方法中，为了获得更为纯净的产品，每步反应后还可以包含分离、精制除杂的操作；分离的操作可以包括除去溶剂后萃取、洗涤、干燥，或者抽滤后洗涤、干燥的步骤；精制除杂纯化的操作可以包括重结晶、或者进一步在结晶后抽滤、淋洗、干燥的步骤。
比如，在中间体1的制备过程中，反应结束后还包括除去溶剂、萃取、干燥等获得中间体1的操作，以及在此基础上进一步对中间体1进行精制纯化的操作，精制纯化的方式可以为加入正己烷在冰浴条件下析晶。
比如，在中间体3的制备过程中，反应结束后还包括比如加入冰水控制温度在0-10℃搅拌析晶的纯化步骤。
比如，在制备式(I)化合物的过程中，反应结束后，抽滤，对得到的滤饼进行重结晶，溶剂可选择甲苯与正己烷的混合溶液。
在本发明的一些实施方式中，以胞嘧啶制备中间体1的反应包括以下步骤：
搅拌条件下，将胞嘧啶、氯代试剂和溶剂(比如甲苯)充分搅拌均匀，升温95℃～110℃回流反应，反应完毕；去除大部分溶剂(比如采用减压蒸馏的方式)，降至室温，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥除水，除去二氯甲烷(比如采用减压蒸馏的方式)，得到液体中间体1；或者，进一步地，还包括在液体中间体1中加入结晶溶剂比如正己烷冰水浴搅拌析晶，抽滤，正己烷淋洗，真空干燥得到中间体1。
在本发明的一些实施方式中，以中间体1制备中间体2的反应包括以下步骤：
向中间体1中加入溶剂比如冰醋酸搅拌溶解，加入催化剂，室温下缓慢滴加溴代试剂，滴加完毕，反应体系成朱红色，缓慢升温至50～60℃反应0.5～1h，反应液由朱红色变为白色，并析出固体，继续反应1～2h，降至室温，加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液，继续搅拌，抽滤，纯化水淋洗，40～50℃真空干燥得到中间体2。
在本发明的一些实施方式中，以中间体2制备中间体3的反应包括以下步骤：
将中间体2、缚酸剂和溶剂比如甲醇混合搅拌溶解，室温下滴加卤代环戊烷，滴加完毕，控温搅拌反应，反应结束，加入冰水，控温0-10℃搅拌析晶，抽滤，冰水淋洗，抽干，40～50℃真空干燥得到中间体3。
在本发明的一些实施方式中，以中间体3制备中间体4的反应包括以下步骤：
将中间体3、缚酸剂和溶剂比如THF混合搅拌溶清，加入钯催化剂，加热升温55～65℃回流，反应完全后；加入巴豆酸继续反应2h；降温至30～40℃，减压除去溶剂，加入纯化水，控温5-15℃析晶，抽滤，纯化水淋洗，45～55℃真空干燥得到中间体4。
在本发明的一些实施方式中，以中间体4制备式(I)化合物的反应包括以下步骤：
向中间体4中加入溶剂比如冰醋酸搅拌溶解，加入催化剂，室温下缓慢滴加溴代试剂，滴加完毕，反应体系成朱红色，缓慢升温至55～65℃反应0.5～1h，反应液由朱红色变为白色，并析出固体，继续反应1～2h，降至室温，加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液，继续搅拌，抽滤得到滤饼用甲苯和正己烷的混合溶液重结晶，抽滤，用混合液淋洗，45～55℃减压干燥得到式(I)所示帕布昔利布母核化合物。
在本发明的实施方式中，以胞嘧啶为起始原料制备帕布昔利布母核结构化合物时，工艺的总收率可达65％以上，纯度在99.3％以上，并且胞嘧啶来源广泛，价格低廉可大大降低工艺的成本，且以其作为起始原料避免了现有工艺中以2,4,5-三取代嘧啶原料为原料时导致的选择性差、副反应多、后期纯化困难的缺陷，以及本发明的方法操作工艺简单、副反应少，尤其适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1 2-氯-4-氨基嘧啶(中间体1)的制备
在机械搅拌条件下，将胞嘧啶(57.05g，0.5mol)、五氯化磷(312.36g，1.5mol)和甲苯570mL加到反应瓶中，充分搅拌均匀，升温至110℃回流反应，TLC监控原料反应完毕；减压浓缩去除大部分溶剂，降至室温，加入水500mL，用二氯甲烷多次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥除水，减压浓缩除去二氯甲烷，得到淡黄色透明液体中间体1(62.84g，收率97％，纯度97.7％)，无需纯化直接用于下一步；或者进一步地，加入正己烷250ml冰水浴搅拌析晶2h，抽滤，少量正己烷淋洗，真空干燥得到淡黄色晶体中间体1(59.47g，收率91.82％，纯度99.3％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.41(d,1H),7.74(s,2H)7.90(d,1H).
改变胞嘧啶与卤代试剂的用量使其摩尔量之比在1:1.8～1:3.5的范围内时，中间体1的收率可在90.5～91.9％。
实施例2 5-溴-2-氯-4氨基嘧啶(中间体2)的制备
向中间体1的淡黄色透明液体中加入冰醋酸500mL搅拌溶解，加入KBr(6.2g，10％)，室温下缓慢滴加溴素(81.4g，0.51mol)的冰醋酸80mL溶液，滴加完毕，反应体系成朱红色，缓慢升温至55℃反应1h，反应液由朱红色变为白色，并析出固体；继续反应1h，降至室温，加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液10ml，继续搅拌0.5h，抽滤，纯化水淋洗，45℃真空干燥得到白色固体粉末中间体2(97.06g，收率96％，纯度98.73％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.71(s,1H),5.77(s,2H)。
改变中间体1和溴代试剂的用量使其摩尔量之比在1:1.0～1:1.5的范围内时，中间体2的收率可在95.1～96.4％。
实施例3 5-溴-2-氯-4-N-环戊烷基嘧啶(中间体3)的制备
将中间体2(83.4g，0.4mol)、三乙胺(40.5g，0.4mol)和甲醇300ml加之反应瓶中搅拌溶解，室温下滴加氯代环戊烷(50.2g，0.48mol)，滴加完毕，控温搅拌反应2，TLC监控至反应结束，加入冰水350ml，控温0-10℃搅拌析晶1h，抽滤，冰水淋洗，抽干，45℃真空干燥得到白色固体粉末中间体3(102.57g，收率92.74％，纯度99.18％)，1H NMR(400MHz，CDC13)δ：8.10(s,1H),5.47(d,J＝4.5Hz,1H),4.42(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.44～2.17(m,8H)。
改变中间体2和卤代环戊烷用量，使其摩尔量之比在1:1.18～1:1.25的范围内时，中间体3的收率可在91.2～92.9％。
实施例4 8-环戊烷基-5-甲基-2-氯-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(中间体4，)的制备
将中间体3(83g，0.3mol)、三乙胺(121.32g，1.2mol)和THF(400mL)加之反应瓶中搅拌溶清，加入氯化钯(2.1g)，加热升温至60℃回流5h，TLC监控反应反应完全；加入巴豆酸(61.26g，0.6mol)继续反应2h；降温至40℃，减压除去THF，加入纯化水(800ml)，控温10℃±5℃析晶1h，抽滤，纯化水淋洗，50℃真空干燥得到黄棕色固体中间体4(70.48g，收率89.08％，纯度98.28％)，1H NMR(400MHz，CDC13)δ:8.76(s,1H),6.56(d,J＝2.5Hz,1H)，5.87(m,1H),2.46(d,J＝1.2Hz,3H),1.71～2.24(m,8H)。
改变中间体3与巴豆酸的用量使其摩尔比在1:1.25～1:2的范围时，中间体的收率可在88～89.7％；更换催化剂或缚酸剂，会对反应进程有所影响，以氯化钯作为钯催化剂、三乙胺作为缚酸剂时，反应效果最好，收率也相对更高。
实施例5帕布昔利布母核(6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)的制备
方法同中间2的制备方法，其中，中间体4与溴素的摩尔比为1:1.5，抽滤得到滤饼用甲苯和正己烷的混合溶液(10v)重结晶，抽滤，用混合液淋洗，50℃减压干燥得到白色固体粉末帕布昔利布母核，收率90％，纯度为99.37％，1H NMR(400MHz，CDC13)δ:8.88(s,1H,ArH),5.99(m,1H),2.68(s,3H),1.72～2.22(m,8H)。
改变中间体4和溴代试剂的用量使其摩尔比在1:1.3～1:1.7的范围内；或者改变溴代试剂的种类为NBS或DBH，时，该实施例中针对母核的收率可在85％-90％。
对比例
按照WO2014128588中记载的方法制备6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其反应路线如下：
制备过程包括：
步骤A：5-溴-2-氯-6-环戊基氨基-嘧啶的制备
于容器中添加纯乙醇(3000mL，3.0vol)，然后添加5-溴-2,4-二氯嘧啶(分子量227.87；1000g，1.0当量)。添加三乙胺(612mL，1.0当量)，然后在2小时期间缓慢添加环戊胺(分子量85.15；520mL,1.2当量)以控制温和放热。在完成环戊胺添加之后，以5-溴-2-氯-6-环戊基氨基-嘧啶(5g，0.5wt％)对反应加晶种来引发结晶。该反应于25℃下搅拌2小时。
在20至25℃下以30mL/分钟的速率将水(2500mL，2.5vol)添加至该容器中。以2℃/分钟将该混合物冷却至8至12℃。将该淤浆维持在8至12℃为时1小时，然后在#2WhatmanTM滤纸上过滤。以正庚烷(2000mL)清洗该滤饼。以正庚烷(2000mL)在过滤干燥器上将该滤饼再浆化。该物质在真空烘箱中于50至55℃下干燥过夜以产生呈白色固体形式的5-溴-2-氯-6-环戊基-氨基嘧啶(984g；收率81％，纯度94.94％，其中异构体杂质为4.94％)。
步骤B：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备
在周围温度下于容器中添加5-溴-2-氯-6-环戊基氨基-嘧啶(10.0g，1.0当量)以及N-甲基吡咯烷酮(NMP)(50mL，5.0vol)。于该反应混合物中添加巴豆酸(4.7g，1.5当量)及三乙胺(20.2mL，4.0当量)。将该容器脱气并使用氮气冲洗三次。于该经脱气的反应混合物中添加Pd(OAc)2(0.25g，0.03当量)。使用与步骤3相同方法将该容器脱气并以氮气冲洗三次。将该混合物加热至65℃，并允许搅拌直到原料消耗为止(至少6小时)。
将乙酐(6.8mL，2.0当量)添加至该反应混合物。使该反应在65℃下反应，直到原料消耗为止(通常为1至2小时)。
将该反应混合物冷却至20℃并添加H2O(100mL，10vol)以溶解三乙胺HBr盐，并沉淀出2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。该物质在20℃下粒化1小时。将该固体过滤并以H2O(20mL，2.0vol)以及4:1的异丙醇/H2O混合物(50mL，5.0vol)清洗。该粗制产物在真空下于55至70℃干燥以产生呈黄褐色至灰色固体形式的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(8.3g；收率86％；纯度94.28％)。
步骤C：6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备
于衬有玻璃的容器中添加2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(9.35g，1.0当量)以及乙腈(65mL，7.0vol)。添加N-溴琥珀酰亚胺(9.67g，1.5当量)及草酸(0.65g，0.2当量)。然后将该反应混合物加热至60±5℃。该反应在60℃下搅拌直到原料消耗为止(至少6小时)。将该淤浆冷却至20℃且添加H2O(9mL，1vol)。于该淤浆中添加于H2O(38mL，4vol)中的亚硫酸氢钠溶液(3.88g，1.0当量)。使该淤浆粒化1小时，然后在#2Whatman滤纸上直接过滤。以水(19mL，2vol)，然后以7:3的甲醇/乙腈混合物(28mL，3vol)清洗该反应容器，然后将该清洗液转移至该滤饼上。该产物在真空烘箱中于50至55℃下干燥。分离出呈浅黄色固体形式的6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(10.73g；收率88.8％；纯度96.51％)。
通过从甲苯及正庚烷再结晶进一步纯化该产物。将甲苯(60mL，6vol)及6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(10.00g，1当量)添加至反应容器并加热至80℃。将该温热反应混合物通过适当筒过滤以确保除去不可溶的Pd及其它不可溶的污染物。该过滤器筒以80℃甲苯(5mL，0.5vol)清洗。以1℃/分钟将该淤浆冷却至25℃。以1mL/分钟将正庚烷(70mL，7vol)添加至该反应淤浆。以1℃/分钟将该淤浆进一步冷却至0℃。该淤浆于0℃粒化至少1小时。
将该淤浆直接在#2Whatman滤纸上过滤。将正庚烷(30mL，3vol)装入该反应容器，并将清洗液转移至该滤饼上，且在真空烘箱中于50至55℃下干燥该产物。分离出呈乳化色固体形式的6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(8.23g，收率82％；纯度99.76％)。
该实施过程中，步骤A中由于反应物5-溴-2,4-二氯嘧啶为2,4,5-三卤素取代的嘧啶，卤素较多且卤素之间的活性相似，使得该步反应中对于特定卤素的选择性较差，因而容易发生副反应，导致收率和纯度较低，致使后续杂质衍化，各个中间体纯度不高，虽然经过复杂的纯化后得到纯度较高的母核，但导致总体收率偏低，在50％左右。此外，起始原料5-溴-2,4-二氯嘧啶价格较贵，工业化生产成本较高。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (16)
1.一种帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其包括以胞嘧啶或中间体1或中间体2为起始原料制备如式(I)所示的帕布昔利布母核结构化合物；
其中，X为氯；
所述方法包括以中间体2为起始原料制备如式(I)所示化合物，具体包括：中间体2与卤代环戊烷在室温下发生取代反应制备得到中间体3，中间体2和卤代环戊烷的摩尔量之比为1:1.18～1:1.25；将中间体3、缚酸剂和溶剂混合搅拌溶清，加入钯催化剂，加热升温55～65℃回流，反应完全后；加入巴豆酸继续反应2h；降温至30～40℃，减压除去溶剂，加入纯化水，控温5-15℃析晶，抽滤，纯化水淋洗，45～55℃真空干燥得到中间体4；中间体4与溴代试剂发生取代反应制备得到式(I)化合物；
其中，中间体3和中间体4中的X基团与中间体2中的相同。
2.根据权利要求1所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以中间体1为起始原料制备如式(I)所示化合物，具体包括：中间体1与溴代试剂发生取代反应制备得到中间体2，中间体2与卤代环戊烷发生取代反应制备得到中间体3，中间体3与巴豆酸反应制备得到中间体4，中间体4与溴代试剂发生取代反应制备得到式(I)化合物；
其中，中间体1、中间体3和中间体4中的X基团与中间体2中的相同。
3.根据权利要求1所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以胞嘧啶为起始原料制备如式(I)所示化合物，具体包括：胞嘧啶与卤代试剂发生取代反应制备得到中间体1，中间体1与溴代试剂发生取代反应制备得到中间体2，中间体2与卤代环戊烷发生取代反应制备得到中间体3，中间体3与巴豆酸反应制备得到中间体4，中间体4与溴代试剂发生取代反应制备得到式(I)化合物；
其中，中间体1、中间体3和中间体4中的X基团或卤代试剂中的卤素与中间体2中的相同。
4.根据权利要求1至3中任一项所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体2与卤代环戊烷在缚酸剂存在的条件下反应制备中间体3。
5.根据权利要求4所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺和/或二异丙胺。
6.根据权利要求1至3中任一项所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体3与巴豆酸经Heck反应、分子内酰胺化成环制备得到中间体4。
7.根据权利要求6所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，由中间体3制备得到中间体4的反应在钯催化剂和缚酸剂存在的条件下进行。
8.根据权利要求7所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂选自氯化钯、双(苯氰基)氯化钯和醋酸钯中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺和/或二异丙胺。
10.根据权利要求1至3中任一项所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，由中间体4与溴代试剂反应制备式(I)化合物的反应在催化剂/溶剂体系中反应，其中，所述催化剂选自KBr、KI、冰醋酸和草酸中的一种或多种；所述溶剂选自冰醋酸、乙腈和二氯乙烷中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为KBr和/或KI时，所述溶剂为冰醋酸；或者，所述催化剂为冰醋酸和/或草酸时，所述溶剂为乙腈和/或二氯乙烷。
12.根据权利要求10所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述溴代试剂选自溴素、NBS和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲中的一种或多种。
13.根据权利要求10所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述溴代试剂选自溴素、NBS和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲中的一种或多种。
14.根据权利要求3所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，胞嘧啶与卤代试剂制备中间体1的反应中所述反应溶剂为氯苯和/或甲苯。
15.根据权利要求14所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂为氯代试剂，选自三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷和有机磷氯化物中的一种或多种。
16.根据权利要求15所述帕布昔利布母核结构化合物的制备方法，其特征在于，所述有机磷氯化物为三苯基氯化磷或亚磷酸三苯酯氯化物。
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