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CN111329838B - 一种紫杉醇脂质体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种紫杉醇脂质体药物组合物及其制备方法 Download PDF

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CN111329838B CN202010388812.3A CN202010388812A CN111329838B CN 111329838 B CN111329838 B CN 111329838B CN 202010388812 A CN202010388812 A CN 202010388812A CN 111329838 B CN111329838 B CN 111329838B
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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种紫杉醇脂质体及其制备方法。所述紫杉醇脂质体中选用的蛋黄卵磷脂中含有的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺在一定比例和含量时，获得的紫杉醇脂质体的稳定性更好，本发明同时提供一种紫杉醇脂质体制备方法，方法选用低成本的蛋黄卵磷脂，其含有符合要求的一定比例和含量的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。

Description

一种紫杉醇脂质体药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种紫杉醇脂质体药物组合物及其制备方法。
背景技术
紫杉醇是目前已发现的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇难溶于水，最早上市的紫杉醇注射液使用聚氧乙基代蓖麻油和乙醇作为溶媒改善紫杉醇溶解性，但聚氧乙基代蓖麻油会影响药物的效果及产生严重不良反应，如体内降解释放组胺，导致过敏等，随后上市的紫杉醇脂质体，是全球第一个获批的紫杉醇脂质体，相比较于注射剂，采用常用溶媒5％葡萄糖，明显了减少毒副反应，临床效果好，也适用于对紫杉醇溶剂过敏的病人。
CN1291474A提供了一种相较于紫杉醇注射液，具有良好水溶性、制备毒性小、稳定性提高的紫杉醇脂质体制剂，所述脂质体制剂是以下述重量配比药物为原料：紫杉醇2-5份，磷脂20-200份，胆固醇2-30份，氨基酸0.4-4份，甘露醇或葡萄糖10-75份。所述磷脂为卵磷脂或大豆磷脂。
《中国药典》2015版四部规定了蛋黄卵磷脂(供注射用)中“含磷脂酰胆碱应不得少于 68％，含磷脂酰乙醇胺应不得过20.0％，含磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺总量不得少于80％”，由药典的规定可以看出蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的含量是影响脂质体的关键因素；WO8803797A1提供一种含有97％-98％的磷脂酰胆碱等成分而不含磷脂酰乙醇胺的磷脂组合物，可以与包括抗肿瘤活性化合物等成分形成更稳定的脂质体。
本发明对制备紫杉醇脂质体的蛋黄卵磷脂进行了进一步深入的研究，并限定了磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的含量范围，进而制备出一种成膜性好、粒径均一、包封率高、稳定性好的紫杉醇脂质体。
发明内容
本发明提供了一种紫杉醇脂质体药物组合物，其由重量比的以下成分组成：紫杉醇1份、蛋黄卵磷脂15-40份、胆固醇0.5-10份、氨基酸0.2-2份、葡萄糖10-37.5份，其特征为：蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的重量百分比含量为85-95％，磷脂酰乙醇胺的重量百分比含量为 1-6％。
优选地，蛋黄卵磷脂中磷脂酰乙醇胺的重量百分比含量为1-3％，3-6％，1-1.4％或1.4-3％。
所述氨基酸可以是赖氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、或苏氨酸。
本发明提供的紫杉醇脂质体药物组合物以注射形式给药，优选为冻干粉针剂型。
本发明提供的注射用紫杉醇脂质体冻干制剂的制备方法，所述制备方法为：按处方比例称取紫杉醇，蛋黄卵磷脂，胆固醇，溶于乙醇至完全溶解成澄清的溶液，经0.22um滤芯除菌过滤后加入旋转瓶中置恒温水浴(53℃±2℃)进行减压成干燥脂质膜；在上述形成脂质膜的旋转瓶内加入含有氨基酸的5％葡萄糖溶液，在20-40℃水浴条件下进行水化至混悬液无肉眼可见不溶物，然后将水化液体经挤出装置进行整粒，得到符合粒径要求的紫杉醇脂质体混悬液，将上述脂质体混悬液进行冷冻干燥。
所述氨基酸可以是赖氨酸、蛋氨酸、谷氨酸或苏氨酸。
本发明提供的紫杉醇脂质体药物组合物在制备治疗卵巢癌、乳腺癌或非小细胞肺癌的药物中的用途。
本发明提供的由蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺特定的含量而制备得到的紫杉醇脂质体，具有粒径均一、较好的成模性、较高的包封率，使得紫杉醇脂质体具有更好地稳定性。
附图说明
图1为试验例1中PE含量为0所得紫杉醇脂质体之一在0h的粒径图
图2为试验例1中PE含量为0所得紫杉醇脂质体之二在0h的粒径图
图3为试验例1中PE含量为0所得紫杉醇脂质体之一在2h的粒径图
图4为试验例1中PE含量为0所得紫杉醇脂质体之二在2h的粒径图
图5为试验例1中PE含量为1％所得紫杉醇脂质体之一在0h的粒径图
图6为试验例1中PE含量为1％所得紫杉醇脂质体之二在0h的粒径图
图7为试验例1中PE含量为1％所得紫杉醇脂质体之一在2h的粒径图
图8为试验例1中PE含量为1％所得紫杉醇脂质体之二在2h的粒径图
图9为试验例1中PE含量为3％所得紫杉醇脂质体之一在0h的粒径图
图10为试验例1中PE含量为3％所得紫杉醇脂质体之二在0h的粒径图
图11为试验例1中PE含量为3％所得紫杉醇脂质体之一在2h的粒径图
图12为试验例1中PE含量为3％所得紫杉醇脂质体之二在2h的粒径图
图13为试验例1中PE含量为6％所得紫杉醇脂质体之一在0h的粒径图
图14为试验例1中PE含量为6％所得紫杉醇脂质体之二在0h的粒径图
图15为试验例1中PE含量为6％所得紫杉醇脂质体之一在2h的粒径图
图16为试验例1中PE含量为6％所得紫杉醇脂质体之二在2h的粒径图
图17为试验例1中PE含量为8％所得紫杉醇脂质体之一在0h的粒径图
图18为试验例1中PE含量为8％所得紫杉醇脂质体之二在0h的粒径图
图19为试验例1中PE含量为8％所得紫杉醇脂质体之一在2h的粒径图
图20为试验例1中PE含量为8％所得紫杉醇脂质体之二在2h的粒径图
图21为试验例1中PE含量为10％所得紫杉醇脂质体之一在0h的粒径图
图22为试验例1中PE含量为10％所得紫杉醇脂质体之二在0h的粒径图
图23为试验例1中PE含量为10％所得紫杉醇脂质体之一在2h的粒径图
图24为试验例1中PE含量为10％所得紫杉醇脂质体之二在2h的粒径图
具体实施方式
试验例1不同含量磷脂酰乙醇胺制备得到的紫杉醇脂质体成膜性及粒径比较
1.仪器与材料：
磷脂酰胆碱(PC)：购自日本丘比株式会社，批号：AL18001含量99.0％，其中PE含量<0.1％
磷脂酰乙醇胺(PE)：购自Avanti，批号：840021P-500MG-261含量99.0％
生物显微镜：日本奥林巴斯公司，型号：Olympus CX31
NANO粒度测定仪：马尔文公司，型号：马尔文NANO-ZS
2.试验过程：
2.1紫杉醇脂质体的制备：
试验组1-6：选择不同重量百分比含量的磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)组成的磷脂，其他制备和试验过程均相同：
称取紫衫醇180mg，磷脂7.2g，胆固醇90mg，溶于乙醇至完全溶解成澄清的溶液，经0.22um滤芯除菌过滤后加入旋转瓶中，置恒温水浴(53℃±2℃)进行减压成干燥脂质膜；在上述形成脂质膜的旋转瓶内加入含有72mg的苏氨酸的40ml的5％葡萄糖溶液，在30℃水浴条件下水化成乳白色的脂质体混悬液，再经挤出装置进行整粒，得粒径符合要求的紫杉醇脂质体混悬液。
2.2检测过程
采用生物显微镜观察脂质体的微观形态，利用NANO粒度测定仪进行粒度检测，所得不同PC和PE含量的紫杉醇脂质体在0h和2h的粒径图如附图1到附图24所示，并且取两次粒度检测平均值作为对应的粒径尺寸，具体观测及检测结果见下表1所示：
表1
Figure BDA0002484914990000041
2.3试验结果
由附图1到图24可知：不含PE制备所得的紫杉醇脂质体粒径在2小时后，粒径增大明显，PDI也随之增大；PE含量在1％-6％区间时，2小时的粒径与0时无明显差别；PE含量大于6％时制备所得的紫杉醇脂质体2小时后的粒径较0时粒径有明显的增大，且峰形有双峰不成正态分布。
由上述表1结果可知：不含PE制备所得的紫杉醇脂质体在0时镜检观察即有少量析出，放置2小时可以观察到析出较多且有团聚现象发生；PE含量高于6％时制备所得的紫杉醇脂质体不但在0时镜检即观察到有析出，在放置2小时后镜检观察析出很多且有团聚现象发生，而且制备的脂质体粒径均一性较差；PE含量在1-6％制备所得的紫杉醇脂质体在0时和放置2 小时镜检均无析出现象，且所得脂质体粒径均一性较好。
试验例2磷脂中不同含量磷脂酰乙醇胺制备得到的紫杉醇脂质体包封率比较
1.仪器与材料：
磷脂酰胆碱(PC)：购自日本丘比株式会社，批号：AL18001，含量99.0％，其中PE含量<0.1％
磷脂酰乙醇胺(PE)：购自Avanti，批号：840021P-500MG-263，含量99.0％
生物显微镜：日本奥林巴斯公司，型号：Olympus CX31
NANO粒度测定仪：马尔文公司，型号：马尔文NANO-ZS
2.试验过程：
2.1紫杉醇脂质体的制备：
试验组1-6：选择不同重量百分比含量的磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)组成的磷脂，其他制备和试验过程均相同：
称取紫衫醇180mg，磷脂7.2g，胆固醇90mg，溶于乙醇至完全溶解成澄清的溶液，经0.22um滤芯除菌过滤后加入且旋转瓶中，置恒温水浴(53℃±2℃)进行减压成干燥脂质体膜；在上述形成脂质薄膜的旋转瓶内加入含有72mg赖氨酸的40ml的5％葡萄糖溶液，在35℃水浴条件下水合成乳白色的脂质体溶液，再经挤出装置整粒，得粒径符合要求的紫杉醇脂质体混悬液。
2.2检测过程
采用生物显微镜观察脂质体的微观形态；利用NANO测定仪进行粒度检测；
利用以下方法测定包封率：
取3ml萃取小柱空柱管，直径9mm，底部以棉花封端。取用水充分冲洗后的大孔树脂装填，装填高度为2cm。
精密量取脂质体0.1ml，加至小柱填料层面上，加压使样品进入凝胶柱后。先用水洗脱并定量收集洗脱液5ml(包封部分)，再用75％乙醇洗脱并继续定量收集洗脱液10ml(游离部分)。
总量溶液：精密量取紫杉醇溶液0.1ml至50ml量瓶，加75％乙醇稀释定容。
包封在脂质体中的紫杉醇溶液：精密量取包封部分1.0ml至10ml量瓶，加水1.5ml，再用乙醇稀释定容。
游离的紫杉醇溶液：取游离部分直接进样分析。
色谱条件：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以40％乙腈为流动相；进样体积为20μl；流速为 1.0ml/min；柱温为25℃；检测波长为227nm。
计算公式：
Figure BDA0002484914990000051
Figure BDA0002484914990000052
式中：AE：为包封在脂质体中的紫杉醇溶液的主峰面积；
AF：为游离的紫杉醇溶液的主峰面积；
AT：为总量溶液的主峰面积；
VE：为包封在脂质体中的紫杉醇溶液的稀释倍数；
VF：为游离的紫杉醇溶液的稀释倍数；
VT：为总量溶液的稀释倍数。
具体观测及检测结果见下表2所示：
表2
Figure BDA0002484914990000061
2.3试验结果
由上述试验结果可知：不含PE制备所得的紫杉醇脂质体在0时镜检观察即有少量析出，放置2小时可以观察到析出较多且有团聚现象发生，并且包封率极低；PE含量高于6％时制备所得的紫杉醇脂质体不但在0时镜检即观察到有析出，在放置2小时后镜检观察析出很多且有团聚现象发生，而且制备的脂质体包封率不高，达不到药典要求；PE含量在1-6％制备所得的紫杉醇脂质体在0时和放置2小时镜检均无析出现象，所得脂质体粒径均一性较好，且包封率较高。
试验例3蛋黄卵磷脂中不同含量磷脂酰乙醇胺制备得到的紫杉醇脂质体成膜性及粒径比较
1.仪器与材料：
蛋黄卵磷脂：南京绿叶制药有限公司生产，批号：S110307，其中：磷脂酰胆碱(PC)含量为90％，磷脂酰乙醇胺(PE)含量为0.11％；
蛋黄卵磷脂：南京绿叶制药有限公司生产，批号：S110314，其中：磷脂酰胆碱(PC)含量为92.7％，磷脂酰乙醇胺(PE)含量为0％；
蛋黄卵磷脂：南京绿叶制药有限公司生产，批号：S110301，其中：磷脂酰胆碱(PC)含量 90.80％，磷脂酰乙醇胺(PE)含量为2.99％。
生物显微镜：日本奥林巴斯公司，型号：Olympus CX31
NANO粒度测定仪：马尔文公司，型号：马尔文NANO-ZS
2.试验过程：
2.1紫杉醇脂质体的制备：
试验组1-3：选择不同PE含量的蛋黄卵磷脂分别进行紫杉醇脂质体制备，考察其样品分散性及稳定性，其他制备及试验过程均相同：
紫杉醇脂质体具体制备方法同试验例1。
2.2检测过程
采用生物显微镜观察脂质体的微观形态；利用NANO测定仪进行粒度检测，具体观测及检测结果见下表3所示：
表3
Figure BDA0002484914990000071
2.3试验结果
由上述试验结果可知：用南京绿叶制药有限公司生产的蛋黄卵磷脂，该蛋黄卵磷脂中在磷脂酰胆碱含量大于85％时，不含PE及PE含量为0.11％制备所得的紫杉醇脂质体，虽然在 0时镜检观察样品状态良好均匀，没有析出，但在放置2小时可以观察到析出较多且有少量团聚及细小晶簇结构现象发生，说明在蛋黄卵磷脂中不含PE或者PE含量为0.11％时，样品的稳定性均不好，镜检分散性较差；当PE含量为2.99％时，样品稳定性良好，镜检无析出，分散性好。
试验例4蛋黄卵磷脂中不同含量磷脂酰乙醇胺制备得到的紫杉醇脂质体成膜性及粒径比较
1.仪器与材料：
蛋黄卵磷脂：南京绿叶制药有限公司生产，批号：19070107，其中：磷脂酰胆碱(PC)含量为93.0％，磷脂酰乙醇胺(PE)含量为1.4％。
磷脂酰乙醇胺(PE)：购自Avanti，批号：840021P-500MG-263，含量99.0％；
生物显微镜：日本奥林巴斯公司，型号：Olympus CX31
NANO粒度测定仪：马尔文公司，型号：马尔文NANO-ZS
2.试验过程：
2.1紫杉醇脂质体的制备：
添加磷脂酰乙醇胺(PE)到上述蛋黄卵磷脂中，使其PE含量达到7％，再进行紫杉醇脂质体的制备，考察其样品分散性及稳定性。
紫杉醇脂质体具体制备方法同试验例1。
2.2检测过程
采用生物显微镜观察脂质体的微观形态；利用NANO测定仪进行粒度检测，具体观测及检测结果见下表4所示：
表4
Figure BDA0002484914990000081
2.3试验结果
由上述试验结果可知：当蛋黄卵磷脂中，在磷脂酰胆碱含量大于85％时，PE含量为7％时，制备的紫杉醇脂质体稳定性较差，镜检分散性不好，粒径变化较大，包封率低，无法满足脂质体制剂要求；当蛋黄卵磷脂中PE含量为1.4时，制备的紫杉醇脂质体稳定性较好，粒径比较均一，包封率较高。
试验例5注射用紫杉醇脂质体长期稳定性试验
1、材料
蛋黄卵磷脂：南京绿叶制药有限公司生产，批号及含量如下：
17120407：磷脂酰胆碱(PC)含量87.3％，磷脂酰乙醇胺(PE)1.4％
17120507：磷脂酰胆碱(PC)含量87.7％磷脂酰乙醇胺(PE)含量1.4％
17120607：磷脂酰胆碱(PC)含量88.5％，磷脂酰乙醇胺(PE)含量1.6％
2.试验过程：
2.1制备紫杉醇脂质体
选择上述三个批号的蛋黄卵磷脂，按照试验例1制备方法制备了三批的紫杉醇脂质体，考察长期稳定性(2-8℃)，具体实验结果见表5所示：
表5
Figure BDA0002484914990000091
由稳定性结果可知，三批样品稳定性良好，各项指标均符合质量标准，批间一致性较好。
实施例1蛋黄卵磷脂的制备
称取精制蛋黄(湿粉)380kg加入无水乙醇950L进行匀浆30min，匀浆后离心，收集提取液，保留滤饼后再重复提取四次，合并所得收集提取液；
按精制蛋黄(湿粉):中性氧化铝＝1kg:0.5kg的比例向过滤后的提取液中加入中性氧化铝，匀浆50min后离心收集离心液，得吸附液；
按精制蛋黄(湿粉):针剂用活性炭＝1Kg:0.01Kg的比例向吸附液中加入针剂用活性炭，匀浆50min离心得脱色液；
将脱色液吸入浓缩器中进行真空浓缩，得浓缩液；将浓缩液过滤，收集过滤液；将过滤液用旋转蒸发器减压蒸馏，蒸去乙醇，得蛋黄卵磷脂(供注射用)。经HPLC-ELSD检测，PC含量为89.0％，PE含量为1.4％。
实施例2蛋黄卵磷脂的制备
称取精制蛋黄(湿粉)380kg加入无水乙醇950L进行匀浆30min，匀浆后离心，收集提取液，保留滤饼后再重复提取四次，合并所得收集提取液；
按精制蛋黄(湿粉):中性氧化铝＝1kg:0.4kg的比例向过滤后的提取液中加入中性氧化铝，匀浆50min后离心收集离心液，得吸附液；
按精制蛋黄(湿粉):针剂用活性炭＝1Kg:0.01Kg的比例向吸附液中加入针剂用活性炭，匀浆50min离心得脱色液；
将脱色液吸入浓缩器中进行真空浓缩，得浓缩液；将浓缩液过滤，收集过滤液；将过滤液用旋转蒸发器减压蒸馏，蒸去乙醇，得蛋黄卵磷脂(供注射用)。经HPLC-ELSD检测，PC含量为85.0％，PE含量为5.6％。
实施例3蛋黄卵磷脂的制备
称取精制蛋黄(湿粉)380kg加入无水乙醇950L进行匀浆30min，匀浆后离心，收集提取液，保留滤饼后再重复提取四次，合并所得收集提取液；
按精制蛋黄(湿粉):中性氧化铝＝1kg:0.6kg的比例向过滤后的提取液中加入中性氧化铝，匀浆50min后离心收集离心液，得吸附液；
按精制蛋黄(湿粉):针剂用活性炭＝1Kg:0.01Kg的比例向吸附液中加入针剂用活性炭，匀浆50min离心得脱色液；
将脱色液吸入浓缩器中进行真空浓缩，得浓缩液；将浓缩液过滤，收集过滤液；将过滤液用旋转蒸发器减压蒸馏，蒸去乙醇，得蛋黄卵磷脂(供注射用)。经HPLC-ELSD检测，PC含量为95.0％，PE含量为1.1％。
实施例4制备注射用紫杉醇脂质体
称取紫杉醇原料1.2kg，蛋黄卵磷脂30kg(其中，PC含量为93.4％，PE含量为1.42％)，胆固醇4.12kg，溶于适量乙醇至完全溶解成澄清的溶液，经0.22um滤芯除菌过滤后加入若干个旋转瓶中，置恒温水浴(53℃±2℃)进行减压成干燥脂质膜；在上述形成脂质膜的旋转瓶内加入含有480g苏氨酸的5％葡萄糖溶液280L，在35℃水浴条件下进行水化成乳白色的脂质体溶液，再经挤出装置整粒，得粒径符合要求的紫杉醇脂质体，分装于西林瓶中，使每瓶含紫杉醇30mg，经过冷冻干燥，即得疏松块状的注射用紫杉醇脂质体。
实施例5制备注射用紫杉醇脂质体
称取紫杉醇原料1.2kg，蛋黄卵磷脂48kg(其中，PC含量为90.1％，PE含量为2.35％)，胆固醇2.4kg，溶于适量乙醇至完全溶解成澄清的溶液，经0.22um滤芯除菌过滤后加入若干个旋转瓶中，置恒温水浴(53℃±2℃)进行减压成干燥脂质膜；在上述形成脂质膜的旋转瓶内加入含有480g赖氨酸的5％葡萄糖溶液264L，在30℃水浴条件下进行水化成乳白色的脂质体溶液，再经挤出装置整粒，得粒径符合要求的紫杉醇脂质体，分装于西林瓶中，使每瓶含紫杉醇30mg，经过冷冻干燥，即得疏松块状的注射用紫杉醇脂质体。
实施例6制备注射用紫杉醇脂质体
称取紫杉醇原料1.2kg，精制蛋黄卵磷脂20kg(其中，PC含量为88.3％，PE含量为3.19％)，胆固醇1.2kg，溶于适量乙醇至完全溶解成澄清的溶液，经0.22um滤芯除菌过滤后加入若干个旋转瓶中，置恒温水浴(53℃±2℃)进行减压成干燥脂质膜；在上述形成脂质薄膜的旋转瓶内加入蛋氨酸480g的5％葡萄糖溶液260L，在25℃水浴条件下进行水合成乳白色的脂质体溶液，再经挤出装置整粒，得粒径符合要求的紫杉醇脂质体，分装于西林瓶中，使每瓶含紫杉醇30mg，经过冷冻干燥，即得疏松块状的注射用紫杉醇脂质体。
实施例7制备注射用紫杉醇脂质体
称取紫杉醇原料1.2kg，精制蛋黄卵磷脂36kg(其中，PC含量为86.5％，PE含量为5.02％)，胆固醇3.6kg，溶于适量乙醇至完全溶解成澄清的溶液，经0.22um滤芯除菌过滤后加入旋转瓶中，置恒温水浴(53℃±2℃)进行减压成膜，干燥；在上述形成脂质薄膜的旋转瓶内加入含有谷氨酸480g的5％葡萄糖溶液272L，在40℃水浴条件下进行水化成乳白色的脂质体溶液，再经挤出装置整粒，得粒径符合要求的紫杉醇脂质体，分装于西林瓶中，使每瓶含紫杉30mg，经过冷冻干燥，即得疏松块状的注射用紫杉醇脂质体。

Claims (1)

1.一种注射用紫杉醇脂质体，其特征在于采用如下方法制备：称取紫杉醇1.2kg，磷脂酰胆碱重量百分比含量为93.4％、磷脂酰乙醇胺重量百分比含量为1.42%的蛋黄卵磷脂30kg，胆固醇4.12kg，溶于乙醇至完全溶解成澄清的溶液，经0.22um滤芯除菌过滤后加入旋转瓶中，置恒温水浴53℃±2℃进行减压成干燥脂质膜；在上述形成脂质膜的旋转瓶内加入含有480g 苏氨酸的5%葡萄糖溶液280L，在35℃水浴条件下进行水化成乳白色的脂质体溶液，再经挤出装置整粒，得平均粒径不得过3.0um的紫杉醇脂质体，分装于西林瓶中，使每瓶含紫杉醇30mg，经过冷冻干燥即得。
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