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CN111295373A - 用于治疗脑损伤的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗脑损伤的组合物和方法 Download PDF

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CN111295373A CN201880070936.8A CN201880070936A CN111295373A CN 111295373 A CN111295373 A CN 111295373A CN 201880070936 A CN201880070936 A CN 201880070936A CN 111295373 A CN111295373 A CN 111295373A
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Abstract

本发明提供用于治疗脑损伤的化合物和组合物、方法及其用途。

Description

用于治疗脑损伤的组合物和方法
技术领域
本文所描述的本发明涉及用于治疗脑损伤的化合物和组合物、方法及其用途。例如，本文所描述的本发明涉及用于治疗脑损伤的血管加压素受体调节剂和组合物、方法及其用途。
背景技术
据报导，每年有250万美国人遭受创伤性脑损伤(TBI)。据报导，这些损伤导致50,000例死亡和275,000例入院。此外，已报导，这些损伤导致每位患者平均终生费用为55万美元，每年的经济负担估计为860亿美元。TBI在美国造成三分之一的与损伤有关的死亡，并且是35岁以下和65岁以上人群死亡和残疾的主要原因之一。
脑损伤通常具有脑水肿和肿胀的共同特征。脑水肿通常在TBI中被称为继发性损伤，是继原发性损伤之后的主要原因，并且是导致发病率和死亡率的主要因素。留置不治疗，脑损伤还可导致严重的认知、学习和记忆障碍。另外，脑损伤可导致运动功能的丧失。脑水肿可由大脑创伤以及其他非创伤性原因产生，所述非创伤性原因诸如缺血性卒中、癌症和可起因于其他疾病或病状(诸如脑膜炎或脑炎)的大脑发炎。需要一种减轻或预防中度至重度TBI的影响的治疗以填补这一关键的护理空白，所述中度至重度TBI包括由单次事故(诸如车祸、跌倒等)导致的闭合性头部非穿透性中度TBI。因此，目前存在对用于治疗脑损伤的化合物、组合物和方法的需求。
已发现，本文所描述的选择性精氨酸血管加压素V1a受体(V1aR)拮抗剂适用于治疗脑损伤。也已出乎意料地发现，化合物在治疗起因于脑损伤的水肿以及认知、记忆和学习缺陷中有效。应理解，本文所描述的组合物、方法和用途不受脑损伤根源限制，所述脑损伤实际上可源于广泛多种原因，包括(但不限于)头部的撞击、快速加速或减速、冲击波、化疗(诸如CAR-T疗法)，或作为与另一疾病的共病。
精氨酸血管加压素(AVP)为一种在大脑影响大脑血管抗性和大脑渗水性中的化学信号。在不受理论束缚的情况下，本文表明，AVP为一种在大脑影响大脑血管抗性和大脑渗水性中的化学信号，并且可造成头部创伤或损伤后的病理生理学。这些脑血管效果是经由V1aR受体介导的，所述受体在所有哺乳动物中的和皮层下大脑区域中高度表达。然而，已报导，脑损伤的全身性治疗由起因于周边V1aR受体的竞争性拮抗的不需要的副作用复杂化，所述副作用诸如大脑血液流动降低、血压降低或其他心血管功能丧失。Krieg等人,J.Neurotrauma32:221-27(2015)。
已出乎意料地发现，本文所描述的化合物可全身性施用，包括在中枢神经系统(CNS)中以治疗有效剂量的口服施用，而对于血压或心血管功能无临床上显著不良影响。
发明内容
在本发明的一个说明性实施方案中，本文描述选择性V1aR拮抗剂和使用此类血管加压素拮抗剂的组合物和方法。在另一说明性实施方案中，本文描述选择性V1aR拮抗剂和使用此类V1aR拮抗剂的组合物和方法，其经配置以在向宿主动物施用后达到或能够产生在1nM至至少约100nM范围内的CNS浓度。在另一说明性实施方案中，本文描述选择性V1aR拮抗剂和使用此类V1aR拮抗剂的组合物和方法，其经配置以在向宿主动物施用后达到或能够产生在1nM至至少约10nM范围内、或至少约1nM的CNS浓度。在另一说明性实施方案中，本文描述高强效且选择性V1aR拮抗剂和使用此类V1aR拮抗剂的组合物和方法，其经配置以在向宿主动物施用后达到或能够产生至少约100pM、至少约10pM或至少约1pM的CNS浓度。
本文已发现，脑损伤可用本文所述的选择性V1aR拮抗剂治疗。在一个实施方案中，血管加压素受体拮抗剂具有下式：
Figure BDA0002473548740000031
和其药学上可接受的盐；其中
A为羧酸、酯或酰胺；
B为羧酸、酯或酰胺；或B为醇或硫醇，或其衍生物，包括其烷基、芳基或酰基衍生物；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤基、卤烷基、氰基、甲酰基、烷羰基或选自由-CO2R8、-CONR8R8'和-NR8(COR9)组成的组的取代基；其中R8和R8'各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳烷基；或R8和R8'与连接氮原子一起形成杂环基；并且其中R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基和R8R8'N-(C1-C4烷基)；
R3为氨基、酰胺基、酰基酰胺基或脲基，其任选地被取代；或R3为连接于氮原子的含氮杂环基；以及
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷羰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳基卤烷基、任选地被取代的芳基烷氧基烷基、任选地被取代的芳基烯基、任选地被取代的芳基卤烯基或任选地被取代的芳基炔基。
在另一个实施方案中，本文也描述含有所述化合物中的一者或多者的药物组合物。在一个方面中，组合物包括治疗有效量的一种或多种化合物，以治疗患有脑损伤的宿主动物。应理解，组合物可包括其他组分和/或成分，包括(但不限于)其他治疗活性化合物和/或一种或多种载剂、稀释剂、赋形剂和其类似物，及其组合。在另一个实施方案中，本文也描述使用所述化合物和药物组合物用于治疗患有脑损伤的宿主动物的方法。在一个方面中，所述方法包括向宿主动物施用本文所描述的化合物和/或组合物中的一者或多者的步骤。在另一方面中，所述方法包括施用治疗有效量的一种或多种本文中所描述的化合物和/或组合物，以治疗宿主动物脑损伤。在另一个实施方案中，本文也描述所述化合物和药物组合物的用途，其用于制造用于治疗患有脑损伤的宿主动物的药物。在一个方面中，所述药物包括治疗有效量的一种或多种本文所描述的化合物和/或组合物。
在此应理解，本文所描述的化合物可单独或与适用于治疗脑损伤的其他化合物组合使用，所述其他化合物包括可通过相同或不同作用模式治疗有效的那些化合物。另外，在此应理解，本文所描述的化合物可与经施用以治疗脑损伤的其他症状的其他化合物组合使用，所述其他症状诸如疼痛、发炎、恶心、呕吐、视力模糊、晕厥和类似症状。
附图说明
图1示出新物体识别测试的结果；对照组(CG)、损伤组(IG)、处理组(TG)；*(p<0.05)，**(p<0.01)，***(p<0.001)。
图2A示出巴恩斯迷宫测试(Barnes Maze Test)的结果；对照组(CG)、损伤组(IG)、处理组(TG)；*(p<0.05)，**(p<0.01)。
图2B示出按天分解的巴恩斯迷宫测试的结果；对照组(●)、损伤组(○)、处理组(□)；*(p<0.05)，**(p<0.01)。
图3示出损伤组与处理组的静息态功能连接性比较。
图4A示出展现损伤组区域G中观察到的低连接性的3D组织的玻璃脑。
图4B示出展现处理组区域G中观察到的高连接性的3D组织的玻璃脑。
图5示出侧脑室的扫描和体积；对照组(CG)、损伤组(IG)、处理组(TG)。
图6示出展现损伤组和处理组区域M中观察到的低连接性的3D组织的玻璃脑。
具体实施方式
本文描述一种或多种V1aR拮抗剂的用途，其用于治疗脑损伤。本文所描述的化合物可具有极大地改良罹患脑损伤的那些患者的生活的潜能，所述脑损伤包括(但不限于)创伤性脑损伤(TBI)(包括爆震TBI)、脑水肿、慢性创伤性脑病(CTE)、蛛网膜下腔出血、卒中、脑震荡和跌倒伤。
通过以下说明项描述本发明的若干说明性实施方案：
描述一种用于治疗宿主动物的脑损伤的方法，其中所述方法包括向所述宿主动物施用包含本文所描述的一种或多种选择性V1aR拮抗剂的组合物。
描述一种用于治疗宿主动物的脑损伤的方法，其中所述脑损伤至少部分由撞击、创伤性脑损伤(TBI)、轻微TBI、爆震TBI、脑水肿、慢性创伤性脑病(CTE)、蛛网膜下腔出血、卒中、缺血性卒中、脑震荡和跌倒伤或其组合引起，并且其中所述方法包括向所述宿主动物施用包含一种或多种本文所描述的选择性V1aR拮抗剂的组合物。
如前述项中任一项的方法，其中所述脑损伤表征为水肿(诸如侧脑室水肿)、认知缺陷、学习缺陷、记忆缺陷或运动缺陷或前述内容中的任一者的组合。
如前述项中任一项的方法，其中所述拮抗剂中的一种或多种选自下式的化合物：
Figure BDA0002473548740000061
和其药学上可接受的盐，其中
A为羧酸、酯或酰胺；
B为羧酸、酯或酰胺；或B为醇或硫醇，或其衍生物；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤基、卤烷基、氰基、甲酰基、烷羰基或选自由-CO2R8、-CONR8R8'和-NR8(COR9)组成的组的取代基；其中R8和R8'各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳烷基；或R8和R8'与连接氮原子一起形成杂环基；并且其中R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基和R8R8'N-(C1-C4烷基)；
R3为氨基、酰胺基、酰基酰胺基或脲基，其任选地被取代；或R3为连接于氮原子的含氮杂环基；以及
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷羰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳基卤烷基、任选地被取代的芳基烷氧基烷基、任选地被取代的芳基烯基、任选地被取代的芳基卤烯基或任选地被取代的芳基炔基。
如前述项中任一项的方法，其中所述拮抗剂中的一种或多种选自下式的化合物：
Figure BDA0002473548740000071
和其药学上可接受的盐，其中
A和A'各自独立地选自-CO2H或其酯或酰胺衍生物；
n为选自0至约3的整数；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤基、卤烷基、氰基、甲酰基、烷羰基或选自由-CO2R8、-CONR8R8'和-NR8(COR9)组成的组的取代基；其中R8和R8'各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳烷基；或R8和R8'与连接氮原子一起形成杂环；并且其中R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基和R8R8'N-(C1-C4烷基)；
R3为氨基、酰胺基、酰基酰胺基或脲基，其任选地被取代；或R3为连接于氮原子的含氮杂环基；以及
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷羰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳基卤烷基、任选地被取代的芳基烷氧基烷基、任选地被取代的芳基烯基、任选地被取代的芳基卤烯基或任选地被取代的芳基炔基。
如前述项中任一项的方法，其中所述拮抗剂中的一种或多种选自下式的化合物：
Figure BDA0002473548740000081
和其药学上可接受的盐，其中
A为-CO2H，或其酯或酰胺衍生物；
Q为氧；或Q为硫或二硫化物，或其氧化衍生物；
n为1至3的整数；
R1、R2、R3和R4为如式I中所定义；以及
R5"选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基，和任选地被取代的氨基烷基。
如前述项中任一项的方法，其中A为-CO2R5；其中R5选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳烷基、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)。
如前述项中任一项的方法，其中A为单取代酰胺基、双取代酰胺基或任选地被取代的含氮杂环酰胺基。
如前述项中任一项的方法，其中杂环基独立地选自四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基为任选地存在的N-取代C1-C4烷基或任选地被取代的芳基(C1-C4烷基)。应理解，在每次出现于本文所描述的各种实施方案时，杂环基在各情况下独立地选择。
如前述项中任一项的方法，其中R6独立地选自氢或烷基；并且R7在各情况下独立地选自烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳烷基。如前述项中任一项的方法，其中R6和R7与连接氮原子一起形成任选地被取代的杂环，诸如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基也为任选地存在的N-取代R13；其中R13在各情况下独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基羰基、任选地被取代的芳氧基羰基、任选地被取代的芳烷基和任选地被取代的芳酰基。也应理解，在每次出现于本文所描述的各种实施方案时，R6和R7在各情况下各自独立地选择。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为酰胺。如前述项中任一项的方法，其中A和A'均为酰胺。如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为二级胺的酰胺，也在本文中称为二级酰胺。如前述项中任一项的方法，其中A和A'均为二级酰胺。应理解，二级酰胺包括连接于氮的环状胺的酰胺。
如前述项中任一项的方法，其中A为酰胺。如前述项中任一项的方法，其中A为二级胺的酰胺，也在本文中称为二级酰胺。
如前述项中任一项的方法，其中所述拮抗剂为二酯、酸-酯或二酸，包括其药学上可接受的盐，其中A和A'中的每一者被独立地选择。如前述项中任一项的方法，其中所述拮抗剂为酯-酰胺，其中A和A'中的一者为酯，并且另一者为酰胺。如前述项中任一项的方法，其中所述拮抗剂为二酰胺，其中A和A'中的每一者独立地选自单取代酰胺基、双取代酰胺基和任选地被取代的含氮杂环酰胺基。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为式C(O)NHX-的独立选择的单取代酰胺基，其中X选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、杂环基、杂环基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每个杂环基被独立地选择。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为式C(O)NR14X-的独立选择的双取代酰胺基，其中R14选自羟基、烷基、烷氧基羰基和苯甲基；并且X选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、杂环基、杂环基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每个杂环基被独立地选择。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为连接于氮的独立选择的任选地被取代的含氮杂环的酰胺。说明性含氮杂环包括(但不限于)吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、吗啉基、噁二唑烷基、噻二唑烷基和1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基；其中的每一者任选地被取代。此类任选地存在的取代基包括如本文中所定义的基团R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基)。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'独立地为连接于氮的任选地被取代的2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'独立地为连接于氮的任选地被取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为连接于氮的任选地被取代的哌啶基的独立选择的酰胺。说明性任选地存在的取代基包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为在4-位置被取代且连接于氮的独立选择的哌啶基。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为连接于氮的任选地被取代的哌嗪基的独立选择的酰胺。说明性任选地存在的取代基包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为在4-位置被取代且连接于氮的独立选择的哌嗪基。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为连接于氮的任选地被取代的高哌嗪基的独立选择的酰胺。说明性任选地存在的取代基包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为在4-位置被取代且连接于氮的独立选择的高哌嗪基。前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为在4-位置被烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)取代且连接于氮的独立选择的高哌嗪基。
如前述项中任一项的方法，其中A'为单取代酰胺基、双取代酰胺基或任选地被取代的含氮杂环酰胺基。前述项中任一项的方法，其中A'为-CO2R5'；其中R5'选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳烷基、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)；其中杂环基在每次出现时独立地选自四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基任选地经C1-C4烷基N-取代或为任选地被取代的芳基(C1-C4烷基)。如前述项中任一项的方法，其中R5'为任选地被取代的杂环基烷基或任选地被取代的氨基烷基，包括R6R7N-(C2-C4烷基)。
如前述项中任一项的方法，其中A具有下式：
Figure BDA0002473548740000121
其中RN为氢或任选地被取代的烷基或形成酰胺前药的基团；Ra为氢或任选地被取代的烷基；并且RAr为氢或一个或多个芳基取代基，诸如(但不限于)卤基、羟基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、硝基，和其类似基团。如前述项中任一项的方法，其中RN、Ra和RAr中的至少一者不为氢。如前述项中任一项的方法，其中RN和Ra中的至少一者不为氢。在另一个实施方案中，A具有下式：
Figure BDA0002473548740000122
其中RN、Ra和RAr为如本文中所定义。
如前述项中任一项的方法，其中A选自单取代酰胺基、双取代酰胺基和任选地被取代的含氮杂环酰胺基。如前述项中任一项的方法，其中A为任选地被取代的1-四氢萘胺的酰胺。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为式C(O)NHX的单取代酰胺基，其中X选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、杂环基、杂环基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每个杂环基被独立地选择。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为式C(O)NR14X的双取代酰胺基，其中R14选自羟基、烷基、烷氧基羰基和苯甲基；并且X选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、杂环基、杂环基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每个杂环基被独立地选择。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为连接于氮的任选地被取代的含氮杂环的酰胺。说明性含氮杂环包括(但不限于)吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、吗啉基、噁二唑烷基、噻二唑烷基和1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基；其中的每一者任选地被取代。此类任选地存在的取代基包括如本文中所定义的基团R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基)。
如前述项中任一项的方法，其中A为连接于氮的任选地被取代的2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基。
如前述项中任一项的方法，其中A为连接于氮的任选地被取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为连接于氮的任选地被取代的哌啶基的酰胺。说明性任选地存在的取代基包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为在4-位置被取代且连接于氮的哌啶基。
前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为连接于氮的任选地被取代的哌嗪基的酰胺。说明性任选地存在的取代基包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为在4-位置被取代且连接于氮的哌嗪基。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为连接于氮的任选地被取代的高哌嗪基的酰胺。说明性任选地存在的取代基包括羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为在4-位置被取代且连接于氮的高哌嗪基。如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为在4-位置被烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)取代且连接于氮的高哌嗪基。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为连接于氮的杂环的酰胺，其中杂环经杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基取代。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为任选地被取代的苯甲基、任选地被取代的1-萘基甲基或任选地被取代的2-萘基甲基胺的酰胺。任选地存在的取代基包括(但不限于)：2,3-二氯基、2,5-二氯基、2,5-二甲氧基、2-三氟甲基、2-氟-3-三氟甲基、2-氟-5-三氟甲基、2-甲基、2-甲氧基、3,4-二氯、3,5-二三氟甲基、3,5-二氯基、3,5-二甲基、3,5-二氟基、3,5-二甲氧基、3-溴基、3-三氟甲基、3-氯-4-氟基、3-氯基、3-氟-5-三氟甲基、3-氟基、3-甲基、3-硝基、3-三氟甲氧基、3-甲氧基、3-苯基、4-三氟甲基、4-氯-3-三氟甲基、4-氟-3-三氟甲基、4-甲基和其类似基团。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为任选地被取代的苯甲基-N-甲胺的酰胺。在另一个实施方案中，式(I)或(II)中的A为任选地被取代的苯甲基-N-丁胺(包括正丁基和叔丁基)的酰胺。如前述项中任一项的方法，其中A为任选地被取代的苯甲基-N-苯甲胺的酰胺。任选地存在的取代基包括(但不限于)2,3-二氯基、3,5-二氯基、3-溴基、3-三氟甲基、3-氯基、3-甲基和其类似基团。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为任选地被取代的1-苯乙基、2-苯乙基、2-苯丙基或1-苯基苯甲胺的酰胺。如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为任选地被取代的1-苯乙基、2-苯乙基、2-苯丙基、1-苯基苯甲胺-N-甲胺的酰胺。如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为任选地被取代的2-苯基-β-丙氨酸或其衍生物、1-苯丙醇胺和其类似基团的酰胺。任选地存在的取代基包括(但不限于)3-三氟甲氧基、3-甲氧基、3,5-二甲氧基、2-甲基和其类似基团。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为任选地被取代的1-苯基环丙基、1-苯基环戊基或1-苯基环己胺的酰胺。任选地存在的取代基包括(但不限于)3-氟基、4-甲氧基、4-甲基、4-氯基、2-氟基和其类似基团。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为任选地被取代的杂芳基甲胺的酰胺，包括(但不限于)2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和其类似基团。任选地存在的取代基包括(但不限于)5-甲基、3-氯基、2-甲基和其类似基团。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为部分饱和的双环芳基的酰胺，包括(但不限于)1-、2-、4-和5-茚满胺、1-和2-四氢萘胺、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和其类似基团，其中的每一者任选地被取代。
如前述项中任一项的方法，其中A和/或A'为被取代的哌啶或哌嗪的酰胺。所述哌啶或哌嗪的取代基包括杂环基、杂环基烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的芳烷基。说明性哌啶和哌嗪包括以下各式：
Figure BDA0002473548740000151
如前述项中任一项的方法，其中A'为连接于氮的被取代的杂环的酰胺。取代基包括烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和芳烷基。如前述项中任一项的方法，其中A'为经烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代的连接于氮的杂环的酰胺。
如前述项中任一项的方法，其中A'为任选地被取代的芳基杂环胺、芳烷基杂环胺、杂环基烷基胺或杂芳基烷基胺的酰胺。如前述项中任一项的方法，其中A'为哌啶-1-基哌啶或哌啶-1-基烷基哌啶的酰胺。在另一个实施方案中，烷基为C1-C2烷基。
如前述项中任一项的方法，其中A为被取代的哌啶或哌嗪的酰胺。
如前述项中任一项的方法，其中B为醇或硫醇，或其衍生物，包括其烷基、芳基或酰基衍生物。
如前述项中任一项的方法，其中Q为氧或硫。
如前述项中任一项的方法，其中R5"为任选地被取代的芳烷基。
如前述项中任一项的方法，其中R5"为任选地被取代的芳基(C2-C4烷基)。如前述项中任一项的方法，其中R5"为任选地被取代的芳基(C1-C2烷基)。如前述项中任一项的方法，其中R5"为任选地被取代的苯甲基。如前述项中任一项的方法，其中R5"为任选地被取代的烷基。。
如前述项中任一项的方法，其中n为1或2。如前述项中任一项的方法，其中n为1。
如前述项中任一项的方法，其中R2为氢、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、甲酰基、烷羰基或选自由-CO2R8和-CONR8R8'组成的组的取代基，其中R8和R8'各自独立地选自氢和烷基。如前述项中任一项的方法，其中R2为氢或烷基。如前述项中任一项的方法，其中R2为氢。
如前述项中任一项的方法，其中R1为氢。如前述项中任一项的方法，其中R1为甲基。如前述项中任一项的方法，其中R1和R2均为氢。
如前述项中任一项的方法，其中R3具有以下各式：
Figure BDA0002473548740000171
其中R10和R11各自独立地选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代环烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳基烷氧基、任选地被取代的芳烷基羰氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基和其类似基团；并且R12选自氢、烷基、环烷基、烷氧基羰基、任选地被取代的芳氧基羰基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳酰基和其类似基团。
如前述项中任一项的方法，其中R3具有以下各式：
Figure BDA0002473548740000172
其中R10、R11和R12如本文中所定义。
如前述项中任一项的方法，其中R3具有以下各式：
Figure BDA0002473548740000181
其中R10、R11和R12如本文中所定义。
如前述项中任一项的方法，其中R3具有下式：
Figure BDA0002473548740000182
其中R10和R11如本文中所定义。
如前述项中任一项的方法，其中R3具有下式：
Figure BDA0002473548740000183
其中R10在本文中所定义。
如前述项中任一项的方法，其中R10为烷基、芳基或芳烷基，其每一者任选地被取代；或其中R10为任选地被取代的芳基。
如前述项中任一项的方法，其中R4具有下式：
Figure BDA0002473548740000184
其中Y为吸电子基团，诸如卤基，并且Y1为氢或一个或多个芳基取代基，诸如(但不限于)卤基、羟基、氨基、硝基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基和其类似基团。应理解，式中的双键可全部或基本上全部为(E)、全部或基本上全部为(Z)或其混合物。如前述项中任一项的方法，其中式中的双键全部或基本上全部为(E)。如前述项中任一项的方法，其中R4具有下式：
Figure BDA0002473548740000191
其中Y1如本文中所定义。在另一个实施方案中，Y1不为氢。
如前述项中任一项的方法，其中n为1，α-碳的立体化学为(S)或(R)，或为差向异构混合物。如前述项中任一项的方法，其中n为1，α-碳的立体化学为(R)。如前述项中任一项的方法，其中n为2，α-碳的立体化学为(S)。如前述项中任一项的方法，其中n为1且Q为氧，α-碳的立体化学为(R)。如前述项中任一项的方法，其中n为1且Q为硫，α-碳的立体化学为(S)。应了解，式(I)和(II)的化合物在α-碳处为手性的，除了当A＝A'且n＝0时。
如前述项中任一项的方法，其中至少一种化合物具有小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM或小于约10nM的血管加压素V1a受体结合亲和力(IC50)。
如前述项中任一项的方法，其中至少一种化合物为AVN228(实施例233)。
如前述项中任一项的方法，其中至少一种化合物为AVN246(实施例224)。
如前述项中任一项的方法，其中至少一种化合物为AVN251(实施例225)。
如前述项中任一项的方法，其中至少一种化合物为AVN296(实施例232E)。
如前述项中任一项的方法，其中至少一种化合物为AVN576(实施例266)。
如前述项中任一项的方法，其中施用步骤包括以单次或分次形式的前述项中任一项的一种或多种化合物的约160至约700mg的总日剂量。
如前述项中任一项的方法，其中施用步骤包括以单次或分次形式的前述项中任一项的一种或多种化合物的约160至约500mg的总日剂量。
如前述项中任一项的方法，其中施用步骤包括以单次或分次形式的前述项中任一项的一种或多种化合物的约160至约400mg的总日剂量。
如前述项中任一项的方法，其中施用步骤包括以单次或分次形式的前述项中任一项的一种或多种化合物的约160至约320mg的总日剂量。
如前述项中任一项的方法，其中施用步骤包括以单次或分次形式的前述项中任一项的一种或多种化合物的约160至约240mg的总日剂量。
如前述项中任一项的方法，其中所述形式用于经口施用。
如前述项中任一项的方法，其中所述形式用于快速或立即释放经口施用。
如前述项中任一项的方法，其中所述形式用于非经肠施用。
应理解，在紧急情形下，快速或立即释放经口施用和/或非经肠施用将提供高Cmax与极短Tmax。在不受理论束缚的情况下，本文中认为，快速或立即释放经口施用和/或非经肠施用将防止由留置未治疗的脑损伤引起的下游损害，诸如由细胞过程产生和在创伤后数分钟至数天发生的生物化学级联的二级损伤事件。二级损伤事件包括损害血脑屏障、释放引起发炎的因子、自由基过载、兴奋性毒性(过高释放神经传递素谷氨酸)、钙和钠离子流入神经元、粒线体功能障碍、与其细胞体分开的大脑白质中的轴突受损、至大脑的血流变化(包括缺血、大脑缺氧、脑水肿和颅内压升高)。
如前述项中任一项的方法，其中所述施用步骤包括q.d.给药方案。
如前述项中任一项的方法，其中所述施用步骤包括b.i.d.给药方案。
如前述项中任一项的方法，其中所述施用步骤包括缓释给药方案。
一种适用于或能够治疗宿主动物的脑损伤或病症的药物组合物，所述组合物包含前述项中任一项的一种或多种化合物，和任选地存在的一种或多种载剂、稀释剂或佐剂或其组合。
一种适用于或能够治疗宿主动物的脑损伤或病症的单位剂量或单位剂型，所述组合物包含前述项中任一项的一种或多种化合物，和任选地存在的一种或多种载剂、稀释剂或佐剂或其组合。
如前述项中任一项的单位剂量或单位剂型，其包含以单次或分次形式的总共约80至约350mg的一种或多种如前述项中任一项的化合物。
如前述项中任一项的单位剂量或单位剂型，其包含以单次或分次形式的总共约80至约250mg的一种或多种如前述项中任一项的化合物。
如前述项中任一项的单位剂量或单位剂型，其包含以单次或分次形式的总共约80至约200mg的一种或多种如前述项中任一项的化合物。
如前述项中任一项的单位剂量或单位剂型，其包含以单次或分次形式的总共约80至约160mg的一种或多种如前述项中任一项的化合物。
如前述项中任一项的单位剂量或单位剂型，其包含以单次或分次形式的总共约80至约120mg的一种或多种如前述项中任一项的化合物。
如前述项中任一项的单位剂量或单位剂型，其适用于经口传递。
如前述项中任一项的单位剂量或单位剂型，其适用于缓释。
应理解，前述项中的每一者和在式(I)的本文所描述的实施方案中的每一者中，A、A'、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5和其类似者中的每一者的不同属、亚属和物种可非限制性地组合，并且因此本发明的各此类其他实施方案进而通过所述组合描述。也应理解，前述项中的每一者和在式(II)的本文所描述的实施方案中的每一者中，A、Q、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5、R5"和其类似者中的每一者的不同属、亚属和物种可非限制性地组合，并且因此本发明的各此类其他实施方案进而通过所述组合描述。例如，如前述项中任一项的方法，其中描述式(I)化合物，其中
(a)A具有下式
Figure BDA0002473548740000221
其中RN、Ra和RAr如本文中所定义；并且n为1；
(b)n为1，并且R1为氢；
(c)A具有下式
Figure BDA0002473548740000231
其中RN、Ra和RAr如本文中所定义；n为1；并且R1为氢；
(d)R1和R3均为氢；
(e)R1和R2均为氢；并且R3具有下式：
Figure BDA0002473548740000232
其中R10、R11和R12如本文中所定义；
(f)A具有下式
Figure BDA0002473548740000233
其中RN、Ra和RAr如本文中所定义；n为1；R1和R2均为氢；并且R3具有下式：
Figure BDA0002473548740000234
其中R10和R11如本文中所定义；
(g)A具有下式
Figure BDA0002473548740000241
其中RN、Ra和RAr如本文中所定义；n为1；R1和R2均为氢；并且A'具有下式：
Figure BDA0002473548740000242
和其类似者。
应了解，在本文所描述的说明项和实施方案中，A和/或A'可包括手性中心，光学纯对映异构体中的任一者可包括于本文所描述的化合物中；或者，可使用外消旋形式。例如，以下对映异构体中的任一者或二者可包括于本文所描述的化合物中：(R)-1-(3-甲氧苯基)乙胺、(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺、(R)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(R)-1-茚满胺、(R)-α,N-二甲基苯甲胺、(R)-α-甲基苯甲胺、(S)-1-(3-甲氧苯基)乙胺、(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺、(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(S)-1-茚满胺和(S)-α-甲基苯甲胺和其类似者。
在另一个实施方案中，本文所描述的化合物跨过血脑屏障(BBB)且展示高CNS渗透性。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物在大脑中展示有效剂量水平以用于治疗脑损伤。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物展现位于或超过治疗脑损伤中的临床功效所需的那些血浆水平的血浆水平。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物展现与每天两次(b.i.d.)给药一致的药物动力学。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物展现与每天一次(q.d.)给药一致的药物动力学。在本文中应理解，b.i.d.和q.d.给药可为改良患者顺应性中的重要特征，导致总体临床效果增强。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物在胃和血液中代谢稳定。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物展现与治疗脑损伤一致的体内和体外心血管安全概况。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物展现体内呼吸安全性。
在另一个实施方案中，本文所描述的化合物和含有其的药物组合物和药物展现高血浆水平和高脑水平，包括在口服施用的情况下。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物和含有其的药物组合物和药物能够跨过血脑屏障(BBB)，包括在口服施用的情况下。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物和含有其的药物组合物和药物，在与其他预定GPCR或其他预定受体不显著或竞争结合的情况下，展现高CNS生物可用性和高亲和力，所述受体包括(但不限于)神经传递质相关受体、类固醇受体、离子通道、第二信使受体、前列腺素受体、生长因子和激素受体、其他脑和胃肠道肽受体、其他酶和其类似者。在一个方面中，本文所描述的化合物和含有其的药物组合物和药物相对于包括35个GPCR的64个受体的标准图(Novascreen图)在100nM处为非活性或基本上非活性的，所述受体包括神经传递质相关受体、类固醇受体、离子通道、第二信使受体、前列腺素受体、生长因子受体、激素受体、脑/肠道肽(不包括血管加压素1)和酶。
在不受理论束缚的情况下，在本文中认为，AVP和相关肽代表脊椎动物中的一系列化学信号，并且在控制社会行为和情感中起重要作用。AVP在所有哺乳动物的下丘脑中的神经元中合成。AVP自中突中的神经末梢释放且运送至垂体腺，AVP于所述垂体腺中促进促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放且经由其在垂体AVP受体处的作用最终促进循环中的应激激素的水平。自垂体中的神经末梢，AVP也进入全身血流，AVP于其中作用于心脏和血管以影响心脏性能且作用于肾以减少尿量。也在整个大脑边缘系统中发现AVP神经元和神经纤维。AVP通过与中枢神经系统和某些周边组织/位点中的特异性G蛋白偶联受体(GPCR)结合而发挥其生理和行为效果。已鉴别三种不同AVP受体亚型：V1a、V1b和V2。V1a为发现于边缘系统和皮层中的主要AVP受体，V1b受体位于边缘系统和垂体腺中，但其不如V1a分布广泛。V2受体位于肾中，所述受体于其中介导血管加压素的抗利尿效果。在本文中认为，V2不在成年动物或人的神经系统中表达。
在另一个实施方案中，本文所描述的化合物在V1a AVP受体处选择性地具活性。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物在V1a AVP受体处选择性地具活性，并且在其他AVP受体，诸如AVP受体的V1b和/或V2亚型处具有较少活性、基本上较少活性和/或为非活性的。在另一个实施方案中，相较于V1b和/或V2受体，本文所描述的化合物对于V1a受体为10倍选择性的。在另一个实施方案中，相较于V1b和/或V2受体，本文所描述的化合物对于V1a受体为100倍选择性的。在另一个实施方案中，相较于V1b和/或V2受体，本文所描述的化合物对于V1a受体为1000倍选择性的。在另一个实施方案中，相较于V1b和/或V2受体，本文所描述的化合物对于V1a受体为10,000倍选择性的。
在另一个实施方案中，相较于其他G蛋白偶联受体(GPCR)，本文所描述的化合物在V1a AVP受体处选择性地具活性。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物在V1a AVP受体处选择性地具活性，并且在其他GPCR处具有较少活性、基本上较少活性和/或为非活性的。在另一个实施方案中，相较于其他GPCR，本文所描述的化合物对于V1a受体为10倍选择性的。在另一个实施方案中，相较于其他GPCR，本文所描述的化合物对于V1a受体为100倍选择性的。在另一个实施方案中，相较于其他GPCR，本文所描述的化合物对于V1a受体为1000倍选择性的。在另一个实施方案中，相较于其他GPCR，本文所描述的化合物对于V1a受体为10,000倍选择性的。
在另一个实施方案中，本文所描述的化合物和含有其的药物组合物和药物具有情境依赖的特定行为效果(参见例如Ferris和Potegal Physiology and Behavior,44:235-239(1988))。例如，在另一个实施方案中，本文所描述的化合物和含有其的药物组合物和药物在调节神经精神病症中有效，但对于性行为具有极小效果或无效果。
在本文所描述的每一前述项和每一实施方案中，应理解，式不仅包括和表示化合物的所有药学上可接受的盐，并且也包括化合物式的任何和所有水合物和/或溶剂化物。应了解，某些官能团(诸如羟基、氨基和类似基团)与水和/或不同溶剂形成络合物和/或配位化合物，呈化合物的不同物理形式。因此，以上各式应理解为此类水合物和/或溶剂化物，包括药学上可接受的溶剂化物的描述。
在本文所描述的每一项和实施方案中，也应理解，式包括和表示各可能的异构体，诸如立体异构体和几何异构体，其呈单独和任何和所有可能的混合物形式。在各前述实施方案和各以下实施方案中，也应理解，式包括和表示化合物的任何和所有结晶形式、部分结晶形式和非结晶和/或非晶形形式。
如本文中所使用，术语“溶剂化物”是指与溶剂分子络合的本文所描述的化合物。应了解，本文所描述的化合物可仅通过混合化合物与溶剂，或将化合物溶解于溶剂中而与溶剂形成此类络合物。应了解，当化合物用作药物时，此类溶剂为药学上可接受的溶剂。另外应了解，当化合物用作药物时，形成溶剂化物的溶剂的相对量应小于关于此类医药使用的既定指南，诸如小于国际协调会议(ICH)指南。应理解，溶剂化物可通过蒸发、沉淀和/或结晶而与过量溶剂分离。在一些实施方案中，溶剂化物为非晶形的，并且在其他实施方案中，溶剂化物为结晶的。
本文中所描述的化合物可含有一个或多个手性中心，或可以其他方式能够以多个立体异构体形式存在。应理解，在一个实施方案中，本文中所描述的本发明不限于任何特定立体化学要求，并且包括其的化合物和组合物、方法、用途和药剂可为光学上纯的，或可为多种立体异构混合物中的任一种，包括对映异构体的外消旋和其他混合物、非对映异构体的其他混合物和其类似物。也应理解，此类立体异构体的混合物可在一个或多个手性中心处包括单一立体化学构型，而在一个或多个其他手性中心处包括立体化学构型的混合物。
类似地，本文中所描述的化合物可包括几何中心，诸如顺式、反式、E和Z双键。应理解，在另一个实施方案中，本文中所描述的本发明不限于任何特定几何异构体要求，并且包括其的化合物和组合物、方法、用途和药剂可为纯的，或可为多种几何异构体混合物中的任一种。也应理解，此类几何异构体的混合物可在一个或多个双键处包括单一构型，而在一个或多个其他双键处包括几何形状的混合物。
如本文所用，术语“烷基”包括碳原子的链，其任选地分支。如本文所用，术语“烯基”和“炔基”各自包括碳原子链，其任选地分支，并且分别包括至少一个双键或三键。应理解，炔基也可包括一个或多个双键。另外应理解，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4和C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4和其类似基团。说明性地，此类特定有限长度烷基(包括C1-C8、C1-C6和C1-C4和C2-C8、C2-C6和C2-C4和其类似基团)可称为低碳烷基。另外应理解，在某些实施方案中，烯基和/或炔基可各自有利地具有受限长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4和C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C3-C4和其类似基团。说明性地，此类特定受限长度烯基和/或炔基(包括C2-C8、C2-C6和C2-C4和C3-C8、C3-C6和C3-C4和其类似基团)可称为低碳烯基和/或炔基。在本文中应了解，较短烷基、烯基和/或炔基可向化合物提供较少亲脂性，并且因此将具有不同的药物动力学特性。在本文所描述的本发明的实施方案中，应理解，在各情况下，烷基的列举是指如本文中所定义的烷基，并且任选地为低碳烷基。在本文中所描述的本发明的实施方案中，应理解，在各种情况下，烯基的列举是指如本文中所定义的烯基，并且任选地为低碳烯基。在本文所描述的本发明的实施方案中，应理解，在各种情况下，炔基的列举是指如本文中所定义的炔基，并且任选地为低碳炔基。说明性烷基、烯基和炔基为(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基和其类似基团，和含有一个或多个双键和/或三键的相应基团，或其组合。
如本文所用，术语“亚烷基”包括碳原子的二价链，其任选地分支。如本文所用，术语“亚烯基”和“亚炔基”包括碳原子的二价链，其任选地分支，并且分别包括至少一个双键或三键。应理解，亚炔基也可包括一个或多个双键。另外应理解，在某些实施方案中，亚烷基有利地具有受限长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4和C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4和其类似基团。说明性地，此类特定受限长度亚烷基(包括C1-C8、C1-C6和C1-C4和C2-C8、C2-C6和C2-C4和其类似基团)可称为低碳亚烷基。另外应理解，在某些实施方案中，亚烯基和/或亚炔基可各自有利地具有受限长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4和C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C3-C4和其类似基团。说明性地，此类特定受限长度亚烯基和/或亚炔基(包括C2-C8、C2-C6和C2-C4和C3-C8、C3-C6和C3-C4和其类似基团)可称为低碳亚烯基和/或亚炔基。在本文中应理解，较短的亚烷基、亚烯基和/或亚炔基可向化合物提供较少亲脂性，并且因此将具有不同药物动力学特性。在本文所描述的本发明的实施方案中，应理解，在各情况下，亚烷基、亚烯基和亚炔基的列举是指如本文中所定义的亚烷基、亚烯基和亚炔基，并且任选地为低碳亚烷基、亚烯基和亚炔基。说明性烷基为(但不限于)亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、仲亚丁基、亚戊基、1,2-亚戊基、1,3-亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基和其类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”包括碳原子的链，其任选地分支，其中链的至少一部分呈环状。应理解，环烷基烷基为环烷基的子集。应理解，环烷基可为多环。说明性环烷基包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基和其类似基团。如本文所用，术语“环烯基”包括碳原子的链，其任选地分支，并且包括至少一个双键，其中链的至少一部分呈环状。应理解，一个或多个双键可在环烯基的环状部分和/或环烯基的非环状部分中。应理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自为环烯基的子集。应理解，环烷基可为多环。说明性环烯基包括(但不限于)环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基和其类似基团。也应理解，形成环烷基和/或环烯基的链宜具有有限长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。本文中应理解，分别形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基和/或烯基链可向化合物提供较少亲脂性，并且因此将具有不同的药物动力学特性。
如本文所用，术语“杂烷基”包括原子的链，其包括碳和至少一个杂原子，并且任选地分支。说明性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变体中，说明性杂原子也包括磷和硒。如本文所用，术语“环杂烷基”(包括杂环基和杂环)包括原子链，其包括碳和至少一个杂原子，诸如杂烷基，并且任选地为分支链，其中至少一部分链为环状。说明性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变体中，说明性杂原子也包括磷和硒。说明性环杂烷基包括(但不限于)四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基和其类似基团。
如本文所用，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环基团，其各自可任选地被取代。本文中所描述的说明性芳族碳环基团包括(但不限于)苯基、萘基和其类似基团。如本文所用，术语“杂芳基”包括芳族杂环基团，其各自可任选地被取代。说明性芳族杂环基团包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和其类似基团。
如本文所用，术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的两个烷基可相同或不同，即烷基烷基氨基。说明性地，氨基包括甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基乙氨基和其类似基团。另外，应理解，当氨基修饰另一术语或由另一术语修饰时，诸如氨基烷基或酰胺基，其中包括术语氨基的以上变化形式。说明性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基和其类似基团。例示性地，酰胺基包括酰基甲氨基、酰基乙氨基和其类似基团。
如本文所用，术语“氨基和其衍生物”包括如本文所描述的氨基，和烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰胺基和其类似基团，其各自任选地被取代。术语“氨基衍生物”也包括脲、氨基甲酸酯和其类似物。
如本文所用，术语“羟基和其衍生物”包括OH，和烷氧基、烯氧基、炔氧基、杂烷氧基、杂烯氧基、杂炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环杂烷氧基、环杂烯氧基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、芳基炔氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯基氧基、杂芳基炔基氧基、酰氧基和其类似基团，其各自任选地被取代。术语“羟基衍生物”也包括氨基甲酸酯和其类似物。
如本文所用，术语“硫基和其衍生物”包括SH，和烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、杂烷基硫基、杂烯基硫基、杂炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环杂烷基硫基、环杂烯基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基烯基硫基、芳基炔基硫基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烯基硫基、杂芳基炔基硫基、芳基硫基和其类似基团，其各自任选地被取代。术语“硫基衍生物”也包括硫氨基甲酸酯和其类似物。
如本文所用，术语“酰基”包括甲酰基，和烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基和其类似基团，其各自任选地被取代。
如本文所用，术语“羰基和其衍生物”包括基团C(O)、C(S)、C(NH)和其被取代的氨基衍生物。
如本文所用，术语“羧酸和其衍生物”包括基团CO2H和其盐，以及其酯和酰胺，和CN。
如本文所用，术语“亚磺酸或其衍生物”包括SO2H和其盐，以及其酯和酰胺。
如本文所用，术语“磺酸或其衍生物”包括SO3H和其盐，以及其酯和酰胺。
如本文所用，术语“磺酰基”包括烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、杂烷基磺酰基、杂烯基磺酰基、杂炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环杂烷基磺酰基、环杂烯基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、芳基炔基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、杂芳基炔基磺酰基、酰基磺酰基和其类似基团，其各自任选地被取代。
如本文所用，术语“羟基氨基和其衍生物”包括NHOH，和烷基氧基NH、烯基氧基NH、炔基氧基NH、杂烷基氧基NH、杂烯基氧基NH、杂炔基氧基NH、环烷基氧基NH、环烯基氧基NH、环杂烷基氧基NH、环杂烯基氧基NH、芳基氧基NH、芳基烷基氧基NH、芳基烯基氧基NH、芳基炔基氧基NH、杂芳基氧基NH、杂芳基烷基氧基NH、杂芳基烯基氧基NH、杂芳基炔基氧基NH、酰氧基和其类似基团，其各自任选地被取代。
如本文所用，术语“肼基和其衍生物”包括烷基NHNH、烯基NHNH、炔基NHNH、杂烷基NHNH、杂烯基NHNH、杂炔基NHNH、环烷基NHNH、环烯基NHNH、环杂烷基NHNH、环杂烯基NHNH、芳基NHNH、芳基烷基NHNH、芳基烯基NHNH、芳基炔基NHNH、杂芳基NHNH、杂芳基烷基NHNH、杂芳基烯基NHNH、杂芳基炔基NHNH、酰基NHNH和其类似基团，其各自任选地被取代。
如本文所用的术语“任选地被取代”包括用任选地被取代的自由基上的其他官能团置换氢原子。此类其他官能团说明性地包括(但不限于)氨基、羟基、卤基、硫醇、烷基、卤烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸和其衍生物、羧酸和其衍生物，和其类似基团。说明性地，氨基、羟基、硫醇、烷基、卤基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一者，任选地被取代。
如本文所用的术语“任选地被取代的芳基”和“任选地被取代的杂芳基”包括在任选地被取代的芳基或杂芳基上用其他官能团置换氢原子。此类其他官能团说明性地包括(但不限于)氨基、羟基、卤基、硫基、烷基、卤烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸和其衍生物、羧酸和其衍生物，和其类似基团。说明性地，氨基、羟基、硫基、烷基、卤烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一者，任选地被取代。
说明性取代基包括(但不限于)基团-(CH2)xZX，其中x为0-6的整数，并且ZX选自卤素、羟基、烷酰氧基，包括C1-C6烷酰氧基、任选地被取代的芳酰氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、环烷氧基(包括C3-C8环烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、卤烷基(包括C1-C6卤烷基)、卤烷氧基(包括C1-C6卤烷氧基)、卤环烷基(包括C3-C8卤环烷基)、卤环烷氧基(包括C3-C8卤环烷氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或ZX选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5和R6在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基和杂芳基-C1-C6烷基。
如本文所用，术语“前药”一般是指当向生物系统施用时，由于一个或多个自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应或其组合，而产生生物学活性化合物的任何化合物。在体内，前药典型地通过酶(诸如酯酶、酰胺酶、磷酸酶和其类似物)、简单的生物化学方法或其他体内用于释放或再生药理学活性较高的药物的方法起作用。此活化可经由在施用前药之前、之后或期间向宿主施用的内源性宿主酶或非内源性酶的作用发生。前药使用的其他细节描述于美国专利第5,627,165号中。应了解，一旦达到目标，诸如目标递送、安全性、稳定性和其类似者，则前药有利地转化成原始药物，接着快速消除形成前药的基团的所释放的残余物。
前药可通过将最终在体内分解的基团连接至一个或多个存在于化合物上的官能团，诸如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2，而由本文所描述的化合物制备。说明性前药包括(但不限于)羧酸酯，其中基团为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基以及羟基的酯，硫醇和胺，其中连接基团为酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯基或硫酸酯基。说明性酯(也被称作活性酯)包括(但不限于)：1-茚满基、N-氧基丁二酰亚胺；酰氧基烷基，诸如乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-特戊酰氧基乙基、1-(环己基羰氧基)丙-1-基、(1-氨基乙基)羰氧基甲基和其类似基团；烷氧基羰氧基烷基，诸如乙氧基羰基氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基乙基、β-乙氧基羰基氧基乙基和其类似基团；二烷基氨基烷基，包括二低碳烷基氨基烷基，诸如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基和其类似基团；2-(烷氧基羰基)-2-烯基，诸如2-(异丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基和其类似基团；以及内酯基，诸如酞基、二甲氧基酞基和其类似基团。
其他说明性前药含有化学部分，诸如酰胺或磷基团，其起增加本文所描述的化合物的溶解度和/或稳定性的作用。氨基的其他说明性前药包括(但不限于)：(C3-C20)烷酰基；卤基-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；任选地被取代的芳酰基，诸如未被取代的芳酰基或经1至3个选自由以下组成的组的取代基取代的芳酰基：卤素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其中的每一者任选地另外经1至3个卤素原子中的一者或多者取代；任选地被取代的芳基(C2-C16)烷酰基和任选地被取代的杂芳基(C2-C16)烷酰基，诸如芳基或杂芳基，其未被取代或经1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其中的每一者任选地另外经1至3个卤素原子取代；以及任选地被取代的杂芳基烷酰基，其在杂芳基部分中具有一至三个选自O、S和N的杂原子且在烷酰基部分中具有2至10个碳原子，诸如杂芳基，其未被取代或经1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其中的每一者任选地另外经1至3个卤素原子取代。说明的基团为例示性而非穷尽性的，并且可通过常规方法制备。
应理解，前药本身可能并非拥有显著生物活性，但相反在体内施用之后，进行一个或多个自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应或其组合，产生生物学活性或生物学活性化合物的前体的本文所描述的化合物。然而，应了解，在一些情况下，前药为生物活性的。也应理解，前药可通常用于经由改良的口服生物可用性、药效学半衰期和其类似者来改良药物功效或安全性。前药也是指本文中所描述的化合物的衍生物，其包括简单地掩盖非所需药物特性或改良药物递送的基团。例如，可呈现非所需特性(所述特性宜被阻断或最小化)的一种或多种本文中所描述的化合物，可能变为临床药物应用中的药理学、医药学或药物动力学障碍，诸如低口服药物吸收、位点特异性不足、化学不稳定性、毒性和不良患者接受性(口味差、臭味、注射位点处疼痛和其类似者)等。在本文中应了解，前药或其他使用可逆衍生物的策略可适用于药物的临床应用的最佳化。
如本文所用，术语“离去基”是指一种反应性官能团，其在其所连接的原子上产生亲电子位点，使得亲核试剂可添加至原子上的亲电子位点。说明性离去基包括(但不限于)卤素、任选地被取代的酚、酰氧基、磺酰氧基和其类似基团。应理解，此类离去基可位于烷基、酰基和其类似基团上。此类离去基也可在本文中称为活化基，诸如当离去基存在于酰基上时。另外，常规肽、酰胺和酯偶合剂，诸如(但不限于)PyBop、BOP-Cl、BOP、五氟苯酚、氯甲酸异丁酯和其类似者，在羰基上形成包括如本文中所定义的离去基的各种中间物。
应理解，在本文中所揭示的每一实例中，任何变量的整数范围的列举描述所列举范围、范围内的每个个别成员和所述变量的每个可能子范围。例如，列举n为自0至8的整数，描述所述范围，0、1、2、3、4、5、6、7和8的个别和可选值，诸如n为0，或n为1，或n为2等。此外，n为0至8的整数的列举，也描述各个和每个子范围，其中的每一者可基于另一个实施方案，诸如n为1至8、1至7、1至6、2至8、2至7、1至3、2至4等的整数。
如本文所用，当提及化学反应时，术语“治疗”、“接触”或“反应”通常意指，在适当条件下添加或混合两种或更多种试剂，其使得发生化学转化或化学反应，和/或产生指定和/或所需产物。应理解，产生所示和/或所需产物的反应可无需由最初添加的两种试剂的组合直接引起。换句话说，混合物中可产生一种或多种中间物，其最终引起形成所示和/或所需产物。
如本文所用，术语“组合物”通常是指任何包含指定量的指定成分的产物，以及任何直接或间接地由指定量的指定成分的组合获得的产物。应理解，本文中所描述的组合物可由分离的本文中所描述的化合物或本文中所描述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物和其他形式制备。也应理解，组合物可由本文中所描述的化合物的不同非晶形、晶形、部分结晶、结晶和/或其他形态形式制备。也应理解，组合物可由本文中所描述的化合物的不同水合物和/或溶剂化物制备。因此，列举本文中所描述的化合物的此类药物组合物应理解为，包括本文中所描述的化合物的各种形态形式和/或溶剂化物或水合物形式的每一种或任何组合。此外，应理解，组合物可由本文中所描述的化合物的不同共结晶体制备。
说明性地，组合物可包括一种或多种载剂、稀释剂和/或赋形剂。本文中所描述的化合物或含有其的组合物可以适用于本文中所描述的方法的任何常规剂型以治疗有效量调配。本文中所描述的化合物或含有其的组合物(包括此类制剂)可利用已知程序，通过广泛多种用于本文中所描述的方法的常规途径和以广泛多种剂量形式施用(通常参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(第21版,2005))。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或医学反应(其包括缓解所治疗的疾病或病症的症状)的活性化合物或药剂的量。在一个方面中，治疗有效量为在适用于任何医学治疗的合理的效益/风险比下可治疗或缓解疾病或疾病的症状的量。然而，应理解，本文中所描述的化合物和组合物的总每天用量可由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食：施用时间、施用途径和所使用的特定化合物的排泄率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及研究人员、兽医、医生或其他熟练临床医师熟知的类似因素。
也应了解，宜参考可能在本文中所描述的化合物中的一者或多者的施用期间出现的任何毒性或其他非所需副作用选择治疗有效量，无论指单药疗法或组合疗法。此外，应了解，本文中所描述的共同疗法可允许施用较低剂量的展示此类毒性或其他非所需副作用的化合物，其中这些较低剂量低于毒性的临限值或在治疗窗中低于在不存在共同疗法的情况下以其他方式施用的量。
除本文中所描述的说明性剂量和给药方案以外，应理解，任一种本文中所描述的化合物或其混合物的有效量可由主治诊断医师或医师通过使用已知技术和/或通过观察在类似情形下获得的结果而容易地确定。在确定有效量或剂量时，主治诊断医师或医师考虑多种因素，包括(但不限于)哺乳动物(包括人)的物种、其体型、年龄和一般健康状况、所涉及的特定疾病或病症、疾病或病症的程度或涉及或严重度、个别患者的反应、所施用的特定化合物、施用模式、所施用的制剂的生物可用性特征、所选择的给药方案、伴随药物的使用和其他相关情形。
所主张的组合中各化合物的剂量取决于若干因素，包括：施用方法、所治疗的病状、病状的严重度、是否治疗或预防病状以及所治疗的个人的年龄、体重和健康状况。此外，关于特定患者的药物基因体学(基因型对治疗的药物动力学、药效学或功效概况的作用)信息可影响所使用的剂量。
应理解，在本文中所描述的方法中，共同施用的个别组分，或组合可通过任何合适的手段、同时期、同时、依序、分开或以单一药学制剂形式施用。当共同施用的化合物或组合物以分开的剂型施用时，各化合物每天施用的剂量数可相同或不同。化合物或组合物可经由相同或不同施用途径施用。化合物或组合物可根据同时或交替方案、在疗程期间的相同或不同时间、以分次或单一形式并行施用。
如本文所使用的术语“施用”包括所有将本文中所描述的化合物和组合物引入宿主动物的手段，包括(但不限于)经口(po)、静脉内(iv)、肌肉内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、颊内、经眼、舌下、经阴道、经直肠和其类似手段。本文中所描述的化合物和组合物可以单位剂型和/或含有常规的无毒性药学上可接受的载剂、佐剂和/或媒介物的制剂形式施用。
在制造本文所描述的化合物的药物组合物中，呈本文所描述的各种形式中的任一者的治疗有效量的一种或多种化合物可与一种或多种赋形剂混合，通过一种或多种赋形剂稀释，或密封于所述载剂内，所述载剂可呈胶囊、药囊、纸或其他容器形式。赋形剂可充当稀释剂，并且可为固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载剂或介质。因此，制剂组合物可呈片剂、丸剂、散剂、口含锭、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(呈固体状或于液体介质中)、软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌封装散剂形式。组合物可含有约0.1％至约99.9％的任何量的活性成分，其取决于选择的剂量和剂型。
如本文所用的术语“拮抗剂”是指完全或部分拮抗剂。尽管任何内在活性的部分拮抗剂可为有用的，部分拮抗剂说明性地展示至少约50％拮抗剂效果或至少约80％拮抗剂效果。所述术语也包括为一种或多种血管加压素受体的完全拮抗剂的化合物。应了解，本文所描述的说明性方法需要治疗有效量的血管加压素受体拮抗剂；因此，在一个或多个血管加压素受体处展现部分拮抗作用的化合物可以展现足够拮抗剂活性的较高剂量施用以抑制血管加压素或血管加压素激动剂的效果。
本文所描述的化合物、组合物和方法使用一种或多种本文所描述的化合物治疗或改善脑损伤的一种或多种效果的有效用途，可基于疾病的动物模型，诸如鼠类、犬类、猪类和非人灵长类动物模型。例如，应理解，人中的脑损伤的特征可为功能丧失和/或症状发展，其中的每一者可在动物，诸如小鼠和其他替代试验动物中引起。具体地说，本文所描述的小鼠模型可用于评估本文所描述的治疗方法和药物组合物以确定本文所描述的治疗有效量。
本文中所引用的各公开案均以引用的方式并入本文中。
以下实施例进一步说明本发明的特定实施方案；然而，以下说明性实施例不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例
方法实施例
实施例.控制皮层撞击损伤模型。简单地说，先用异氟醚(4.5％)麻醉试验动物，插管，并且用N2O(66％)、O2(32％)和异氟醚(1.5-2.0％)的混合气体进行机械式换气。使用自动调整式加热垫，让直肠温度维持在37.0±0.5℃下。将导管置放于股动脉和静脉中。使用数据读取系统连续监测平均动脉血压(mABP)，并且以15min间隔读取动脉血中气体参数(pH、pO2、pCO2和血浆Na+浓度)。股静脉用于施用媒介物、二甲亚砜(DMSO)或一种或多种本文所述化合物。将动物固定在立体定位框架中。进行中线头皮切口，并且皮肤和骨膜从颅骨表面回缩。在右侧上前囟与人字缝尖之间的中间位置、中线侧面1mm，进行10mm直径开颅手术。使用与垂直平面呈一定角度(例如10°)安装的气动撞击器(例如5mm直径)，产生损伤。让单一撞击(例如速度6m/s；变形深度3.0mm；停留时间0.3s)传递至右腔壁皮层。在损伤之后，将所切除颅骨部分用骨蜡替换、密封，并且闭合皮肤切口。假手术动物则暴露于相同手术程序，但没有受到气动撞击器的任何损伤。其他详情描述于以下中：Dixon等人,“A fluidpercussion model of experimental brain injury in the rat”J Neurosurg 67:110-119(1987)和Taya等人,“Modulation of AQP4 expression by the selective V1areceptor antagonist,SR49059,decreases trauma-induced brain edema”ActaNeurochir 102(增刊):S425-S429(2008)。
实施例.动量交换撞击模型。此模型的特色在于比一些头部损伤模型(诸如控制皮层撞击损伤模型)有利的若干平移差。例如，头部、颈部和身体可随着撞击移动，并且可以计算头部移动的速度和能量传递，并且从轻度分级，提供中度至重度范围的脑震荡。利用挫伤的神经放射学证据，进行中度撞击研究。使雄性大鼠一天两次脑震荡。其他详情描述于Viano等人,“Evaluation of three animal models for concussion and serious braininjury”Ann Biomed Eng.40(1):213-26(2012)中。在第一次脑震荡的24小时内，对试验动物给予媒介物或测试化合物，所述测试化合物诸如跨越血脑屏障的高选择性V1a受体拮抗剂。对假非脑震荡试验动物给予媒介物或测试化合物。试验动物每日两次处理，持续5个连续日。在脑震荡后两周，使用例如巴恩斯迷宫和/或新颖认知模型，评定认知行为。另外，使用例如走平衡木和/或转棒测试，评定运动行为。在各情况下，还进行神经放射性MRI。
实施例.神经解剖学成像。在各成像阶段开始时，使用RARE脉冲序列(20片；1mm；视野[FOV]3.0cm；256×256；重复时间[TR]2.5秒；回波时间[TE]12.4毫秒；NEX 6；6.5分钟采集时间)收集高分辨率结构数据集。
实施例.水肿的T2弛豫测量。损伤后24-28天进行MRI，以使用T2弛豫法表征侧脑室中的水肿体积。成像时间基于Charles River用于TBI评定的大鼠模型。使用多切片多回波(MSME)脉冲序列获得影像。回波时间(TE)说明性地为11ms，并且在成像期间获得16个回波，其中恢复时间(TR)为2500ms。获得视野[FOV]3cm2，数据矩阵＝256×256×20切片，厚度＝1mm的影像。使用ParaVison 5.1软件，自所有切片获得纵向弛豫时间(T2)值。T2用于表征侧脑室中的水肿体积。T2值用于对脑室体积进行分段和定量。使用以下方程式来计算T2值；y＝A+Cexp(-t/T2)(S.D.加权的)，自Paravision 5.1软件获得，其中A＝绝对偏差，C＝信号强度，t＝回波时间和T2＝自旋-自旋弛豫时间。在T2图上，脑室在三个1mm部分上鉴别为高强度信号。使用itk-SNAP中的蛇区域生长算法(www.itksnap.org)，来计算体积。临限值说明性地设定6300至9000为绝对像素强度。在脑室内接种一点，并且算法运行直至完成分段为止。
实施例.静息态功能连接性。使用旋转-回波三次拍摄EPI序列(成像参数：矩阵大小＝96×96×20，TR/TE＝3000/15毫秒，立体像素大小＝0.312×0.312×0.12mm，切片厚度＝1mm)，来收集静息态fMRI扫描。通过将以下组合来说明性地实现预处理：功能性神经影像分析(Analysis of Functional NeuroImages)(AFNI_17.1.12，http://afni.nimh.nih.gov/afni/)、FMRIB软件库(FSL,v5.0.9，http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/)、经由属性匹配和互显著权重的形变配准(Deformable Registration viaAttribute Matching and Mutual-Saliency Weighting)(DRAMMS 1.4.1，https://www.cbica.upenn.edu/sbia/software/dramms/index.html)和MATLAB(Mathworks,Natick,MA)。静息态功能影像的脑组织遮罩，使用3DSlicer(https://www.slicer.org/)手动地绘制且用于颅骨剥离术。使用经由DRAMMS的仿射配准，通过将功能数据与MRI大鼠脑模板(Ekam Solutions LLC,Boston,MA)配准，来完成标准化。说明性地进行区域对区域功能连接性方法，以测量自发BOLD波动中的相关性。网络由节点和边缘构成；节点为所关注的大脑区(ROI)且边缘为区域之间的连接。使用来自适当MRI大鼠脑图谱的分段式ROI来限定节点。说明性地，限定171个节点。基于残余影像，使用妨害回归程序，对各节点中的立体像素时间序列数据求平均。计算所有三个组中的各个体的所有节点对(14535对171个节点)的皮尔森(Pearson's)相关性系数，以评定区间的时间相关性。使用费雪Z变换(Fisher's Ztransform)，对值(在-1至1范围内)进行z变换，以改良正态性。对于171个节点，构筑171×171对称连接性矩阵，其中每一项表示边缘的强度。进行组水平分析，以查看对照、一个命中和三个命中组中的功能连接性。使用K最近相邻聚集法(K-nearest neighbors clusteringmethod)，将来自一个组t测试的所得Z评分矩阵聚集，以鉴别节点如何聚集在一起且形成静息态网络。出于观察目的，使用|Z|＝2.3的Z评分临限值，来移除混充或弱节点连接。
实施例.使用本文所描述的化合物的动量交换撞击模型中的处理。年龄为65天的雄性Sprague Dawley大鼠(n＝19；250-270g)获自Charles River(Worcester,MA)。将试验动物维持在12:12小时光:暗循环，其中在0700小时时开灯，并且使其任意获取食物和水。此研究中使用的方案遵从东北大学(Northeastern University)机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)的法规。
重复气动压力驱动(50g压紧器)，如Viano所描述，并且对于轻微、中度和严重头部损伤所描述，始终分别再现7.4、9.3和11.2m/s撞击速度。本文所描述的数据自9.12米/秒撞击速度获得，如使用高速视讯记录所测定。
在产后(P)70开始，使用来自在P70的动物成像研究(Animal Imaging Research)(AIR；Holden,MA)的自定义设置，将动物分成3个组(n＝6-7/组；假对照组(对照，CG)、损伤组(IG)和处理组(TG)，并且开始其头部撞击和药物方案。所有组用含4％异氟醚的氧气麻醉，损伤组和处理组接受两个总头部撞击中的第一个)。在第一次撞击之后第二天(P71)，向处理组和假对照组施用测试化合物，诸如AVN576。另外，仅媒介物对照组(VCG)施用生理盐水。所有施用均在0700和1400时每天两次向对照组和处理组施用(IP，以10mg/kg)。在之后4天继续药物方案(总共5天)。在第一次撞击之后两天P72，递送第二次头部撞击。撞击后两周对动物进行成像，并且测试认知和运动行为。在所进行的所有评估中，在接受测试化合物的假对照组(CG)与接受媒介物的仅媒介物假对照组(VCG)之间无差异。
脑震荡未经处理的动物(损伤组)展示显著的认知行为缺陷、功能连接性模式改变和局限于后脑和杏仁核的各向异性指数。脑震荡且用实施例266(AVN576)处理的处理组动物展示无学习和记忆缺陷，并且相较于假对照组无显著差异。类似地，在对照组与处理组之间，总体运动行为无显著差异。即使相较于对照组，处理组动物也在与学习、认知、记忆和注意力相关联的网络回路中展示功能连接性增强。
使用动量交换模型的重复中等创伤性脑损伤，产生清楚的挫伤的神经放射性证据、炎症迹象和白质损伤。未经处理的动物中的脑损伤引起显著的认知、学习和记忆缺陷。
未经处理的试验动物中的脑损伤与指示发炎和水肿增强的侧脑室体积扩大相关联。用本文所描述的化合物处理5天降低侧脑室的水肿扩大。处理组动物也展示撞击位点附近的损伤引起的水肿显著减少。处理组和对照组之间无统计学差异，表明从撞击中的完全恢复/治愈。水肿的完全恢复/治愈是出乎意料的。尽管在其他研究中据报导总脑水含量降低了1-2％，但尚未报导特定水肿减少或完全恢复到基线水平。Kleindienst等人,ActaNeurochir 155:151-64(2013)；Marmarou等人,Brain Research 1581:89-102(2014)。
未经处理的试验动物中的脑损伤还引起重要大脑网络(诸如海马神经回路)中的低连接性。用本文所描述的化合物处理促进海马神经回路中的高连接性。在第一次脑震荡后24h内用本文所描述的化合物处理预防脑损伤后发生的认知、学习和记忆缺陷并提供从中的完全恢复。处理组显示与对照组无显著不同的行为测量，表明从撞击中的完全恢复或治愈。从认知、学习和记忆缺陷中的完全恢复/治愈是出乎意料的。迄今为止尚未报导通过Va1R拮抗作用来改善由脑损伤引起的认知、学习和记忆缺陷。
在不受理论束缚的情况下，表明，本文中描述的化合物可通过不仅降低由头部损伤引起的发炎和水肿，而且促进功能连接性的神经适应性变化以补偿创伤，来治疗中等至严重脑损伤的认知和神经生物学效果。例如，即使相较于未受损而仍接受处理的假对照动物，处理组动物展示高连接性。所观察到的高连接性是相对于由对照组表示的默认模式网络，其中损伤组展示严重的低连接性。在不受理论束缚的情况下，表明，由用本文所描述的化合物处理造成的高连接性，可反映保留回应于脑损伤的功能的整合神经网络的重组。此外，连接性破坏指示弥散性轴突损伤，并且因此，本文中对于撞击模型(诸如rmTBI)获得的结果适用于其他脑损伤，包括(但不限于)创伤性脑损伤、爆震TBI、脑水肿、慢性创伤性脑病(CTE)、蛛网膜下腔出血、卒中、缺血性卒中、脑震荡和跌倒伤。
实施例.新物体识别测试结果.此测试评定间歇性学习和记忆相关刺激认知。图1展示，相较于偶然(总物体研究的50％)研究新物体，损伤组(IG)中的动物花费显著较少时间(认知指数)(t(5)＝3.393，p<0.05)。相比的下，对照组(CG)(t(6)＝3.08，p<0.05)和处理组(TG)(t(5)＝2.61，p<0.05)对新物体均花费显著比偶然时间量长的时间。当组之间比较时，相较于损伤组，所有组对新颖物花费显著较长百分比的时间(CG:P＝0.0006；TG:P＝0.003；单因素方差分析后的Tukey事后分析，F(3,21)＝9.14，P＝0.0005)。类似地，相较于损伤组动物，对照组(P＝0.006)和处理组(P＝0.02)对新物体花费显著更长的总时间(单因素方差分析，F(3,21)＝5.78，P＝0.005)。探索指数(任一物体的新探索例子/总探索例子)展示，组随AVN576暴露变化而不同地表达(单因素方差分析，F(3,21)＝4.48，P＝0.01)，其中仅对照组动物展示比损伤组动物显著更高数目的探索例子(P＝0.01)，并且处理组动物仅展示趋于显著性(P＝0.06)。
实施例.巴恩斯迷宫测试结果.此测试评定空间学习和记忆。损伤组具有显著的认知行为测量缺陷，而处理组并未展示任何的学习和记忆缺陷，并且与任一对照组(CG和/或VCG)无不同，如图2A和图2B中所展示。
当在采集天倒下时，巴恩斯迷宫测试展示，IG动物具有比任一对照组(VCG：P＝0.03；CG：P＝0.01)和处理组(P＝0.04；单因素方差分析的Tukey事后分析，F(3,21)＝4.88，P＝0.009))更长的等待时间来寻找目标盒。类似地，相较于CG(P＝0.009)和TG动物(P＝0.03)，损伤组动物在找到目标盒之前行进显著更长的距离来搜寻迷宫。相较于CG动物(P＝0.03)和TG动物(P＝0.03；单因素方差分析后的Tukey事后分析，F(3,21)＝3.95，P＝0.02)，损伤组动物也花费显著更长的时间来探索错误的洞(差错持续时间)。行进距离的评价，得到相同结果(数据未示出)。当差错持续时间在数天中分解时，在组之间和日子之间存在其他差异(混合设计方差分析，日子的主要效果：F(3,63)＝9.10，P<0.0001；以及组：F(3,21)＝3.95，P＝0.02)。损伤组动物在第1天相较于CG动物(P＝0.07)；以及在第2天相较于CG动物(P＝0.01)和TG动物(P＝0.02)提交显著更多差错。所行进且在数天内分解的距离的评价，得到相同结果(数据未示出)。
实施例.静息态功能连接性.图3展示，将损伤组与处理组比较，166个大鼠脑区域的静息态功能连接性(rsFC)的相关性矩阵。具有显著相关性的大脑区域通常群集出现，这是因为其在其神经解剖学和功能中相连。群集包括区域：
A：下丘脑
B：背侧海马CA1、CA3、齿状回
C：丘脑
D：感官运动CTX和背侧纹状体-(运动CTX、前扣带、初级SS CTX)、背侧纹状体
E.前额叶CTX和腹侧纹状体-(前边缘ctx、下边缘ctx、腹侧和眶外侧)、(腹侧纹状体)
F.杏仁核和梨形/岛叶CTX
G.腹侧海马和颞CTX-CA1、CA3、齿状回
H.小脑-所有脑叶，脑脚1和2、小脑内侧核，(小脑顶)
I.网状激活系统髓质和小脑-(中间核、联合突(copula)、第10小叶)、(巨细胞、臂旁、小细胞网状、孤束核、前庭核、三叉神经感觉主核)
J.小脑和髓质和内嗅CTX-(正中旁小叶(paramedian lobule)、小脑旁小叶(paraflocculus cerebellum)、小叶(flocculus))、(腹侧下托、内嗅皮层、外嗅皮层)、(正中缝、蓝斑、梯形体、背内侧被盖、面神经核、蓝斑下核、脑桥网状核、耳蜗核、背侧巨细胞旁核)
K.中脑多巴胺-黑质致密部、黑质网状部、腹侧被盖
L.下丘脑连接、杏仁核
M.网状激活系统连接、小脑连接、中缝(Raphe)连接、海马、网状激活系统
N.杏仁核连接、髓质
O.中脑多巴胺连接、腹侧海马
P.中脑多巴胺连接、下丘脑
对角线将不同实验组分开，并且像素位置为对角线上的镜像(区域G和M用箭头标示，以用于说明)。区域A-P展示突出显示的具有功能关系的成群大脑区域，并且说明对照组中的默认模式网络(数据未示出)。具有显著相关性的大脑区域也可群集出现，这是因为其在其神经解剖学和功能中相连。总体而言，观察到，损伤组网络展示低连接性，而处理组网络展示高连接性。相较于对照组(数据未示出)，损伤组网络也展示低连接性。相较于对照组(数据未示出)，处理组网络也展示高连接性。
参考图3中的区域G，观察到，相较于对照组(数据未示出)，损伤组中的腹侧海马展示低连接性，而相较于损伤组和对照组，处理组展示高连接性。特异性网络连接(包括对照组)展示于下表中。
区域G-海马/杏仁核/颞皮层；对照组(CG)、损伤组(IG)、处理组(TG)。
Figure BDA0002473548740000471
Figure BDA0002473548740000481
这些大脑区域的3D组织和连接性的差异也由图4A(损伤组)和图4B(处理组)中的玻璃脑说明。如所展示，在损伤组中，腹侧海马的关键节点、尤其与杏仁核、边缘皮层和中脑的网状核的关键节点的连接性丧失，并且在处理组中为高连接性。在处理组中，也观察到腹侧海马与颞皮层的关键节点的高连接性。
静息态功能连接性分析，适用于鉴别与脑损伤的认知和情感症状有关的创伤性受损大脑组织中的细微改变。损伤组中的连接性丧失和聚集缩短路径长度或聚集物神经连接，从而降低信号转导的代谢成本。在无处理的情况下，杏仁核很大程度上保持与腹侧海马和相邻区域断开连接。公认低连接性很大程度上与认知障碍和神经退化相关联。区域G与认知、学习和记忆相关联。处理组中观察到的高连接性可反映整合神经网络的重组以保存回应于脑损伤的功能。
参考图3中的区域M，观察到，相较于对照组(数据未示出)，损伤组中的海马展示低连接性，而相较于损伤组和对照组，处理组展示高连接性。特异性网络连接(包括对照组)展示于下表中。
区域M-海马/网状激活系统；对照组(CG)、损伤组(IG)、处理组(TG)。
Figure BDA0002473548740000491
(*)观察到低水平连接性。
这些大脑区域的3D组织和连接性的差异也由图6中的玻璃脑说明。如所展示，在损伤组中，腹侧海马与网状激活系统的关键节点的连接性丧失，并且在处理组中为高连接性。
在无处理的情况下，网状激活系统很大程度上保持与腹侧海马和相邻区域断开连接。公认低连接性很大程度上与认知障碍、记忆和注意力相关联。区域M与认知、学习和记忆相关联。处理组中观察到的高连接性，包括相较于对照组，可反映整合神经网络的重组以保存回应于脑损伤的功能，并且提供致使功能恢复的治疗益处。
实施例.水肿和脑室体积。图5展示使用单尾T测试所计算和比较的撞击水平下的侧脑室(海马伞/隔膜)的体积。相较于对照组，损伤组中的脑室体积显著增加。处理组展示完全应答/治愈，其中脑室体积返回至正常水平，其中在对照组与处理组之间无任何显著差异。
实施例.运动行为。使用标准平衡木性能测试(standard balance beamperformance test)，对于平衡木任务，总错误频率(单因素方差分析，F(3,21)＝1.42，P＝0.26)或总平衡木遍历时间(单因素方差分析，F(3,21)＝2.40，P＝0.1)无任何差异。然而，每个宽和中间片段中的错误存在显著差异(p<0.0001)。使用标准转棒性能测试，相较于对照组(105.4±7.6秒，P＝0.01)，损伤组动物展示显著较短的跌倒等待时间(69.8±5.5秒)。处理组展示跌倒等待时间(84.0±9.0秒)改良，具有显著性趋势(P＝0.2)。然而，在NOR测试中观察到的差异似乎并不随运动行为改变而改变；归因于任何运动损伤，在任何组中未观察到所行进距离的显著差异。(单因素方差分析，F(3,21)＝1.22，P＝0.32)。
实施例.人血管加压素V1a受体结合测定。表达CHO细胞中的人V1a受体的细胞系(此后称为hV1a细胞系)获自Dr.Michael Brownstein,NIMH,Bethesda,MD,USA。hV1a cDNA序列由Thibonnier等人,Journal of Biological Chemistry,269,3304-3310(1994)描述，并且表达方法与通过Morel等人(1992)所描述相同。hV1a细胞系生长于具有10％胎牛血清和250ug/ml G418(Gibco,Grand Island,NY,USA)的α-MEM中。对于竞争结合测定，hV1a细胞自汇合烧瓶以1:10稀释度接种至6孔培养板中，并且维持培养至少两天。随后移除培养基，用2ml结合缓冲液(25mM Hepes，0.25％BSA，1×DMEM，pH＝7.0)洗涤细胞。向各孔中添加含有1nM 3H-AVP的990μl结合缓冲液，随后添加溶解于DMSO中的10μl连续稀释实施例化合物。所有培育均为一式三份的，并且剂量抑制曲线由总结合(DMSO)和5个浓度(0.1、1.0、10、100和1000nM)的测试剂组成，包括IC50。100nM冷AVP(Sigma)用于评定非特异性结合。细胞在37℃下培育45分钟，移除分析混合物且用PBS(pH＝7.4)洗涤各孔三次。每孔添加1ml 2％SDS，并且使培养板静置30分钟。将孔中的整体内容物转移至闪烁瓶中。各孔用0.5ml PBS冲洗，其随后添加至对应小瓶。随后以每小瓶3ml添加闪烁液(Ecoscint,National Diagnostics,Atlanta,Georgia)。在液体闪烁计数器(Beckman LS3801)中对样品计数。通过Prism曲线拟合软件计算IC50值。
在此分析中，测试溶解于DMSO中的前述实施例中例示的所有烷二酸酯和酰胺。根据Thibonnier等人(1994)描述的方法，产生结合曲线。将[3H]-AVP添加至hV1a细胞培养物，随后进行各测试化合物的10倍稀释。所有活性化合物均展示剂量依赖性竞争结合曲线，IC50和Ki值的特征为与表达人V1a受体的CHO细胞(hV1a细胞系)中的V1a受体的高亲和力结合。例如，实施例225展示伴以IC50(1.86-2.13nM)和Ki(1.14-1.30nM)值的剂量依赖性竞争结合曲线。
说明性化合物的结合亲和力(IC50)和抑制常数(Ki)展示于下表中。
Figure BDA0002473548740000511
Figure BDA0002473548740000521
Figure BDA0002473548740000531
Figure BDA0002473548740000541
实施例.人血管加压素V1b受体表达细胞。人血管加压素受体1b(hV1b)cDNA(参见Lolait等人,“Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptorgene”Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.92:6783-7(1995)；de Keyzer等人,“Cloning andcharacterization of the human V3(V1b)pituitary vasopressin receptor”FEBSLett.356:215-20(1994)；Sugimoto等人,“Molecular cloning and functionalexpression of a cDNA encoding the human V1b vasopressin receptor”J.Biol.Chem.269:27088-92(1994))在EcoR1位点插入至哺乳动物细胞表达载体PCI-neo(Promega)中。自经转化大肠杆菌(E.Coli)克隆鉴别携有hV1b cDNA的重组质粒，并且将所述重组质粒用于转染中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1，ATCC)。使用Fugene-6介导转染技术(Boehringer Mannheim)，将两微克hV1b受体DNA引入至培养于6孔培养板中的105个CHO细胞中。在转染后二十四小时，随后在选择补充至培养基的G-418(0.25mg/ml)下培养细胞。三天后，进行有限稀释，以在96孔培养板中获得单细胞克隆。在2周生长时段之后，单克隆扩展至两组12孔培养板中。当达到汇合(confluence)时，分析一组孔的其结合氚标记精氨酸-血管加压素(NEN)的能力。自筛选的60个克隆初步鉴别出九个阳性克隆，并且将证实最高AVP结合的克隆保存为用于hV1b亲和力筛选的永久细胞系。
实施例.基于人或大鼠血管加压素V1b细胞的受体结合测定。V1b细胞系(表达人或大鼠V1b受体的细胞)在75cm2烧瓶中生长于补充有10％胎牛血清和250ug/ml G418(Gibco,Grand Island,NY)的α-MEM培养基中。对于竞争结合测定，利用无酶、基于PBS的细胞解离溶液(Specialty Media,Phillipursburg,NJ)，遵循制造商方案，解离hV1b细胞。将细胞以一烧瓶比18板的比例(比例应根据汇合度调整)接种至12孔培养板中，并且维持培养2-3天。随后移除培养基，用2ml结合缓冲液(25mM Hepes,0.25％BSA,1×DMEM,pH＝7.0)在室温下洗涤细胞一次。向各孔中添加990μl含有1nM 3H-AVP的结合缓冲液，接着添加10μl连续稀释测试化合物或冷AVP，全部溶解于DMSO中。所有培育均为一式三份的，并且剂量抑制曲线由总结合(仅DMSO)和5个浓度(0.1、1.0、10、100和1000nm)的测试剂或冷AVP组成，包括IC50。细胞在37℃下于加湿培育箱中培育30min。随后移除分析混合物，并且用PBS(pH＝7.4)洗涤各孔三次。在洗涤之后，每孔添加1ml 2％SDS，并且使培养板在室温下静置15分钟。温和地轻拍板以确保裂解细胞经分离。将孔中的整体内容物转移至闪烁瓶中。各孔随后用0.5ml PBS冲洗且添加至对应小瓶。随后以每小瓶3ml添加闪烁液(Ecoscint,National Diagnostics,Atlanta,Georgia)。在液体闪烁计数器(Beckman LS3801)对样品计数。使用Prism曲线拟合软件计算IC50和Ki值。前述表中展示的说明性化合物展示大于100nM或大于1000nM的结合常数。关于所选择实施例化合物的说明性抑制数据(Ki，nM)展示于下表中。
Figure BDA0002473548740000551
实施例.磷脂酰肌醇转化(V1a)的抑制。血管加压素的生理作用经由特异性G蛋白偶联受体介导。V1aR与G蛋白的Gq/G11家族偶联，并且介导磷脂酰肌醇转化。本发明化合物的激动剂或拮抗剂特征可通过其抑制血管加压素介导的磷脂酰肌醇转化的能力测定，所述测定通过以下段落中所描述的程序。在此分析中，测试说明性化合物实施例35、44、88、110和133，并且发现其为血管加压素V1a拮抗剂。
实施例.血管加压素V1b介导的磷脂酰肌醇转化的抑制，关于拮抗剂活性的功能测定。血管加压素的生理作用经由特异性G蛋白偶联受体介导。血管加压素V1b受体与G蛋白偶合，所述G蛋白与cAMP偶合。本文所描述的化合物的激动剂或拮抗剂特征可通过其抑制血管加压素介导的磷脂酰肌醇转化的能力测定，所述测定通过使用常规方法，包括以下段落中所描述的程序。
细胞的细胞培养和标记.在分析前三天，将hV1a或hV1b细胞的接近汇合培养物解离且接种于6孔组织培养板中，自各75cm2烧瓶接种约100孔(等效于12:1分离比)。各孔含有1mL具有2μCi[3H]肌醇(myo-inositol)(American Radiolabeled Chemicals,St.Louis,MO,USA)的生长培养基。
表达人或大鼠V1b受体的细胞在含有10％胎牛血清和0.25mg/ml G418的α改良的极限必需培养基(alpha-modified minimal essential medium)中。在分析之前三天，将接近汇合培养基解离，并且接种在6孔组织培养板中，自每一75cm2烧瓶接种约100孔(等效于12:1分离比)。各孔含有1ml具有2μCi[3H]肌醇(myo-inositol)(American RadiolabeledChemicals,St.Louis,MO)的生长培养基。
培育(V1a和V1b).所有分析均为一式三份的，除了基础和10nM AVP(二者均n＝6)。将AVP((精氨酸血管加压素),Peninsula Labs,Belmont,CA,USA(编号8103))溶解于0.1N乙酸中。将测试剂溶解于DMSO中且在DMSO中稀释为最终测试浓度的200倍。将测试剂和AVP(或对应体积的DMSO)以DMSO中的5μL形式分别添加至含有1mL分析缓冲液(含有50mM葡萄糖、10mM LiCl、15mM HEPES pH 7.4、10μM膦酰二肽和100μM杆菌肽的Tyrode'平衡盐溶液)的12×75mm玻璃管中。培育次序为随机化的。通过移除预标记培养基、用1mL0.9％NaCl洗涤单层一次且将分析管的内容物转移至对应孔，来起始培育。在37℃下培育板1小时。通过移除培育介质和添加500μL冰冷的5％(w/v)三氯乙酸且使孔静置15min结束培育。
[3H]肌醇磷酸酯(V1a和V1b)的测量。通过0.3mL AG 1 X-8 100-200甲酸酯形式树脂填充BioRad Poly-Prep Econo-柱。树脂与水1:1混合，并且添加0.6mL至各柱。随后用10mL水洗涤柱。将闪烁瓶(20mL)置放于各柱下。对于各孔，将内容物转移至微型柱，之后用0.5mL蒸馏水洗涤孔，也将其添加至微型柱。随后用5mL 5mM肌醇(myo-inositol)洗涤柱两次以洗脱游离肌醇。将等分试样(1mL)转移至20mL闪烁瓶且添加10mL Beckman Ready ProteinPlus。在完成肌醇(myo-inositol)洗涤之后，将空闪烁瓶置放于柱下，并且用三次添加量的含有0.1N甲酸的1mL 0.5M甲酸铵洗脱[3H]肌醇磷酸酯。洗脱条件经最佳化以回收肌醇单-、双-和三磷酸酯，而不洗脱代谢上更惰性的四-、五-和六磷酸酯。向各样品中添加10mL高盐容量闪烁液，诸如Tru-Count High Salt Capacity或Packard Hionic-Fluor。通过将1mL2％十二烷基硫酸钠(SDS)添加至各孔，使孔静置至少30min，并且将溶液转移至20mL闪烁瓶，随后向其中添加10mL Beckman Ready Protein Plus闪烁液，来测量肌醇脂质。在Beckman LS 3801液体闪烁计数器中持续10min来计数样品。以游离肌醇、肌醇磷酸酯和肌醇脂质的总和形式计算各孔的总肌醇并入。
数据分析(V1a和V1b)：浓度抑制实验.通过关于4参数逻辑函数的非线性最小二乘曲线拟合，来分析AVP的浓度-反应曲线和测试剂相对于10nM AVP的浓度-抑制曲线。基础和最大肌醇磷酸酯的参数EC50或IC50和希尔系数(Hill coefficient)经变化以达到最佳拟合。曲线拟合在标准差与放射性的dpm成正比的假设下加权。在各实验中绘制AVP的完全浓度-反应曲线。IC50值转化为Ki值，其通过应用郑-普鲁索夫方程式(Cheng-Prusoffequation)，基于相同实验中的AVP的EC50反映产生信号传导分子IP3中相对于AVP的拮抗活性。肌醇磷酸酯表示为dpm/106dpm总肌醇并入。
数据分析(V1a和V1b)：竞争性实验.测试测试剂的V1a竞争性的实验，由不存在和存在两种或更多种浓度的测试剂的情况下的AVP的浓度-反应曲线组成。通过测试剂测试V1b竞争的实验，由不存在和存在至少五种浓度的测试剂的情况下的AVP的浓度-反应曲线组成。将数据拟合至以下竞争逻辑方程式：
Figure BDA0002473548740000581
其中Y为肌醇磷酸酯的dpm，B为基础肌醇磷酸酯的浓度，M为肌醇磷酸酯浓度的最大增加，A为激动剂(AVP)的浓度，E为激动剂的EC50，D为拮抗剂(测试剂)的浓度，K为拮抗剂的Ki，并且Q为协同性(希尔系数)。
化合物实施例225以IC50(2.68nM)和Ki(0.05nM)产生AVP的作用的剂量依赖性抑制。这些值与实施例225的高亲和力结合和其经由人V1a受体的肌醇脂质合成的抑制一致。
实施例.药物动力学。本文所描述的化合物在口服施用之后快速吸收。本文所描述的化合物跨过血脑屏障且在CNS中达到治疗有效浓度。本文所描述的化合物可根据广泛多种方案，包括(但不限于)q.d.、b.i.d.和其类似方案给药。当根据各种方案，包括(但不限于)q.d.、b.i.d.给药时，本文所描述的化合物在Cmax和AUC中呈现剂量相关增加。例如，b.i.d.给药关于AVN246展示1.7倍积聚和提高的T1/2。
实施例.一般合成途径准许在远端位点处的合成变化的近端酰胺方法；首先设定近端酰胺，随后通过平行合成设定远端酰胺多样性。
Figure BDA0002473548740000591
准许在近端位点处的合成变化的远端酰胺方法；首先设定远端酰胺，随后通过平行合成设定近端酰胺多样性。
Figure BDA0002473548740000601
下文展示AVN251(SRX251)和AVN251·HCl的合成。所有其他化合物以与适当选择起始物质类似的方式制备。
Figure BDA0002473548740000611
制备本文所描述的化合物的其他细节和替代合成描述于美国专利第7,119,083号中，其揭示内容以全文引用的方式并入本文中。本文所描述的化合物可根据美国专利第7,119,083号中所描述的方法调配和施用。其他细节描述于Guillon,C.D.等人Azetidinonesas vasopressin V1a antagonists.Bioorg Med Chem,15(5):2054-80(2007)中。
化合物实施例
实施例1.(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯。用催化量的无水二甲基甲酰胺(85μl/毫当量乙酸衍生物)处理1.0当量(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸(Evans,美国专利第4,665,171号)和1.3当量草酰氯于200mL二氯甲烷中的溶液，导致剧烈气体逸出。在45分钟之后，所有气体逸出已停止且将反应混合物在减压下浓缩，在真空中干燥2h之后，得到呈灰白色固体的标题化合物。
实施例1A.(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯。实施例1A遵循实施例1的程序制备，除了使用(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸替代(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸(参见Evans&Sjogren,Tetrahedron Lett.26:3783(1985))。
实施例1B.(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸甲酯。每小时通过5当量乙酰氯处理(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸(1g，4.52mmol)(根据美国专利第4,665,171号中的Evans制备)于20mL无水甲醇中的溶液，持续总共20当量。搅拌所得溶液隔夜。将在蒸发MeOH之后获得的残余物再溶解于30mL CH2Cl2中，并且用50mL Na2CO3饱和水溶液处理。蒸发有机层且干燥(MgSO4)，得到呈无色油状的标题化合物(1.001g，94％)；1H NMR(CDCl3)δ3.37(d,J＝＝18.0Hz,1H),3.69(s,3H),4.13(t,J＝8.3Hz,1H),4.28(d,J＝18.0Hz,1H),4.69(t,J＝8.8Hz,1H),5.04(t,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.29(m,2H),7.36-7.42(m,3H)。
实施例1C.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸甲酯。将-78℃下的(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸甲酯(1g，4.25mmol)于10mL无水THF中的溶液，用4.68mL(4.68mmol)双(三甲基硅烷基)氨基锂于THF中的1M溶液处理。在添加MeI(1.59mL，25.51mmol)之前，在约-70℃下搅拌反应混合物1h。在氮杂环丁酮完全转化后，用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应物且分配于EtOAc与水之间。依序地通过亚硫酸氢钠饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤有机层。所得有机层经干燥(MgSO4)和蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(非对映异构体的混合物)(1.06g，93％)；1H NMR(CDCl3)δ1.07/1.53(d/d,J＝7.5Hz,3H),3.59/3.74(s/s,3H),3.85/4.48(q/q,J＝7.5Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),4.60-4.64/4.65-4.69(m/m,1H),4.88-4.92/4.98-5.02(m/m,1H),7.24-7.40(m,5H)。
实施例1D.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸。在0℃下，向2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸甲酯(1g，4.01mmol)于35mL MeOH中的溶液中，添加14.3mL(12.04mmol)LiOH于水中的0.84M溶液。随后在环境温度下搅拌反应混合物3h。在氮杂环丁酮完全水解后，通过蒸发移除MeOH，粗残余物溶解于CH2Cl2中且用NaCl饱和水溶液处理。所得有机层经干燥(MgSO4)和蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(外消旋混合物)(0.906g，96％)；1HNMR(CDCl3)δ1.13/1.57(d/d,J＝7.5Hz,3H),3.75/4.50(q/q,J＝7.5Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),4.62-4.72(m,1H),4.92-5.03(m,1H),7.32-7.43(m,5H)。
实施例1E.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酰氯。将1当量实施例1D和1.3当量草酰氯于200mL CH2Cl2(150mL/g丙酸衍生物)中的溶液，用催化量的无水DMF(85μl/mmol丙酸衍生物)处理，导致剧烈气体逸出。在45min之后，所有气体逸出已停止且将反应混合物在减压下浓缩，在真空中干燥2h之后，得到呈灰白色固体的标题化合物。
实施例2.由活化酯衍生物形成酰胺的一般程序。N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。将N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羟基丁二酰亚胺酯(1.95g，4.64mmol，Advanced ChemTech)于20mL无水四氢呋喃中的溶液，用0.68mL(4.74mmol)3-(三氟甲基)苯甲胺处理。在完成(TLC，60:40己烷/乙酸乙酯)后，蒸发混合物，并且将所得油分配于二氯甲烷与碳酸氢钠饱和水溶液之间。蒸发有机层，得到2.23g(定量产量)呈白色固体状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H),2.61(dd,J＝6.5Hz,J＝17.2Hz,1H),2.98(dd,J＝3.7Hz,J＝17.0Hz,1H),4.41(dd,J＝5.9Hz,J＝15.3Hz,1H),4.50-4.57(m,2H),5.15(s,2H),5.96-5.99(m,1H),6.95(s,1H),7.29-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。
实施例2A-2C和3-5根据实施例2的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羟基丁二酰亚胺酯经适当氨基酸衍生物替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换。
实施例2A.N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羟基丁二酰亚胺酯(5.0g，12mmol，AdvancedChemTech)和4-(苯乙基)哌嗪2.27mL(11.9mmol)，得到5.89g(定量产量)呈灰白色油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.45-2.80(m,10H),3.50-3.80(m,4H),4.87-4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62-5.66(m,1H),7.17-7.33(m,10H)。
实施例2B.N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸β-叔丁酯α-N-羟基丁二酰亚胺酯(4.83g，11.1mmol，Advanced ChemTech)和3-(三氟甲基)苯甲胺)1.63mL(11.4mmol)，得到5.41g(98％)呈灰白色固体状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.38-2.47(m,1H),4.19-4.25(s,1H),4.46-4.48(m,2H),5.05-5.08(m,2H),5.67-5.72(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。
实施例2C.N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸β-叔丁酯α-N-羟基丁二酰亚胺酯(5.0g，12mmol，Advanced ChemTech)和4-(苯乙基)哌嗪2.19mL(11.5mmol)，得到5.87g(定量产量)呈灰白色油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)；1.64-1.73(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；2.23-2.40(m,2H)；2.42-2.68(m,6H)；2.75-2.85(m,2H)；3.61-3.74(m,4H)；4.66-4.73(m,1H)；5.03-5.12(m,2H)；5.69-5.72(m,1H)；7.16-7.34(m,10H)。
实施例3.N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羟基丁二酰亚胺酯(5.0g，12mmol，AdvancedChemTech)和4-(苯乙基)哌嗪2.27mL(11.9mmol)，得到5.89g(定量产量)呈灰白色油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.45-2.80(m,10H),3.50-3.80(m,4H),4.87-4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62-5.66(m,1H),7.17-7.33(m,10H)。
实施例4.N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸β-叔丁酯α-N-羟基丁二酰亚胺酯(4.83g，11.1mmol，Advanced ChemTech)和3-(三氟甲基)苯甲胺)1.63mL(11.4mmol)，得到5.41g(98％)呈灰白色固体状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.38-2.47(m,1H),4.19-4.25(s,1H),4.46-4.48(m,2H),5.05-5.08(m,2H),5.67-5.72(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。
实施例5.N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸β-叔丁酯α-N-羟基丁二酰亚胺酯(5.0g，12mmol，Advanced ChemTech)和4-(苯乙基)哌嗪2.19mL(11.5mmol)，得到5.87g(定量产量)呈灰白色油状的标题化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)；1.64-1.73(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；2.23-2.40(m,2H)；2.42-2.68(m,6H)；2.75-2.85(m,2H)；3.61-3.74(m,4H)；4.66-4.73(m,1H)；5.03-5.12(m,2H)；5.69-5.72(m,1H)；7.16-7.34(m,10H)。
实施例5A.N-[(9H-芴-9-基)甲氧羰基]-O-(苯甲基)-D-丝氨酸叔丁酯。在0℃下，将含N-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-O-(苯甲基)-D-丝氨酸(0.710g，1.70mmol)的二氯甲烷(8mL)，于密封烧瓶中用乙酸叔丁酯(3mL)和浓硫酸(40μL)处理。在完成(TLC)后，用二氯甲烷(10mL)和碳酸氢钾饱和水溶液(15mL)淬灭反应物。用蒸馏水洗涤有机层，并且蒸发。通过快速柱色谱(98:2二氯甲烷/甲醇)来纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.292g，77％)；1H NMR(CDCl3)δ1.44(s,9H)；3.68(dd,J＝2.9Hz,J＝9.3Hz,1H)；3.87(dd,J＝2.9Hz,J＝9.3Hz,1H)；4.22(t,J＝7.1Hz,1H)；4.30-4.60(m,5H)；5.64-5.67(m,1H)；7.25-7.39(m,9H)；7.58-7.61(m,2H)；7.73-7.76(m,2H)。
实施例5B.O-(苯甲基)-D-丝氨酸叔丁酯。将含实施例5A(0.620g，1.31mmol)的二氯甲烷(5mL)用三(2-氨基乙基)胺(2.75mL)处理5h。将所得混合物用磷酸盐缓冲液(pH＝5.5)洗涤两次，用碳酸氢钾饱和水溶液洗涤一次，并且蒸发，得到0.329g(定量产量)呈灰白色固体状的标题化合物；1H NMR(CD3OD)δ1.44(s,9H)；3.48(dd,J＝J'4.2Hz,1H)；3.61(dd,J＝4.0Hz,J＝9.2Hz,1H)；3.72(dd,J＝4.6Hz,J＝9.2Hz,1H)；4.47(d,J＝12.0Hz,1H)；4.55(d,J＝12.0Hz,1H)；7.26-7.33(m,5H)。
实施例6.由羧酸形成酰胺的一般程序。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。将1g(2.93mmol)N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物(Novabiochem)于3-4mL二氯甲烷中的溶液，通过依序添加0.46mL(3.21mmol)3-(三氟甲基)苯甲胺、0.44g(3.23mmol)1-羟基-7-苯并三唑和0.62g(3.23mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐进行处理。在环境温度下至少12小时或直至如通过薄层色谱(95:5二氯甲烷/甲醇洗脱剂)测定为完成之后，依序通过碳酸氢钠饱和水溶液和蒸馏水洗涤反应混合物。蒸发有机层，得到1.41g(定量产量)呈灰白色固体状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.61(dd,J＝6.5Hz,J＝17.2Hz,1H)；2.98(dd,J＝4.2Hz,J＝17.2Hz,1H)；4.41(dd,J＝5.9Hz,J＝15.3Hz,1H)；4.50-4.57(m,2H)；5.10(s,2H)；5.96-6.01(m,1H)；6.91-7.00(m,1H)；7.30-7.36(m,5H)；7.39-7.43(m,2H)；7.48-7.52(m,2H)。
实施例7-7H根据实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物经适当氨基酸衍生物替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换。
实施例7.N-苯甲氧羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯(1.14g，3.37mmol)和0.53mL(3.70mmol，Novabiochem)3-(三氟甲基)苯甲胺，得到1.67g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例7。实施例7呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例7A.N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯(1.36g，4.03mmol)和0.746g(4.43mmol)1-环己基哌嗪，得到1.93g(98％)呈灰白色固体状的实施例7A；1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.12(m,5H)；1.43(s,9H),1.60-1.64(m,1H)；1.80-1.93(m,5H)；2.18-2.52(m,8H)；3.38-3.60(m,4H)；4.20-4.24(m,1H)；5.03-5.13(m,2H)；5.53-5.57(m,1H)；7.28-7.34(m,5H)。
实施例7B.N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物(Novabiochem)(0.25g，0.73mmol)和0.12mL(2-氟-3-三氟甲基)苯甲胺，得到0.365g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例7B；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；2.59(dd,J＝6.5Hz,J＝17.0Hz,1H)；2.95(dd,J＝4.3Hz,J＝17.0Hz,1H)；4.46-4.56(m,3H)；5.11(s,2H)；5.94-5.96(m,1H)；7.15(t,J＝8.0Hz,1H)；7.30-7.36(m,5H)；7.47-7.52(m,2H)。
实施例7C.N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基苯甲基]酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物(Novabiochem)(0.25g，0.73mmol)和0.094mL(S)-α-甲基苯甲胺，得到0.281g(90％)呈灰白色固体状的实施例7C；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.44(d,J＝7.0Hz,3H)；2.61(dd,J＝7.0Hz,J＝17.0Hz,1H)；2.93(dd,J＝4.0Hz,J＝17.5Hz,1H)；4.50-4.54(m,1H)；5.04-5.14(m,3H)；5.94-5.96(m,1H)；6.76-6.80(m,1H)；7.21-7.37(m,10H)。
实施例7D.N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基苯甲基]酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物(Novabiochem)(0.25g，0.73mmol)和0.094mL(R)-α-甲基苯甲胺，得到0.281g(90％)呈灰白色固体状的实施例7D；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；1.43(d,J＝6.9Hz,3H)；2.54(dd,J＝7.3Hz,J＝17.2Hz,1H)；2.87(dd,J＝4.1Hz,J＝17.3Hz,1H)；4.46-4.50(m,1H)；4.99-5.15(m,3H)；5.92-5.96(m,1H)；6.78-6.82(m,1H)；7.21-7.33(m,10H)。
实施例7E.N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸γ-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苯甲基)]酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸γ-叔丁酯(0.303g，0.89mmol，Novabiochem)和0.168g(0.89mmol)N-甲基-N-(3-三氟甲基苯甲基)胺，得到0.287g(65％)呈灰白色固体状的实施例7E；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；2.55(dd,J＝5.8Hz,J＝15.8Hz,1H)；2.81(dd,J＝7.8Hz,J＝15.8Hz,1H)；3.10(s,3H)；4.25(d,J＝15.0Hz,1H)；4.80(d,J＝15.5Hz,1H)；5.01-5.13(m,3H)；5.52-5.55(m,1H)；7.25-7.52(m,10H)。
实施例7F.N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物(Novabiochem)(84mg，0.25mmol)和47mg(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺，得到122mg(定量产量)呈灰白色固体状的实施例7F。实施例7F呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例7G.N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物(Novabiochem)(150mg，0.44mmol)和83mg(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺，得到217mg(定量产量)呈灰白色固体状的实施例7G。实施例7G呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例7H.N-苯甲氧羰基-D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-谷氨酸α-甲酯(508mg，1.72mmol)和317mg(1.81mmol)3-(三氟甲基)苯甲胺，得到662mg(85％)呈灰白色固体状的实施例7H。实施例7H呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例8.氢化苯甲氧羰基胺的一般程序。L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。将2.23g(4.64mmol)N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺和钯(5wt.％于活性炭上，0.642g)于30mL甲醇中的悬浮液，保持于氢气气氛下直至如通过薄层色谱(95:5二氯甲烷/甲醇洗脱剂)测定为完全转化为止。过滤反应物以移除钯/碳，并且蒸发滤液，得到1.52g(96％)呈油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.42(s,9H)；2.26(brs,2H)；2.63-2.71(m,1H)；2.82-2.87(m,1H)；3.75-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.90(brs,1H)。
实施例9-13P根据实施例8的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺经适当氨基酸衍生物替换。
实施例9.L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺(5.89g，11.9mmol)，得到4.24g(98％)呈灰白色油状的实施例9；1H NMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)；2.61-2.95(m,10H)；3.60-3.90(m,4H)；4.35-4.45(m,1H)；7.17-7.29(m,5H)。
实施例10.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺(1.41g，2.93mmol)，得到0.973g(96％)呈灰白色油状的实施例10；1H NMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)；2.21(brs,2H)；2.67(dd,J＝7.1Hz,J＝16.8Hz,1H)；2.84(dd,J＝3.6Hz,J＝16.7Hz,1H)；3.73-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.83-7.87(m,1H)。
实施例11.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺(5.41g，10.9mmol)，得到3.94g(定量产量)呈灰白色油状的实施例11；1H NMR(CDCl3):δ1.41(s,9H)；1.73-1.89(m,3H)；2.05-2.16(m,1H)；2.32-2.38(m,2H)；3.47(dd,J＝5.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.36-7.54(m,4H)；7.69-7.77(m,1H)。
实施例12.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺(5.86g，11.50mmol)，得到4.28g(99％)呈灰白色油状的实施例12；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.00-2.08(m,1H)；2.38-2.46(m,1H)；2.55-2.90(m,9H)；3.61-3.82(m,4H)；4.48-4.56(m,1H)；7.17-7.26(m,5H)。
实施例13.D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺(1.667g，3.37mmol)，得到1.15g(94％)呈灰白色油状的实施例13；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.80-2.20(m,4H)；2.31-2.40(m,2H)；3.51-3.59(m,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.39-7.52(m,4H)；7.71-7.79(m,1H)。
实施例13A.L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺(1.93g，3.96mmol)，得到1.30g(93％)呈灰白色油状的实施例13A；1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.25(m,5H)；1.41(s,9H)；1.45-1.50(m,1H)；1.56-1.60(m,1H)；1.69-1.80(m,6H)；3.30(dd,J＝4.8Hz,J＝8.5Hz,1H)；3.44(t,J＝9.9Hz,2H)；3.56(t,J＝9.9Hz,2H)。
实施例13B.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苯甲酰胺(0.36g，0.72mmol)，得到0.256g(92％)呈灰白色油状的实施例13B；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.50(brs,2H)；2.74(dd,J＝7.0Hz,J＝16.5Hz,1H)；2.86(dd,J＝4.8Hz,J＝16.8Hz,1H)；3.89(brs,2H)；4.47-4.57(m,2H)；7.16(t,J＝7.8Hz,1H)；7.48(t,J＝7.3Hz,1H)；7.56(t,J＝7.3Hz,1H)；7.97-8.02(m,1H)。
实施例13C.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基]苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲苯甲基]酰胺(0.275g，0.65mmol)，得到0.17g(90％)呈灰白色油状的实施例13C；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；1.47(d,J＝6.9Hz,3H)；1.98(brs,2H)；2.49(dd,J＝7.9Hz,J＝17.7Hz,1H)；2.83(dd,J＝3.6Hz,J＝16.7Hz,1H)；3.69(brs,1H)；4.99-5.10(m,1H)；7.19-7.33(m,5H)；7.65-7.68(m,1H)。
实施例13D.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基苯甲基]酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲苯甲基]酰胺(0.273g，0.64mmol)，得到0.187g(定量产量)呈灰白色油状的实施例13D；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；1.46(d,J＝6.9Hz,3H)；1.79(brs,2H)；2.51(dd,J＝7.8Hz,J＝17.5Hz,1H)；2.87(dd,J＝3.6Hz,J＝16.9Hz,1H)；4.19(brs,1H)；4.99-5.11(m,1H)；7.18-7.34(m,5H)；7.86-7.90(m,1H)。
实施例13E.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苯甲基)]酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苯甲基)]酰胺(0.282g，0.57mmol)，得到0.195g(95％)呈灰白色油状的实施例13E。实施例13E呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例13F.L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺(5.89g，11.9mmol)，得到4.24g(98％)呈灰白色油状的实施例13F；1H NMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)；2.61-2.95(m,10H)；3.60-3.90(m,4H)；4.35-4.45(m,1H)；7.17-7.29(m,5H)。
实施例13G.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺(1.41g，2.93mmol)，得到0.973g(96％)呈灰白色油状的实施例13G；1H NMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)；2.21(brs,2H)；2.67(dd,J＝7.1Hz,J＝16.8Hz,1H)；2.84(dd,J＝3.6Hz,J＝16.7Hz,1H)；3.73-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.83-7.87(m,1H)。
实施例13H.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺(5.41g，10.9mmol)，得到3.94g(定量产量)呈灰白色油状的实施例13H；1H NMR(CDCl3):δ1.41(s,9H)；1.73-1.89(m,3H)；2.05-2.16(m,1H)；2.32-2.38(m,2H)；3.47(dd,J＝5.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.36-7.54(m,4H)；7.69-7.77(m,1H)。
实施例13I.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺(5.86g，11.50mmol)，得到4.28g(99％)呈灰白色油状的实施例13I；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.00-2.08(m,1H)；2.38-2.46(m,1H)；2.55-2.90(m,9H)；3.61-3.82(m,4H)；4.48-4.56(m,1H)；7.17-7.26(m,5H)。
实施例13J.D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺(1.667g，3.37mmol)，得到1.15g(94％)呈灰白色油状的实施例13J；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.80-2.20(m,4H)；2.31-2.40(m,2H)；3.51-3.59(m,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.39-7.52(m,4H)；7.71-7.79(m,1H)。
实施例13K.L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺。N-苯甲氧羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺(1.93g，3.96mmol)，得到1.30g(93％)呈灰白色油状的实施例13K；1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.25(m,5H)；1.41(s,9H)；1.45-1.50(m,1H)；1.56-1.60(m,1H)；1.69-1.80(m,6H)；3.30(dd,J＝4.8Hz,J＝8.5Hz,1H)；3.44(t,J＝9.9Hz,2H)；3.56(t,J＝9.9Hz,2H)。
实施例13L.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苯甲酰胺(0.36g，0.72mmol)，得到0.256g(92％)呈灰白色油状的实施例13L；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.50(brs,2H)；2.74(dd,J＝7.0Hz,J＝16.5Hz,1H)；2.86(dd,J＝4.8Hz,J＝16.8Hz,1H)；3.89(brs,2H)；4.47-4.57(m,2H)；7.16(t,J＝7.8Hz,1H)；7.48(t,J＝7.3Hz,1H)；7.56(t,J＝7.3Hz,1H)；7.97-8.02(m,1H)。
实施例13M.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺(120mg，0.24mmol)，得到91mg(91％)呈灰白色油状的实施例13M，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例13N.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺(217mg，0.44mmol)，得到158mg(定量产量)呈灰白色油状的实施例13N，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例13O.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苯甲基)]酰胺。N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苯甲基)]酰胺(0.282g，0.57mmol)，得到0.195g(95％)呈灰白色油状的实施例13O，并且呈现与指定结构一致的1HNMR光谱。
实施例13P.D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苯甲酰胺。N-苯甲氧羰基-D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苯甲酰胺(764mg，1.69mmol)，得到516mg(96％)呈灰白色油状的实施例13P，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例14.由亚胺和乙酰氯形成2-氮杂环丁酮的一般程序.
步骤1：由氨基酸衍生物形成亚胺的一般程序。将1当量α-氨基酸酯或酰胺于二氯甲烷中的溶液，依序用1当量适当醛和诸如硫酸镁或硅胶的干燥剂处理，干燥剂的量为每克起始α-氨基酸酯或酰胺约2克干燥剂。在环境温度下搅拌反应物直至所有反应物耗尽，其如通过薄层色谱所测量。反应通常在一小时内完成。随后过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤滤饼，并且在减压下浓缩滤液，得到在后续步骤中直接使用的所需亚胺。
步骤2：亚胺和乙酰氯的2+2环加成的一般程序。将亚胺的二氯甲烷溶液(10mL二氯甲烷/1g亚胺)冷却至0℃。向此冷却溶液中添加1.5当量适当胺，通常为三乙胺，接着逐滴添加1.1当量适当乙酰氯的二氯甲烷溶液，诸如实施例1中所描述的那种溶液(10mL二氯甲烷/1g适当乙酰氯)。使反应混合物在1h内温热至环境温度，并且随后通过添加氯化铵饱和水溶液淬灭。所得混合物分配于水与二氯甲烷之间。分离各层且依次用1N氢氯酸、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物可直接用于其他反应，或必要时通过色谱或自适当溶剂系统结晶而纯化。在各情况下，在2+2反应后，可通过圆二色性/旋光色散(CD/ORD)确认β-内酰胺的立体化学。说明性地，来自先前合成的(αR,3S,4R)和(αS,3S,4R)β-内酰胺平台实施例可用作CD/ORD标准。
实施例15.[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。使用实施例14的程序，将由4.53g(34.5mmol)甘氨酸叔丁酯和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，得到5.5g(30％)呈无色晶体状的实施例15(再结晶，正氯丁烷)；mp 194-195℃。
实施例16.酰化氮杂环丁-2-酮-1-基乙酸酯的一般程序。将(氮杂环丁-2-酮-1-基)乙酸酯于四氢呋喃(0.22M，于氮杂环丁酮中)中的溶液冷却至-78℃且与双(三甲基硅烷基)氨基锂(2.2当量)。所得阴离子用适当酰基卤(1.1当量)处理。在氮杂环丁酮完全转化后，用氯化铵饱和水溶液淬灭反应物且分配于乙酸乙酯与水之间。将有机相依序用1N氢氯酸、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。将所得有机层干燥(硫酸镁)且蒸发。通过硅胶色谱用适当洗脱剂，诸如3:2己烷/乙酸乙酯纯化残余物。
实施例17. 2(RS)-(叔丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸2,2,2-三氯乙酯。
使用实施例16的程序，将9.0g(20mmol)实施例15用4.2g(20mmol)氯甲酸三氯乙酯酰化，得到7.0g(56％)实施例17；mp176-178℃。
实施例18. 2(RS)-(叔丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。在回流下加热0.20g(0.32mmol)实施例17和52μL(0.36mmol)(3-三氟甲基苯甲基)胺于THF中的溶液。在完全转化(TLC)后，蒸发溶剂且将残余物再结晶(氯仿/己烷)，得到0.17g(82％)呈白色固体状的实施例18；mp 182-184℃。
实施例18A.2(RS)-(叔丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例18A根据实施例18的程序，使用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲胺替代(3-三氟甲基苯甲基)胺制备。获得呈白色固体状的实施例18A(140mg，41％)，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例19-25AF根据实施例14的程序制备，其中适当氨基酸衍生物和醛用于步骤1，并且适当乙酰氯用于步骤2。
实施例19. 2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。将由1.52g(4.39mmol)L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，得到2.94g橙棕色油，其在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到2.06g(70％)呈白色固体状的实施例19；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.46(dd,J＝11.1Hz,J＝16.3Hz,1H)；3.18(dd,J＝3.8Hz,J＝16.4Hz,1H)；4.12-4.17(m,1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.45(dd,J＝6.0Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.54(dd,J＝5.3Hz,J＝9.8Hz,1H)；4.58-4.66(m,3H)；4.69-4.75(m,1H)；4.81(dd,J＝3.8Hz,J＝11.1Hz,1H)；6.25(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.14-7.17(m,2H)；7.28-7.46(m,11H)；7.62(s,1H)；8.27-8.32(m,1H)。
实施例19A.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例19A根据实施例19的方法制备，除了使用2-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1A)替代2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯。获得呈白色固体状的实施例19A(41mg，13％)；1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；3.11(dd,J＝3.7Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.20(dd,J＝10.6Hz,J＝17.8Hz,1H)；4.02(dd,J＝3.7Hz,J＝10.6Hz,1H)；4.10-4.17(m,1H)；4.24(d,J＝4.9Hz,1H)；4.4652-4.574(dd,J＝5.9Hz,J＝15.1Hz,1H)；4.58-4.76(m,4H)；6.27(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.79(d,J＝15.8Hz,1H)；7.23-7.53(m,13H)；7.63(s,1H)；8.51-8.55(m,1H)。
实施例20. 2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。将由3.94g(10.93mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到5.53g(75％)实施例20；1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；1.85-1.96(m,1H)；2.18-2.49(m,3H)；4.14-4.19(m,1H)；4.30(d,J＝4.9Hz,2H)；4.44(dd,J＝6.1Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.56-4.67(m,4H)；4.71-4.75(m,1H)；6.26(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.71(d,J＝15.8Hz,1H)；7.16-7.18(m,2H)；7.27-7.49(m,11H)；7.60(s,1H)；8.08-8.12(m,1H)。
实施例21. 2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。将由4.20g(11.6mmol)L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(50:50己烷/乙酸乙酯)之后得到4.37g(55％)实施例21；1H NMR(CDCl3)δ1.34(s,9H)；2.26-2.32(m,1H)；2.46-2.63(m,4H)；2.75-2.89(m,4H)；3.24-3.32(m,1H)；3.49-3.76(m,3H)；4.07-4.13(m,1H)；4.30(d,J＝4.6Hz,1H)；4.22-4.48(m,1H)；4.55-4.61(m,1H)；4.69-4.75(m,1H)；5.04-5.09(m,1H)；6.15(dd,J＝9.3Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.63(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18-7.42(m,15H)。
实施例22. 2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。将由2.54g(6.75mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(50:50己烷/乙酸乙酯)之后得到3.55g(76％)实施例22；1H NMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；1.96-2.07(m,1H)；2.15-2.44(m,6H)；2.54-2.62(m,2H)；2.69-2.81(m,3H)；3.28-3.34(m,1H)；3.59-3.68(m,1H)；4.08-4.13(m,1H)；4.33-4.44(m,2H)；4.48-4.60(m,2H)；4.67-4.77(m,1H)；6.14(dd,J＝8.9Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.62(d,J＝16.0Hz,1H)；7.16-7.42(m,15H)。
实施例23. 2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。将由0.973g(2.81mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到1.53g(82％)实施例23；1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；3.10(dd,J＝3.7Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.20(dd,J＝10.7Hz,J＝17.8Hz,1H)；4.02(dd,J＝3.6Hz,J＝10.6Hz,1H)；4.11-4.17(m,1H)；4.24(d,J＝4.9Hz,1H)；4.46(dd,J＝5.8Hz,J＝15.1Hz,1H)；4.58-4.67(m,3H)；4.70-4.76(m,1H)；6.27(dd,J＝9.5Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.79(d,J＝15.8Hz,1H)；7.25-7.50(m,13H)；7.63(s,1H)；8.50-8.54(m,1H)。
实施例23A.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例23A根据实施例23的方法制备，除了使用2-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1A)替代2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯。获得呈白色固体状的实施例23A(588mg，49％)；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.47(dd,J＝11.2Hz,J＝16.3Hz,1H)；3.18(dd,J＝3.8Hz,J＝16.3Hz,1H)；4.15(t,J＝8.25,Hz 1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.45(dd,J＝6.0Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.52-4.57(m,3H)；4.63(t,J＝9Hz,1H)；4.70(t,J＝8Hz,1H)；4.81(dd,J＝3.8Hz,J＝10.8Hz,1H)；6.25(dd,J＝9.8Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.15-7.17(m,2H)；7.27-7.51(m,11H)；7.62(s,1H)；8.27-8.32(m,1H)。
实施例24. 2(R)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。将由1.15g(3.20mmol)D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到1.84g(85％)实施例24；1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；2.23-2.39(m,4H)；3.71-3.75(m,1H)；4.13-4.18(m,1H)；4.31(d,J＝4.9Hz,1H)；4.44-4.51(m,2H)；4.56-4.68(m,2H)；4.71-4.76(m,1H)；6.26(dd,J＝9.5Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.71(d,J＝15.8Hz,1H)；7.25-7.52(m,13H)；7.63(s,1H)；8.25-8.30(m,1H)。
实施例25. 2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-环己基)哌嗪酰胺。将由2.58g(5.94mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(4-环己基)哌嗪酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(95:5二氯甲烷/甲醇)之后得到3.27g(94％)实施例25；1H NMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；1.10-1.18(m,1H)；1.20-1.31(m,2H)；1.38-1.45(m,2H)；1.61-1.66(m,1H)；1.84-1.89(m,2H)；1.95-2.01(m,1H)；2.04-2.14(m,3H)；2.20-2.24(m,1H)；2.29-2.35(m,1H)；2.85-2.92(m,1H)；3.24-3.32(m,1H)；3.36-3.45(m,2H)；3.80-3.86(m,1H)；4.08(t,J＝8.3Hz,1H)；4.27(d,J＝5.0Hz,1H)；4.31-4.55(m,4H)；4.71(t,J＝8.3Hz,1H)；4.83-4.90(m,1H)；6.18(dd,J＝9.1Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.67(d,J＝15.9Hz,1H)；7.25-7.44(m,10H)；8.22(brs,1H)。
实施例25A.2(S)-(2-(4-环己基哌嗪基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。将由1.282g(3.63mmol)L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(50:50己烷/乙酸乙酯)之后得到1.946g(80％)实施例25A；1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.26(m,6H)；1.39(s,9H)；1.55-1.64(m,2H)；1.77-1.83(m,3H)；2.22-2.35(m,2H)；2.40-2.50(m,6H)；2.75-2.79(m,1H)；3.43-3.48(m,1H)；3.56-3.60(m,2H)；3.75-3.79(m,1H)；4.10(t,J＝8.3Hz,1H)；4.31-4.35(m,2H)；4.58(t,J＝8.8Hz,1H)；4.73(t,J＝8.4Hz,1H)；6.17(dd,J＝8.6Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.65(d,J＝16.0Hz,1H)；7.27-7.42(m,10H)。
实施例25B.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苯甲基)酰胺。将由0.256g(0.70mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)苯甲酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到0.287g(60％)实施例25B；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；3.12(dd,J＝4.0Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.20(dd,J＝10.4Hz,J＝17.8Hz,1H)；4.05(dd,J＝3.9Hz,J＝10.4Hz,1H)；4.14(dd,J＝J'8.2Hz,1H)；4.25(d,J＝4.9Hz,1H)；4.59-4.67(m,4H)；4.74(t,J＝8.3Hz,1H)；6.36(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.83(d,J＝15.8Hz,1H)；7.02-7.07(m,1H)；7.28-7.55(m,12H)；8.44-8.48(m,1H)。
实施例25C.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基苯甲基]酰胺。将由0.167g(0.57mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯[(S)-α-甲基苯甲基]酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到0.219g(63％)实施例25C；1H NMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；2.97(dd,J＝3.5Hz,J＝18.0Hz,1H)；3.15(dd,J＝11.0Hz,J＝17.5Hz,1H)；4.01(dd,J＝3.0Hz,J＝11.0Hz,1H)；4.14(t,J＝8.5Hz,1H)；4.24(d,J＝5.0Hz,1H)；4.57(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.64(t,J＝8.8Hz,1H)；5.07(t,J＝8.5Hz,1H)；5.03-5.09(m,1H)；6.43(dd,J＝9.5Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.83(d,J＝16.0Hz,1H)；7.16-7.20(m,1H)；7.27-7.49(m,14H)；8.07-8.10(m,1H)。
实施例25D.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基苯甲基]酰胺。将由0.187g(0.46mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯[(R)-α-甲基苯甲基]酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到0.25g(64％)实施例25D；1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；1.59(d,J＝7.1Hz,3H)；3.10(dd,J＝3.5Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.22(dd,J＝10.9Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.93(dd,J＝3.5Hz,J＝10.8Hz,1H)；4.14(t,J＝8.1Hz,1H)；4.24(d,J＝5.0Hz,1H)；4.58(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.65(t,J＝8.7Hz,1H)；4.74(t,J＝8.2Hz,1H)；5.06-5.14(m,1H)；6.32(dd,J＝9.5Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.74(d,J＝15.8Hz,1H)；7.19-7.43(m,15H)；8.15-8.18(m,1H)。
实施例25E.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。将由0.195g(0.41mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基苯甲基)]酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到0.253g(69％)实施例25E；1HNMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；2.53(dd,J＝4.0Hz,J＝17.0Hz,1H)；3.06(dd,J＝10.8Hz,J＝16.8Hz,1H)；3.13(s,3H)；4.12(dd,J＝8.0Hz,J＝9.0Hz,1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.38(d,J＝15.0Hz,1H)；4.46(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.56(t,J＝6.8Hz,1H)；4.70-4.79(m,2H)；5.27(dd,J＝4.0Hz,J＝11.0Hz,1H)；6.22(dd,J＝9.3Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.73(d,J＝15.8Hz,1H)；7.33-7.45(m,14H)。
实施例25F.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-氯苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。将由1.62g(4.44mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺和α-氯桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到0.708g(22％)实施例25F；1H NMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.68(brs,1H)；2.19-2.35(m,2H)；2.40-2.61(m,2H)；4.13(dd,J＝7.5Hz,J＝9.0Hz,1H)；4.22(t,J＝7.0Hz,1H)；4.34(d,J＝4.5Hz,1H)；4.45(dd,J＝5.5Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.51-4.60(m,3H)；4.89(dd,J＝7.5Hz,J＝8.5Hz,1H)；6.89(s,1H)；7.28-7.54(m,14H)。
实施例25G.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2'-甲氧基苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。将由0.34g(0.98mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺和2'-甲氧基桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到0.402g(59％)实施例25G；1H NMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.68(brs,1H)；2.19-2.35(m,2H)；2.40-2.61(m,2H)；4.13(dd,J＝7.5Hz,J＝9.0Hz,1H)；4.22(t,J＝7.0Hz,1H)；4.34(d,J＝4.5Hz,1H)；4.45(dd,J＝5.5Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.51-4.60(m,3H)；4.89(dd,J＝7.5Hz,J＝8.5Hz,1H)；6.89(s,1H)；7.28-7.54(m,14H)。
实施例25H.(2R)-(苯甲氧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。将由0.329g(1.31mmol)O-(苯甲基)-D-丝氨酸叔丁酯(实施例5B)和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(90:10己烷/乙酸乙酯)之后得到0.543g(73％)实施例25H；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；3.56(dd,J＝2.7Hz,J＝9.5Hz,1H)；3.82(dd,J＝4.8Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.11(t,J＝8.3Hz,1H)；4.21-4.29(m,2H)；4.50-4.58(m,3H)；4.71-4.78(m,2H)；6.19(dd,J＝9.1Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.49(d,J＝16.0Hz,1H)；7.07-7.11(m,1H)；7.19-7.40(m,14H)。
实施例25I.2(S)-(2-(4-环己基哌嗪基羰基)甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。将由0.3g(0.88mmol)L-天冬氨酸α-叔丁酯γ-(4-环己基)哌嗪酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(50:50己烷/乙酸乙酯)之后得到464mg(80％)实施例25I。实施例25I呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例25J.3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯甲基氨基羰基]丙酸叔丁酯。将由0.307g(0.89mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺(实施例20)和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酰氯(实施例1E)组合，在快速柱色谱纯化(己烷70％/EtOAc 30％)之后得到120mg(20％)实施例25J；1H NMR(CDCl3)δ1.25(s,3H),1.38(s,9H)；3.09(dd,J＝3.0Hz,J＝18.0Hz,1H)；3.33(dd,J＝12.5Hz,J＝18.0Hz,1H)；4.01(dd,J＝3.0Hz,J＝11.5Hz,1H)；4.04(dd,J＝3.5Hz,J＝8.8Hz,1H)；4.42(d,J＝9.0Hz,1H)；4.45-4.51(m,3H)；4.61-4.66(m,1H)；4.75(dd,J＝3.5Hz,J＝8.5Hz,1H)；6.23(dd,J＝9.0Hz,J＝15.5Hz,1H)；6.78(d,J＝15.5Hz,1H)；7.23-7.53(m,13H)；7.64(s,1H)。
实施例25K.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙-1-烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。将由0.289g(0.83mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺和巴豆醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(99:1CH2Cl2/MeOH)之后得到381mg(76％)实施例25K；1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H),1.69(dd,J＝2Hz,J＝6.5Hz,3H)；3.08(dd,J＝3.3Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.18(dd,J＝11Hz,J＝17.5Hz,1H)；3.94(dd,J＝3.5Hz,J＝11Hz,1H)；4.12(d,J＝5Hz,1H)；4.15(dd,J＝7Hz,J＝8Hz,1H)；4.35(dd,J＝4.8Hz,J＝9.8Hz,1H)；4.44(dd,J＝6Hz,J＝15Hz,1H)；4.61(dd,J＝6Hz,J＝15Hz,1H)；4.67-4.75(m,2H)；5.52-5.58(m,1H)；5.92-6.00(m,1H)；7.33-7.60(m,9H)；8.47-8.50(m,1H)。
实施例25O.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。将由433mg(1.99mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-甲酯和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到682mg(64％)实施例25O；1HNMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；2.10-2.26(m,1H)；2.30-2.41(m,3H)；3.66(s,3H)；3.95-3.99(m,1H)；4.16(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；4.38(dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H)；4.55(d,J＝5Hz 1H)；4.61(t,J＝9Hz,1H)；4.86(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；6.00(dd,J＝9Hz,J＝16Hz,1H)；6.60(d,J＝16Hz,1H)；7.26-7.43(m,10H)。
实施例25M.2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。将由428mg(1.97mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-甲酯和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到864mg(82％)实施例25M；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；2.12-2.27(m,1H)；2.32-2.55(m,3H)；3.50(s,3H)；3.72(dd,J＝4.6Hz,J＝10.4Hz,1H)；4.12-4.17(m,1H)；4.34(dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H)；4.50(d,J＝5Hz,1H)；4.60(t,J＝8.9Hz,1H)；4.81-4.86(m,1H)；6.06(dd,J＝9Hz,J＝16Hz,1H)；6.59(d,J＝16Hz,1H)；7.25-7.42(m,10H)。
实施例25P.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。将由424mg(2.09mmol)L-天冬氨酸γ-叔丁酯α-甲酯和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在自CH2Cl2/己烷再结晶之后得到923mg(85％)实施例25P；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；2.77(dd,J＝7.5Hz,J＝16.5Hz,1H)；3.00(dd,J＝7Hz,J＝16.5Hz,1H)；4.16(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；4.41-48(m,2H)；4.55(d,J＝5Hz,1H)；4.60(t,J＝8.8Hz,1H)；4.86(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；5.93(dd,J＝9.5Hz,J＝15.5Hz,1H)；6.61(d,J＝15.5Hz,1H)；7.25-7.43(m,10H)。
实施例25L.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。将由160mg(0.44mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/EtOAc)之后得到166mg(55％)实施例25L。实施例25L呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例25N.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。将由120mg(0.22mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/EtOAc)之后得到75mg(50％)实施例25N。实施例25N呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例25Q.2(R)-(2-(3-三氟甲基苯甲基)氨基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。将由517mg(1.62mmol)D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)苯甲酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在快速柱色谱纯化(50:50己烷/EtOAc)之后得到527mg(51％)实施例25Q。实施例25Q呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下化合物根据本文所描述的方法制备：
Figure BDA0002473548740000851
Figure BDA0002473548740000852
Figure BDA0002473548740000853
实施例 A
25V (R)-1,2,3,4-四氢-1-萘酰胺
25W 1-苯基-环戊酰胺
Figure BDA0002473548740000854
Figure BDA0002473548740000861
Figure BDA0002473548740000862
实施例 A
25Z 1-苯基-环戊-1-基氨基
25AA (R)-1-苯基乙-1-氨基
Figure BDA0002473548740000863
Figure BDA0002473548740000864
实施例25AF.2(S)-(2-(3-三氟甲基苯甲基)氨基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。
实施例26.水解叔丁酯的一般程序。在环境温度下，搅拌叔丁酯衍生物于甲酸中，通常1g于10mL中的溶液，直至不再通过薄层色谱(二氯甲烷95％/甲醇5％)检测到酯为止，典型反应时间为约3小时。在减压下蒸发甲酸；所得固体残余物分配于二氯甲烷与碳酸氢钠饱和水溶液之间。蒸发有机层，得到灰白色固体，其可直接用于其他反应，或必要时自适当溶剂系统再结晶。
实施例27-34AE根据用于实施例26的程序由适当叔丁酯制备。
实施例27. 2(R,S)-(羧基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。水解实施例18(0.30g，0.46mmol)，得到0.27g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例27；1H NMR(CDCl3)δ4.17-5.28(m,9H)；6.21-6.29(m,1H),6.68-6.82(m,1H)；7.05-7.75(m,13H)；9.12-9.18(m,1H)。
实施例28. 2(S)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。水解实施例19(1.72g，2.59mmol)，得到1.57g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例28；1H NMR(CDCl3)δ2.61(dd,J＝9.3Hz,J＝16.6Hz,1H)；3.09-3.14(m,1H)；4.10-4.13(m,1H)；4.30(d,J＝4.5Hz,1H)；4.39-4.85(m,6H)；6.20(dd,J＝9.6Hz,J＝15.7Hz,1H)；6.69(d,J＝15.8Hz,1H)；7.12-7.15(m,2H)；7.26-7.50(m,11H)；7.61(s,1H)；8.41-8.45(m,1H)。
实施例28A.2(S)-(羧甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。水解实施例19A(41mg，0.06mmol)，得到38mg(定量产量)呈灰白色固体状的实施例28A；1H NMR(CDCl3)δ2.26(d,J＝7Hz,1H)；4.03(t,J＝7Hz,1H)；4.16(t,J＝8Hz,1H)；4.26(d,J＝4.3Hz,1H)；4.46(dd,J＝5.7Hz,J＝15.1,1H)；4.53-4.75(m,5H)；6.25(dd,J＝9.5Hz,J＝15.7Hz,1H)；6.77(d,J＝15.7Hz,1H)；7.28-7.53(m,13H)；7.64(s,1H)；8.65-8.69(m,1H)。
实施例29. 2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。水解实施例20(4.97g，7.34mmol)，得到4.43g(97％)呈灰白色固体状的实施例29；1H NMR(CDCl3)δ1.92-2.03(m,1H)；2.37-2.51(m,3H)；4.13-4.19(m,1H)；3.32(d,J＝4.9Hz,1H)；4.35-4.39(m,1H)；4.44(dd,J＝5.9Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.50-4.57(m,2H)；4.61-4.67(m,1H)；4.70-4.76(m,1H)；6.24(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18-7.47(m,14H)。
实施例30. 2(S)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。水解实施例21(1.88g，2.78mmol)，得到1.02g(60％)呈灰白色固体状的实施例30；1H NMR(CDCl3)δ2.63(dd,J＝6.0Hz,J＝16.5Hz,1H)；2.75-2.85(m,1H)；3.00(dd,J＝8.2Hz,J＝16.6Hz,1H)；3.13-3.26(m,4H)；3.37-3.56(m,4H)；3.86-4.00(m,1H)；4.05-4.11(m,1H)；4.24(d,J＝5.0Hz,1H)；4.46-4.66(m,1H)；4.65-4.70(m,1H)；5.10-5.15(m,1H)；6.14(dd,J＝9.3Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.71(d,J＝15.9Hz,1H)；7.22-7.41(m,15H)；12.02(s,1H)。
实施例31. 2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。水解实施例22(0.383g，0.55mmol)，得到0.352g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例31；1H NMR(CDCl3)δ1.93-2.01(m,1H)；2.07-2.36(m,6H)；2.82-2.90(m,1H)；3.00-3.20(m,4H)；3.36-3.54(m,4H)；3.74-3.82(m,1H)；4.06-4.11(m,1H)；4.29(d,J＝4.9Hz,1H)；4.33-4.46(m,2H)；4.50-4.58(m,2H)；4.67-4.72(m,1H)；4.95-5.00(m,1H)；6.18(dd,J＝9.2Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.67(d,J＝15.9Hz,1H)；7.19-7.42(m,15H)；8.80(brs,1H)。
实施例32. 2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。水解实施例23(1.51g，2.27mmol)，得到1.38g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例32。
实施例32A.2(R)-(羧甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。水解实施例23A(550mg，0.83mmol)，得到479mg(95％)呈灰白色固体状的实施例32A。实施例32A呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例33. 2(R)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。水解实施例24(0.604g，0.89mmol)，得到0.554g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例33。
实施例34. 2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-环己基)哌嗪酰胺。水解实施例25(0.537g，0.80mmol)，得到0.492g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例34；1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.17(m,1H)；1.22-1.33(m,2H)；1.40-1.47(m,2H)；1.63-1.67(m,1H)；1.85-1.90(m,2H)；1.95-2.00(m,1H)；2.05-2.15(m,3H)；2.20-2.24(m,1H)；2.30-2.36(m,1H)；2.85-2.93(m,1H)；3.25-3.33(m,1H)；3.36-3.46(m,2H)；3.81-3.87(m,1H)；4.08(t,J＝8.3Hz,1H)；4.28(d,J＝5.0Hz,1H)；4.33-4.56(m,4H)；4.70(t,J＝8.3Hz,1H)；4.83-4.91(m,1H)；6.17(dd,J＝9.1Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.67(d,J＝15.9Hz,1H)；7.25-7.44(m,10H)；8.22(brs,1H)。
实施例34A.2(S)-(2-(4-环己基哌嗪基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。水解实施例25A(0.787g，1.28mmol)，得到0.665g(92％)呈灰白色固体状的实施例34A；1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.13(m,1H)；1.20-1.40(m,5H)；1.60-1.64(m,1H)；1.79-1.83(m,2H)；2.00-2.05(m,2H)；2.22-2.44(m,3H)；2.67-2.71(m,1H)；2.93-3.01(m,4H)；3.14-3.18(m,1H)；3.38-3.42(m,1H)；3.48-3.52(m,1H)；3.64-3.69(m,1H)；4.06-4.14(m,2H)；4.34-4.43(m,2H)；4.56(t,J＝8.8Hz,1H)；4.73(t,J＝8.4Hz,1H)；6.15(dd,J＝9.1Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.65(d,J＝16.0Hz,1H)；7.25-7.42(m,10H)。
实施例34B.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苯甲基)甲酰胺。水解实施例25B(0.26g，0.38mmol)，得到0.238g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例34B；1H NMR(CDCl3)δ3.27(d,J＝7.2Hz,1H)；4.06(t,J＝7.2Hz,1H)；4.15(t,J＝8.1Hz,1H)；4.27(d,J＝4.8Hz,1H)；4.56-4.76(m,5H)；6.34(dd,J＝9.5Hz,J＝15.7Hz,1H)；6.80(d,J＝15.7Hz,1H)；7.06(t,J＝7.7Hz,1H)；7.31-7.54(m,12H)；8.58(t,J＝5.9Hz,1H)。
实施例34C.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基苯甲基]酰胺。水解实施例25C(0.215g，0.35mmol)，得到0.195g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例34C；1H NMR(CDCl3)δ1.56(d,J＝7.0Hz,1H)；3.10(dd,J＝4.5Hz,J＝17.9Hz,1H)；3.18(dd,J＝9.8Hz,J＝17.9Hz,1H)；4.00(dd,J＝4.5Hz,J＝9.7Hz,1H)；4.14(t,J＝8.2Hz,1H)；4.26(d,J＝4.7Hz,1H)；5.02-5.09(m,1H)；6.41(dd,J＝9.4Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.78(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18(t,J＝7.3Hz,1H)；7.26-7.43(m,12H)；8.29(d,J＝8.2Hz,1H)。
实施例34D.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基苯甲基]酰胺。水解实施例25D(0.22g，0.35mmol)，得到0.20g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例34D；1H NMR(CDCl3)δ1.59(d,J＝7.0Hz,1H)；3.25(d,J＝7.0Hz,2H)；3.92(t,J＝7.3Hz,1H)；4.15(t,J＝8.3Hz,1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.52(dd,J＝4.8Hz,J＝9.3Hz,1H)；4.65(t,J＝8.8Hz,1H)；4.72(t,J＝8.3Hz,1H)；5.07-5.28(m,1H)；6.29(dd,J＝9.5Hz,J＝15.6Hz,1H)；6.71(d,J＝16.0Hz,1H)；7.20-7.43(m,13H)；8.31(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例34E.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。水解实施例25E(0.253g，0.37mmol)，得到0.232g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例34E；1H NMR(CDCl3)δ3.07-3.15(m,4H)；4.13(t,J＝8.2Hz,1H)；4.30(d,J＝4.9Hz,1H)；4.46-4.78(m,5H)；5.23(dd,J＝4.6Hz,J＝9.7Hz,1H)；6.20(dd,J＝9.4Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.73(d,J＝15.9Hz,1H)；7.25-7.43(m,15H)。
实施例34F.2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-氯苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。水解实施例25F(0.707g，0.99mmol)，得到0.648g(99％)呈灰白色固体状的实施例34F；1H NMR(CDCl3)δ2.22-2.28(m,2H)；2.49-2.64(m,2H)；4.09(t,J＝8.0Hz,1H)；4.25-4.62(m,6H)；4.87(t,J＝8.0Hz,1H)；6.88(s,1H)；7.25-7.66(m,15H)。
实施例34G.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2'-甲氧基苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。水解实施例25G(0.268g，0.39mmol)，得到0.242g(98％)呈灰白色固体状的实施例34G；1H NMR(CDCl3)δ3.26(d,J＝7.1Hz,1H)；3.79(s,3H)；4.14(t,J＝8.2Hz,1H)；4.25(d,J＝4.5Hz,1H)；4.51(dd,J＝5.9Hz,J＝15.5Hz,1H)；4.53-4.66(m,4H)；6.36(dd,J＝9.4Hz,J＝15.8Hz,1H)；8.88(t,J＝8.2Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18(d,J＝6.5Hz,1H)；7.25-7.48(m,10H)；7.48(s,1H)；8.66-8.69(m,1H)。
实施例34H.(2R)-(苯甲氧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。水解实施例25H(0.16g，0.28mmol)，得到0.144g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例34H；1H NMR(CDCl3)δ3.65(dd,J＝4.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；3.82(dd,J＝5.5Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.11(dd,J＝7.8Hz,J＝8.8Hz,1H)；4.33(s,2H)；4.50(d,J＝5.0Hz,1H)；4.57(t,J＝9.0Hz,1H)；4.67(dd,J＝4.0Hz,J＝5.0Hz,1H)；4.69(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.75(t,J＝8.0Hz,1H)；6.17(dd,J＝9.3Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.55(d,J＝16.0Hz,1H)；7.09-7.12(m,2H)；7.19-7.42(m,13H)。
实施例34I.2(S)-(2-(4-环己基哌嗪基羰基)甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。水解实施例25I(737mg，1.12mmol)，得到640mg(95％)呈灰白色固体状的实施例34I。实施例34I呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34J.3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯甲基氨基羰基]丙酸。使用实施例26的通用方法，水解120mg(0.18mmol)实施例25J，得到108mg(98％)呈灰白色固体状的实施例34J；1H NMR(CDCl3)δ1.22(s,3H)；3.25(dd,J＝3.5Hz,J＝18.0Hz,1H)；3.36(dd,J＝10.8Hz,J＝18.2Hz,1H)；4.01(dd,J＝4.0Hz,J＝10.5Hz,1H)；4.05(dd,J＝3.8Hz,J＝8.8Hz,1H)；4.33(d,J＝9.0Hz,1H)；4.44-4.51(m,3H)；4.61-4.66(m,1H)；4.73(dd,J＝3.8Hz,J＝8.8Hz,1H)；6.19(dd,J＝9.0Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.74(d,J＝16.0Hz,1H)；7.22-7.54(m,13H)；7.65(s,1H)。
实施例34K.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙烯-1-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。使用实施例26的通用方法，水解160mg(0.27mmol)实施例25K，得到131mg(90％)呈灰白色固体状的实施例34K。1HNMR(CDCl3)δ1.69(dd,J＝1Hz,J＝6.5Hz,3H)；3.23(d,J＝7Hz,1H)；3.93(t,J＝7.3Hz,1H)；4.14-4.20(m,3H)；4.29(dd,J＝5Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.43(dd,J＝6Hz,J＝15Hz,1H)；4.61(dd,J＝6.5Hz,J＝15Hz,1H)；4.66-4.74(m,2H)；5.50-5.55(m,1H)；5.90-5.98(m,1H)；7.32-7.60(m,9H)；8.60-8.64(m,1H)。
实施例34L.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。水解实施例25L(166mg，0.24mmol)，得到152mg(定量产量)呈灰白色固体状的实施例34L；并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34M.2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。水解实施例25M(875mg，1.64mmol)，得到757mg(97％)呈灰白色固体状的实施例34M，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34N.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。水解实施例25N(38.5mg，0.057mmol)，得到35mg(定量产量)呈灰白色固体状的实施例34N，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34O.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。将实施例25O(97mg，0.18mmol)溶解于甲醇/四氢呋喃(2.5mL/2mL)中，并且与氢氧化锂(0.85mL 0.85M水溶液；0.72mmol)在室温下反应6小时。用15mL二氯甲烷稀释反应物且添加盐酸水溶液(1M)，直至水层的pH达到5(如通过标准pH试纸测量)为止。随后分离有机层且蒸发至干燥，得到84mg(89％)呈灰白色固体状的实施例34O，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34P.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。根据用于实施例34O的方法水解实施例25P(200mg，0.39mmol)，得到155mg(88％)呈灰白色固体状的实施例34P；并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34Q.2(R)-(2-(3-三氟甲基苯甲基)氨基-1-基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸。根据用于实施例34O的方法水解实施例25Q(150mg，0.24mmol)，得到143mg(97％)呈灰白色固体状的实施例34Q，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例34R.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(RS)-2-噻吩基甲基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。将由290mg(0.84mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺和桂皮醛制备的亚胺与2-噻吩-乙酰氯组合，在快速柱色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)之后得到42mg(8％)实施例34R，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
以下化合物根据本文所描述的方法制备：
Figure BDA0002473548740000941
Figure BDA0002473548740000942
Figure BDA0002473548740000943
实施例 A
34V (R)-1,2,3,4-四氢-1-萘酰胺
34W 1-苯基-环戊酰胺
Figure BDA0002473548740000951
Figure BDA0002473548740000952
Figure BDA0002473548740000953
实施例 A
34Z 1-苯基-环戊-1-基氨基
34AA (R)-1-苯基乙-1-氨基
Figure BDA0002473548740000954
Figure BDA0002473548740000955
下表中展示的实施例36-42A使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例27替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740000961
实施例 A'
36 2-(哌啶基)乙氨基
37 4-(哌啶基)哌啶基
38 4-(2-苯乙基)哌嗪基
39 1-苯甲基哌啶-4-基氨基
40 4-丁基哌嗪基
41 4-异丙基哌嗪基
42 4-环己基哌嗪基
42A 4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基
下表中展示的实施例43-86A使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例28替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740000962
Figure BDA0002473548740000963
Figure BDA0002473548740000971
实施例86B.将实施例63(44mg，0.06mmol)溶解于4mL二氯甲烷中且与3-氯过氧苯甲酸(12mg，0.07mmol)反应直至反应完成，其如通过TLC(二氯甲烷94％/甲醇6％，UV检测)评估。用亚硫酸钠水溶液淬灭反应物，用5％碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤二氯甲烷层。蒸发二氯甲烷层得到呈灰白色固体状的实施例86B(35mg，78％)，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
下表中展示的实施例121-132使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例30替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740000981
实施例 A'
121 3-三氟甲基苯甲氨基
122 吗啉-4-基氨基
123 2-(二甲氨基)乙氨基
124 3-(二甲氨基)丙氨基
125 环己氨基
126 哌啶基
127 2-甲氧基乙氨基
128 异丙氨基
129 异丁氨基
130 乙氨基
131 二甲氨基
132 甲氨基
下表中展示的实施例132A-132B使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34I替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740000991
实施例 A'
132A (2,3-二氯苯甲基)氨基
132B 1-苯基环己氨基
实施例132C.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-环己基)哌嗪酰胺。实施例132C使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34P替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用1-环己基-哌嗪替换。实施例132C呈现与指定结构一致的1HNMR光谱。
下表中展示的化合物根据本文所描述的方法制备。
Figure BDA0002473548740000992
实施例 A A'
132D 1-苯基-环戊-1-基氨基 4-(哌啶基)哌啶基
132E 1-苯基-环戊-1-基氨基 1-苯甲基哌啶-4-基氨基
132F (R)-1-苯基乙-1-氨基 4-(哌啶基)哌啶基
下表中展示的实施例133-134G使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例32替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740001001
实施例 A'
133 4-(哌啶基)哌啶基
134 4-(2-苯乙基)哌嗪基
134A 4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基
134B 4-(吡咯烷基)哌嗪基
134C 1-苯甲基哌啶-4-基氨基
134D (吡啶-3-基甲基)氨基
134E 3-(二甲氨基)丙氨基
134F 3-(S)-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基
134G 4-[(哌啶基)甲基]哌啶基
134H 4-(哌啶基)哌啶基N-氧化物
实施例134H.实施例134H使用实施例86B的程序制备，除了实施例133用实施例110替换。获得呈灰白色固体状的实施例134H(48mg，94％)，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例134I.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羧甲基]-2-[3(S)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例134I使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例32A替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
下表中展示的化合物根据本文所描述的方法制备。
Figure BDA0002473548740001011
Figure BDA0002473548740001012
实施例222. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基苯甲基)甲酰胺。实施例222使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34B替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换；实施例222呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例223. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基苯甲基]酰胺。实施例223使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34C替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换；实施例223呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例224.
Figure BDA0002473548740001021
2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基苯甲基]酰胺。实施例224使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34D替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换；实施例223呈现与指定结构一致的1HNMR光谱。
实施例225.
Figure BDA0002473548740001022
2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例225使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34E替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换；实施例223呈现与指定结构一致的1H NMR光谱；C43H48F3N5O5的计算值：C，66.91；H，6.27；N，9.07；实验值.C，66.68；H，6.25；N，9.01。
实施例225.氢氯酸盐。将实施例225(212.5mg)溶解于30mL无水Et2O中。无水HCl气体鼓泡通过此溶液，导致快速形成灰白色沉淀。当不再观察到形成沉淀时(大约5分钟)中断HCl添加。通过抽滤分离固体，用15mL无水Et2O洗涤两次且干燥为213.5mg(96％产率)灰白色固体；C43H49ClF3N5O5的计算值：C，63.89；H，6.11；N，8.66；Cl，4.39；实验值.C，63.41；H，5.85；N，8.60；Cl，4.86。
实施例225A.2(R)-[[4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基苯甲基]酰胺。实施例225A使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34C替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶替换。实施例225A呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例225B.2(R)-[[4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基苯甲基]酰胺。实施例225B使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34D替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶替换。实施例225B呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例225C.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。实施例225C使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34L替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换。实施例225C呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例225D.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。实施例225D使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34N替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换。实施例225D呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
下表中展示的实施例87-120E使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例29替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740001041
Figure BDA0002473548740001042
Figure BDA0002473548740001051
实施例120F.实施例120F使用实施例86B的程序制备，除了实施例63用实施例110替换，得到灰白色固体(54.5mg，98％)。实施例120F呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例120G.2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例120G使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34M替换，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例35. 2(S)-[4-(2-苯乙基)哌嗪基-羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。使用实施例6的程序，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例29的羧酸替换且3-(三氟甲基)苯甲胺经4-(2-苯乙基)哌嗪替换，制备标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.21-2.23(m,1H)；2.25-2.45(m,6H)；2.52-2.63(m,3H)；2.72-2.82(m,2H)；3.42-3.48(m,2H)；3.52-3.58(m,1H)；4.13-4.18(m,1H)；4.26(dd,J＝5.1Hz,J＝8.3Hz,1H)；4.29(d,J＝5.0Hz,1H)；4.44(dd,J＝6.0Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.54(dd,J＝6.2Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.61-4.68(m,2H)；4.70-4.75(m,1H)；6.27(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.73(d,J＝15.8Hz,1H)；7.16-7.60(m,19H)；8.07-8.12(m,1H)；FAB+(M+H)+/z 794；元素分析C45H46F3N5O5计算值：C，68.08；H，5.84；N，8.82；实验值：C，67.94；H，5.90；N，8.64。
下表中展示的实施例141-171使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740001061
Figure BDA0002473548740001062
Figure BDA0002473548740001071
下表中展示的实施例172-221R使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34A替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740001072
Figure BDA0002473548740001073
Figure BDA0002473548740001081
Figure BDA0002473548740001091
下表中展示的化合物根据本文所描述的方法制备。
Figure BDA0002473548740001092
Figure BDA0002473548740001093
Figure BDA0002473548740001101
下表中展示的实施例135-140使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例33替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740001111
实施例 A'
135 4-(哌啶基)哌啶基
136 4-(2-苯乙基)哌嗪基
137 4-丁基哌嗪基
138 4-异丙基哌嗪基
139 4-环己基哌嗪基
140 4-(环己基甲基)哌嗪基
实施例140A.2(R)-(2-(3-三氟甲基苯甲基)氨基-1-基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-环己基)哌嗪酰胺。实施例140A使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34Q替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用1-环己基-哌嗪替换，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
下表中展示的实施例226-230C使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34F替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740001112
Figure BDA0002473548740001113
Figure BDA0002473548740001121
以下化合物根据本文所描述的方法制备：
Figure BDA0002473548740001122
Figure BDA0002473548740001123
实施例86C.2(S)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例86C使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例28A替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例231. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2'-甲氧基苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例231使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34G替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换，并且呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
下表中展示的实施例232-233A使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34H替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用适当胺替换；所有所列实施例呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
Figure BDA0002473548740001131
实施例 A' α
232 4-(哌啶基)哌啶基 D
232A (3-三氟苯甲基)氨基 D
232B 4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基 D或L
232C 4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基 D或L
232D 4-环己基哌嗪基 DL
232E 4-(哌啶基甲基)哌啶基 D
233 4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基 D
233A 4-[(1-哌啶基)甲基]哌啶酰胺 D
实施例234.(2RS)-[4-(哌啶基)哌啶基羰基]-2-甲基-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。
Figure BDA0002473548740001132
在-78℃下，依序用氢化钠(4mg，0.168mmol)和碘代甲烷(6μL，0.094mmol)处理含实施例37(50mg，0.067mmol)的四氢呋喃(4mL)。将所得混合物缓慢升温至环境温度，并且蒸发。所得残余物分配于二氯甲烷与水之间，并且蒸发有机层。通过硅胶色谱(95:5氯仿/甲醇)纯化所得残余物，得到28mg(55％)呈灰白色固体状的标题化合物；MS(ES+)：m/z＝757(M+)。
实施例234A.4-(哌啶基)-哌啶基3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯甲基氨基羰基]丙酸。
Figure BDA0002473548740001141
使用实施例6的程序，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34J的羧酸替换且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换，以定量产量制备标题化合物；MS(m+H)+772。
下表中展示的化合物根据本文所描述的方法制备。
Figure BDA0002473548740001142
Figure BDA0002473548740001143
实施例235. 2(S)-[[(1-苯甲基哌啶-4-基)氨基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例235使用实施例8的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺用实施例63(50mg，0.064mmol)替换，得到40mg(80％)呈灰白色固体状的实施例235；实施例235呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例236.(2S)-[(4-环己基哌嗪基)羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例236使用实施例8的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺用实施例110(50mg，0.065mmol)替换，得到42mg(84％)呈灰白色固体状的实施例236；实施例236呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例236A.(2S)-[(4-环己基哌嗪基)羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]酰胺。实施例236A使用实施例8的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺用实施例215(76mg，0.10mmol)替换，得到69mg(90％)呈灰白色固体状的实施例236A。实施例236A呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例237. 2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙烯-1-基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基苯甲基)酰胺。实施例237使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用实施例34K替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-(哌啶基)哌啶替换。实施例237呈现与指定结构一致的1H NMR光谱。
实施例238.(2S)-(苯甲基硫甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基]酰胺。此实施例使用实施例6的程序制备，除了N-苯甲氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯单水合物用相应苯甲基保护半胱氨酸类似物替换，并且3-(三氟甲基)苯甲胺用4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶替换。
步骤1.N-叔丁氧基羰基-(S)-(苯甲基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺。含N-叔丁氧基羰基-(S)-苯甲基-N-(叔丁氧基羰基)-D-半胱氨酸(0.289g，0.93mmol)和4-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶(0.192g，0.98mmol)的二氯甲烷(20mL)，得到0.454g(定量产量)呈灰白色固体状的实施例X。1H NMR(CDCl3)δ0.89-1.15(m,2H)；1.39-1.44(m,16H)；1.54-1.61(m,4H)；1.62-1.71(m,1H)；2.21-2.35(m,5H)；2.49-2.58(m,2H)；2.66-2.74(m,1H)；2.79-2.97(m,1H)；3.67-3.76(m,3H)；4.48-4.51(m,1H)；4.72-4.75(m,1H)；5.41-5.44(m,1H)；7.19-7.34(m,5H)。
步骤2.(S)-(苯甲基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺二盐酸盐。使N-叔丁氧基羰基-(S)-(苯甲基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺(0.453g，0.93mmol)与含乙酰氯(0.78mL，13.80mmol)的无水甲醇(15mL)反应隔夜。通过蒸发反应混合物至干燥获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.417g，97％)。1H NMR(CD3OD)δ0.94-1.29(m,2H)；1.49-1.57(m,1H)；1.62-1.95(m,10H)；2.65-2.80(m,2H)；2.81-2.97(m,4H)；3.01-3.14(m,2H)；3.50-3.60(m,3H)；3.81-3.92(m,2H)；4.41-4.47(m,2H)；7.25-7.44(m,5H)。
步骤3.使用本文所描述的通用程序，在三乙胺(0.26mL，1.87mmol)存在下，将由(S)-(苯甲基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺二盐酸盐(0.417g，0.90mmol)和桂皮醛制备的亚胺与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1)组合，在自二氯甲烷/己烷再结晶之后得到0.484g(76％)呈灰白色固体状的实施例238。1HNMR(CDCl3)δ0.89-1.06(m,2H)；1.40-1.44(m,5H)；1.57-1.67(m,6H)；2.25-2.43(m,6H)；2.45-2.59(m,2H)；2.71-2.88(m,2H)；3.55-3.70(m,3H)；4.11-4.17(m,1H)；4.37-4.47(m,2H)；4.54-4.61(m,1H)；4.64-4.69(m,1H)；4.76-4.84(m,2H)；6.05-6.19(m,1H)；6.66-6.71(m,1H)；7.12-7.40(m,15H)。
描述以下化合物：
Figure BDA0002473548740001171
Figure BDA0002473548740001172
Figure BDA0002473548740001181
实施例266(AVN576)
Figure BDA0002473548740001182
描述以下化合物：
Figure BDA0002473548740001183
实施例 Ar
257 苯并噻吩-7-基
254 呋喃-2-基
255 噻吩-2-基
描述以下化合物：
Figure BDA0002473548740001191
Figure BDA0002473548740001192
描述以下化合物：
Figure BDA0002473548740001193
Figure BDA0002473548740001194
Figure BDA0002473548740001201
描述以下化合物：
Figure BDA0002473548740001202
实施例 R<sup>N</sup> R<sup>a</sup> R<sup>Ar</sup>
599 Me H 3-CF<sub>3</sub>
601 H (R)-Me H
描述以下化合物：
Figure BDA0002473548740001203
实施例 R<sup>N</sup> R<sup>a</sup> R<sup>Ar</sup>
670 Me H 3-CF<sub>3</sub>
672 H (R)-Me H
下表说明进一步通过质谱分析表征的所选择化合物，其使用FAB+观察对应(M+H)+母体离子。
Figure BDA0002473548740001211
Figure BDA0002473548740001221

Claims (21)

1.一种用于治疗宿主动物的脑损伤的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用包含一种或多种选择性血管加压素V1a受体拮抗剂的组合物，其中所述拮抗剂中的一种或多种选自下式的化合物：
Figure FDA0002473548730000011
和其药学上可接受的盐，其中
A为羧酸、酯或酰胺；
B为羧酸、酯或酰胺；或B为醇或硫醇，或其衍生物；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤基、卤烷基、氰基、甲酰基、烷羰基、或选自由-CO2R8、-CONR8R8'和-NR8(COR9)组成的组的取代基；其中R8和R8'各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳烷基；或R8和R8'与连接氮原子一起形成杂环基；并且其中R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基和R8R8'N-(C1-C4烷基)；
R3为氨基、酰胺基、酰基酰胺基或脲基，其任选地被取代；或R3为连接于氮原子的含氮杂环基；以及
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷羰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳基卤烷基、任选地被取代的芳基烷氧基烷基、任选地被取代的芳基烯基、任选地被取代的芳基卤烯基或任选地被取代的芳基炔基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述拮抗剂中的一种或多种选自下式的化合物：
Figure FDA0002473548730000021
和其药学上可接受的盐，其中
A和A'各自独立地选自-CO2H或其酯或酰胺衍生物；
n为选自0至约3的整数；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤基、卤烷基、氰基、甲酰基、烷羰基或选自由-CO2R8、-CONR8R8'和-NR8(COR9)组成的组的取代基；其中R8和R8'各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳烷基；或R8和R8'与连接氮原子一起形成杂环；并且其中R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基和R8R8'N-(C1-C4烷基)；
R3为氨基、酰胺基、酰基酰胺基或脲基，其任选地被取代；或R3为连接于氮原子的含氮杂环基；以及
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷羰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳基卤烷基、任选地被取代的芳基烷氧基烷基、任选地被取代的芳基烯基、任选地被取代的芳基卤烯基或任选地被取代的芳基炔基。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述拮抗剂中的一种或多种选自下式的化合物：
Figure FDA0002473548730000031
和其药学上可接受的盐，其中
A为-CO2H，或其酯或酰胺衍生物；
Q为氧；或Q为硫或二硫化物，或其氧化衍生物；
n为1至3的整数；
R1、R2、R3和R4为如式I中所定义；以及
R5"选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基，和任选地被取代的氨基烷基。
4.如权利要求2所述的方法，其中A和A'中的一者或两者为式C(O)NHX-的独立选择的单取代酰胺基，其中X选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、杂环基、杂环基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每个杂环基被独立地选择。
5.如权利要求2所述的方法，其中A和A'中的一者或两者为式C(O)NR14X-的独立选择的双取代酰胺基，其中R14选自羟基、烷基、烷氧基羰基和苯甲基；并且X选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、杂环基、杂环基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每个杂环基被独立地选择。
6.如权利要求2所述的方法，其中A和A'中的一者或两者为连接于氮的独立选择的任选地被取代的含氮杂环的酰胺。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述含氮杂环独立地选自吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、吗啉基、噁二唑烷基、噻二唑烷基和1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基；其每一者任选地被取代。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述任选的取代基独立地选自R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基)。
9.如权利要求2所述的方法，其中A具有下式：
Figure FDA0002473548730000041
其中RN为氢或任选地被取代的烷基，或形成酰胺前药的基团；Ra为氢或任选地被取代的烷基；并且RAr为氢或一个或多个芳基取代基。
10.如权利要求2所述的方法，其中A和A'中的一者或两者为以下各式的被取代的哌啶或哌嗪的酰胺：
Figure FDA0002473548730000042
11.如权利要求3所述的方法，其中Q为氧或硫。
12.如权利要求3所述的方法，其中R5"为任选地被取代的芳烷基。
13.如权利要求2或3所述的方法，其中n为1或2。
14.如权利要求2或3所述的方法，其中R2为氢或烷基。
15.如权利要求2或3所述的方法，其中R1为氢。
16.如权利要求2或3所述的方法，其中R3具有以下各式：
Figure FDA0002473548730000051
其中R10、R11和R12如本文中所定义。
17.如权利要求2或3所述的方法，其中R3具有下式：
Figure FDA0002473548730000052
其中R10和R11如本文中所定义。
18.如权利要求2或3所述的方法，其中R4具有以下各式：
Figure FDA0002473548730000053
其中Y为吸电子基团，并且Y1为氢或一个或多个芳基取代基。
19.如权利要求1所述的方法，其中至少一种化合物选自由以下组成的组：AVN228、AVN246、AVN251、AVN296和AVN576，及其组合。
20.如权利要求1至12或19中任一项所述的方法，其中所述脑损伤为创伤性脑损伤(TBI)，包括爆震TBI、反复轻微TBI(rmTBI)、脑水肿、慢性创伤性脑病(CTE)、蛛网膜下腔出血、卒中、缺血性卒中、脑震荡和跌倒伤。
21.一种适用于治疗宿主动物的脑损伤的药物组合物，所述组合物包含一种或多种如权利要求1至12或19中任一项所述的化合物，和任选地一种或多种载剂、稀释剂或佐剂或其组合。
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