CN111196800A

CN111196800A - 一种制备来那度胺的方法

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Publication number: CN111196800A
Application number: CN201811378038.7A
Authority: CN
Inventors: 罗军; 文勇; 仇波; 肖飞
Original assignee: Cinkate Medicine Technology Shanghai Co ltd; Cinkate Medicine Chemical Intermediate Shanghai Co ltd
Current assignee: Cinkate Medicine Technology Shanghai Co ltd; Cinkate Medicine Chemical Intermediate Shanghai Co ltd
Priority date: 2018-11-19
Filing date: 2018-11-19
Publication date: 2020-05-26
Anticipated expiration: 2038-11-19
Also published as: CN111196800B

Abstract

本发明提供了一种制备来那度胺的方法。具体地，本发明提供了一种包括硝基还原步骤的制备来那度胺的方法，所述硝基还原步骤包括步骤：在第一溶剂中，在酸性条件下，在还原剂及催化剂的存在下，使式II化合物进行硝基还原反应，得到式I化合物；其中，所述催化剂为钯碳；所述还原剂为次亚磷酸或次亚磷酸盐。该工艺反应收率高，生产成本低，对环境较友好，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种制备来那度胺的方法

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体地，涉及一种来那度胺的制备方法。

背景技术

来那度胺(lenalidomide)(3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮)，是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，于2006年1月获美国FDA批准上市，商品名Revlimid，临床主要用于治疗5q缺失(第5对染色体长臂的间隙基因缺失)的骨髓增生异常综合征(MDS)亚型及多发性骨髓瘤。

来那度胺(lenalidomide)(3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮)，沙利度胺类似物，是一种抗血管增生和抗肿瘤性质的免疫调节剂，其化学结构式如下：

来那度胺的制备方法较多，其中方峰等(中国医药工业杂志2008，39，888)采用N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺经甲醇酯化，再经Pd/C催化脱保护得L-谷氨酰胺甲酯，与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯缩合得中间体N-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯，经Pd/C催化氢化得N-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯，最后分子内缩合得来那度胺，见以下反应式。该方法存在步骤长、总收率低的缺点。

Muller等在美国专利申请US2006052609及专利申请文件：CN97180299.8中反应均用到带压的加氢反应，见以下反应式。加氢反应的加压使工业化操作时的危险程度大大增加。

综上所述，本领域迫切需要开发一种不采用加氢还原过程的来那度胺的制备方法，且所述方法反应条件温和、收率高、安全性高，并适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是提供一种不采用加氢还原过程的来那度胺的制备方法，且所述方法反应条件温和、收率高、安全性高，并适合工业化生产。

在本发明的第一方面，提供了一种制备来那度胺的方法，所示方法包括硝基还原步骤；

其中，所述硝基还原步骤包括步骤：

在第一溶剂中，在酸性条件下，在还原剂及催化剂的存在下，使式II化合物(即3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮)进行硝基还原反应，得到式I化合物；

其中，所述催化剂为钯碳；所述还原剂为次亚磷酸或次亚磷酸盐。

在另一优选例中，所述还原剂选自：次亚磷酸钠、次亚磷酸钾，或其组合。

在另一优选例中，所述还原剂为次亚磷酸钠。

在另一优选例中，所述的酸性条件是指PH<3。

在另一优选例中，硝基还原步骤中，所述酸性条件是指在酸的存在下进行硝基还原反应，且所述酸选自下组：磷酸、盐酸、次亚磷酸(即次磷酸)、硫酸，或其组合。

在另一优选例中，所述酸选自下组：磷酸、盐酸、硫酸，或其组合。

在另一优选例中，硝基还原步骤中，所述第一溶剂选自下组：水、乙醇、甲醇，或其组合。

在另一优选例中，所述第一溶剂为水、乙醇水溶液或甲醇水溶液；优选地，所述第一溶剂为水。

在另一优选例中，所述催化剂为5％～10％钯碳。

在另一优选例中，所述硝基还原反应的反应温度为40～80℃，和/或反应时间为1～10小时。

在另一优选例中，所述硝基还原反应的反应温度为50～80℃。

在另一优选例中，所述硝基还原反应的反应时间为1.5～8小时。

在另一优选例中，所述硝基还原反应，在0.5～2个大气压下进行；优选地，在常压下进行。

在另一优选例中，硝基还原步骤中，所述还原剂与式II化合物的摩尔比为(3～5)：1。

在另一优选例中，硝基还原步骤中，所述催化剂的用量为式II化合物的1wt％～10wt％。

在另一优选例中，硝基还原步骤中，所述第一溶剂与式II化合物的体积质量比(ml/g)为(10～60):1。

在另一优选例中，所述第一溶剂与式II化合物的体积质量比(ml/g)为(10～30):1。

在另一优选例中，所述酸为磷酸时，所述酸与式II化合物的摩尔比为(10～40)：1。

在另一优选例中，硝基还原步骤中，在进行硝基还原反应之后，还包括步骤：加入碱化剂进行中和。

在另一优选例中，所述碱化剂选自下组：氨水、碳酸氢盐和/或碳酸盐。

在另一优选例中，所述碳酸盐包括：碳酸钠、碳酸氢钠和/或碳酸氢铵。

在另一优选例中，所述中和是指中和至PH＝6.5～7.5。

在另一优选例中，硝基还原步骤中，还包括第一后处理步骤，所述第一后处理步骤用于分离和/或提纯式I化合物。

在另一优选例中，所述第一后处理步骤包括：过滤、洗涤和/或干燥步骤。

在另一优选例中，所述硝基还原步骤包括：

(1)向第一溶剂中加入式II化合物，并加入酸、还原剂及催化剂，进行硝基还原反应，得到含式I化合物的盐的混合体系；

(2)向步骤(1)中得到的含式I化合物的盐的混合体系，加入碱化剂，得到含式I化合物的混合体系；和

(3)从步骤(2)得到含式I化合物的混合体系中分离和/或提纯式I化合物，得到纯化的式I化合物。

在另一优选例中，所述方法还包括制备式II化合物的步骤：

其中，所述制备式II化合物的步骤，包括：

在第二溶剂中，在弱碱的存在下，式A化合物(2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)与式B化合物(3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐)进行缩合反应，得到式II化合物。

在另一优选例中，所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，和/或所述弱碱为三乙胺。

在另一优选例中，式B化合物与式A化合物的摩尔比为(1～1.5)：1。

在另一优选例中，所述弱碱与式A化合物的摩尔比为(2～3)：1；

在另一优选例中，所述第二溶剂与式A化合物的体积质量比(ml/g)为(5～15)：1。

在另一优选例中，所述缩合反应的反应温度为50～80℃(优选地，为80℃)，和/或反应时间为2～10小时；优选地，为2～6小时。

在另一优选例中，所述缩合反应在惰性氛围下进行，优选地，在氮气氛围下进行。

在另一优选例中，所述制备式II化合物的步骤还包括第二后处理步骤，所述第二后处理步骤用于分离和/或提纯式II化合物。

在另一优选例中，所述第二后处理步骤包括：冷却、过滤、洗涤和/或干燥。

在另一优选例中，所述洗涤为用水和/或醇(优选地，甲醇、乙醇)进行洗涤。

在另一优选例中，所述洗涤包括：用水进行洗涤，再用醇(如95％乙醇)进行洗涤。

在另一优选例中，所述制备式II化合物的步骤包括步骤：

(i)将式A化合物溶于所述第二溶剂中，搅拌下向溶有式A化合物的第二溶剂中加入所述弱碱和式B化合物，进行缩合反应，得到含式II化合物的混合体系；

(ii)从步骤(i)得到含式II化合物的混合体系中分离和/或提纯式I化合物，得到纯化的式I化合物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究。在由3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮通过硝基还原制备来那度胺的工艺中，首次采用次亚磷酸或其盐(如次亚磷酸钠)作为硝基还原的还原剂，成功地避免了传统加氢还原工艺中所需的高压，在常压下即可完成反应。基于此完成了本发明。

定义

如本文所用，次亚磷酸盐可以是次亚磷酸与任何的金属离子或铵形成的盐，如次亚磷酸钠、次亚磷酸钾或次亚磷酸铵等，优选地，所述次亚磷酸盐为次亚磷酸钠。

来那度胺的制备方法

本发明提供了一种新来那度胺的制备方法，该方法对3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式II化合物)进行硝基还原；其中，所述硝基还原是指在酸性体系下，在钯碳和次亚磷酸盐(或其酸)的作用下，再经后处理(如中和、洗涤等)得来那度胺产品。此外，在本发明来那度胺的制备方法中，式II化合物可通过将3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(式A化合物)在弱碱条件下与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(式B化合物)进行缩合反应得到。较佳地，经过缩合反应的反应液冷却至室温加入到水中搅拌，过滤所得滤饼依次用水、醇类试剂润洗，干燥后得到式II化合物。

典型地，本发明的制备来那度胺的方法中反应流程如下式所示：

具体地，本发明的制备来那度胺的方法包括以下步骤：

可选的1)制备式II化合物的步骤；

典型地，所述制备式II化合物的步骤包括：在第二溶剂中，在弱碱的存在下，3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(式A化合物)与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(式B化合物)缩合反应，得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式II化合物)；以及

2)由式II化合物制备来那度胺的硝基还原步骤：在第一溶剂中，在酸性条件下，在催化剂(如钯碳)和还原剂存在下，式II化合物进行硝基还原反应，从而得来那度胺即式I化合物。

在另一优选例中，步骤1)中，第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，和/或弱碱为三乙胺。

在另一优选例中，步骤2)中，式II化合物进行硝基还原反应，得到含来那度胺盐(即式I化合物的盐)溶液，再经碱中和，通过分离(如过滤分离)得到来那度胺。

在另一优选例中，步骤2)中，催化剂为5％-10％钯碳，和/或第一溶剂为水、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合溶剂；优选方案为水做溶剂。

在另一优选例中，步骤2)中，通过向第一溶剂中加入酸实现酸性条件，且所述酸为磷酸、盐酸、次亚磷酸中的一种；还原剂为次亚磷酸盐(如次亚磷酸钠)或其酸；和/或，碱化剂为氨水、碳酸氢盐和碳酸盐，且所述碳酸盐包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，碳酸氢钾和/或碳酸氢铵。

在另一优选例中步骤1)和/或步骤2)的反应温度为50～80℃。

本发明的主要优点包括：

(a)本发明的方法工艺条件温和(常压下反应)、反应步骤短、操作简单；

(b)本发明的方法的反应收率高，生成成本较低，安全性高，对环境友好，具有较大的实施价值和社会经济效益。

(c)本发明方法的制备工艺简便，适合工业化生产。

(d)通过本发明方法得到的来那度胺纯度高。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

实施例1 3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式II化合物)的制备

3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(式A化合物)100g(0.61mol)溶于1000mL DMF中，室温搅拌，加入186g(0.76mol)的2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(式B化合物)和200mL三乙胺，室温搅拌并氮气置换保护。升温加热至80度，搅拌4小时，将反应液倒入3000mL水中，搅拌降至室温，过滤；滤饼用5000mL水冲洗，抽干；滤固加入到500mL 95％乙醇中室温打浆2小时，过滤，抽干，放入烘箱烘干得灰色固体151g(0.52mol)，收率：85.6％，纯度：95.87％。ESI-MS(m/z):290.0[M+1]⁺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.05(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),5.21-5.16(m,1H),4.93-4.77(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.04-2.01(m,1H)。

实施例2来那度胺3-(7-胺基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(式I化合物)的制备

3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮50g(0.173mol)加入600mL水中，加入174g(1.81mol)磷酸，54.8g(0.52mol)次亚磷酸钠，5g 10％钯碳，升温加热至60度搅拌两小时，趁热过滤，滤液加碳酸氢铵中和至PH为7，过滤，加水冲洗，抽干，放入烘箱烘干的淡黄色固体43.06g(0.166mol)，收率：95.95％，纯度99.42％。ESI-MS(m/z):260.0[M+1]⁺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.99(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝6.8Hz,1H),6.79-6.77(m,1H),5.42(s,2H),5.12-5.07(m,1H),4.21-4.06(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.34-2.04(m,1H),2.03-1.99(m,1H)。

实施例3来那度胺3-(7-胺基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备

3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮1.45g(0.0050mol)加入40mL水和40mL甲醇中，加入0.6mL(0.0071mol)盐酸，2.65g(0.025mol)次亚磷酸钠，145mg 10％钯碳，升温加热至50度搅拌6小时，趁热过滤，滤液加碳酸氢钠中和至PH为7，过滤，加水冲洗，抽干，放入烘箱烘干的淡黄色固体1.11g(0.00428mol)，收率：85.7％，纯度100％。

实施例4来那度胺3-(7-胺基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备

3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮2.9g(0.01mol)加入20mL(0.18mol)50％次亚磷酸水溶液，290mg 10％钯碳，升温加热至50度搅拌6小时，趁热过滤，滤液加碳酸氢钠中和至PH为7，过滤，加水冲洗，抽干，放入烘箱烘干的淡黄色固体2.0g(0.00772mol)，收率：77.22％，纯度94.62％。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种制备来那度胺的方法，其特征在于，所示方法包括硝基还原步骤；

其中，所述硝基还原步骤包括步骤：

在第一溶剂中，在酸性条件下，在还原剂及催化剂的存在下，使式II化合物进行硝基还原反应，得到式I化合物；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，硝基还原步骤中，所述酸性条件是指在酸的存在下进行硝基还原反应，且所述酸选自下组：磷酸、盐酸、次亚磷酸、硫酸，或其组合。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，硝基还原步骤中，所述第一溶剂选自下组：水、乙醇、甲醇，或其组合。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为5％～10％钯碳。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硝基还原反应的反应温度为40～80℃，和/或反应时间为1～10小时。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硝基还原步骤具有下述一个或多个特征：

所述还原剂与式II化合物的摩尔比为(3～5)：1；

所述催化剂的用量为式II化合物的1wt％～10wt％；和/或

所述第一溶剂与式II化合物的体积质量比(ml/g)为(10～60):1。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，硝基还原步骤中，在进行硝基还原反应之后，还包括步骤：加入碱化剂进行中和。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括制备式II化合物的步骤：

其中，所述制备式II化合物的步骤，包括：

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，和/或所述弱碱为三乙胺。

10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法具有下述一个或多个特征：

式B化合物与式A化合物的摩尔比为(1～1.5)：1；

所述弱碱与式A化合物的摩尔比为(2～3)：1；

所述第二溶剂与式A化合物的体积质量比(ml/g)为(5～15)：1。