CN1111241A

CN1111241A - 乙-咪唑啉-5-酮衍生物杀真菌剂

Info

Publication number: CN1111241A
Application number: CN95103234A
Authority: CN
Inventors: 琼-菲利普·巴斯考; 菲利普·德斯伯德斯; 吉尔伯特·埃默里克; 阿兰·加德拉斯; 普伊·拉克罗伊克斯; 约瑟夫·佩雷斯; 克里斯廷·维伊雷特
Original assignee: Rhone Poulenc Agrochimie SA
Current assignee: Bayer CropScience SA
Priority date: 1994-02-17
Filing date: 1995-02-17
Publication date: 1995-11-08
Also published as: CZ39295A3; FR2716192A1; CO4410279A1; IL112631A0; KR950032135A; JPH07278117A; AP9500722A0; RU95102145A; FI950710A; MA23455A1; YU9995A; EP0668270A3; HUT71916A; EP0668270A2; PL307295A1; SI9500053A; AU1224595A; SK21595A3; TR28502A; ZA951196B

Abstract

本发明涉及上式(I)的2-咪唑啉-5-酮衍生物：式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、W、 Ar₁、Ar₂、X、Y、n，都如文中所限定。

本发明还涉及这些化合物的制备，以及它们作为广谱杀真菌剂的应用。

Description

本发明涉及在植保应用中具有2-咪唑啉-5-酮基的新化合物。本发明还涉及所述化合物的制备方法和制备方法中用作中间体的产物。本发明还涉及这些化合物为主要组分的杀真菌剂组合物，以及用这些化合物控制作物真菌病害的方法。

人们已知EP0551048专利申请WO93/24467及WO94/01410国际专利申请叙述过植保使用的2-咪唑啉-5-酮。

本发明的一个目的在于提供新的化合物，它含有2-咪唑啉-5-酮基，具有优良的治疗植物真菌病害的作用。

本发明的另一目的在于提供的化合物在真菌病害方面，尤其在治疗稻作物真菌病害和治疗小麦褐色锈病方面具有非常好的广泛应用。

现在已发现通过下面描述的本发明产物可以完全或部分达到这些目的。

本发明的内容主要与具有下述通式（Ⅰ）的2-咪唑啉-5-酮衍生物化合物相关：

式中

-R₁代表氢原子、乙烯基或烯丙基，或烷基或卤代烷基，其中每个基具有1-3个碳原子;或者，R₁和Ar₂-X-Ar₁，还可以与咪唑啉环上结合的碳生成具下式结构的单元：

式中黑体标记点代表式（Ⅰ）咪唑啉酮环的碳，R₁和Ar₂-X-Ar₁与该碳连接，m等于2、3或4;

-N＝0或1;

-Y代表氧或硫原子;

-R₂代表：

-n等于0时为氢原子，或者

-每个基有1～3个碳原子的烷基或卤代烷基，或环丙基;

-R₃代表芳基或杂芳基，其中包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基或亚甲二氧苯基，这些基中每个都可被1～7个基团，优选为1～3个基团任意取代，这些基团选自下面所限定的R₅代表的基团;

-R₄代表氢原子，甲酰基或芳酰基，具有2-6个碳原子的酰基、具有2～6个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳磺酰基、具有1～6个碳原子的烷基磺酰基、或具有3～6个碳原子的烷基草酰基或烷氧基草酰基;

-R₅代表：

-卤原子或羟基、巯基、硝基、SF₅、氰基、氰硫基或叠氮基;

或

-烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，其中每种基都具有1～6个碳原子;或者

-环烷基、卤代环烷基、链烯基、炔基、链烯氧基、炔氧基、链烯硫基、炔硫基，每种基具有3～6个碳原子;或

-氨基，它可能由具有1～6个碳原子的烷基或酰基，或具有2～6个碳原子的烷氧基羰基单取代或双取代;或

-具有2～7个碳原子的烷氧基羰基;或

-具有2～7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基;或

-具有3～13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基;

-W代表O、S或SO;

-Ar₁是由芳基或杂芳基衍生的二价基，其中包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、或亚甲二氧苯基，这些基中每个基都可被1～6个基，优选为1～3个基任意取代，这些基选自R₅代表的基团;

-Ar₂代表具有5～10个原子的单环或双环体系，该体系是饱和或不饱和的芳族体系，它或者是碳环体系，或者是含有1～4个杂原子的杂环体系，杂原子选自O、S或N，它包括苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、茚满基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、亚甲二氧苯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、萘啶基、喹啉并噁唑基、喹唑啉基、噌啉基或酞嗪基，其中每个基都可被1～7个基，优选为1～3个基取代，这些基选自R₅代表的基;

-X代表具有下述通式的链：

-（R″）j-A-（R′）K-

其中

-j和K相同或不同，它们等于0或1;

-R″和R′相同或不同，它们代表饱和或不饱和烃链，它们含有1～6个碳原子，可被1～12个基，优选为1～3个基取代，这些基选自下面定义的R₇，并且其中一个或多个碳原子可被O、S、N（R₆）取代，R₆为如下文所定义;

-A代表O、S、N（R₆）、SO、SO₂、CO、CS、Si（R₈）（R′₈）、N₂、C（R₁₀）（R′₁₀）或

式中Z代表O、S或C（R₁₁）（R′₁₁）;R₈-R₁₁如下文所定义;

-R₆代表：

-氢原子或氰基、羟基、氨基、甲酰基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基、或

-烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氰基烷基磺酰基，其中每种基都含1～6个碳原子，或

-单烷基氨基或二烷基氨基，或

-环烷基，卤代环烷基、链烯基、炔基、链烯氧基、炔氧基、每种基都有3～6个碳原子;或

-酰基或烷氧基羰基，每种基具有2～6个碳原子;或

-氨基甲酰基（可由一个或二个烷基取代），有1～7个碳原子，或氨磺酰基，有1～6个碳原子;或

-芳酰基或芳基磺酰基;或

-烷基草酰基或烷氧基草酰基，每种基有3～8个碳原子;或

-草氨酰基（可被一个或二个烷基取代），该基有2～8个碳原子。

-R₇代表卤原子或氰基、氰硫基、羟基羰基、氨基（可被取代）、羟基、氧代、烷氧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基烷硫基、酰氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、亚烷基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、芳酰氧基、环烷基羰氧基、酰硫基、芳酰硫基、杂芳酰硫基、芳酰硫基、环烷基羰基硫基、氨基甲酰氧基（可被取代），氨基甲酰硫基（可被取代），硫代氨基甲酰氧基（可被取代），二硫代氨基甲酰基（可被取代）、酰氨基、环烷基羰基氨基、芳酰氨基、脲基（可被取代）、硫代脲基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基（可被取代），应理解，在R₇定义中的可被取代的基是可被一个或两个烷基任意取代的，

-每个脂族烃基有1～4个碳原子，并且每个环烷基有3～7个碳原子;

-R₈和R′₈，相同或不同，它们代表：

-具有1～6个碳原子的烷基;或

-具有3～7个碳原子的环烷基;或

-具有2～6个碳原子的链烯基或炔基;或

-芳烷基，优选为苄基，或可被取代的芳基，优选为可被1～5个基，更好为1～3个基取代的苯基，这些取代的基选自R₅代表的基团。

R₉代表：

-氢原子或吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基、或

-烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氰基烷硫基，每种基具有1～6个碳原子，或二烷基氨基，它含有2～6个碳原子;

-R₁₀和R′₁₀相同或不同，它代表氢原子或含有1～6个碳原子的烷氧基;或R₇;

-R₁₁和R′₁₁相同或不同，它代表氢原子或卤素，或具有1～3个碳原子的烷基;

以及这些化合物的盐的形式，和对映体和立体异构体，尤其是这些化合物中每种化合物的二种对映体，它们相应于带有R₁的咪唑啉酮环的不对称碳原子;

并且下述化合物除外，这些化合物为：

-当（Y）_n-R₂代表甲硫基、甲基或乙基，Ar₂-X-Ar₂代表可任意取代的苯氧基苯基;

-当（Y）_n-R₂代表甲氧基，当R₁是甲基，当R₃代表可任意地被一个氟原子或甲基取代的苯基或吡啶基，当R₄是氢，并且当W代表氧原子时，则Ar₂-X-Ar₁或者代表可任意地被1个或2个氟原子在苯氧基部分取代的4-苯氧基苯基，或者代表3-苯氧基苯基;

并除下式化合物以外：

在本文中，烷基、酰基和芳酰基术语具有下述的意义：

-烷基表示直链或支链脂族基;

-酰基表示：

-烷基羰基或卤代烷基羰基;或

-烷氧基烷基羰基或烷硫基烷基羰基;或

-链烯基羰基;或

-炔基羰基;或

-环烷基羰基或卤代环烷基羰基;

-芳酰基代表芳基羰基，其芳基具有如Ar₂优选的相同意义，并且该芳基可被R₅取代。

优选的式（Ⅰ）化合物是，其中：

-Ar₁代表由苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、喹啉基衍生的二价基，这些基中每个基都可被1～3个基团取代，这些基团选自R₅代表的基团;

-Ar₂代表苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基或嘧啶基，这些基中每个基都可被1～3个基团取代，这些基团选自R₅代表的基团。

特别优选的是具有下述基团的式（Ⅰ）化合物：

-Ar₁代表由苯基、噻吩基、吡啶基衍生的二价基，它们可被1～3个基团取代，这些基团选自卤原子、烷基或卤代烷基;

-Ar₂代表苯基、萘基、吡啶基、苯并噻唑基，它们可被1～3个基团取代，这些基团选自卤原子、烷基或卤代烷基;

-X表示上面指出的通式的链，其中：

-R″和R′相同或不同，它们代表具有1～3个碳原子的碳链，优选为亚甲基，其中碳原子可被O或NH代替，并且亚甲基可被1～3个基团取代，这些基团选自卤原子、羟基、氧代或C₁-C₃烷基;

-A是O，S，SO，SO₂，CO，C（R₁₀）（R′₁₀），

式中：

-R₁₀和R′₁₀相同或不同，它们是氢原子、卤原子、羟基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基;

-Z代表O或C（R₁₁）（R′₁₁），其中R₁₁和R′₁₁相同或不同，它们是氢或氯原子。

最后，通过选择同时具有下述基团的式Ⅰ衍生物可得到特别有利的化合物：

-R₁是甲基;

-R₂是甲基或乙基;

-R₃代表苯基或吡啶基;

-R₄是氢原子或甲酰基;

-R₅是卤原子或C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基;

-W是氧原子。

根据下述方法制备式（Ⅰ）化合物。在下面式中出现的并已经在通式（Ⅰ）中定义过的任何基团都保持其相同的意义，除非另有说明。在说明通式（Ⅰ）化合物的一般制备方法时，所提到的条件都是一般使用的条件，应当知道不是指定的条件也可以使用，这取决于，例如所使用的特殊反应物。

这些方法得到的所有产物的结构都可用至少一种下述的光谱技术予以确定：质子NMR光谱法、¹³C NMR光谱法、红外光谱法和质谱法。

下面表中汇集了这些产物，指出通式中基团的意义，甲基、乙基、丙基、吡啶基、嘧啶基、乙酰基、苯基和苄基分别用Me、Et、Pr、Py、Pyrim、Ac、Ph和Bn表示，M.P.为熔点（M.P.）。

式（Ⅰ）中R₄不是氢原子的这些化合物，可以将式Ⅰa化合物，在碱存在下于溶剂介质中，按照下述反应图解与式R₄L′化合物反应制备出来。

在这个图解中：

-R₄代表甲酰基、具有2～6个碳原子的酰基、芳酰基、具有2～6个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基，或具有3～6个碳原子的烷基草酰基或烷氧基草酰基;

-L′表示：

卤原子、优选为氯、溴或碘、硫酸酯基，

芳氧基或芳硫基，它可被取代，优选为苯氧基，

烷氧基或二烷基氨基，或

R₄O基，此时R₄是酰基或芳基磺酰基或烷基磺酰基。

作为碱，可以使用诸如碱金属或碱土金属氢化物或氢氧化物、醇化物或叔胺之类强碱。该反应进行的温度为-30℃至+50℃。其溶剂选自环醚或非环醚，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或芳族溶剂。

式Ⅰa化合物可按两种实施方式制备。

首先，叙述式Ⅰa化合物的第一种制备方式，按照这种方式，咪唑啉酮环是由含Ar₂-X-Ar₁基团的中间体构成。

制备本发明化合物的第一种方式相应于下述的A、B、C、D方法。

制备式Ⅰa中n＝1和Y＝S的化合物：

方法A：

式（Ⅰa）中n＝1和Y＝S和W＝S或O的化合物，即式Ⅱ化合物，可根据EP0551048专利申请中描述的其中一种方法制备，具体来说，将式（Ⅲ）的2-海硫因进行S-烷基化，式（Ⅲ）中W代表S或O，在碱存在下于溶剂中按照下面反应图解进行制备：

式中，L代表选自卤原子（优选为氯、溴和碘）、或硫酸烷基酯基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基中的一个基团。作为碱可以使用诸如碱金属或碱土金属醇化物（优选为叔丁醇钾）、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或叔胺。作为溶剂，可以使用环醚或非环醚、烷基酯、乙腈，具有1～4个碳原子的醇、含氯溶剂、芳族溶剂，优选地使用四氢呋喃（THF）溶剂。反应进行的温度为-5℃至+80℃。

下述实施例说明这种方法。

实施例CF1：制备（4-R，S）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯基氨基-4-（4-（2-苯乙基）苯基）-2-咪唑啉-5-硫酮（化合物No.14）。

在溶于150ml THF的5克（0.012摩尔）（4-R，S）-4-甲基-1-苯基氨基-4-（4-（2-苯乙基）苯基）咪唑烷-2，5-二硫酮中于0℃加入1.36克（0.012摩尔）叔丁醇钾。在该温度下搅拌15分钟后，加入1.5ml（0.0024摩尔）甲基碘。继续在0℃下搅拌30分钟，然后将其温度升至室温，使反应物水解，再用二氯甲烷萃取。在用饱和氯化钠溶液洗涤有机萃取物后，倾析、干燥并蒸发溶剂，得到栗色油状物。在二异丙醚和戊烷混合物中将这种油结晶。在过滤后，回收得到2.7克（0.006摩尔）（4-R，S）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-4-（4-（2-苯乙基）苯基）-2-咪唑啉-5-二硫酮，呈栗色粉末，于118℃熔化，产率为49%。

现在叙述式Ⅲ化合物的制备，W表示S（式Ⅲa化合物）或O（式Ⅲb化合物）。

式Ⅲa化合物的制备

根据T.Yamamoto et al 在J.Chem.Soc.Perkin Trans Ⅰ（1990）PP3003-3009中描述的类似方法，由式（Ⅳ）化合物得到式（Ⅲa）二海硫因，即按下述反应进行。

下述实施例说明式（Ⅲa）化合物制备：

实施例CI1

制备如下展开的式（4-R，S）-4-甲基-1-苯氨基-4-（4-（2-苯乙基）苯基）咪唑烷-2，5-二硫酮。

在22.6克（0.066摩尔）（4-R，S）-4-甲基-4-（4-（2-苯乙基）苯基）噻唑烷-2，5-二硫酮溶于100ml甲苯的溶液中，加入6.7ml（0.066摩尔）苯肼。反应物逐渐加热到60℃，然后回流直至停止释放气体。在反应物冷却后，进行水解，再用乙酸乙酯萃取。倾析后，干燥有机相，并蒸发溶剂，得到黑色油状物。在硅胶柱色谱分离后（乙酸乙酯/庚烷＝50/50），回收11.2克（0.027摩尔）（4-R，S）-4-甲基-1-苯氨基-4-（4-（2-苯乙基）苯基）噻唑烷-2，5-二硫酮，呈栗色粉末，于171℃熔化，产率为41%。

根据T.Yamamto et al在J.Chem.Soc.Perkin Trans Ⅰ（1990）PP2459-2463描述的类似方法，由式（Ⅴ）异硫氰酸酯得到式（Ⅳ）的噻唑烷2，5-二硫酮，按如下反应进行：

下述实施例说明式（Ⅳ）化合物的制备：

实施例CI2：

制备下述展开的式（4-R，S）-4-甲基-4-（4-（2-苯乙基）苯基）噻唑烷2，5-二硫酮：

在9.5克（0.084摩尔）叔丁醇钾溶于150ml THF溶液中于-70℃缓慢加入在50ml THF中有7 ml（0.11摩尔）二硫化碳和20.4克（0.076摩尔）1-[4-2-苯乙基）苯基]异硫氰酸乙基酯的溶液。在-70℃搅拌15分钟后，再将此温度升至室温。用乙酸水溶液水解反应物，其后用乙酸乙酯萃取，倾析、干燥有机萃取物，蒸去溶剂，回收到22.6克（0.065摩尔）（4-R，S）-4-甲基-4（4-（2-苯乙基）苯基）噻唑烷-2，5-二硫酮，呈油状，粗产品回收率为86%。

根据Sulfur Reports （1989）vol.8（5） PP.327-375引用的方法，由式（Ⅳ）的胺制备式（Ⅴ）的异硫氰酸酯，其中取代基具有（Ⅴ）中相同的意义，即按下述反应进行：

下述实施例说明制备式（Ⅴ）化合物：

实施例CI3：

制备1-[4-（2-苯乙基）苯基]乙基异硫氰酸酯，其展开式如下：

在200ml甲苯的20克（0.076摩尔）1-（4-（2-苯乙基）苯基）乙胺盐酸盐悬浮液中，于0℃加入1当量碳酸氢钠水溶液。在将反应物的温度升至室温后，加入2当量碳酸氢钠水溶液。然后缓慢加入在10ml甲苯中的6.1ml（0.076摩尔）二氯硫化碳溶液。加完之后继续搅拌15分钟，在倾析后，有机萃取物用水洗涤、干燥后蒸发，这样得到20.5克（0.076摩尔）1-[4-（2-苯乙基）苯基]乙基异硫氰酸，呈油状，产率为100%。

式Ⅲb化合物的制备

根据EP0551048专利申请描述的方法，由式（Ⅶ）异硫氰酸酯与式为R₃-NH-NH₂的肼的成环反应，按照下述反应图解制得式（Ⅲb）的2-海硫因，即式（Ⅲ）中W为氧原子时的化合物，

式中R_E代表C₁-C₃烷基。

成环反应可以两种实施方式进行。

第一种方式，在温度110～180℃下于诸如甲苯、二甲苯、氯苯或硝基苯之类的芳族溶剂中加热反应物的混合物。

第二种成环反应的实施方式是在诸如碱金属或碱土金属醇化物、碱金属或碱土金属氢氧化物，或叔胺之类强碱存在下，温度为-10℃至+80℃，在溶剂，具体选自醚、环醚、醇、酯、DMF或DMSO中进行的。

下面实施例说明制备式（Ⅲb）化合物。

实施例CI3′：制备下述展开的式（5-R，S）-5-甲基-3-苯氨基-5-（4-苯硫基）苯基）-2硫代氧-咪唑烷-4-酮：

将8.48克（0.0258摩尔（2-R，S）-2-异硫氰酸基-2-（（4-苯硫基）苯基）丙酸甲酯溶于250ml四氢呋喃中，滴加2.78克（0.0258摩尔）苯肼。在室温下搅拌反应混合物30分钟。倒入中并用醚萃取。用硫酸镁干燥后，蒸去醚得到11.46克可结晶的油状物。将反应粗产物与醚混合，过滤且重结晶，得到3.36克（0.0082摩尔）（5-R，S）-5-甲基-3-苯氨基-5-（（4-苯硫基）苯基）-2-硫代氧-咪唑烷-4-酮玫瑰色晶体，于158℃熔化，产率为34%。

根据Sulfur Reports（1989）vol.8（5）PP327-375引用的方法，由式（Ⅷ）的α-氨基酸酯（其中所指出的基团与式（Ⅶ）中的意义相同），制备式（Ⅶ）的α-异硫氰酸酯，即按下述反应进行：

下述实施例说明制备式（Ⅶ）化合物：

实施例CI4：制备（2-R，S）-2-（4-苄氧基苯基）-2-异硫氰酸基丙酸甲酯

在800ml水中，用84.2克（1.002摩尔）碳酸氢钠制成溶液，再加入143克（0.501摩尔）（R，S）-（4-苄氧基苯基-2-甲基-甘氨酸甲酯，然后加800 ml甲苯;再在室温下经1.5小时滴加40ml（0.526摩尔）二氯硫化碳，同时控制放出的气体。在室温下搅拌2小时，倾析分离水相、用水洗涤、用硫酸镁干燥、浓缩有机相后，分离出155.4克（0.475摩尔）（2-R，S）-2-（4-苄氧基苯基）-2-异硫氰酸基丙酸甲酯，呈非常稠的油状，产率为95%。

采用类似的方式制得下述式（Ⅶ）化合物：

采用M.Brenner和W.Huber，Helv.（1953）vol.36 P.1109文献描述的方法，在亚硫酰氯存在下用式R_EOH醇使式（Ⅸ）的α-氨基酸酯化（其中所标明的基团与式（Ⅷ）中的意义相同），按下述图解制得式（Ⅷ）的α-氨基酸酯：

下面的实施例说明制备式（Ⅷ）化合物：

实施例CI5：（R，S）-2-（4-苄氧基苯基）-2-甲基甘氨酸甲酯

用38.55克（0.142摩尔）（R，S）-2-（4-苄氧基苯基）-2-甲基-甘氨酸溶于400ml甲醇（保持在-20℃）的悬浮液中，渐渐加入33.8克（0.284摩尔）亚硫酰氯。加完后，将所制得的溶液升至室温，再将其回流16小时。浓缩之后，用水溶解其残留物，得到的溶液用浓氢氧化钠水溶液碱化至pH 8。过滤其沉淀，用水洗涤，抽于和真空干燥，400克硅胶色谱分离，庚烷/乙酸乙酯混合物（30/70）洗脱后，并在减压下浓缩所需馏份，分离得到14.7克（0.0515摩尔）（R，S）-2-（4-苄氧基苯基）-2-甲基-甘氨酸甲酯，呈白色粉末，熔点为67℃，产率为36%。

下表汇集了所合成的式（Ⅷ）化合物。

现在描述式（Ⅷ）的某些α-氨基酸酯的另外制备方案，其中X-代表-S（O）_n基，并且符合式（Ⅷb）。

根据Advanced Organic Chemistry，J.March（1985）P1089和1090（第三版）描述的方法，并根据下述图解，通过氧化式（Ⅷa）的α-氨基酸酯制得式（Ⅷb）的α-氨基酸酯：

在这个图解中，n等于1或2，R_E的意义与式（Ⅶ）定义相同。

下述实施例说明式（Ⅷb）的化合物制备：

实施例CI6：制备（R，S）-2-氨基-2-（（4-苯基亚硫酰基）-苯基）丙酸甲酯：

将17.22.克（0.06摩尔）2-氨基-2-（（4-苯硫基）苯基）丙酸甲酯加到350ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。在约10分钟内逐渐加入14.1克（0.06摩尔）73%间氯过苯甲酸。将反应混合物在0℃搅拌2小时。滤去沉淀，用一般氢氧化钠溶液洗涤有机相，然后用水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发得到15克油状物，经硅胶色谱分离（洗脱液：乙酸乙酯）得到11.3克（0.037摩尔）（R，S）-2-氨基-2-（（4-苯基亚硫酰基）苯基）丙酸甲酯，呈浅黄色油状物，在25℃ nD＝1.5979，产率为62%。

实施例CI7：制备（R，S）（R，S）-2-氨基-2-（（4-苯基亚硫酰基）苯基）丙酸甲酯：

将21.52克（0.075摩尔）（R，S）-2-氨基-2-（（4-苯硫基）苯基）丙酸甲酯加入400ml甲醇中，并冷却至0℃。在0℃在1小时期间滴加溶解在400ml水中的50.12克（0.163摩尔）49.5%的过硫酸钾溶液。其反应混合物在室温下搅拌5小时。残余的氧化剂用5ml 30%亚硫酸氢钠溶液将其破环。通过加入20克碳酸钠将混合物的pH调到约8，滤出固体，在500ml二氯甲烷中搅拌固体后，再过滤剩余的固体，滤液经干燥，蒸出溶剂，得到16.9克（0.529摩尔）（R，S）-2-氨基-2-（（4-苯基磺酰基）苯基）丙酸甲酯，呈白色晶体，于124℃熔化，产率为70%。

根据与NE6900349荷兰专利或J.Org.Cem.（1985）vol.50 PP1876-1878描述的相似方法，在酸性或碱性介质中通过水解相应的海因（Ⅹ），得到式（Ⅸ）的α-氨基酸，即按下述图解进行：

下面的实施例说明制备式（Ⅸ）化合物。

实施例CI8：制备（4-R，S）-2-（4-苄氧基苯基）-2-甲基-甘氨酸

在100ml水溶解的40克（1摩尔）氢氧化钠的搅拌着的溶液中，加入17.2克（0.0506摩尔）（5-R，S）-5-（4-苄氧基苯基）-5-甲基-海因，再将制得的悬浮液回流24小时。冷却后，反应混合物用浓盐酸水溶液中和，然后用100ml水稀释该悬浮液。过滤沉淀，用水洗涤后再用丙酮洗涤，抽干并真空干燥。这样分离物到16.2克含87%摩尔（用NMR法）（4-R，S）-2-（4-苄氧基苯基）-2-甲基-甘氨酸，呈白色粉末，熔点为300℃以上。

下表汇集了所合成的式（Ⅸ）的α氨基酸：

根据文献Chem.Rev.（1950）vol.46 PP422-425或Chem.Pharm.Bull.（1973）vol.21 PP685-691中描述的方法，通过与相应的乙酰苯的Bucherer-Berg反应制得式（Ⅹ）的海因。本技术领域的技术人员很容易得到所述的乙酰苯。

方法B：

根据一种优选的实施方案，将式（Ⅶ）化合物相继与式R₃-NH-NH₂的肼，然后与式B^-M⁺的碱，最后与式R₂L的烷基化剂（其中L和R₂如前面所定义，且R₂限制不是氢原子），进行反应制备式（Ⅱ）的本发明化合物，其中W代表氧，换句话说为式（Ⅱa）的化合物。

其碱选自碱金属或碱土金属醇化物。碱金属或碱土金属氢氧化物，或叔胺。反应进行的温度为-10℃至+80℃，溶剂具体地选自环醚或非环醚、醇、酯、DMF、DMSO、乙腈或选自芳族。反应图解如下：

下述实施例说明式（Ⅱa）化合物的制备：

实施例CF2：制备（4-R，S）4-甲基-2-甲硫基-4-（4-苯硫基苯基）-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.25）

在120ml无水四氢呋喃的5克（0.015摩尔）（2-R，S）-2-（4-苯硫基苯基）-2-异硫氰酸基丙酸甲酯的溶液中，在氮气气氛中加入1.62克（0.015摩尔）苯肼;反应混合物在室温下反应1小时，然后冷却至0℃。加入1.68克（0.015摩尔）叔丁醇钾，使反应再进行0.25小时。加入2.13克（0.015摩尔）甲基碘。然后将温度升至室温，并搅拌3小时。将反应混合物倒入100ml水中，再用乙酸乙酯萃取其产物，在用水洗涤、用硫酸镁干燥和浓缩有机相之后，回收7.4克蜜状物，将其溶于30ml二异丙醚中，在5℃沉淀出产物，在过滤与减压干燥后，得到4.8克（76%）（4-R，S）4-甲基-2-甲硫基-4-（4-苯硫基苯基）-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.25），呈米色晶体，于138℃熔化。

式Ⅰa中n＝1和Y＝0化合物的制备

现在叙述制备式（Ⅰa）化合物，其中n＝1和Y＝0，W＝0，即式（Ⅺ）化合物。

方法C：

在溶剂中，有强碱时将式（Ⅱ）的2-烷硫基-2-咪唑啉-5-酮与醇R₂OH按照下述图解进行反应制得这些化合物：

式中R′₂代表含1～3个碳原子的烷基。

作为强碱，可以使用碱金属醇化物R₂O^-M⁺，碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或强有机碱。优选地，在醇R₂OH作溶剂，同时使用相应的醇钠R₂O^-Na⁺作为碱进行该反应。反应进行的温度为20至80℃。根据该方法的另一种方案，该反应是在氧化剂存在下进行。作为氧化剂，具体地可以使用高碘酸钠或钾。

下述实施例说明制备式（Ⅺ）化合物：

实施例CF3：制备（4-R，S）-4-（4-苄氧基苯基）-2-甲氧基-4-甲基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.9）：

在惰性气氛下在50ml无水甲醇中的0.5克（0.0093摩尔）甲醇钠的溶液里，加入2.6克（0.0062摩尔）（4-R，S）-4-（4-苄氧基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮和1.3克高碘酸钠。将其加热回流6小时。反应混合物冷却后用乙酸将其中和，并倒入100ml水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，再减压浓缩。这样得到的粗产物用硅胶色谱分离（洗脱液：庚烷/乙酸乙酯，50/50）纯化。已纯化的产物在二异丙醚中结晶，在过滤与减压干燥后，得到0.8克（0.002摩尔）（4-R，S）-4-（4-苄氧基苯基）-2-甲氧基-4-甲基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.9），呈白色晶体，熔点127℃，产率32%。

制备式Ⅰa中n＝0的化合物

方法D：

现在叙述制备式（Ⅰa）中的n＝0和w＝0的化合物，换句话说为式（Ⅻ）化合物：

根据WO94/01410国际申请中描述的方法，即将式R₃-NH-NH₂的肼与式（ⅩⅢ）氮杂内酯进行反应制得这些化合物，反应图解如下：

在乙酸中加热回流反应混合物，还可用乙酸钠作催化剂进行该反应。

下述实施例说明制备式（Ⅻ）化合物。

实施例CI8′：制备下述展开的式（5-R，S）-2-乙基-5-甲基-3-苯氨基-5-（（4-苯硫基）苯基）-咪唑烷-4-酮：

将4克（0.013摩尔）（4-R，S）-2-乙基-4-甲基-4-（（4-苯硫基）苯基）-3-噁唑啉-5-酮加入到100ml乙酸中。1.4克（0.013摩尔）苯肼滴加到反应混合物中。反应混合物加热回流2小时，再在真空下除去乙酸。该残留物与水混合、中和、然后用二氯甲烷反萃取。用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得到4.09克油状物，用硅胶色谱分离（洗脱液：乙酸乙酯/庚烷，4/1）得到3.41克（0.0085摩尔）（5-R，S）-2-乙基-5-甲基-3-苯氨基-5-（（4-苯硫基）苯基）-咪唑烷-4-酮，呈油状物，在二异丙醚中结晶得米色晶体，在90℃熔化，产率为66%。

根据文献R.Cotton et al.，Int.J.Peptide Protein Res.（1986）Vol.28 PP230-244描述的方法与根据下述图解，将式（Ⅸ）的α-氨基酸与羰酸酐进行反应而制备式（ⅩⅢ）氮杂内酯：

下述实施例说明制备式（ⅩⅢ）化合物的方法。

实施例CI9：制备下述展开的式（4-R，S）-2-乙基-4-甲基-4-（（4-苯硫基）苯基）-3-噁唑啉-5-酮。

将14.2克（0.0025摩尔）（2-R，S）-2-氨基-2-（（4-苯硫基）苯基）丙酸在200 ml丙酸酐中制成悬浮液。其反应混合物加热回流1小时，然后通过加入庚烷共沸而抽真空除去丙酸酐。残余物（16克）溶于热的100ml乙醇中。结晶白色固体（3.0克），将其过滤分离。滤液再经浓缩得到12.3克褐色油状物，用硅胶色谱分离（洗脱液：乙酸乙酯/庚烷，4/1）得到4.76克（0.0153摩尔）（4-R，S）-2-乙基-4-甲基-4-（（4-苯硫基）苯基）-3-噁唑啉-5-酮，呈油状物，（NMR：250 MHz-CHCl₃，以ppm表示：1.3（t，3H）;1.75（s，3H）;2.58（q，2H）;7.2-7.6（m，9H），产率为29%。

现在叙述本发明式Ⅰa化合物的第二种制备方式，按照这种方式在式（ⅩⅣ）咪唑啉酮上接上Ar₂-X基团：

这第二种制备方式相应于下面限定的方法E、F、G、H、I、J、K、L、M。

方法E：

首先叙述制备通式（Ⅰa）化合物：

式中X与X′基团具有同样的意义，它在下面描述方法E时予以定义。

通式（Ⅰa）化合物是由式（ⅩⅤ）的咪唑啉酮的有机金属衍生物与亲电子基Ar₂-X′⁺缩合，按下述反应图解得到的：

式中M₁代表一种金属，它选自锂、钠、镁、锌、钛、锡、铜、硼或硅，优选是锂，式中X′要使Ar₂-X′是由具体选自以下化合物所产生的亲电子基：

-式Ar₂-R₁₂-L的芳烷基卤化物或硫酸酯，式中：

-R₁₂代表具有1～6个碳原子脂族链，直链或支链，饱和或不饱和的，可被卤素或烷氧基或氧基取代;和

-L具有与前述相同的意义;

-下式的羰基化合物：

式中：

-P＝0或1;

-R₁₂具有与上面同样的意义;和

-R₁₃代表氢原子、C₁-C₆烷基、卤素、烷氧基、芳氧基或二烷基氨基;

-具有下式的氯代甲酸酯：

式中：P和R₁₂具有上述同样的意义;

-下式的异氰酸酯或异硫氰酸酯：

Ar₂-（R₁₂）_p-N＝C＝Q

式中P和R₁₂具有上述的相同意义，Q代表氧或硫原子;

-具有下式的磺酰卤化物：

式中R₁₂和P具有上述同样的意义，Hal代表卤原子，优选为氯：

-具有下式的环氧化物：

根据一种本发明的优选方案，式（ⅩⅤ）中M₁代表锂时，相应的式（ⅩⅤ）化合物，即式（ⅩⅦ）有机锂化合物，如由R.G.JONES et H.GiLMAN，Organic Reactions（19），vol.6，P339所叙述的，由含卤素衍生物（ⅩⅥ）（其中Hal代表卤原子，优选为氯或溴）通过金属卤素（Hal）交换可以制得。其反应如下：

当式（ⅩⅤ）的M₁不代表锂时，相应的式（ⅩⅤ）的有机金属化合物可以通过如Advanced Orgainic chemistry J.March（1985），P.557（第三版）中描述的金属转换反应得到。

下面实施例说明制备式（Ⅰa）化合物。

实施例CF4：制备（4-R，S）-4-（（4-氯苯基）羟甲基]4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.30）

在惰性气氛下，将1克（0.0025摩尔）（4-R，S）-4-（（4-溴苯基）4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮溶于20 ml无水THF中，然后将反应混合物冷却至-70℃，在该温度下加入2当量正丁基锂（3.2ml 1.6M已烷溶液）。在-70℃搅拌15分钟后，加入0.36克（0.0025摩尔）4-氯代苯甲醛溶于3 ml THF的溶液。反应30分钟后，将反应混合物在-70℃用饱和氯化铵溶液水解。再用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机萃取物，干燥，蒸去溶剂，并用硅胶柱色谱分离粗产物（乙酸乙酯/庚烷，50/50）之后，回收0.95克（0.002摩尔）白色固体，即是（4-R，S）-4-[4-（（4-氯苯基）羟甲基）苯基]-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，熔点94℃，产率为82%。

式（ⅩⅥ）的2-咪唑啉-5-酮当其中Y＝S，n＝1时可由EP0551048专利申请（该申请于1993于7月14公开）描述的方法得到，当其中n＝1和Y代表0时，可根据前述方法C的类似方法得到，或当n＝0时可根据上述方法D的类似方法得到。

方法F：

现在叙述通式（Ⅰb）化合物的制备：

式中P和Z具有与上述相同的意义，R′₂₂代表具有1～6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的脂族链。

根据与Comprehensive heterocyclic chemistry，A.R.Katritzky，vol.2 Part 2A，P 359所引用的相似方法，将式（ⅩⅥ）的咪唑啉酮与式（ⅩⅧ）的亲核试剂以已知的方法进行反应而得到这些化合物，即按下述图解进行：

在芳族取代反应中通常使用的条件下进行该反应。

下述实施例说明制备式（Ⅰb）化合物。

实施例CF5：制备（4-R，S）-4-[6-氟苯硫基）-5-硝基吡啶-2-基]-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.64）：

在氩气氛下在1.00克（2.5毫摩尔）4-（6-氯-5-硝基吡啶-2-基]-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮溶于50ml丙酮的溶液中，在室温下加入1克K₂CO₃，然后加入0.27ml（2.5毫摩尔）4-氟硫代苯酚。在室温下反应2小时后，用水稀释该混合物;用乙酸乙酯萃取其产物;萃取物用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。经硅胶色谱纯化（洗脱液：乙酸乙酯/庚烷，20/80）后得到的产物于二异丙醚中结晶。过滤与干燥后回收0.8克（1.66毫摩尔）（4-R，S）-4-[6-（4-氟苯硫基）-5-硝基吡啶-2-基]-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.64），呈结晶状，熔点171℃，产率为66%。

方法G：

现在叙述制备下式（Ⅰc）化合物：

式中X′具有与上述相同的意义。

式（Ⅰc）化合物可根据下述反应图解由式（ⅩⅨ）4-（羟苯基）-2-咪唑啉-5-酮与亲电子基Ar₂-X′⁺反应得到：

反应是在苯酚与不同亲电子基缩合时通常使用的条件下（在文献中已知的方法）于碱性介质进行。作为碱，具体地可以使用碱金属或碱土金属的碳酸盐和氢氧化物或有机碱。反应进行的温度为+20℃至+150℃。反应使用的溶剂如醇、酮、乙腈、脂族酯、醚、环醚、芳族溶剂、含氯溶剂、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。

下述实施例说明制备式（Ⅰc）化合物。

实施例CF6：制备（4-R，S）-4-甲基-4-（4-（3-甲基苄氧基）苯基）-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.22）：

在2克（0.0061摩尔）（4-R，S）-4-（4-羟苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮在50ml乙醇的搅拌着的溶液中，加入0.92克（0.0067摩尔）碳酸钾、0.94g（0.0067摩尔）3-甲基苄基氯和0.1克（0.00061摩尔）碘化钾。使反应混合物回流8小时。将该反应混合物倒入150 ml水中，生成的沉淀用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用水洗涤直至中性，抽干，用二异丙醚洗涤，再减压干燥。这样得到1.94克（0.0045摩尔）（4-R，S）-4-甲基-4-（4-（3-甲基苄氧基）苯基）-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.22），呈白色晶体，熔点为151℃，产率为75%。

式（ⅩⅨ）的含羟基化合物可由相应的含苄基化合物（Ⅰd），采用所谓的脱苄基反应除去苄基而得到。脱苄基是根据常用的方法，或者用氢酸，或者用催化氢化而进行，这些在文献：G.Buchi et S.M.Weinreb，J.Am.Chem.Soc.（1971）Vol.93 P 746或O.Th，Schmidt et H.Schmadel，Annalen（1961）Vol.649 P149中都是已知的。反应图解如下：

下面实施例说明制备式（ⅩⅨ）化合物的方法。

实施例CI10：制备（4-R，S）-4-（4-羟苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，其展开的式为：

在31.2克（0.075摩尔）（4-R，S）-4-（4-苄氧基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮在370 ml乙酸的搅拌着的悬浮液中，加入92ml浓盐酸（d＝1.18），并在75℃加热2小时。在将反应混合物冷却至室温后，将它倒入500 ml冰水中，然后用浓的氢氧化钠水溶液中和混合物。将生成的沉淀在5℃搅拌1小时。然后过滤，用水洗涤，抽干，减压干燥。这样得到22克（0.067摩尔）（4-R，S）-4-（4-羟苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，呈白色晶体，熔点206℃，产率90%。

下面的表汇集了所合成的式（ⅩⅨ）的咪唑啉酮：

OH位置	产率（％）	熔点（℃）
			3	68	159
4	90	206

按照前述方法得到4-（苄氧基苯基）-2-咪唑啉-5-酮（Ⅰd）。

方法H：

现在叙述制备式（Ⅰe）化合物：

式中P和R′₁₂具有上述相同的意义，Z′代表氧原子、硫原子或N-R₁₄基，其中R₁₄代表氢原子或C₁-C₆烷基。

这些化合物可以这样得到：将式（ⅩⅩ）的4-（羧基苯基）-2-咪唑啉-5-酮与氯化剂，如亚硫酰氯、草酰氯或光气，可在诸如二甲基甲酰胺之类的催化剂存在下在惰性溶剂中进行反应，然后与式Ar₂-（R′₁₂）_P-Z′H（ⅩⅤⅢ）的亲核化合物，在诸如碱金属或碱土金属碳酸盐或有机碱之类的碱存在下进行反应，其反应图解如下：

下面实施例说明制备式（Ⅰe）化合物的方法。

实施例CF7：制备（4-R，S）-4-（4-（4-氯苯基氨基羰基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.45）：

将1克（0.0028摩尔）（4-R，S）-4-（4-羧基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮在室温下溶于20 ml 1，2-二氯乙烷中。在此温度下加入0.5ml（0.0056摩尔）草酰氯，然后加一滴二甲基甲酰胺。在放气结束后，蒸出溶剂，将酸的氯化物加入20 ml无水THF中，然后在室温下加入0.4ml（0.0028摩尔）三乙胺，再加入0.71克（0.0056摩尔）4-氯苯胺。搅拌1小时后，水解混合物。在用乙酸乙酯萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥、蒸出溶剂后，回收1克褐色油状物。在二异丙醚中结晶、过滤和干燥后，分离得到0.85克（0.0018摩尔）（4-R，S）-4-（4-（4-氯苯基氨基羰基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，呈米色固体，熔点210℃，产率65%。

根据与Advanced organic chemistry，J.March（1985）P826（第三版）中引用的类似方法，将式（ⅩⅦ）的有机锂化合物与二氧化碳气体进行反应制备式（ⅩⅩ）的4-（羧基苯基）-2-咪唑啉-5-酮，换句话说按下述反应制备：

将二氧化碳在含有有机锂化合物的反应混合物中鼓泡进行该反应。

下面实施例说明制备式（ⅩⅩ）化合物的这种方法。

实施例CI11：制备下述展开的式（4-R，S）-4-（4-羧基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮：

在惰性气氛下，将1克（0.0025摩尔）（4-R，S）-4-（4-溴苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮溶于20 ml无水四氢呋喃中。反应混合物冷却至-70℃。在该温度下加入2当量正-丁基锂（3.2ml 1.6 M已烷溶液）。在-70℃搅拌15分钟后，将无水二氧化碳鼓泡，30分钟后，在-70℃水解反应混合物。在用乙酸乙酯萃取，然后用饱和碳酸钾溶液洗涤有机相之后，合并水相，再酸化。用乙酸乙酯萃取、干燥、蒸出溶剂后，回收0.5克（0.0014摩尔）（4-R，S）-4-（4-羧基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，呈白色粉末，于183℃熔化，产率为56%。

方法I：

现在叙述制备通式（Ⅰf）化合物：

式中R′₁₂、P和Z′具有与上述同样的意义，R代表氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或亚烷基，其中每一个烷基或亚烷基部分都含有1～6个碳原子。R在全部本说明书中都具有这种定义。

由式Ar₂-（R′₁₂）_P-Z′H（ⅩⅧ）的亲核化合物与结构式（ⅩⅩⅢ）的4-（氯甲基苯基）-2-咪唑啉-5-酮反应得到这些化合物。

反应是在碱存在下，在醇与不同亲电子试剂缩合时通常使用的条件下进行，这些条件在下述文献中已知：Advanced OrganicChemistry，J.March（1985）P342（第三版），换句话说按下述反应图解进行反应：

作为碱，可以使用碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，或有机碱，反应进行的温度为20～150℃。进行反应使用的溶剂如醇、乙腈、脂族酯、醚、环醚、芳族溶剂、含氯溶剂、酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮。

下面实施例说明制备式（Ⅰf）化合物。

实施例CF8：制备（4-R，S）-4-（4-（（2，4-二氟苯氧基）甲基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.47）

在DMF中，将0.3克（0.0083摩尔）（4-R，S）-4-（4-氯甲基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮与0.11克（0.0083摩尔）2，4-二氟苯酚、0.12克（0.0083摩尔）碳酸钾和0.14克（0.0083摩尔）碘化钾混合。反应混合物升至80℃保持2小时，在用水水解、用乙酸乙酯萃取、用饱和氯化锂溶液洗涤有机萃取物，干燥和蒸出溶剂后，得到的蜜状物在二异丙醚中结晶，然后过滤。这样可回收0.250克（0.0055摩尔）（4-R，S）-4-（2，4-二氟苯氧基）甲基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，该产物呈米黄色沉淀，于152℃熔化，产率为66%。

通过卤化4-（羟甲基苯基）-2-咪唑啉-5-酮（结构式（ⅩⅫ）可得到结构式（ⅩⅩⅢ）的4-（氯甲基苯基）-2-咪唑啉-5-酮。如在Advanced Organic Chemistry，J.March，（1985），P.382（第三版）中所叙述的，卤化反应按照通常使用于这类反应的方法进行使用氢酸或无机酸卤化物，如SOCl₂、PCl₅、PCl₃、POCl₃，其反应图解如下：

下面的实施例说明制备结构式（ⅩⅩⅢ）化合物的方法：

实施例CI12：制备（4-R，S）-4-（4-氯甲基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，其展开式为：

在0.9克（0.0026摩尔）（4-R，S）-4-（4-羟甲基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮在10ml甲苯的溶液中，在室温下加入0.22ml（0.0026摩尔）吡啶，然后加入0.2ml（0.0026摩尔）亚硫酰氯在1ml甲苯的溶液。反应混合物升温至60℃保持3小时，然后冷却并水解。在用乙酸乙酯萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤有机萃取物、干燥和蒸发溶剂后，得到黄色的蜜状物，用硅胶柱色谱分离（乙酸乙酯/庚烷：50/50）后，回收0.36克（0.001摩尔）（4-R，S）-4-（4-氯甲基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，该产率为黄色粉末，于130℃熔化，产率为38%。

（羟甲基）苯基-2-咪唑啉-5-酮（式ⅩⅩⅡ）可由相应的含羰基化合物（ⅩⅩⅣ）还原得到。这种反应可按照这类反应通常使用的方法进行，这在文献：Advanced Organic Chemistry，J.March，（1985），PP.1093-6（第三版）中已有描述，其反应图解如下：

下面的实施例说明制备结构式（ⅩⅩⅡ）化合物的方法：

实施例CI13：制备（4-R，S）-4-（4-羟甲基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，其展开式为：

在0℃，9克（0.0026摩尔）（4-R，S）-4-（4-甲酰基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮在100ml无水乙醇的溶液中，加入1.02克（0.0026摩尔）NaBH₄。在室温下搅拌4小时后，反应混合物经水解，再用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、蒸发和硅胶柱色谱分离（乙酸乙酯/庚烷：50/50）后，回收0.9克（0.00026摩尔）（4-R，S）-4-（4-羟甲基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，该产率为褐色粉末，于146℃熔化，产率为10%。

下表汇集所合成的式（ⅩⅩⅡ）咪唑啉酮：

OH的位置	X	产率（％）	熔点（℃）
				3	S	76	147
4	S	10	146
				3	O	76	157

式（ⅩⅩⅣ）的羰基化合物是通过如J.EVANS，J.Chem.Soc.（1956）P4691所叙述的，由式（ⅩⅦ）的有机锂化合物与亲电子羰基的化合物反应而制备，其反应图解如下：

下面的实施例说明制备结构式（ⅩⅩⅣ）化合物的方法：

实施例CI14：制备（4-R，S）-4-（4-甲酰基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮：其展开式如下：

在惰性气氛下，将1克（0.0025摩尔）4-（4-溴苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮溶于20 ml无水THF中，然后调至-70℃。在该温度下加入2当量n-BuLi（3.2ml;1.6M）。在-70℃搅拌15分钟后，加入0.2ml（0.0025摩尔）二甲基甲酰胺在1ml THF中的溶液。30分钟后，混合物于-70℃用饱和氯化铵溶液水解。在用乙酸乙酯萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥、蒸出溶剂，并用硅胶柱色谱分离粗产物（乙酸乙酯/庚烷：50/50）后，得到在异丙醚中沉淀的浅黄色油状物，这样回收得0.35克（0.001摩尔）（4-R，S）-4-（4-甲酰基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，该产物呈白色粉末，于181℃熔化，产率为40%。

下表汇集所合成的式（ⅩⅩⅣ）的咪唑啉酮：

HCO-的位置	产率（％）	熔点（℃）
			3	48	157
4	40	181

方法J：

现在叙述式（Ⅰg）化合物的制备：

式中X′具有上述同样的意义。

这些化合物可由式（ⅩⅩⅤ）的4-（氨苯基）-2-咪唑啉-5-酮与式Ar₂X′⁺（如前面定义）的亲电子基反应得到，反应图解如下：

该反应是在苯胺与不同的亲电子化合物缩合时通常使用的条件下进行的。该反应是在碱存在下进行的。作为碱，可以使用碱金属或碱土金属碳酸盐、氢氧化物或有机碱。反应进行的温度为20～150℃，反应使用的溶剂如醇、乙腈、脂族酯、醚、环醚、芳族溶剂、含氯溶剂、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。

下面实施例说明制备式（Ⅰg）化合物的方法。

实施例CF9：制备（4-R，S）-4-（4-苯甲酰基氨基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.1）：

向2克（6.1毫摩尔）（4-R，S）-4-（4-氨基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮和0.62克（6.1毫摩尔）三乙胺在50ml四氢呋喃的溶液中，加入0.86克（6.1毫摩尔）苯甲酰氯。在室温下反应2小时，过滤三乙胺盐酸盐沉淀，然后减压浓缩滤液。将粗产物在乙醚中结晶。这样回收2.47克（5.7毫摩尔）（4-R，S）-4-（4-苯甲酰基氨基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，（化合物No.1），该产物呈白色固体，于212℃熔化，产率为94%。

通过式（ⅩⅩⅥ）的4-（硝基苯基）-2-咪唑啉-5-酮的还原而制备式（ⅩⅩⅤ）的4-（氨基苯基）-2-咪唑啉-5-酮。还原是按照还原硝基的通用方法进行，例如在炭与钯的混合物（披钯木炭）存在下的催化氢化：F.Melani，L.Cecchi，G.Filacchion.J，Heterocyclic Chem.（1984）vol.21.P813，反应图解如下：

下面的实施例说明制备式（ⅩⅩⅤ）化合物的方法。

实施例CI15：制备（4-R，S）-4-（4-氨基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮：其展开式为：

将14克（39毫摩尔）（4-R，S）-4-（4-硝基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮、100ml乙酸乙酯和3克含10%披钯木炭装入500ml压力釜中。压力釜加压到9巴氢气，并在50℃加热12小时。在滤去催化剂和减压浓缩后，回收到黄色蜜状物，它在醚中结晶。在过滤与干燥后，得到11克（4-R，S）-4-（4-氨基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，该产物呈黄色固体，于194℃熔化，产率为87%。

采用类似的方式制备，得到（4-R，S）-4-（3-氨基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，其产物的产率为95%，呈黄色固体，于100℃熔化。

在Y＝S和n＝1的情况下，采用EP0551048专利申请（1993年7月14日公开）叙述的其中一种方法得到（4-硝基苯基）-2-咪唑啉-5-酮（式ⅩⅩⅥ）。在n＝1和Y代表0的情况下，采用与上述方法C类似的方法，当n＝0时，采用与上述方法D类似的方法。

方法K：

现在叙述制备式（Ⅰh）化合物：

式中R′₁₂、p、Z′具有上述相同的意义。

这些化合物可以将（ⅩⅩⅦ）型衍生物与式Ar₂-（R′₁₂）_p-CO-Cl的亲电子试剂，在惰性溶剂中在诸如碱金属或碱土金属碳酸盐或有机碱之类的碱存下进行反应而得到，反应图解如下：

下面的实施例说明制备式（Ⅰh）化合物。

实施例CF10：制备（4-R，S）-4-（4-（4-氯苯甲酰氧基甲基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.94），其展开式为：

在1克（0.0029摩尔）（4-R，S）-4-（4-羟甲基苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮在20ml THF的溶液中，在室温下加入0.42ml（0.0029摩尔）三乙胺。然后加入（0.38ml（0.0029摩尔）对氯苯甲酰氯。在室温下搅拌半小时后，将反应混合物水解，再用乙酸乙酯萃取。有机萃取物洗涤、干燥后，再蒸发。与异丙醚混合后，回收0.6克（4-R，S）-4-（4-（4-氯苯甲酰氧基甲基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，其产物呈白色粉末，于129℃熔化，产率为43%。

根据前述的其中一种方法，具体地采用与制备式（ⅩⅩⅡ）的咪唑啉酮所使用的类似的方法制备式（ⅩⅩⅦ）的咪唑啉酮。

方法L：

现在描述制备通式（Ⅰi）化合物：

式中，Ar₂、R′₁₂和Z′具有上述相同意义。

这些化合物可由式（ⅩⅩⅧ）的2-咪唑啉-5-酮的苯甲基衍生物与式HZ′R₂的亲核试剂，可在诸如碱金属或碱土金属碳酸盐或有机碱之类的碱存在下进行反应而得到，其反应图解如下：

下面实施例说明制备式（Ⅰi）化合物的方法。

实施例CF11：制备（4-R，S）-4-（4-甲氧基苄基）苯基）-4-甲基-2-甲硫苯-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.107），其展开式如下：

在惰性气氛下在0.37克（0.007摩尔）甲醇钠的30ml甲醇的溶液中，加入1.5克（0.0035摩尔）（4-R，S）-4-（4-氯苄基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮。将反应混合物加热至50℃保持半小时。冷却后水解反应混合物，再用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后蒸发。这样得到的粗产物再用硅胶柱色谱分离（洗脱液：庚烷/乙酸乙酯，50/50）。回收到0.7克（4-R，S）-4-（4-甲氧基苄基）苯基）-4-甲基-2-甲硫苯-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，其产物为白色粉末，于161℃熔化，产率为47%。

式（ⅩⅩⅧ）2-咪唑啉-5-酮的苄基衍生物是根据上述的方法之一，具体地根据由式（ⅩⅩⅡ）化合物制备式（ⅩⅩⅢ）的化合物所使用的类似方法制备。

方法M：

现在描述式（Ⅰj）化合物的制备：

式中R′₁₂和p具有上述相同的意义，Y代表硫原子，X代表卤原子，优选为氯原子。

这些化合物可由式（ⅩⅩⅨ）化合物卤化得到。卤化是按照卤化反应中常用的方法进行如Advanced Organic Chemistry，J.March，（1985），P382，（第三版）中所叙述的，采用氢酸或诸如SOCl₂、PCl₅、PCl₃、POCl₃之类的无机酸卤化物进行，反应图解如下：

下述实施例说明制备式（Ⅰj）化合物的方法：

实施例CF12：制备（4-R，S）-4-（4-氯苄基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮（化合物No.106），其展开式如下：

在6.5克（0.015摩尔）（4-R，S）-4-（4-（（苯基）羟甲基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮在100ml二氯甲烷的溶液中，于0℃加入1.4ml（0.015摩尔）吡啶，然后加入1.15ml（0.015摩尔）亚硫酰氯。然后将反应混合物回流半小时，再冷却至室温，水解并用二氯甲烷萃取。有机萃取物经洗涤、干燥后蒸发。将粗产物混入二异丙醚中后，回收4.7克（4-R，S）-4-（4-氯苄基）苯基）-4-甲基-2-甲硫基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮，该产物为白色粉末，于153℃熔化，产率为69%。

按照上述中的一种方法，具体地按照制备式（ⅩⅩⅡ）化合物所使用的方法得到式（ⅩⅩⅨ）的化合物。

下表汇集式（Ⅰ）的咪唑啉酮，它也相当于下述式（Ⅰk）或（Ⅰl）的一种，它们是按照上述中的一种方法制备的（在相应的栏中标明）。

在这些表中，甲基、乙基、丙基、吡啶基、嘧啶基、乙酰基、苯基和苄基分别有Me、Et、Pr、Py、Pyrim、Ac、Ph、Bn代表，M.P.表示熔点（M.P.）。

上述作为中间体的某些新化合物，即式Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ、Ⅶ、ⅩⅢ、ⅩⅨ、ⅩⅩ、ⅩⅩⅡ、ⅩⅩⅣ和ⅩⅩⅦ化合物，其中取代基具有上述定义意义的，也构成本发明的特征。作为由本发明通式（Ⅰ）定义的化合物，这些化合物可以根据分子中非对称中心数而有一种或多种异构体存在。因此本发明还涉及任何可作为中间体使用的化合物的旋光异构体，以及它们相应的外消旋混合物和非对映异构体（单个的或混合的），具体地为含有R₁非对称碳的化合物的对映异构体。根据本身已知的方法，可以由外消旋混合物分离成旋光异构体和/或非对映异构体。还可以根据本身已知的方法，或根据前述的方法，由具有旋光性原料，具体地由式（Ⅸ）的手性α-氨基酸，即由式（Ⅸ）的化合物，其中接到R₁上的碳是非对称碳，制备出含有带R₁的非对称碳的中间体化合物的对映异构体。

本发明还涉及所培育的植物受到或能受到真菌病害的治疗方法，其特征在于在这些植物的地上部分施用有效剂量式（Ⅰ）化合物。至于有效剂量，可理解为能充分控制与杀灭这些培育植物上的真菌所需要的量。然而，根据待杀灭的真菌、作物类型、气候条件和使用的化合物，可以在很大范围内调节使用的剂量。

实际上，最好施用化合物的剂量为0.002～5Kg/公顷，优选为0.005～1Kg/公顷。

至于真菌病害，可以理解为由植物病理真菌，具体地由卵菌、子囊菌、担子菌科的真菌引起的病害。

在可以使用本发明化合物用于杀灭真菌处理目的的作物中，可以列举稻、谷物，具体地为小麦和大麦，以及蔬菜，稻是用一种使用本发明化合物杀灭真菌处理的优选作物。

下面实施例说明本发明化合物具有良好的杀真菌活性。

实施例B1：对造成稻子瘟疫（Piriculariose）的稻梨形孢（Pyricularia ory3al）活体试验：

采用细磨而制备的具有下述组成的待试验活性物质含水悬浮液：

-活性物质：60 mg

-丙酮：5 ml

-用水稀释到10%的表面活性剂（脱水山梨醇的聚氧乙烯衍生物的油酸酯）：0.3 ml

-补足到60 ml水

然后用水稀释该悬浮液，得到所要求浓度的活性物质。

稻种用水铲栽种到含营养的泥炭和白榴火山灰（50/50）混合物中，稻子长到约10 cm高时（这相当于2～3片叶期），用上述含水悬浮液喷洒处理。

在24小时后，叶面上施用一种稻梨形孢的孢子的水悬浮液，该孢子是经过15天培养，然后，按每cm³100000孢子浓度悬浮而制得的。

稻秧培育24小时（25℃，相对湿度100%），然后在相同条件下放入观察室5天。

感染后六天进行观察。

在这些条件下，采用下述化合物：9、11、15、16、23、27、-29、31～33、35～37、42、67、68、84、92、94～96、102、104、105、108、109、112、114、121，剂量为1克/升，观察到良好保护（至少75%）或完全保护。

实施例B2：致小麦褐锈病（rouille burne）的隐匿病锈菌Puccinia recondita的活体试验;

采用细磨制备具有下述组成的待试验活性物质的含水悬浮液：

-活性物质：60 mg

-丙酮：5 ml

-用水稀释到10%的吐温80表面活性剂（脱水山梨醇的聚氧乙烯衍生物的油酸酯）：0.3 ml

-补足到60 ml水

然后，用水稀释这种水悬浮液，得到所要求浓度的活性物质。

将小麦播种到装在小盆中的泥炭-白榴火山灰土（50/50）基质里，并保持在12℃，在小麦长到10 cm高时喷洒上述含水悬浮液。

在24小时后，往小麦喷洒孢子含水悬浮液（100000孢子/cm³）;这种悬浮液是由感染的植物得到的。然后将小麦放到培育室里达24小时，培育室的温度约20℃，相对温度为100%，然后在相对湿度为60%时放7～14天。

通过与未处理的对比试样比较，在感染后第8～15天之间检测秧苗的状态。

在这些条件下，采用下述化合物：4、8～13、15～18、20～28、31～33、35、36、38、40～43、48、49、73、79、81、84、85、89、90、93、94～96、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、115、116、117、119、120、121，使用的剂量为1克/升，观察到良好的保护（至少75%）或完全保护。

实施例B3：致小麦枯颖病（septoriose）的小麦壳针孢（Septoria tritici）的活体试验：

一种待试验活性物质的含水悬浮液，浓度为1克/升，它是将60 mg这种活性物质于下述混合物中研磨而得到的：

-丙酮：5 ml

-稀释到10%的表面活性剂（脱水山梨醇的聚氧乙烯衍生物的油酸酯）：0.3 ml，

然后用水将其体积调到60 ml。

这种含水悬浮液再用水稀释，得到所要求的活性物质浓度。

小麦秧苗（DariuS品种）栽种在泥炭-白榴火灰（50/50）基质里，并于温度10～12℃温室里培育，在单叶期（约10 cm大小）喷洒上述活性物质悬浮液进行处理。

作对照使用的秧苗则喷洒不含活性物质的水溶液。

处理后24小时，用培养达七天的孢子水悬浮液（500000）孢子/ml）喷洒以感染这些秧苗。

感染后将秧苗置于18℃潮湿气氛下，通过与对照秧苗比较，在感染20天后进行检测。

在这些条件下，采用下述化合物：9、15、21、23、32、26、49、73、88、89、90、93、94、95、98、104、105、108、112、114、117、118、120、121，剂量为1克/升，观察到良好保护（至少75%）或完全保护。

本发明还有一个目的是可用作杀真菌的组合物，它含有上述式（Ⅰ）的一种（或多种）化合物作为活性组分，与农业上可采用的固体或液体载体，和农业上同样可采用的表面活性剂混合，尤其是通常的惰性载体和常见的表面活性剂更可使用。

这些组合物还可以含有任何其他的组分，例如胶体保护剂、粘合剂、增稠剂、触变剂、渗透剂、稳定剂、螯合剂等。更一般地说，本发明使用的化合物可以与符合通常配制技术的任何固体或液体添加剂配制在一起。

一般来说，本发明组合物通常含有0.05～约95%（重量）的本发明化合物（下面称之活性物质），一种或多种固体或液体载体，以及任选地一种或多种表面活性剂。

关于术语“载体”，在本申请中定义为一种有机或无机物，天然的或合成的。本发明化合物与这种物质配制在一起有利于在植物、种子或土壤上施用。因此，这种载体一般是惰性的。在农业上，尤其在处理的植物方面它应该是可接受的，其载体可以是固体（粘土、天然或合成的硅酸盐、二氧化硅、树脂、蜡、固体肥料等）或液体（水、醇、具体地为丁醇等）。

表面活性剂可以是离子或非离子型的乳化剂、分散剂或润湿剂，或者这些表面活性剂的混合物。例如可以列举聚丙烯酸盐、木质素磺酸盐、苯酚磺酸盐或萘磺酸盐、环氧乙烷与脂肪醇或脂肪酸或脂肪胺的缩聚物、取代的苯酚（特别是烷基酚或芳基酚），磺基琥珀酸酯盐，牛磺酸衍生物（具体地，烷基牛磺酸酯）、多氧乙基化的醇或酚的磷酸酯，脂肪酸和多元醇的脂，具有硫酸盐，磺酸盐和磷酸盐官能团的衍上述化合物的衍生物。当该化合物和/或惰性载体是不溶于水的，并且施用的媒介是水时，一般地需要至少一种表面活性剂。

因此，本发明农用组合物含有本发明的活性物质含量范围很宽，由0.05%（重量）到95%（重量）。表面活性剂的含量最好为5～40（重量）。

这些本发明组合物本身有很多形式，固体的或液体的。

作为固体组合物形式可以列举供喷撒的粉末（化合物含量最高可达100%）和颗粒，尤其是由挤压、压实、颗粒载体浸渍、粉末制粒（这些颗粒中化合物含量0.5～80%）而制得的颗粒，压片或起泡（effervescenets）片剂。

式（Ⅰ）化合物可以以喷撒粉末形式使用，还可以使用含有50克活性物质和950克滑石粉的组合物;也可使用含有20克活性物质、10克细粒二氧化硅和970克滑石粉的组合物;可将这些组分混合磨细，再将其混合物喷撒施用。

作为液体组合物或用于构成供施用的液体组合物的形式，可以列举溶液，特别是溶于水的浓缩物，可乳化的浓缩物、乳化液、悬浮浓缩物液、气溶胶、可润湿粉末（或喷撒粉末）、膏或凝胶。

可乳化或可溶解的浓缩物往往含有10～80%活性物质，供准备施用的乳化液或溶液，则含0.001～20%活性物质。

除了溶剂之外，可乳化的浓缩物必要时可含有2～20%适宜的添加剂，如上述的稳定剂、表面活性剂、渗透剂、腐蚀抑制剂、染料或粘结剂。

由这些浓缩物，可以用水稀释而得到所需要的任何浓度的特别适用于作物上施用的乳化液。

作为实施例，下面提出几种可乳化浓缩物组合物：

实施例CE1：

-活性物质 400克/升

-碱性十二烷基苯磺酸盐 24克/升

-具有10个环氧乙烷分子氧乙烯化壬基酚 16克/升

-环己酮 200克/升

-芳族溶剂适量至1升

按照另一个可乳化浓缩物配方，使用：

实施例CE2：

-活性物质 250克

-环氧化植物油 25克

-烷基芳基磺酸酯和聚乙二醇醚及脂肪醇醚的混合物 100克

-二甲基甲酰胺 50克

-二甲苯 575克

可喷洒施用的悬浮液浓缩物要制备得使产品是不沉积的稳定的流体，这种悬浮液通常含10～75%活性物质、0.5～15%表面活性剂、0.1～10%触变剂、0～10%适宜添加剂，如抗泡沫剂、腐蚀抑制剂、稳定剂、渗透剂和粘结剂。作为载体，如水或活性物质在其中稍有溶解或不溶解的有机液体：某些固体有机物质或无机盐可溶于载体中，以便有助于阻止沉降或作为水的防冻剂。

作为实施例，下面提出一种悬浮液浓缩物的组合物：

实施例SC1：

-活性物质 500克

-聚乙氧基化三苯乙烯酚磷酸酯 50克

-聚乙氧基化烷基苯酚 50克

-多羧酸钠盐 20克

-乙二醇 50克

-有机聚硅氧烷油（抗泡剂） 1克

-多糖 1.5克

-水 316.5克

通常制备可润湿的粉末（或喷撒粉末），要使这种粉末含20～95%活性物质，并且它们通常除了固体载体外，还含有0～30%润湿剂、3～20%分散剂、必要时还含有0.1～10%的一种或多种稳定剂和/或其它添加剂，如渗透剂、粘结剂、或防结块剂、染料等。

为了得到喷撒粉末或可润湿粉末，可将活性物质与添加物质在适当的混合器中充分混合，并且用研磨机或适宜的其它磨碎机磨细混合物由此得到喷撒粉末，其润湿能力与悬浮能力都是有利的;可以用水将其制成任何所要求浓度的悬浮液，并且这些悬浮液尤其是施用于植物叶面是特别有利的。

代替润湿粉末，人们可制作成浆料、用于制备和使用这种浆料的条件与方式类似于润湿粉末或喷撒粉末。

作为实施例，下面提出各种可润湿粉末（或喷撒粉末）组合物：

实施例PM1：

-活性物质 50%

-乙氧基化脂肪醇（润湿剂） 2.5%

-乙氧基化苯乙基苯酚（分散剂） 5%

-白垩（惰性载体） 42.5%

实施例PM2：

-活性物质 10%

-用8～10个环氧乙烷乙氧基化的C₁₃

支链型合成的氧代醇（润湿剂） 0.75%

-中性木质素磺酸钙（分散剂） 12%

-碳酸钙（惰性填料）适量至100%

实施例PM3：

这种可润湿粉末含有与上述实例中同样组分，其比例如下：

-活性物质 75%

-润湿剂 1.50%

-分散剂 8%

-碳酸钙（惰性填料）适量至100%

实施例PM4：

-活性物质 90%

-乙氧基化脂肪醇（润湿剂） 4%

-乙氧基化苯乙基苯酚（分散剂） 6%

实施例PM5：

-活物质 50%

-阴离子和非离子表面活性剂混合物

（润湿剂） 2.5%

-木质素磺酸钠（分散剂） 5%

-高岭土（惰性载体） 42.5%

水性分散液和乳化液，例如用水稀释本发明的可润湿粉末或可乳化浓缩物得到的组合物都在本发明总范围之内。乳化液可以是油包水或水包油型，其乳化液可具有如“蛋黄酱”那样浓的稠度。

本发明的化合物可以配制成的水中可分散的颗粒状，这同样在本发明范围之内。

这种可分散的颗粒，其表观密度一般是0.3～0.6，颗粒尺寸一般为约150～2000微米，优选为300～1500微米。

这些颗粒中活性物质含量一般是约1～90%，优选为25～90%。

颗粒的余下部分主要由固体填料，以及任选地有表面活性添加剂组成，使颗粒具有在水中分散能力的性质。根据填料在水中可溶与否，这些颗粒主要有两种不同的类型。当填料是水溶性的，该填料可以是无机的，或优选是有机的。用尿素得到了极好的结果。在非水溶性填料的情况下，这种填料最好是无机的，例如高岭土或膨润土。最好，随着填料还有表面活性剂（以颗粒重量计为2～20%）。其中一半以上如由至少一种主要是阴离子分散剂，例如碱金属或碱土金属的聚萘磺酸盐，或碱金属或碱土金属的木质素磺酸盐构成，余者由非离子的或阴离子的润湿剂，如碱金属或碱土金属的烷基萘磺酸盐构成。

另外，尽管这不是必需的，但可以加入其他添加剂，如抗泡沫剂。

本发明制粒可以采用将必需的组分混合，然后根据本身已知的多种技术（制拉机、流化床、雾化器、挤压等）而进行，一般地在粉碎后筛分达到上述范围内颗粒大小而制备。还可以使用如前所述方法制得颗粒，然后用含有活性物质的组合物浸渍其颗粒。

优选地，按下述实施例中所示而进行制备，通过挤压得到其颗粒。

实施例GD1：可分散的颗粒

在混合器中，将90%（重量）活性物质和10%（重量）珠状尿素混合。然后混合物用细磨（pin mill）磨碎，得到的粉末用约8%（重量）水润湿，潮湿的粉末用钻孔辊式挤压机挤压。得到的颗粒经干燥、破碎与筛分，以便只是将尺寸为150～2000微米的颗粒保留下来。

实施例GD2：可分散的颗粒

在混合器中，混合下述组分：

-活性物质 75%

-润湿剂（烷基萘磺酸钠） 2%

-分散剂（聚萘磺酸钠） 8%

-在水中不溶的惰性填料（高岭土） 15%

这种混合物在水存在下用流化床造粒，然后干燥、粉碎与筛分，以便得到的颗粒大小为0.15～0.80毫米。

这些颗粒可单独使用，或溶解或分散在水中使用，以便得到所需要的剂量。这些颗粒也可用于制备有其他活性物质（具体地，杀真菌剂）的组合物，这些杀真菌剂可呈可润湿粉末或颗粒或含水悬浮液。

涉及适于贮存和运输的组合物，它们最好含有0.5～95%（重量）活性物质。

Claims

1、2-咪唑啉-5-酮衍生物化合物，其特征在于它们满足下述通式(Ⅰ)：

式中

-R₁代表氢原子、乙烯基或烯丙基，或烷基或卤代烷基，其中每个基具有1～3个碳原子；或者，R₁和Ar₂-X-Ar₁还可以与咪唑啉环上结合的碳生成具下式结构的单元：

式中黑体标记点代表式(Ⅰ)咪唑啉酮环的碳，R₁和Ar₂-X-Ar₁与该碳连接，m等于2、3或4；

-n=0或1；

-Y代表氧或硫原子；

-R₂代表：

-n等于0时为氢原子，或者

-每个基有1～3个碳原子的烷基或卤代烷基，或环丙基；

-R₃代表芳基或杂芳基，其中包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基或亚甲二氧苯基，这些基中每个都可被1～7个基团，优选为1～3个基团取代，这些基团选自下面所限定的R₅代表的基团；

-R₄代表氢原子，甲酰基或芳酰基，具有2～6个碳原子的酰基、具有2～6个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳磺酰基、具有1～6碳原子的烷基磺酰基、或具有3～6个碳原子的烷基草酰基或烷氧基草酰基；

-R₅代表：

-卤原子或羟基、巯基、硝基、SF₅、氰基、氰硫基或叠氮基；或

-烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氰基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，其中每种基都具有1～6个碳原子；或者

-环烷基、卤代环烷基、链烯基、炔基、链烯氧基、炔氧基、链烯硫基、炔硫基，每种基具有3～6个碳原子；或

-氨基，它可由具有1～6个碳原子的烷基或酰基，或具有2～6个碳原子的烷氧基羰基单取代或双取代；或

-具有2～7个碳原子的烷氧基羰基；或

-具有2～7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基；或

-具有3～13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基；

-W代表O、S或SO；

-Ar₁是由芳基或杂芳基衍生的二价基，其中包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、或亚甲二氧苯基，这些基中每个基都可被1～6个基，优选为1～3个基任意取代，这些基选自R₅代表的基团；

-Ar₂代表具有5～10个原子的单环或双环体系，该体系是饱和或不饱和的芳族体系，它或者是碳环体系，或者是含有1～4个杂原子的杂环体系，杂原子选自O、S或N，它包括苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、茚满基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、亚甲二氧苯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、萘啶基、喹啉并噁唑基、喹唑啉基、噌啉基或酞嗪基，其中每个基都可被1～7个基，优选为1～3个基取代，这些基选自R₅代表的基；

-X代表具有下述通式的链：

-(R″)j-A-(R′)K-

其中

-j和K相同或不同，它们等于0或1；

-R″和R′相同或不同，它们代表饱和或不饱和烃链，它们含有1～6个碳原子，可被1～12个基，优选为1～3个基取代，这些基选自下面定义的R₇，并且其中一个或多个碳原子可被O、S、N(R₆)取代，R₆为如下文所定义；

-A代表O、S、N(R₆)、SO、SO₂、CO、CS、Si(R₈)(R′₈)、N₂、C(R₁₀)(R′₁₀)或

式中Z代表O、S或C(R₁₁)(R′₁₁)；R₈-R₁₁如下文所义；

-R₆代表：

-氢原子或氰基、羟基、氨基、甲酰基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基，或

-单烷基氨基或二烷基氨基，或

-环烷基，卤代环烷基、链烯基、炔基、链烯氧基、炔氧基、每种基都有3～6个碳原子；或

-酰基或烷氧基羰基，每种基具有2～6个碳原子；或

-氨基甲酰基(可由一个或二个烷基取代)，有1～7个碳原子，或氨磺酰基，有1～6个碳原子；或

-芳酰基或芳基磺酰基；或

-烷基草酰基或烷氧基草酰基，每种基有3～8个碳原子；或

-草氨酰基(可被一个或二个烷基取代)，该基有2～8个碳原子。

-R₇代表卤原子或氰基、氰硫基、羟基羰基、氨基(可被取代)、羟基、氧代、烷氧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基烷硫基、酰氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、亚烷基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、芳酰氧基、环烷基羰氧基、酰硫基、芳酰硫基、杂芳酰硫基、芳酰硫基、环烷基羰基硫基、氨基甲酰氧基(可被取代)、氨基甲酰硫基(可被取代)，硫代氨基甲酰氧基(可被取代)、二硫代氨基甲酰基(可被取代)、酰氨基、环烷基羰基氨基、芳酰氨基、脲基(可被取代)、硫代脲基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(可被取代)，应理解：

-R₇定义内的可被取代的基，是可被一个或两个烷基任意取代的基，

-每个脂族烃基有1～4个碳原子，

-每个环烷基有3～7个碳原子；

-R₈和R′₈，相同或不同，它们代表：

-具有1～6个碳原子的烷基；或

-具有3～7个碳原子的环烷基；或

-具有2～6个碳原子的链烯基或炔基；或

-芳烷基，优选为苄基，或可被取代的芳基，优选为可被1～5个基，更好为1～3个基取代的苯基，这些取代基选自R₅代表的基团。

R₉代表：

-氢原子或吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基，或

-烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氰基烷硫基，每种基具有1～6个碳原子，或二烷基氨基，它含有2～6个碳原子；

-R₁₀和R′₁₀相同或不同，它代表氢原子含有1～6个碳原子的烷氧基，

或R₇；

-R₁₁和R′₁₁相同或不同，它代表氢原子或含有1～3个碳原子的烷基；以及这些化合物的盐的形式，和对映体和立体异构体，尤其是这些化合物中每种化合物的二种对映体，它们相应于带有R₁的咪唑啉酮环的不对称碳原子；

并且下述化合物除外，这些化合物为：

-当(Y)_n-R₂代表甲硫基、甲基或乙基，Ar₂-X-Ar₂代表可任意取代的苯氧基苯基；

-当(Y)_n-R₂代表甲氧基，当R₁是甲基，当R₃代表可被一个氟原子或甲基任意取代的苯基或吡啶基，当R₄是氢，并且当W代表氧原子时，则Ar₂-X-Ar₁或者代表可任意地被1个或2个氟原子在苯氧基部分取代的4-苯氧基苯基，或者代表3-苯氧基苯基；

并和除下式化合物以外：

2、根据权利要求1的化合物，其特征在于：

3、根据权利要求1或2的任一权利要求所述的化合物，其特征在于：

-Ar₂代表由苯基、噻吩基、吡啶基衍生的二价基，它们可被1～3个基团取代，这些基团选自卤原子、烷基或卤代烷基;

-X表示上面指出的通式的链，

-（R″）_j-A-（R′）_k-

式中：

-A是O，S，SO，SO₂，CO，C（R₁₀）（R′₁₀），

式中：

4、权利要求1～3的任一权利要求所述的式（Ⅰ）化合物，其特征在于它们同时：

-R₁是甲基;

-R₂是甲基或乙基;

-R₃代表苯基或吡啶基;

-R₄是氢原子或甲酰基;

-R₅是卤原子或C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基;

-W是氧原子。

5、权利要求1所述的（Ⅰ）化合物的制备方法，式（Ⅰ）中R₄不是氢原子的这些化合物，可以将式Ⅰa化合物，在碱存在下于溶剂介质中，按照下述反应图解与式R₄L′化合物反应而制备。

在该图解中：

-R₄代表甲酰基、具有2～6个碳原子的酰基、芳酰基、具有2～6个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、或具有3～6个碳原子的烷基草酰基或烷氧基草酰基;

-L′表示：

卤原子、优选为氯、溴或碘、硫酸酯基、芳氧基或芳硫基，

它可被取代，优选为苯氧基，

烷氧基或二烷基氨基，

R₄O基，此时R₄是酰基或芳基磺酰基或烷基磺酰基。

6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于如碱金属或碱土金属氢化物或氢氧化物、醇化物或叔胺之类强碱可用作碱，还在于反应进行的温度为-30℃至+50℃，还在于其溶剂选自环醚或非环醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或芳族溶剂。

7、制备式（Ⅱ）化合物的方法，在碱存在下于溶剂中根据下述图解将式（Ⅲ）的2-海硫因进行S-烷基化而制备：

式中R₁、R₂、R₃、Ar₁、Ar₂和X根据权利要求1定义，W代表S或O和L代表选自卤原子（优选为氯、溴或碘）、硫酸烷基酯基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。

8、制备式（Ⅱa）化合物的方法，其特征在于在溶剂存在下，式（Ⅶ）化合物与式R₃-NH-NH₂的肼，然后与式B^-M⁺碱，最后与式R₂L烷化剂相继按下述图解反应：

式中R₁、R₂、R₃、Ar₁、Ar₂和X根据权利要求1定义，其条件是R₂不是氢原子，R_B代表C₁-C₃烷基，L是卤原子或硫酸烷基酯基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。

9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，碱选自碱金属或碱土金属醇化物、碱金属或碱土金属氢氧化物、或叔胺，还在于反应进行的温度为-10℃至+80℃，溶剂具体选自环醚或非环醚、醇、酯、DMF、DMSO、乙腈或选自芳族溶剂。

10、制备式（Ⅺ）化合物的方法，其特征在于在强碱存在下，于溶剂中式（Ⅱ）的2-烷硫基-2-咪唑啉-5-酮与醇R₂OH按下述图解进行反应：

式中R′₂代表含有1～3个碳原子的烷基，其他基团按照权利要求1定义。

11、根据权利要求10所述的方法，春特征在于在作溶剂的醇R₂OH中并以醇化钠R₂O^-Na⁺用作碱进行反应，还在于反应进行的温度为20～80℃。

12、制备式（Ⅻ）化合物的方法：

其特征在于式R₃-NH-NH₂的肼与式（ⅩⅢ）的氮杂内酯按照下述图解：

式中R₁、R₂、R₃、Ar₁、Ar₂和X根据权利要求1定义，在乙酸中加热回流反应混合物，在乙酸钠催化剂存在下进行反应。

13、制备式（Ⅰa）化合物的方法：

由式（ⅩⅤ）的有机金属衍生物与亲电子基Ar₂-X′⁺按照下述图解缩合：

式中：

＊R₁、R₂、R₃、Y、Ar₁、Ar₂、W和n根据权利要求1定义，

＊M代表选自锂、钠、镁、锌、钛、锡、铜、硼或硅的一种金属，优选为锂;

＊A₂-X′是一种由具体选自如下的一种化合物所产生的亲电子基：

-式Ar₂-R₁₂-L的芳烷基的卤化物或硫酸酯，其中

-R₁₂代表具有1～6个碳原子的，直链或支链，饱和或不饱和的脂族链，它可被卤素或烷氧基或氧代取代;和

-L按照权利要求7定义：

-下式的含羰基化合物：

式中：

-P＝0或1，

-下式的氯代甲酸酯：

-下式的异氰酸酯或异硫氰酸酯

Ar₂-（R₁₂）_P-O-C-Cl

式中Q代表氧或硫原子;

-下式的磺酰卤代物：

式中Hal代表卤原子，优选为氯原子;

-下式的环氧化物：

式中R₁₀和R′₁₀根据权利要求1所定义;

＊X具有与X′相同的意义。

14、制备权利要求1所述化合物中具体作为中间体的有用化合物，其特征在于它们满足式Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ、Ⅶ、ⅩⅢ、ⅩⅠⅩ、ⅩⅩ、ⅩⅩⅡ、ⅩⅩⅣ和ⅩⅩⅦ：

式中：

-R_E根据权利要求8定义，

-Z′代表氧原子、硫原子、或N-R¹⁴基团，其中R₁₄代表氢原子或C₁-C₆烷基，

-基它基团如权利要求1定义;

以及这些化合物的旋光异构体，具体为含有带R₁的非对称碳的化合物对映异构体。

15、杀真菌剂组合物，其中含有一种（或多种）权利要求1～4的任一权利要求所述化合物作为活性物质，与农业上可接受的固体或液体载体，和农业上也可接受的表面活性剂混合。

16、根据权利要求15所述的杀真菌组合物，其特征在于它们含有0.05～95%（重量）活性物质。

17、治疗受到或能受到真菌病害的所培育的植物的方法，其特征在于在这些植物地上部分施用有效剂量的权利要求1～4的任一权利要求所述的化合物。

18、根据权利要求17所述的治疗法，其特征在于有效剂量为0.002～5Kg/公顷，优选为0.005～1Kg/公顷。