CN111116753A - 一种双特异性抗体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双特异性抗体的制备方法。本发明使用化学偶联的方法将两种不同的单克隆抗体CD3单抗、CLL1单抗通过化学偶联剂连接，最终合成双特异性抗体。该方法能有效地将CD3单抗与CLL1单抗制成CD3‑CLL1双抗，且合成率在95％以上。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药领域，特别涉及CD3和CLL1单克隆抗体制备双特异性抗体的方法。
背景技术
双特异性抗体(bispecific antibody，BsAb)是新型的第二代抗体，拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞和功能细胞(一般为T细胞)相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤作用，是一种疗效远超普通抗体的新型靶向药物。BsAb以三功能抗体(Triomab)和双特异性T细胞衔接器(Bispeific T cell Engager，BiTE)为代表，与普通抗体相比具备更强特异性、引导T细胞杀伤肿瘤和降低脱靶毒性等显著优势，目前已经在肿瘤和炎症等相关疾病中应用。数据显示，BsAb杀伤肿瘤效果是普通抗体的100-1,000倍；用量最低可降为普通抗体的1/2,000，在药效和价格上比一般抗体更具竞争优势。
CD3分子表达在人全部T细胞上，是鉴定T细胞的重要标记。CD3分了是由γ、δ、ε和η等几种多肽链组成，并与T细胞识别抗原受体形成TCR/CD3复合物。其中TCR特异性识别抗原，而TCR与抗原结合后所产生的活化信号是由CD3分子传递到T细胞内部。
CLL1分子存在于外周血和骨髓的髓系细胞和大部分AML白血病细胞，同时也表达于AML大部分的CD34+CD38-干细胞上，而在正常人CD34+CD38-干细胞上不表达。白血病细胞表面抗原CLL-1的表达有助于区分髓系白血病和淋巴系列白血病。
双特异性抗体在自然状态下不存在，只能通过人工制备。常见方法有化学偶联法、双杂交瘤法、基因工程法等。但是双杂交瘤法会产生多种不需要的轻、重链配对产物导致双特异性抗体产量低且难以纯化；基因工程法得到的蛋白质则包含有一些外来的肽序列象链或者异性二聚作用形成的区域在临床应用时可能会引发免疫反应。而单克隆抗体技术已十分成熟，运用化学偶联法操作简单快捷，将两个完整IgG或两个抗体片段使用偶联剂合成，经纯化便可得到BsAb。
目前，国内有关抗CLL1与抗CD3双特异性抗体的制备研究尚无，为此我们提供了一种偶联剂将其二者连接，并对还原剂及偶联剂用量优化使其更具有效性。该方法可快速、大量制备双特异性抗体。
发明内容
本发明提供一种通过使用特定还原剂和偶联剂制备CD3-CLL1双特异性抗体的方法。
本发明的技术方案如下：
一种双特异性抗体制备方法，使用化学偶联的方法将两种单克隆抗体通过化学偶联剂连接合成双特异性抗体，所述单克隆抗体为CD3和CLL1。
本发明使用化学偶联的方法将两种单克隆抗体通过化学偶联剂连接合成双特异性抗体。该方法能有效地将CD3单抗与CLL1单抗制成CD3-CLL1双特异性抗体。
该方法首先将CD3单抗与CLL1单抗分别采用还原剂处理，然后将两者混合，并在同一个反应体系中通过偶联剂连接。
在优选实施例中，所采用的还原剂为所述还原剂为：三(2-羧乙基)膦(Tris(2-carboxyethyl)phosphine(TCEP))。
在优选实施例中，所采用的偶联剂为二溴戊酮或二硫代酰基苯甲酸。
此外，本发明在还原剂和偶联剂的使用量上进行优化，得到较高纯度的双抗，其方法具有专属性。
其中，最优方案中，使用100mmol/L的TCEP，所述还原剂的加入量为总蛋白物质量的5-30倍，更有选为20-30倍；并且使用30mmol/L的二溴戊酮，所述偶联剂的加入量为总蛋白物质量的20-30倍。制备得到的产物测试中，HIC主峰含量为98.0％，同时聚体含量也较低，为双特异性抗体在制备过程中提供了一种有效、稳定的方法。
较佳地，所述制备方法包括如下步骤：
(a)用1×PBS分别置换两种单抗3-4次至终浓度为10g/L；
(b)取等体积的两种单抗，分别加入一定比例的还原剂置于37℃孵育3-5h；
(c)将还原后的两种抗体混合；
(d)加入一定比例的连接剂放置室温，过夜后收集；
(e)再次置换后保存于-20℃冰箱。
优选地，所述还原剂为：三(2-羧乙基)膦(Tris(2-carboxyethyl)phosphine(TCEP))。
较佳地，所述添加的还原剂的量为总蛋白物质量的20倍。
优选地，所述偶联剂为：二溴戊酮。
优选地，所述添加的偶联剂的量为总蛋白物质量的30倍。
优选地，在(d)步骤中，添加所述偶联剂和还原剂所使用的有机溶剂占本步骤反应体系总体积的总比例不超过5％。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
第一，本发明的双抗制备方法成功连接了CD3和CLL1单抗；
第二，本发明的双抗制备方法提高了双抗合成比例。
附图说明
图1是本发明实施例1的双抗合成产物的SDS-PAGE图；
图2是本发明实施例1的双抗合成产物的HIC图；
图3是本发明实施例1的双抗合成产物的SEC图。
具体实施方式
本发明提供了一种通过化学偶联剂制备双特异性抗体的方法。
在本文中，由「一数值至另一数值」表示的范围，是一种避免在说明书中一一列举该范围中的所有数值的概要性表示方式。因此，某一特定数值范围的记载，涵盖该数值范围内的任意数值以及由该数值范围内的任意数值界定出的较小数值范围，如同在说明书中明文写出该任意数值和该较小数值范围一样。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。以下实施例、实验例进一步详细地描述了本发明，但应该理解，以下列举的这些实施例仅用于进一步说明本发明的技术方案以帮助本领域技术人员的理解本发明，而不限定本发明的保护范围。在实际应用中本领域技术人员在本发明揭示的范围内根据以下实施例做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例的双抗制备过程如下：
(a)用1×PBS分别置换两种单抗4次至终浓度为10g/L；
(b)取等体积的两种单抗，分别加入总蛋白物质量的20倍的还原剂置于37℃孵育4h；
(c)将还原后的两种抗体混合；
(d)加入总蛋白物质量的30倍的偶联剂放置室温，过夜后收集；
(e)置换后保存于-20℃冰箱。
其中，
还原剂为TCEP；
偶联剂为二溴戊酮；
对合成产物进行测试，得到如下结果：
请参见图1-图3，其中，
图1为SDS-PAGE，可以看出合成后150KDa完整抗体清晰可见；
图2为HIC，可以看出合成比例达95％。
图3为SEC，可以看出单体比例高达98％。
从本实施例的以上结果可看出，使用此种偶联剂可成功将CD3和CLL1连接。
在本发明及上述实施例的教导下，本领域技术人员很容易预见到，本发明所列举或例举的各步骤都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
Claims (8)
1.一种双特异性抗体的制备方法，使用化学偶联的方法将两种单克隆抗体通过化学偶联剂连接，合成双特异性抗体，其特征在于，所述两种单克隆抗体分别为CD3和CLL1。
2.如权利要求1所述的双特异性抗体的制备方法，其特征在于，所述制备方式包括如下步骤：
(a)用1×PBS分别置换两种单抗3-4次至终浓度为10g/L；
(b)取等体积的两种单抗，分别加入还原剂置于37℃孵育3-5h；
(c)将还原后的两种抗体混合；
(d)加入偶联剂放置室温过夜后收集；
(e)再次置换后保存于-20℃冰箱。
3.如权利要求2所述的双特异性抗体的制备方法，其特征在于，所述还原剂为三(2-羧乙基)膦。
4.如权利要求2所述的双特异性抗体的制备方法，其特征在于，加入的所述还原剂的量为总蛋白物质量的5-30倍。
5.如权利要求2或3或4所述的双特异性抗体的制备方法，其特征在于，加入的所述还原剂的量为总蛋白物质量的20-30倍。
6.如权利要求2所述的双特异性抗体的制备方法，其特征在于，加入的所述偶联剂选自至少如下之一：二溴戊酮、二硫代酰基苯甲酸。
7.如权利要求2或6所述的双特异性抗体的制备方法，其特征在于，加入的所述偶联剂的量为总蛋白物质量的20-30倍。
8.如权利要求2所述的双特异性抗体的制备方法，其特征在于，在添加还原剂和偶联剂的过程中加入的有机溶剂在所述步骤(d)的反应体系中的体积比例不超过总体积的5％。
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