CN111100121B

CN111100121B - 黄连素或其盐酸盐的纯化方法

Info

Publication number: CN111100121B
Application number: CN201811255389.9A
Authority: CN
Inventors: 谢永居; 郑裕义; 赵宗敏; 万风云; 吴德冬
Original assignee: Jingdezhen Fuxiang Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Jingdezhen Fuxiang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-10-26
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2021-05-25
Anticipated expiration: 2038-10-26
Also published as: CN111100121A

Abstract

本发明公开了一种黄连素或其盐酸盐的纯化方法，包括：主要包括主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料与盐II反应，转化为黄连素中间盐，最后将黄连素中间盐转化为黄连素或其盐酸盐。本发明通过将主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料转化为黄连素中间盐，除去杂质，然后再将最后将黄连素中间盐转化为黄连素或其盐酸盐，得到最终产品，总杂含量在0.2％以下，单杂含量在0.1％以下，进一步保证了药物的安全性。

Description

黄连素或其盐酸盐的纯化方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种黄连素或其盐酸盐的纯化方法。

背景技术

黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药。可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。它具有显著的抑菌作用。常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，其化学结构如式I所示，黄连素也可以以硫酸盐形式存在。黄连素能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。临床主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，它副作用较小。

盐酸小檗碱的结构式如式I所示：

药物杂质与药品质量、安全性及效能密切相关，杂质控制在药物开发研究中的重要性越来越受到重视。目前盐酸小檗碱的溶剂重结晶法缺陷：1)效率低，需要多次重结晶。2)重复性差，与原料的来源和纯度极其相关。3)成功率低，对含有多种杂质的粗品，很多时候不能达标。

目前中国药典对于盐酸小檗碱的总杂要求是低于2.0％。而药物在进行一致性评价过程中，对于大于0.1％的杂质都需要鉴定结构，并进行相应的毒理研究，以确定这些杂质对人体的安全性影响。为了提高药物安全性，同时降低药物成本，能够直接制备得到单杂含量小于0.1％的产品，是较为理想的做法，然而目前国内外还没有报道能够制备得到单杂含量均小于0.1％的纯化方法或者制备方法。

发明内容

本发明提供了一种黄连素或其盐酸盐的纯化方法，所得产品的单杂含量均低于0.1％。

一种黄连素或其盐酸盐的纯化方法，包括：主要包括主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料与盐II反应，转化为黄连素中间盐，最后将黄连素中间盐转化为黄连素或其盐酸盐。

所述主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料中至少有一个杂质含量在0.1％以上，纯度一般为80％以上。作为一种选择当纯度小于80％时，可选择现有的其他方法进行预先纯化，然后再选择本发明的方法进行纯化。可以是现有工艺的粗品，也可以是精制的产品，本发明的目的主要是将已知或者为止的单杂含量均降至0.1％以下，确保黄连素或其盐酸盐的安全性，同时降低药企的科研周期，提高企业效益。比如针对纯度98％以上的盐酸小檗碱产品，其单杂大于0.1％的产品，采用本发明的方法，可以快速实现对杂质的去除，实现单杂含量小于0.1％。

本发明通过将主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料转化为黄连素中间盐，除去杂质，然后再将最后将黄连素中间盐转化为黄连素或其盐酸盐，得到最终产品。

作为一种选择，包括如下步骤：

(1)将主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料溶解在溶剂A中；

(2)将盐II溶解在溶剂B中；

(3)将步骤(2)得到的盐溶液与步骤(1)得到的盐溶液混合反应，析晶，固液分离得到黄连素中间盐；

(4)游离黄连素中间盐得到黄连素，或将黄连素中间盐与盐酸反应得到黄连素盐酸盐；

作为另外一种选择，所述步骤(1)～(3)可替换为：将主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料和盐II溶解在溶剂A或者溶剂B中反应，析晶，固液分离得到黄连素中间盐。

作为优选，所述起始原料为主要含有盐酸小檗碱起始原料，最终产品为盐酸小檗碱，其反应过程如下：

作为选择，所述盐II选自乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、癸酸盐、糖精盐、安赛蜜盐中的一种或多种。

作为选择，所述盐II选自包括钠盐，钾盐，钙盐中的一种或多种。

作为选择，所述黄连素中间盐选自黄连素乙酸盐、黄连素柠檬酸盐、黄连素琥珀酸盐、黄连素癸酸盐、黄连素糖精盐、黄连素安赛蜜盐中的一种或多种。

作为选择，所述起始原料为主要含有盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料。

作为选择，所述溶剂A和溶剂B各自独立的选择选自水或者醇类溶剂，其中醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种或多种。

步骤(1)溶解过程中，对于溶解度较好的溶剂，可以不加热，直接在室温下进行；对于室温下难于全溶的溶剂，可以进行适当加热，以促使起始原料完全溶解。加热温度可以为50-100℃。作为优选，步骤(1)中，将主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料溶解在溶剂A中，加热至50-100℃；进一步优选为65～85℃。

步骤(2)溶解过程中，对于溶解度较好的溶剂，可以不加热，直接在室温下进行；对于室温下难于全溶的溶剂，可以进行适当加热，以促使盐II完全溶解。加热温度可以为50-100℃。作为优选，步骤(2)中，将将盐II溶解在溶剂B中，加热至50-100℃；进一步优选为75～95℃。

步骤(3)中，作为选择，所述起始原料与盐II反应的反应温度为50-100℃。进一步优选为65～85℃。搅拌反应时间为0.5-10h。

步骤(4)中，当需要转化为盐酸盐，作为选择，所述黄连素中间盐与盐酸反应的温度为50-100℃。进一步优选为75～95℃。搅拌反应时间为0.5-10h。

作为选择，以黄连素计算，所述主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料与盐II的摩尔比为1:(1～2)；以黄连素计算，所述主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料与盐酸的为1:(1～2)。

作为优选，主要包括主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料与盐II反应后，可适当降温，黄连素中间盐的析晶温度为0～40℃，进一步优选为0～25℃。析晶时间为1-24h。

作为优选，黄连素中间盐与盐酸反应完成后，可适当降温，黄连素盐酸盐的析晶温度为0～40℃，进一步优选为0～25℃。析晶时间为1-24h。

本发明中，在没有特殊说明时，均是在室温下进行。

与现有技术相比，本发明的盐酸小檗碱的制备方法，操作非常简捷，反应条件较为温和，可以获得高纯度的盐酸小檗碱。

本发明通过将主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料转化为黄连素中间盐，除去杂质，然后再将最后将黄连素中间盐转化为黄连素或其盐酸盐，得到最终产品，总杂含量在0.2％以下，单杂含量在0.1％以下，进一步保证了药物的安全性。

具体实施方式

下面通过具体实施例对发明作进一步说明。

实施例1：安赛蜜钾盐方法

9.09克黄连素盐酸盐(纯度95％)升温至80度溶于75毫升水中，搅拌30分钟得橙色溶液。同时将5.44克安赛蜜钾溶于水中并加入上述溶液中，搅拌10分钟，有沉淀析出，降温至25度，继续搅拌析晶16h。过滤，过滤的固体悬浮在30毫升水中，加入1N HCl水溶液(27mmol)，搅拌升温至90度，2小时后，降温至10度左右，继续搅拌2h，过滤烘干得8.5克黄连素盐酸盐。纯度为99.85％，单杂含量小于0.1％。

黄连素盐酸盐的核磁数据如下：

¹H-NMR，CD₃OD，400MHZ，δ3.28-3.31[m,2H],δ4.12[s,3H],δ4.23[s,3H],δ4.97-4.99[m,2H],δ6.14[s,2H]，δ6.98[s,1H]，δ7.62[s,1H]，δ8.0[d,1H,J＝12Hz]，δ8.11[d,1H,J＝8Hz],δ8.66[s,1H]，δ9.79[s,1H]。

实施例2：糖精钠盐方法

室温下2L四口瓶中加入14.88g黄连素盐酸盐(纯度96％)和800ml水，升温至75℃溶清保温搅拌30min，然后滴加10.68g糖精钠溶液(200ml水溶解)，有晶体析出，加完后保温半小时，然后降至室温保温搅拌过夜后过滤得黄连素糖精盐。黄连素糖精盐中加入600ml水，室温下缓慢滴加44ml 1mol/L盐酸，加完后保温搅拌1.5小时后升温至80℃搅拌2小时，降至室温搅拌2小时后过滤得黄连素盐酸盐，收率为89％。纯度为99.85％，单杂含量小于0.1％。

实施例3：安赛蜜钾盐方法

9.09克黄连素盐酸盐(纯度90％)升温至75度溶于75毫升水中，搅拌30分钟得橙色溶液。同时将8.10克安赛蜜钾溶于水中并加入上述溶液中，搅拌10分钟，有沉淀析出，降温至25度，继续搅拌析晶16h。过滤，过滤的固体悬浮在30毫升水中，加入1N HCl水溶液(27mmol)，搅拌升温至80度，2小时后，降温至10度左右，继续搅拌2h，过滤烘干得8.7克黄连素盐酸盐。纯度为99.85％，单杂含量小于0.1％。

实施例4：糖精盐方法

0.10毫摩尔黄连素盐酸盐(纯度98％，单杂含量高于0.1％)，加入2毫升水，加热至75℃，搅拌30分钟得橙色溶液。另称0.10毫摩尔的糖精钠溶入1.0毫升75℃的水中，缓慢加入到橙色黄连素盐酸盐溶液中，立即有黄色沉淀析出。黄色悬浮液在75C搅拌0.5小时后，降温至室温，继续搅拌过夜。过滤得黄色的黄连素糖精盐固体，过滤的固体悬浮在30毫升水中，加入1N HCl水溶液(27mmol)，搅拌升温至80度，2小时后，降温至10度左右，继续搅拌2h，过滤烘干得8.7克黄连素盐酸盐。收率88％。纯度为99.86％，单杂含量小于0.1％。

实施例5：糖精盐方法

直接将0.10毫摩尔黄连素盐酸盐(纯度98％，单杂含量高于0.1％)和0.10毫摩尔的糖精钠溶于3毫升水中，加热至75C，搅拌30分钟得黄色溶液。黄色溶液降温至室温后，继续搅拌有絮状沉淀析出。0.5小时后，得到黄色悬浮液。黄色悬浮液继续搅拌过夜。过滤得黄色的固体。后续操作同实施例4，最终过滤烘干得8.7克黄连素盐酸盐，收率89％。纯度为99.83％，单杂含量小于0.1％。

实施例6：癸酸盐方法

利用0.1mmol的癸酸钠代替实施例4中的糖精钠，其余不变，最终过滤得黄色的固体黄连素盐酸盐。收率收率87％。纯度为99.83％，单杂含量小于0.1％。

实施例7：琥珀酸盐方法

利用0.1mmol的琥珀酸钠盐代替实施例4中的糖精钠，其余不变，最终过滤得黄色的固体黄连素盐酸盐。收率收率85％。纯度为99.85％，单杂含量小于0.1％。

Claims

1.一种黄连素或其盐酸盐的纯化方法，其特征在于，步骤如下：

（1）将主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料溶解在溶剂A中；

（2）将盐II溶解在溶剂B中；

（3）将步骤（2）得到的盐溶液与步骤（1）得到的盐溶液混合反应，析晶，固液分离得到黄连素中间盐；

（4）游离黄连素中间盐得到黄连素，或将黄连素中间盐与盐酸反应得到黄连素盐酸盐；

所述步骤（1）~（3）可替换为：将主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料和盐II溶解在溶剂A或者溶剂B中反应，析晶，固液分离得到黄连素中间盐；

所述盐II选自乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、癸酸盐、糖精盐、安赛蜜盐中的一种或多种；

所述溶剂A和溶剂B各自独立的选自水或者醇类溶剂，其中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种或多种；

所述起始原料与盐II反应的反应温度为50-100℃；

所述黄连素中间盐与盐酸反应的温度为50-100℃；

所述主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料与盐II 的摩尔比为1:（1~2）；以黄连素计算，所述主要含有黄连素、盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料与盐酸的为1:（1~2）。

2.根据权利要求1所述的连素或其盐酸盐的纯化方法，其特征在于，所述盐II选自钠盐，钾盐，钙盐中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的连素或其盐酸盐的纯化方法，其特征在于，所述黄连素中间盐选自黄连素乙酸盐、黄连素柠檬酸盐、黄连素琥珀酸盐、黄连素癸酸盐、黄连素糖精盐、黄连素安赛蜜盐中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的连素或其盐酸盐的纯化方法，其特征在于，所述起始原料为主要含有盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱起始原料。