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CN111094255B - 具有环状结构的化合物 - Google Patents

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CN111094255B
CN111094255B CN201880059711.2A CN201880059711A CN111094255B CN 111094255 B CN111094255 B CN 111094255B CN 201880059711 A CN201880059711 A CN 201880059711A CN 111094255 B CN111094255 B CN 111094255B
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mmol
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斋藤启志
中岛胜义
小川泰之
栗川伸也
长田圣子
伊藤香织
来生江利子
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

本发明的目的是提供一种具有抗炎活性的化合物或其药理学可接受的盐。本发明的方案是通式(1)的化合物或其药理学可接受的盐。[式1]其中式中的符号定义如下：A：例如，苯，E：例如，‑CH2‑，G：例如，5元芳族杂环的环，X：例如，环己烷，J：例如，5元芳族杂环的环，Y：例如，苯基，R1，R2，R3：例如，卤素原子，R4：例如，C1‑C6烷基，R5：例如，氢原子，R6a，R6b，R6c，R6d：例如，氢原子，R7：例如，氢原子，R8：例如，氢原子，n1，n2，n3：例如，1。

Description

具有环状结构的化合物
技术领域
本发明涉及具有外周性和/或中枢性抗炎活性的具有特定的化学结构的化合物或其药理学可接受的盐，以及其制备方法等。本发明还涉及作用机理，药物组合物，药物组合物的制备方法，有关于该化合物或其药理学可接受的盐的预防和/或治疗方法等。
背景技术
专利文献1报道了以下的5元芳族杂环化合物，但是这些化合物的抗炎活性不是已知的。
[式1]
随着研究的进展，近年来已经报道了精神病的或神经变性的疾病与炎症之间的关系(非专利文献1和2)。
已经报道了压力增加了由小神经胶质产生炎症性的细胞因子并且具有精神疾病(如抑郁症和精神分裂症)的患者具有高水平的血液细胞因子(TNFα等)，这暗示了与精神疾病中的脑炎症相关。而且，在神经变性的疾病如阿尔茨海默氏病中，已经暗示了被认为是疾病的原因的蛋白质通过小神经胶质活化来引起脑炎症。
引用文献列表
专利文献
专利文献1：WO2010/001946
非专利文献
非专利文献1：Kadota Akira, Hypothesis of neuroinflammation of mentalillness, Psychiatria et Neurologia Japonica,(2012), 114(2): 124-133
非专利文献2：Suzumura Akio, Neurodegenerative disease,Neuroinflammation and microglia, Clinical Neurology, (2014), 54: 1119-1121。
发明内容
技术问题
本发明提供了具有抗炎活性的具有特定的化学结构的化合物和其药理学可接受的盐等，其可作为用于预防和/或治疗炎性疾病的活性成分。本发明还提供了用于其的新的制备方法和中间体。因为本发明的化合物和其药理学可接受的盐在多种方面具有与已知的抗炎药物不同的性质，因此它们被认为作为新的医药是有用的。
本发明的化合物和其药理学可接受的盐在抗炎活性，生物利用率，可溶性，细胞膜穿透性，口服可吸收性，血液浓度，新陈代谢稳定性，组织迁移，体外活性，体内活性，离体活性，药物效力的快速起始，持续的药物效力，物理稳定性，药物相互作用，安全(如心脏毒性或肝脏毒性)等方面具有优异的性能，并且已经被发现可以作为医药。
问题的解决方案
本发明人对于开发可用作用于预防和/或治疗炎性疾病的活性成分的化合物、其药理学可接受的盐等进行了深入细致地研究。结果，他们发现了本发明的化合物和其药理学可接受的盐等。更具体地说，本发明是如同如下所述的。
[1]
通式(1)的化合物或其药理学可接受的盐：
[式2]
其中式中的符号定义如下：
A：5-6元芳族杂环，4-7元饱和杂环，苯，环己烷或具有以下结构的环，其中各个环具有至少一个键；
[式3]
E：-CH2-，-O-，或单键；
G：5元芳族杂环，其中该环具有至少两个键；如果该环具有氮原子，则氮原子中的至少一个邻接于连接到右手部分的原子，其中右手部分是指通式(1)的化合物中的以下部分：
[式4]
其中表示各自的取代基的符号定义如前；
X：选自以下环的任何环，其中该任何环包括与另外的原子稠合以形成双环的环，并且其中该任何环具有至少两个键：
[式5]
其中
A4，A5：各自独立地，-CH=或-N=，
A6，A7：各自独立地，-CH2-，-O-，或-NH-，
m1，m2，m3：各自独立地，0，1，2，或3；
J：5元芳族杂环，其中J任选地与X稠合而具有双环结构，或5元不饱和杂环，其中该环具有至少两个键；
Y：
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y1的基团取代的氨基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的苯基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的C3-C8环烷基，其中C3-C8环烷基任选地具有以下桥连结构：
[式6]
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的C3-C8环烯基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的4-7元饱和杂环基团，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的4-7元不饱和的杂环基团，或
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的通过连接到R7而形成的基团，其选自以下：
[式7]
取代基团Y1：
羟基，
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y2的基团取代的氨基，
氰基，
卤素原子；
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的C1-C6烷基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的C1-C6烷氧基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的4-7元饱和杂环基团，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式8]
取代基团Y2：
羟基，
卤素原子，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的C1-C6烷基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的C1-C6烷氧基，
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y3的基团取代的氨基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的4-7元饱和杂环基团，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式9]
取代基团Y3：
羟基，
卤素原子，
氰基，
C1-C6烷基，
C1-C6烷氧基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的C1-C6烷基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的C1-C6烷氧基，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式10]
取代基团Y4：
氟原子。
R1，R2，R3：各自独立地，氢原子，羧基，氰基，卤素原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷氧基，羟基C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷基C3-C8环烷基，C3-C8环烷基C1-C6烷氧基，4-7元不饱和的杂环基团，C1-C6烷基4-7元不饱和的杂环基团，二(C1-C6烷基)氨基4-7元不饱和的杂环基团，4-7元不饱和的杂环羰基，或C3-C8环烷基羰基。
R4：氢原子，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，或通过连接到R6c或R6d而形成的基团，其选自以下：
[式11]
其中m4是0，1，或2，并且Rm4是氢原子或甲基，
R5：氢原子，卤素原子，或C1-C6烷基，
R6a，R6b，R6c，R6d：各自独立地，氢原子或C1-C6烷基，
R7：单键，氢原子，或甲基，
R8：氢原子或甲基，和
n1，n2，n3：各自独立地，0，1，或2。
[2]
根据[1]的化合物或其药理学可接受的盐，其中A是6元芳族杂环或苯，其各自具有至少一个键。
[3]
根据[1]的化合物或其药理学可接受的盐，其中A是吡啶或苯，其各自具有至少一个键。
[4]
根据[1]至[3]中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R6a，R6b，R6c中的每一个是氢原子，R6d是氢原子或甲基，n1是0，n2是1，并且E是-O-。
[5]
根据[1]至[4]中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中G是以下：
[式12]
。
[6]
根据[1]至[5]中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中X是苯，吡啶或环己烷，其各自具有至少两个键，并且R5是与上述定义相同的。
[7]
根据[1]至[6]中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中J是环，其选自以下环基团：
[式13]
并且R7是氢原子，或单键。
[8]
根据[1]至[7]中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1，R2，和R3各自独立地是，氢原子，羧基，氰基，氟原子，氯原子，甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲氧基，环丙基甲氧基，1,1-二氟-2-甲基丙基，1,1-二氟-2,2-二甲基丙基，1-甲基-1-环丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，1-羟基-1-甲基乙基，氮杂环丁烷-1-羰基，3-甲基氧杂环丁烷-3-基，4,5-二氢噁唑-2-基，或环丙基羰基。
[9]
通式(1')的化合物或其药理学可接受的盐：
[式14]
其中式中的符号定义如下：
R1：氢原子，羧基，氰基，氟原子，氯原子，甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲氧基，环丙基甲氧基，1,1-二氟-2-甲基丙基，1,1-二氟-2,2-二甲基丙基，1-甲基-1-环丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，1-羟基-1-甲基乙基，氮杂环丁烷-1-羰基，3-甲基氧杂环丁烷-3-基，4,5-二氢噁唑-2-基，或环丙基羰基；
R6d：氢原子或甲基；
A1：=N-，或=CH-；
X：苯，吡啶或环己烷，其各自具有两个键；
J：任何环，其选自以下环基团：
[式15]
Y：
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y1的基团取代的氨基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的苯基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的任何基团，其选自以下：
环丁基，环戊基，环己基，
[式16]
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的环己烯基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的任何基团，其选自以下：
哌啶基，氮杂环丁烷基，四氢吡喃基，吗啉基，或
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的四氢吡啶基；
取代基团Y1：
羟基，
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y2的基团取代的氨基，
氰基，
氟原子，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的甲基，乙基或异丙基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的甲氧基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的氮杂环丁烷基，吡咯烷基或吗啉基，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式17]
取代基团Y2：
羟基，
氟原子，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的甲基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的甲氧基，
任选地被1-2个独立地选自取代基团Y3的基团取代的氨基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的氮杂环丁烷基，吡咯烷基或吗啉基，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y3的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式18]
取代基团Y3：
羟基，
氟原子，
氰基，
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的甲基，和
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y4的基团取代的甲氧基；
取代基团Y4：
氟原子。
[10]
化合物或其药理学可接受的盐，所述化合物选自：
4-氟-1-甲基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶，
4-{4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}-1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑，
(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-胺，
4-氟-1-甲基-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶，
3-{反-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]环己基}-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，
1,5-脱水-6-氮杂环丁-1-基-2,3,4,6-四脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤式-甘露醇，
2-({5-[反-4-(1-{反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)环己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶，
3-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑，
4-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]吗啉，
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，
2-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，
{1-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]氮杂环丁烷-3,3-二基}二甲醇，
3-{[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯，和
8-甲基-3-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯。
[11]
4-氟-1-甲基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶。
[12]
(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-胺。
[13]
2-({5-[反-4-(1-{反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)环己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶。
[14]
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
[15]
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
[16]
2-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷。
[17]
3-{[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯。
[18]
根据[1]-[17]中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其用于增加IL10。
[19]
药物组合物，其包括作为活性成分的根据[1]-[18]中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
[20]
根据[19]的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病。
[21]
根据[20]的药物组合物，其中炎性疾病是外周性炎性疾病。
[22]
根据[20]的药物组合物，其中炎性疾病是中枢性炎性疾病。
[23]
根据[21]的药物组合物，其中外周性炎性疾病是选自以下的疾病：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，支气管哮喘，气喘性支气管炎，弥漫性间质性肺炎，慢性阻塞性肺病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，乳糜泻，肛瘘，放射性小肠结肠炎，急性肝炎，慢性肝炎，暴发型肝炎，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬变，原发性硬化性胆管炎，酒精性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(steatohepatitis)，肝硬化，周围神经炎，强直性脊柱炎，湿疹(急性，亚急性，慢性)，接触性皮炎，日光性(紫外线性)皮炎，放射性皮炎，异位性皮炎，脂溢性皮炎，寻常银屑病，关节病型银屑病，银屑病性红皮病，脓疱性牛皮癣，扁平苔癣，红斑，红斑痤疮，荨麻疹，局限性脱发，天疱疮，红皮病，寻常痤疮，褥疮，创伤，灼伤，结膜炎，角膜炎，巩膜炎，急性/慢性中耳炎，常年性变应性鼻炎，枯草热，窦炎，喉炎，食管炎，顽固性口腔炎，舌炎，急性/慢性唾液腺炎症，口角炎，唇炎，贝切特氏病，多发性硬化，I型糖尿病，II型糖尿病，动脉粥样硬化，胰腺炎和慢性心力衰竭。
[24]
根据[21]的药物组合物，其中外周性炎性疾病是选自以下的疾病：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，支气管哮喘，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，乳糜泻，肛瘘，放射性小肠结肠炎，急性肝炎，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬变，原发性硬化性胆管炎，酒精性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(steatohepatitis)，强直性脊柱炎，接触性皮炎，日光性(紫外线性)皮炎，异位性皮炎，脂溢性皮炎，寻常银屑病，关节病型银屑病，银屑病性红皮病，脓疱性牛皮癣，扁平苔癣，红斑，红斑痤疮，局限性脱发，天疱疮，红皮病，寻常痤疮，褥疮，创伤，灼伤，窦炎，喉炎，食管炎，顽固性口腔炎，舌炎，急性/慢性唾液腺炎症，口角炎，唇炎和贝切特氏病。
[25]
根据[21]的药物组合物，其中外周性炎性疾病是选自以下的疾病：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，乳糜泻，肛瘘，放射性小肠结肠炎，自身免疫性肝炎，酒精性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(steatohepatitis)，强直性脊柱炎，创伤，顽固性口腔炎，舌炎和贝切特氏病。
[26]
根据[22]的药物组合物，其中中枢性炎性疾病是选自以下的疾病：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，路易体痴呆，多系统萎缩症，皮克氏病，进行性核上性麻痹，基底神经节退行性变，额颞叶变性，亨延顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，延髓性脊髓性肌萎缩，脊髓性肌萎缩，脊髓小脑变性，多发性硬化，克雅氏病，致命性家族性失眠症，Gerstmann-Streisler-Shinker综合征，唐氏综合征，尼-匹二氏病，大脑淀粉样血管病，HIV脑病，流感性脑病，肝性脑病，进行性多灶性白质脑病，抗-NMDA受体抗体脑炎，脑血管疾病，外伤性脑损伤，脊髓损伤，缺氧性脑病，癫痫，视神经炎，先天性代谢性脑病，韦尼克脑病，孤独症谱系障碍，注意缺陷/多动症，抽动障碍，精神分裂症，双相型障碍，严重的抑郁性障碍(抗治疗抑郁，产后精神抑郁)，持续的抑郁性障碍(心境恶劣)，经前不适情感障碍，焦虑性障碍，局限性恐怖症，惊恐性障碍，强制性障碍，外伤和应激因素有关的障碍，进食障碍，昼夜节律睡眠/觉醒障碍，发作性睡病，物质有关的障碍(酒精依赖，药物依赖)，脉冲控制障碍，精神错乱，人格障碍，和Rett综合征。
[27]
根据[22]的药物组合物，其中中枢性炎性疾病是选自以下的疾病：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，路易体痴呆，多系统萎缩症，皮克氏病，进行性核上性麻痹，基底神经节退行性变，额颞叶变性，亨延顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，延髓性脊髓性肌萎缩，脊髓性肌萎缩，脊髓小脑变性，多发性硬化，克雅氏病，精神分裂症，双相型障碍，严重的抑郁性障碍(抗治疗抑郁，产后精神抑郁)，持续的抑郁性障碍(心境恶劣)，经前不适情感障碍，焦虑性障碍，局限性恐怖症，惊恐性障碍，强制性障碍，外伤和应激因素有关的障碍，进食障碍，昼夜节律睡眠/觉醒障碍，发作性睡病，物质有关的障碍(酒精依赖，药物依赖)，脉冲控制障碍，精神错乱，人格障碍，和Rett综合征。
[28]
根据[22]的药物组合物，其中中枢性炎性疾病是选自以下的疾病：精神分裂症，双相型障碍，严重的抑郁性障碍(抗治疗抑郁，产后精神抑郁)，持续的抑郁性障碍(心境恶劣)，经前不适情感障碍，焦虑性障碍，局限性恐怖症，惊恐性障碍，和强制性障碍。
[29]
根据[1]至[17]中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其用于治疗炎性疾病。
[30]
预防和/或治疗炎性疾病的方法，其包括给予有效量的根据[19]的药物组合物。
[31]
根据[11]的化合物的晶体(实施例4)，在粉末X射线衍射中在约3.9，4.1，8.34，12.6，16.2，18.4，19.5和22.3的衍射角(2θ(°))具有峰。
[32]
根据[11]的化合物的晶体(实施例4)，具有图1中所示的X射线衍射图案。
[33]
根据[12]的化合物的晶体(实施例8)，在粉末X射线衍射中在约3.8，16.4，18.0，18.6，19.8，21.2和22.7的衍射角(2θ(°))具有峰。
[34]
根据[12]的化合物的晶体(实施例8)，具有图2中所示的X射线衍射图案。
[35]
根据[13]的化合物的晶体(实施例20)，在粉末X射线衍射中在约13.5，15.7，17.2，17.8，18.2，19.2，20.4，20.8，22.0和27.2的衍射角(2θ(°))具有峰。
[36]
根据[13]的化合物的晶体(实施例20)，具有图3中所示的X射线衍射图案。
[37]
根据[14]的化合物的晶体(实施例24)，在粉末X射线衍射中在约3.3，13.4，15.5，16.8，17.5，17.9，18.9，20.4，21.8和26.9的衍射角(2θ(°))具有峰。
[38]
根据[14]的化合物的晶体(实施例24)，具有图4中所示的X射线衍射图案。
[39]
根据[15](实施例25)的化合物的晶体，在粉末X射线衍射中在约13.2，15.8，16.5，17.8，18.1，20.3，20.8，21.4和27.9的衍射角(2θ(°))具有峰。
[40]
根据[15](实施例25)的化合物的晶体，具有图5中所示的X射线衍射图案。
[41]
根据[16](实施例27)的化合物的晶体，在粉末X射线衍射中在约14.2，16.8，17.4，18.2，18.6，19.5，20.0，20.9，21.6和21.8的衍射角(2θ(°))具有峰。
[42]
根据[16](实施例27)的化合物的晶体，具有图6中所示的X射线衍射图案。
[43]
根据[17](实施例31)的化合物的晶体，在粉末X射线衍射中在约15.4，17.6，17.9，18.4，18.7，19.2，20,2，20.7，23.0和23.8的衍射角(2θ(°))具有峰。
[44]
根据[17](实施例31)的化合物的晶体，具有图7中所示的X射线衍射图案。
本发明的有益效果
因为具有外周性和/或中枢性抗炎活性的具有特定的化学结构的本发明的化合物和其药理学可接受的盐在各个方面与已知的抗炎药物具有不同的性能，因此该化合物或其药理学可接受的盐被认为可用作新型药物。本发明的化合物和其药理学可接受的盐在抗炎活性，生物利用率，体外活性，体内活性，药物效力的快速起始，持续的药物效力，物理稳定性，药物相互作用，毒性等方面也具有优异的性能，因此它们可用作医药。
附图说明
[图1]图1显示了实施例4的化合物的粉末X射线衍射图。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ(°))。
[图2]图2显示了实施例8的化合物的粉末X射线衍射图。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ(°))。
[图3]图3显示了实施例20的化合物的粉末X射线衍射图。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ(°))。
[图4]图4显示了实施例24的化合物的粉末X射线衍射图。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ(°))。
[图5]图5显示了实施例25的化合物的粉末X射线衍射图。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ(°))。
[图6]图6显示了实施例27的化合物的粉末X射线衍射图。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ(°))。
[图7]图7显示了实施例31的化合物的粉末X射线衍射图。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ(°))。
具体实施方式
现在，将在下面更具体地描述本发明。
(取代基和术语的说明)
本发明的实施方案涉及通式(1)的化合物或其药理学可接受的盐。
[式19]
其中表示各自的取代基的符号是与上述定义相同的。
本发明的优选实施方案涉及通式(1')的化合物或其药理学可接受的盐。
[式20]
其中表示各自的取代基的符号是与上述定义相同的。
通式(1')的化合物的取代基的合适组合是如下的。
R1：氢原子，羧基，氰基，氟原子，氯原子，甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲氧基，环丙基甲氧基，1,1-二氟-2-甲基丙基，1,1-二氟-2,2-二甲基丙基，1-甲基-1-环丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，1-羟基-1-甲基乙基，氮杂环丁烷-1-羰基，3-甲基氧杂环丁烷-3-基，4,5-二氢噁唑-2-基，或环丙基羰基，
R6d：氢原子或甲基，
A1：=N-，或=CH-，
X：苯，吡啶或环己烷，其各自具有两个键，
J：选自以下环基团的环：
[式21]
Y：
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y1的基团取代的环己烯基，
取代基团Y1：
任选地被1-3个独立地选自取代基团Y2的基团取代的任意基团，其选自以下：
[式22]
取代基团Y2：
选自以下的任何基团：
[式23]
本发明的进一步优选的实施方案涉及实施例中所述的化合物或其药理学可接受的盐。
现在，将在下面描述用于代表本发明的化合物或其药理学可接受的盐的取代基和术语。
如本文所使用的术语“5-6元芳族杂环”是包含1-4个选自氮原子，氧原子和硫原子的原子的单环5-6元芳族杂环。5元芳族杂环的实例包括如下所示的环：
[式24]
6元芳族杂环的实例包括如下所示的环：
[式25]
如本文所使用的术语“5元芳族杂环”是包含1-4个选自氮原子，氧原子和硫原子的原子的单环5元芳族杂环，并且其实例包括如下所示的环。
[式26]
如本文所使用的术语“4-7元饱和杂环”是包含1-3个选自氮原子，氧原子，和硫原子的原子的单环4-7元饱和杂环，并且其实例包括氮杂环丁烷，吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，噁唑烷，四氢噻唑，哌啶，哌嗪，六氢嘧啶，吗啉，硫代吗啉，氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡喃，二氧杂环己烷，并且优选地包括如下所示的环。
[式27]
如本文所使用的术语“4-7元不饱和杂环”是包含1-3个选自氮原子，氧原子和硫原子的原子的单环4-7元杂环，其中环由部分氧化的饱和杂环或部分还原的芳族杂环形成，并且其实例包括如下所示的环。
[式28]
如本文所使用的术语“5元不饱和杂环”的实例包括吡咯啉，咪唑啉，吡唑啉，噁唑啉和噻唑啉，并且优选地包括如下所示的环。
[式29]
如本文所使用的术语“C3-C8环烷基”表示具有3-8个碳原子的环状烷基，并且优选环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。
如本文所使用的术语“C3-C8环烯基”表示具有3-8个碳原子的环状烯基，并且优选地环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基或环己烯基。
如本文所使用的术语“C3-C8环烷氧基”是其中氧原子键合至C3-C8环烷基的基团，优选环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基或环己基氧基。
如本文所使用的术语“C1-C6烷基C3-C8环烷基”是其中C1-C6烷基键合到C3-C8环烷基的基团，优选甲基环丁基，甲基环戊基，甲基环己基，乙基环丁基，乙基环戊基和乙基环己基。
如本文所使用的术语“C3-C8环烷基C1-C6烷氧基”是其中C3-C8环烷基键合到C1-C6烷氧基的基团，优选环丁基甲氧基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基，环丁基乙氧基，环戊基乙氧基和环己基乙氧基。
如本文所使用的术语“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且其实例包括甲基，乙基，1-丙基，异丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，1-戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，1-己基，2-己基，3-己基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，2-乙基-1-丁基，2,2-二甲基-1-丁基，和2,3-二甲基-1-丁基，优选甲基，乙基，1-丙基，和异丙基。
如本文所使用的术语“二(C1-C6烷基)氨基”表示其中两个相同或不同的C1-C6烷基键合至氨基的基团，并且其实例包括二甲基氨基，甲基乙基氨基，甲基丙基氨基[如N-甲基-N-(1-丙基)氨基]，甲基丁基氨基[如N-(1-丁基)-N-甲基氨基]，甲基戊基氨基，甲基己基氨基，二乙基氨基，乙基丙基氨基[如N-乙基-N-(1-丙基)氨基]，乙基丁基氨基，二丙基氨基，丙基丁基氨基，二丁基氨基，二戊基氨基，和二己基氨基，优选二甲基氨基和二乙基氨基。
如本文所使用的术语“C1-C6烷氧基”表示其中氧原子键合至C1-C6烷基的基团，并且其实例包括甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基，2-丁氧基，2-甲基-1-丙氧基，2-甲基-2-丙氧基，1-戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，2-甲基-2-丁氧基3-甲基-2-丁氧基，1-己氧基，2-己氧基，3-己氧基，2-甲基-1-戊氧基，和3-甲基-1-戊氧基，优选甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，和2-丙氧基。
如本文所使用的术语“卤素原子”是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，并且优选氟原子或氯原子。
如本文所使用的“羟基C1-C6烷基”是其中羟基键合至C1-C6烷基的基团，并且优选羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基异丙基，或羟基异丁基。
如本文所使用的术语“卤代C1-C6烷基”是其中C1-C6烷基被适当数量的卤素原子取代的基团，并且优选二氟甲基，三氟甲基或二氟乙基。
如本文所使用的术语“卤代C1-C6烷氧基”是其中C1-C6烷氧基被适当数量的卤素原子取代的基团，并且优选二氟甲氧基，三氟甲氧基或二氟乙氧基。
如本文所使用的术语“C1-C6烷基羰基”是其中C1-C6烷基键合至羰基的基团，并且优选乙酰基，乙基羰基或丙基羰基。
如本文所使用的术语“C1-C6烷氧基羰基”是其中C1-C6烷氧基键合至羰基的基团，并且优选甲氧基羰基，乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
如本文所使用的术语“C1-C6烷基4-7元不饱和的杂环基”是其中C1-C6烷基键合至4-7元不饱和的杂环基团的基团。
如本文所使用的术语“二(C1-C6烷基)氨基4-7元不饱和的杂环基团”是其中二(C1-C6烷基)氨基键合至4-7元不饱和的杂环基团的基团。
如本文所使用的术语“4-7元不饱和的杂环羰基”是其中4-7元不饱和的杂环基团键合至羰基的基团。
术语“其药理学可接受的盐”是指可用作医药的盐。在具有酸性基团或碱性基团的化合物的情况下，如果使碱或酸与该基团反应，则可以制备碱式盐或酸式盐。由此获得的盐代表药理学可接受的盐。
化合物的药理学可接受的“碱式盐”的优选的实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐和锂盐；碱土金属盐如镁盐和钙盐；有机碱盐如N-甲基吗啉盐，三乙胺盐，三丁基胺盐，二异丙基乙胺盐，二环己基胺盐，N-甲基哌啶盐，吡啶盐，4-吡咯烷基吡啶盐，和甲基吡啶盐；和氨基酸盐如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐，和天冬氨酸盐。优选提及碱金属盐。
化合物的药理学可接受的“酸性盐”的优选的实例包括无机酸盐，包括氢卤酸盐如氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和氢碘酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，包括低级烷基磺酸盐如甲烷磺酸盐，三氟甲烷磺酸盐和乙烷磺酸盐，芳基磺酸盐如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐和天冬氨酸盐。最优选提及氢卤酸盐(特别是盐酸盐)。
当本发明的化合物或其药理学可接受的盐被单独地置于空气中或通过重结晶时，它有时吸收水或吸附水分或形成水合物。这些各种水合物，溶剂化物和多晶型化合物也包括在本发明中。
本发明的化合物，其药理学可接受的盐或其溶剂化物可以具有各种类型的异构体，包括几何异构体如顺式异构体和反式异构体，互变异构体，和旋光异构体，例如d-型和l-型，取决于取代基的类型和组合。然而，除非另有说明，否则所有异构体，立体异构体以及这些异构体和立体异构体以任何混合比例的混合物均包括在本发明的化合物中。这些异构体的混合物可以通过本领域已知的分离方法来分离。
作为本发明的化合物，还包括标记的化合物，更具体地说，具有1或2或更多个被同位素(例如2H，3H，13C，14C，35S)替代的原子的化合物。
在本发明中，还包括所谓的前药。术语前药是指具有可通过水解或在生理条件下转化为氨基，羟基或羧基的基团的化合物。Prog. Med., 第5卷，第2157-2161页，1985中描述了涉及形成这样的前药的基团。更具体地说，前药可以是如下所述的。
(1)当化合物中存在氨基时，可以提及具有酰化，烷基化或磷酸化的氨基的化合物(例如，具有二十碳酰基化，丙氨酰基化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰氧基甲基化或叔丁基化的氨基的化合物)等。
(2)当化合物中存在羟基时，可以提及具有酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化的羟基的化合物(例如，具有乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，戊酰化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰基化或二甲基氨基甲基羰基化的羟基的化合物)等。
(3)当化合物中存在羧基时，可以提及具有酯化或酰胺化羧基的化合物(例如，具有乙基酯化，苯基酯化，羧甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酰胺化或甲基酰胺化的羧基的化合物)等。
在本文中，除非另有说明，粉末X射线衍射分析的值是使用Cu-Kα射线得到的值。当使用除了Cu-Kα射线的其他X射线时，2θ(°)根据等式2dsinθ=nλ变化，其中d是两个表面之间的距离，n是整数，并且λ是X射线的波长。然而，这些仅仅是通过其他基本上等同的表达方法的本发明的晶体的表示，并且包括在本发明的范围内，这对于晶体领域的技术人员来说是容易理解的。另外，由这些图所标明的峰的相对强度可以变化，例如，这取决于结晶的程度或样品的制备方法。2θ(°)基本不变化，但是可以在晶体领域的技术人员公认的误差范围内(通常在±0.2°的范围内)变化。在由角度2θ表示的粉末X射线衍射的特征峰，术语“约”表示±0.2°，而在另一个实施方案中，为±0.1°。
不应严格解释粉末X射线衍射分析的值，因为由于数据的性质，晶格间距和整体图案对于确定晶体的身份很重要，并且相对强度可能稍微改变，这取决于晶体生长的方向，晶粒尺寸和测量条件。
(制备方法)
现在，将描述制备方法。然而，本发明不受如下所述的方法的限制。
当通式(1)的化合物中的J所代表的结构是以下的1,2,3-三唑时：
[式30]
例如，可以使用以下方法A，制备本发明的化合物(A-V)。
[方法A]
方法A是制备本发明的化合物(A-V)的方法
[式31]
其中式中所使用的符号如上所定义。Pn代表氨基保护基。
(步骤A1)脱保护氨基的步骤
这是通过从化合物(A-I)脱保护氨基保护基获得化合物(A-II)的步骤。例如，当保护基是叔丁氧基羰基时，化合物(A-II)可以通过将化合物(A-I)溶解在溶剂中并且添加酸来获得。反应温度通常是约-20至100℃并且反应时间通常是约1至24小时。
所使用的酸的实例包括三氟乙酸和盐酸。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙酸乙酯，和1,4-二氧杂环己烷，和这些的混合物。
(步骤A2)将氨基转化为叠氮基的步骤
这是将化合物(A-II)的氨基转化为叠氮基的步骤。化合物(A-III)可以通过将化合物(A-II)溶解在溶剂中并且与硝酸叔丁酯反应而重氮化，并且然后通过添加三甲基硅烷基叠氮化物和三氟乙酸将其转化为叠氮基来获得。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括水，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，甲醇，乙醇，乙酸，和盐酸，和这些的混合物。反应温度通常是约0至60℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
这个步骤还可以例如通过在约0至60℃在二氯甲烷溶剂中搅拌2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐和三乙胺约0.5至24小时来进行。
(步骤A3)形成三唑环的步骤
这是通过化合物(A-III)与相应的炔(A-IV)反应来制备化合物(A-V)的步骤。化合物(A-V)可以通过将相应的炔(A-IV)和化合物(A-III)溶解在溶剂中，并且在0℃至室温添加二异丙基乙胺和碘化亚铜来获得。反应温度通常是约室温至80℃并且反应时间通常是约1至24小时。
所使用的碱的实例包括叔胺如二异丙基乙胺和三乙胺。
所使用的金属催化剂的实例包括碘化亚铜和硫酸铜。
所使用的配体的实例包括三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和三(苯并咪唑)胺。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括水，甲醇，乙醇，叔丁醇，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，乙腈，乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，和这些的混合物。
当本发明的通式(1)的化合物中的G所代表的结构是以下的1,2,4-三唑时：
[式32]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的，
例如，使用以下方法B，可以制备相当于方法A中使用的化合物(A-I)的化合物。
[方法B]
方法B是制备化合物(B-III)(相当于方法A中使用的化合物(A-I))的方法。
[式33]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。Pn代表氨基保护基。
(步骤B1)形成三唑环的步骤
这是通过化合物(B-I)与烷化剂如甲基碘反应而将其转化为相应的硫代亚氨酸酯，和硫代亚氨酸酯与化合物(B-II)反应来制备化合物(B-III)的步骤。
化合物(B-I)和甲基碘的反应中所使用的溶剂不受特别限制，只要它不抑制反应，并且其实例包括四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷。反应温度通常是约室温至80℃并且反应时间通常是约1至24小时。
而且，硫代亚氨酸酯和化合物(B-II)的反应中所使用的溶剂不受特别限制，只要它不抑制反应，并且其实例包括四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷。反应温度通常是约室温至120℃并且反应时间通常是约1至24小时。
[方法C]
方法C是制备化合物(C-III)(相当于方法B中使用的化合物(B-I))的方法。
[式34]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。
(步骤C1)通过缩合形成酰胺的步骤
这是(i)通过活化羧酸(C-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，作为酰基氯，和酰基氯与相应的胺反应制备化合物(C-II)，或(ii)通过在缩合剂的存在下羧酸(C-I)与相应的胺反应制备化合物(C-II)的步骤。
在(i)的情况中，化合物(C-II)可以通过例如下述方法获得，添加草酰氯并且在0℃至室温将少量二甲基甲酰胺添加到羧酸(C-I)在二氯甲烷中的溶液，使其静置片刻，然后在0℃至室温，添加相应的胺和碱如吡啶。反应温度通常是约室温至80℃并且反应时间通常是约1至24小时。
在(ii)的情况中，化合物(C-II)可以通过例如下述方法获得，将碱和缩合剂添加到羧酸(C-I)和相应的胺在二甲基甲酰胺或二氯甲烷中的溶液。反应温度通常是约室温至80℃并且反应时间通常是约1至24小时。
所使用的碱的实例包括叔胺如二异丙基乙胺。
所使用的缩合剂的实例包括4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMT-MM)，N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
(步骤C2)硫羰基化的步骤
这是通过化合物(C-II)与硫化剂如Lawesson试剂在溶剂中反应获得化合物(C-III)的步骤。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，和这些的混合物。反应温度通常是约0至100℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
[方法D]
方法D是制备化合物(D-II)(相当于方法B中使用的化合物(B-II))的方法。
[式35]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。PC代表羧基保护基。
(步骤D1)形成酰肼的步骤
这是通过在溶剂中加热化合物(D-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，与肼制备化合物(D-II)的步骤。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括甲醇，乙醇，水，和这些的混合物。反应温度通常是约室温至100℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
[方法E]
方法E是制备本发明的化合物(E-X)(相当于方法A中的化合物(A-V))的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式36]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。Pc代表羧基保护基或羟基保护基。Pn代表氨基保护基。
(步骤E1)形成酰肼的步骤
这是在与方法D的步骤D1中相同的条件下，由化合物(E-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，制备化合物(E-II)的步骤。
(步骤E2)形成三唑环的步骤
这是在与方法B的步骤B1中的相同条件下由化合物(E-II)和化合物(E-III)(相当于在方法C中的(C-III))制备化合物(E-IV)的步骤。
(步骤E3)脱保护氨基保护基的步骤
这是通过在与方法A的步骤A1中的相同条件下由化合物(E-IV)脱保护氨基保护基获得化合物(E-V)的步骤。
(步骤E4)将氨基转化为叠氮基的步骤
这是通过在与方法A的步骤A2中的相同条件下将氨基转化为叠氮基由化合物(E-V)获得化合物(E-VI)的步骤。
(步骤E5)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法A的步骤A3中的相同条件下化合物(E-VI)与相应的炔(E-VII)反应由化合物(E-VI)制备化合物(E-VIII)的步骤。
(步骤E6)这是通过由化合物(E-VIII)脱保护羟基保护基获得化合物(E-IX)的步骤。例如，当保护基是叔丁基二苯基甲硅烷基时，化合物(E-IX)可以通过将化合物(E-VIII)溶解在溶剂中并且添加四正丁基氟化铵获得。反应温度通常是约0至80℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
所使用的试剂的实例包括盐酸，硫酸，氢氟酸，对甲苯磺酸(PTSA)，乙酸，三氟乙酸，四正丁基氟化铵，氟化钾，氟化铈，氟化氢，和氟化氢-吡啶。
溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括甲醇，乙醇，二乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，1,2-二甲氧基乙烷，乙腈，水，和这些的混合物。
(步骤E7)通过Mitsunobu反应的醚化的步骤
这是通过在氰基甲基三丁基正膦的存在下使用相应的醇由化合物(E-IX)获得化合物(E-X)的步骤。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，甲苯和这些的混合物。反应温度通常是约0至120℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
而且，在这个步骤中，化合物(E-X)可以通过在磷化氢和偶氮二羧酸酯或重氮基二羧酰胺的存在下使用相应的醇由化合物(E-IX)获得。反应温度通常是约0至100℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
[方法F]
方法F是制备本发明的化合物(F-VI)的方法。
[式37]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。L表示离去基团。W各自独立地表示，-CH2-，-O-，或-NMe-。
(步骤F1)烷基化的步骤
这是在有机锂试剂的存在下在溶剂中使用相应的烷基卤，由化合物(F-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，制备化合物(F-II)的步骤。
有机锂试剂的实例包括正丁基锂，二异丙基氨基锂，六甲基二硅基氨基锂，和2,2,6,6-四甲基哌啶锂。
溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括二乙醚，四氢呋喃，甲苯，正己烷，和这些的混合物。
反应温度通常是约-78至100℃，并且反应时间通常是约1至48小时。
(步骤F2)脱保护氨基保护基的步骤
这是通过由化合物(F-II)脱保护氨基保护基获得化合物(F-III)的步骤。当保护基是对甲氧基苄基时，化合物(F-III)可以通过将化合物(F-II)溶解在酸中并且加热获得。
所使用的酸的实例包括三氟乙酸和盐酸。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙酸乙酯，1,4-二氧杂环己烷和这些的混合物。反应温度通常是约100至150℃并且反应时间通常是约1至48小时。
(步骤F3)硫羰基化的步骤
这是通过在与方法C的步骤C2中的相同条件下化合物(F-III)与硫化剂如Lawesson试剂在溶剂中反应获得化合物(F-IV)的步骤。
(步骤F4)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法B的步骤B1中的相同条件下化合物(F-IV)与烷化剂如甲基碘反应而将其转化成相应的硫代亚氨酸酯，并且硫代亚氨酸酯与相应的化合物(F-V)反应，制备化合物(F-VI)的步骤。
[方法G]
方法G是制备本发明的化合物(G-V)的方法。
[式38]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。W各自独立地表示，-CH2-，-O-，或-NMe-。
(步骤G1)通过Mitsunobu反应的醚化的步骤
这是在与方法E的步骤E7中的相同条件下由化合物(G-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，制备化合物(G-II)的步骤。
(步骤G2)硫羰基化的步骤
这是通过在与方法C的步骤C2中的相同条件下化合物(G-II)与硫化剂如Lawesson试剂在溶剂中反应获得化合物(G-III)的步骤。
(步骤G3)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法B的步骤B1中的相同条件下化合物(G-III)与烷化剂如甲基碘反应而将其转化成相应的硫代亚氨酸酯，并且硫代亚氨酸酯与化合物(G-IV)反应，制备化合物(G-V)的步骤。
当本发明的化合物中的J所代表的结构是以下的1,2,3-三唑时：
[式39]
例如，使用以下方法H，可以制备方法F中使用的化合物(F-V)或方法G中使用的化合物(G-IV)。
[方法H]
方法H是制备化合物(H-V)(相当于方法F中使用的化合物(F-V)或方法G中使用的化合物(G-IV))的方法。
[式40]
其中式中所使用的符号如上所定义。Pc代表羧基保护基或羟基保护基。
(步骤H1)将氨基转化为叠氮基的步骤
这是通过在与方法A的步骤A2中的相同条件下将氨基转化为叠氮基由化合物(H-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，获得化合物(H-II)的步骤。
(步骤H2)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法A的步骤A3中的相同条件下化合物(H-II)与相应的炔(H-III)反应由化合物(H-II)制备化合物(H-IV)的步骤。
(步骤H3)形成酰肼的步骤
这是在与方法D的步骤D1中的相同条件下由化合物(H-IV)制备化合物(H-V)的步骤。
当本发明的化合物中的J所代表的结构是以下的吡唑时：
[式41]
例如，可以使用以下方法I，制备本发明的化合物(I-VI)。
[方法I]
方法I是制备本发明的化合物(I-VI)的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式42]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。L表示离去基团。Bh表示硼酸或硼酸频哪醇酯。
(步骤I1)硫羰基化的步骤
这是通过在与方法C的步骤C2中的相同条件下化合物(I-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，与硫化剂如Lawesson试剂在溶剂中反应获得化合物(I-II)的步骤。
(步骤I2)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法B的步骤B1中的相同条件下化合物(I-II)与烷化剂如甲基碘反应而将其转化成相应的硫代亚氨酸酯，并且硫代亚氨酸酯与化合物(I-III)(相当于在方法D中制备的化合物(D-II))反应制备化合物(I-IV)的步骤。
(步骤I3)使用过渡金属催化剂的偶联反应的步骤
这是通过在碱的存在下使用过渡金属作为催化剂化合物(I-IV)与相应的吡唑反应获得化合物(I-V)的步骤。
所使用的过渡金属催化剂的实例包括碘化亚铜，氯化铜，和乙酸铜。
碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠，磷酸钾和磷酸钠。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括甲醇，乙醇，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，水，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲苯和这些的混合物。反应温度通常是约60至200℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
(步骤I4)使用过渡金属催化剂的偶联反应的步骤
这是通过在碱的存在下使用钯催化剂和相应的硼酸或硼酸频哪醇酯由化合物(I-V)获得化合物(I-VI)的步骤。
所使用的钯催化剂的实例包括四(三苯基膦)钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，乙酸钯，乙酰丙酮钯和双(三苯基膦)二氯化钯。
所使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，磷酸钾和磷酸钠。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括甲醇，乙醇，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，水，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲苯和这些的混合物。反应温度通常是约60至120℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
[方法J]
方法J是制备化合物(J-V)(相当于方法I中使用的化合物(I-V))的方法。
[式43]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。PC代表羧基保护基。L表示离去基团。
(步骤J1)通过取代反应引入吡唑环的步骤
这是通过在碱的存在下，化合物(J-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，与相应的吡唑反应获得(J-II)的步骤。
碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠，磷酸钾和磷酸钠。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括甲醇，乙醇，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，水，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲苯，和这些的混合物。反应温度通常是约60至100℃并且反应时间通常是约1至24小时。
(步骤J2)形成酰肼的步骤
这是在与方法D的步骤D1中的相同条件下由化合物(J-II)制备化合物(J-III)的步骤。
(步骤J3)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法B的步骤B1中的相同条件下化合物(J-IV)与烷化剂如甲基碘反应而将其转化成相应的硫代亚氨酸酯，并且，硫代亚氨酸酯与化合物(J-III)反应制备化合物(J-V)的步骤。
[方法K]
方法K是制备化合物(K-II)(相当于方法J中使用的化合物(J-IV))的方法。
[式44]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。
(步骤K1)硫羰基化的步骤
这是通过在与方法C的步骤C2中的相同条件下，化合物(K-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，与硫化剂如Lawesson试剂在溶剂中反应获得化合物(K-II)的步骤。
当本发明的化合物中的J所代表的结构是以下的咪唑时：
[式45]
例如，可以使用以下方法L，制备本发明的化合物(L-V)。
[方法L]
方法L是制备本发明的化合物(L-V)的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式46]
其中式中所使用的符号如上所定义。Pn代表氨基保护基。L表示离去基团。Bh表示硼酸或硼酸频哪醇酯。
(步骤L1)使用过渡金属催化剂的偶联反应的步骤
这是通过使用钯催化剂和相应的硼酸或硼酸频哪醇酯在碱的存在下在与方法I的步骤I4中的相同条件下由化合物(L-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，获得化合物(L-II)的步骤。
(步骤L2)脱保护氨基保护基的步骤
这是通过由化合物(L-II)脱保护氨基保护基获得化合物(L-III)的步骤。当保护基是二甲基氨基磺酰基时，化合物(L-III)可以通过将酸添加到化合物(L-II)获得。
所使用的酸的实例包括浓盐酸。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙酸乙酯，1,4-二氧杂环己烷和这些的混合物。反应温度通常是约0至100℃并且反应时间通常是约15分钟至12小时。
(步骤L3)使用过渡金属催化剂的偶联反应的步骤
这是通过使用过渡金属如铜作为催化剂在碱的存在下在与方法I的步骤I3中的相同条件下化合物(L-III)与化合物(L-IV)(相当于方法I中制备的化合物(I-IV))反应获得化合物(L-V)的步骤。
当本发明的化合物中的J所代表的结构是以下的1,2,3-三唑时：
[式47]
例如，可以使用以下方法M，制备本发明的化合物(M-X)。
[方法M]
方法M是制备本发明的化合物(M-X)的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式48]
其中式中所使用的符号如上所定义。PC代表羧基保护基。
(步骤M1)通过缩合形成酰胺的步骤
这是由化合物(M-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，和相应的胺在与方法C的步骤C1中的相同条件下制备化合物(M-II)的步骤。
(步骤M2)硫羰基化的步骤
这是通过在溶剂中在与方法C的步骤C2中的相同条件下化合物(M-II)与硫化剂如Lawesson试剂反应获得化合物(M-III)的步骤。
(步骤M3)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法B的步骤B1中的相同条件下化合物(M-III)与烷化剂如甲基碘反应而将其转化成相应的硫代亚氨酸酯，和硫代亚氨酸酯与化合物(M-IV)(相当于方法D中使用的化合物(D-II))反应制备化合物(M-V)的步骤。
(步骤M4)还原酯而形成醇的步骤
这是通过化合物(M-V)与还原剂在溶剂中反应制备化合物(M-VI)的步骤。
所使用的还原剂的实例包括氢化锂铝(LAH)和二异丁基氢化铝(DIBAL)。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括甲苯，二乙醚，和四氢呋喃，和这些的混合物。反应温度通常是约-78至100℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
(步骤M5)氧化醇而形成醛的步骤
这是通过化合物(M-VI)与氧化剂在溶剂中反应制备化合物(M-VII)的步骤。
所使用的氧化剂的实例包括二氧化锰，高锰酸钾，氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)，重铬酸吡啶鎓盐(PDC)，Dess-Martin试剂，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)，2-氮杂金刚烷-N-氧自由基(AZADO)，和四丙基过钌酸铵(TPAP)。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括二氯甲烷，甲苯，二乙醚，四氢呋喃，乙腈，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，和二甲亚砜，和这些的混合物。反应温度通常是约-20至100℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
(步骤M6)增加醛中的碳而形成炔的步骤
这是通过化合物(M-VII)与α-重氮膦酸酯化合物在碱的存在下反应制备化合物(M-VIII)的步骤。
α-重氮膦酸酯化合物的实例包括(1-重氮基-2-氧基丙基)膦酸二甲酯(Ohira-Bestmann试剂)。
所使用的碱的实例包括碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钾，和碳酸钠。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括甲醇，乙醇，二乙醚，四氢呋喃，和乙腈，和这些的混合物。反应温度通常是约-20至100℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
(步骤M7)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法A的步骤A3中的相同条件下化合物(M-VIII)与相应的叠氮化物(M-IX)反应制备化合物(M-X)的步骤。
[方法N]
方法N是制备化合物(N-VIII)(相当于方法M中使用的化合物(M-VIII))的方法。
[式49]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。Pc代表羧基保护基或羟基保护基。
(步骤N1)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法B的步骤B1中的相同条件下化合物(N-I)(相当于方法M中使用的化合物(M-III))与烷化剂如甲基碘反应而将其转化成相应的硫代亚氨酸酯，并且硫代亚氨酸酯与化合物(N-II)(相当于方法E中使用的化合物(E-II))反应制备化合物(N-III)的步骤。
(步骤N2)还原酯而形成醇的步骤
这是通过在与方法M的步骤M4中的相同条件下化合物(N-III)与还原剂在溶剂中反应制备化合物(N-IV)的步骤。
(步骤N3)氧化醇而形成醛的步骤
这是通过在与方法M的步骤M5中的相同条件下化合物(N-IV)与氧化剂在溶剂中反应制备化合物(N-V)的步骤。
(步骤N4)增加醛中的碳而形成炔的步骤
这是通过在碱的存在下在与方法M的步骤M6中的相同条件下化合物(N-V)与α-重氮膦酸酯化合物反应制备化合物(N-VI)的步骤。
(步骤N5)这是通过在与方法E的步骤E6中的相同条件下脱保护化合物(N-VI)的羟基获得化合物(N-VII)的步骤。
(步骤N6)通过Mitsunobu反应的醚化的步骤
这是通过在氰基亚甲基三丁基正膦的存在下在与方法E的步骤E7中的相同条件下化合物(N-VII)与相应的醇反应获得化合物(N-VIII)的步骤。
当本发明的化合物中的J所代表的结构是以下的吡唑时：
[式50]
例如，可以使用以下方法O，制备本发明的化合物(O-VIII)。
[方法O]
方法O是制备本发明的化合物(O-VIII)的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式51]
其中式中所使用的符号如上所定义。Pc代表羧基保护基或羟基保护基。Pn代表氨基保护基。L表示离去基团。Bh表示硼酸或硼酸频哪醇酯。
(步骤O1)使用过渡金属催化剂的偶联反应的步骤
这是在碱的存在下在与方法I的步骤I4中的相同条件下通过使用钯催化剂和具有相应的硼酸或硼酸频哪醇酯的化合物(O-II)由化合物(O-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，获得化合物(O-III)的步骤。
(步骤O2)形成酰肼的步骤
这是在与方法D的步骤D1中的相同条件下由化合物(O-III)制备化合物(O-IV)的步骤。
(步骤O3)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法B的步骤B1中的相同条件下化合物(O-V)(相当于方法K中使用的化合物(K-II))与烷化剂如甲基碘反应而将其转化成相应的硫代亚氨酸酯，并且硫代亚氨酸酯与化合物(O-IV)反应制备化合物(O-VI)的步骤。
(步骤O4)脱保护氨基保护基的步骤
这是通过从化合物(O-VI)脱保护氨基保护基获得化合物(O-VII)的步骤。当保护基是四氢吡喃基时，化合物(O-VII)可以通过将化合物(O-VI)溶解在溶剂中并且添加酸获得。
酸的实例包括盐酸，硫酸，乙酸，对甲苯磺酸和吡啶鎓对甲苯磺酸盐。
溶剂的实例包括甲醇，乙醇，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，乙酸乙酯，水，和这些的混合物。反应温度通常是约0至80℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
(步骤O5)通过取代反应引入取代基的步骤
这是在碱的存在下在与方法J的步骤J1中的相同条件下通过化合物(O-VII)与具有相应的离去基团的化合物反应获得化合物(O-VIII)的步骤。
[方法P]
方法P是制备本发明的化合物(P-VII)(相当于方法O中的化合物(O-VIII))的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式52]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。P-II表示E和Z异构体的混合物。
(步骤P1)增加醛中的碳而形成烯醇醚的步骤
这是通过在碱的存在下化合物(P-I)(相当于方法M中使用的化合物(M-VII))与膦酸盐化合物(如(甲氧基甲基)三苯基膦鎓氯化物)反应制备化合物(P-II)的步骤。
所使用的碱的实例包括甲醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，氢化钾，双三甲基甲硅烷基氨基化钠，和双三甲基甲硅烷基氨基化锂。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括二乙醚，四氢呋喃，甲苯，己烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙酸，和这些的混合物。反应温度通常是约0至80℃并且反应时间通常是约5分钟至24小时。
(步骤P2)水解烯醇醚而形成醛的步骤
这是通过在溶剂中用酸水解化合物(P-II)制备化合物(P-III)的步骤。
所使用的酸的实例包括盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，高氯酸，对甲苯磺酸(PTSA)，甲磺酸，乙酸，和甲酸。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括水，丙酮，甲基乙基酮，二乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲苯，二氯甲烷，和这些的混合物。反应温度通常是约0至100℃并且反应时间通常是约5分钟至24小时。
(步骤P3)形成外亚甲基醛的步骤
这是通过在催化剂存在下化合物(P-III)与相应的醛(例如，甲醛)反应制备化合物(P-IV)的步骤。
所使用的催化剂的实例包括L-脯氨酸，二甲胺，二乙胺，二乙醇胺，吗啉，哌啶，吡咯烷，吡唑，和吲哚。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括水，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，二氯甲烷，乙酸，和这些的混合物。反应温度通常是约0至100℃并且反应时间通常是约5分钟至72小时。
(步骤P4)氧化外亚甲基而形成环氧化物的步骤
这是通过在溶剂中化合物(P-IV)与氧化剂反应制备化合物(P-V)的步骤。
所使用的氧化剂的实例包括过乙酸，三氟过乙酸，偏氯过乙酸(metachloroperacetic acid)，过氧化氢，过氧化苯甲酰，叔丁基氢过氧化物，叔戊基氢过氧化物，和过一硫酸氢钾复合盐(oxone)。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括二氯甲烷，氯仿，二乙醚，甲苯，二甲苯，丙酮，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙酸和这些的混合物。反应温度通常是约-78至100℃并且反应时间通常是约5分钟至48小时。
(步骤P5)形成吡唑环的步骤
这是通过在溶剂中化合物(P-V)与相应的肼(P-VI)或其盐加合物反应制备化合物(P-VII)的步骤。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括水，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，二氯甲烷，和这些的混合物。反应温度通常是约0至100℃并且反应时间通常是约0.5至72小时。
[方法Q]
方法Q是制备本发明的化合物(Q-IX)(相当于方法O中使用的化合物(O-VIII))的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式53]
其中式中所使用的符号如上所定义。Pc代表羟基保护基。Q-II表示E和Z异构体的混合物。
(步骤Q1)增加醛中的碳而形成烯醇醚的步骤
这是通过在碱的存在下在与方法P的步骤P1中的相同条件下化合物(Q-I)(相当于方法N中使用的化合物(N-V))与膦酸盐化合物(例如，(甲氧基甲基)三苯基膦鎓氯化物)反应制备化合物(Q-II)的步骤。
(步骤Q2)水解烯醇醚而形成醛的步骤
这是通过在溶剂中在与方法P的步骤P2中的相同条件下用酸水解化合物(Q-II)制备化合物(Q-III)的步骤。
(步骤Q3)形成外亚甲基醛的步骤
这是通过在催化剂存在下在与方法P的步骤P3中的相同条件下化合物(Q-III)与相应的醛(例如，甲醛)反应制备化合物(Q-IV)的步骤。
(步骤Q4)氧化外亚甲基而形成环氧化物的步骤
这是通过在溶剂中在与方法P的步骤P4中的相同条件下化合物(Q-IV)与氧化剂反应制备化合物(Q-V)的步骤。
(步骤Q5)形成吡唑环的步骤
这是通过在溶剂中在与方法P的步骤P5中的相同条件下化合物(Q-V)与相应的肼(Q-VI)反应制备化合物(Q-VII)的步骤。
(步骤Q6)这是通过在与方法E的步骤E6相同条件下脱保护化合物(Q-VII)的羟基获得化合物(Q-VIII)的步骤。
(步骤Q7)通过Mitsunobu反应的醚化的步骤
这是通过在氰基亚甲基三丁基正膦的存在下在与方法E的步骤E7中的相同条件下化合物(Q-VIII)与相应的醇反应获得化合物(Q-IX)的步骤。
[方法R]
方法R是制备化合物(R-V)(相当于方法P中的化合物(P-VI)和方法Q中的化合物(Q-VI))的方法。
[式54]
其中式中所使用的符号如上所定义。Pn代表氨基保护基。
(步骤R1)通过还原胺化形成N-保护的肼的步骤
这是通过在溶剂中化合物(R-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，与N-保护的肼(例如，肼基甲酸苄酯或肼基甲酸叔丁酯)和还原剂反应制备化合物(R-IV)的步骤。
所要使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢钠，氢化硼钠，硼氢化锂，吡啶甲硼烷，和2-甲基吡啶甲硼烷。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，水，乙酸，和这些的混合物。反应温度通常是约-20至100℃并且反应时间通常是约5分钟至72小时。
在这个步骤中，可以通过向反应体系添加酸促进反应。
(步骤R2)使用氧杂氮杂环丙烷试剂形成N-保护的肼的步骤
这是通过在溶剂中，化合物(R-II)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，与氧杂氮杂环丙烷，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，反应制备化合物(R-IV)的步骤。
所使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，和1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，二氯甲烷，N,N-二甲基乙酰胺，和这些的混合物。反应温度通常是约-78至100℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
(步骤R3)脱保护氨基保护基的步骤
这是通过从化合物(R-IV)脱保护氨基保护基获得化合物(R-V)的步骤。
(i)例如，当保护基是叔丁氧基羰基(Boc)基团时，化合物(R-V)可以通过在溶剂中溶解化合物(R-IV)和添加酸获得。反应温度通常是约-20至100℃并且反应时间通常是约1至24小时。
所使用的酸的实例包括三氟乙酸和盐酸。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙酸乙酯，和1,4-二氧杂环己烷，和这些的混合物。
(ii)当保护基是苄氧基羰基(Cbz)基团时，例如，化合物(R-V)可以通过在金属催化剂如10%钯碳存在下将化合物(R-IV)溶解在溶剂中来获得。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，甲醇，乙醇，乙酸，和这些的混合物。反应温度通常是约室温至60℃并且反应时间通常是约0.5至24小时。
在这个步骤中，可以通过向反应体系添加酸促进反应。
[方法S]
方法S是制备本发明的化合物(S-III)(相当于方法O中使用的化合物(O-VIII))的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式55]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。L表示离去基团。
(步骤S1)将羟基转化为离去基团的步骤
这是通过在碱的存在下化合物(S-I)(相当于方法Q中使用的化合物(Q-VIII))与磺酰卤(如甲磺酰氯化物)反应制备化合物(S-II)的步骤。
所使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括甲醇，乙醇，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，甲苯和这些的混合物。反应温度通常是约0至100℃并且反应时间通常是约5分钟至24小时。
(步骤S2)通过取代反应的醚化的步骤
这是通过在碱性条件中在溶剂中的化合物(S-II)与相应的醇反应制备化合物(S-III)的步骤。
所使用的碱的实例包括甲醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，氢化钾，双三甲基甲硅烷基氨基化钠，和双三甲基甲硅烷基氨基化锂。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括二乙醚，四氢呋喃，甲苯，己烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜和这些的混合物。反应温度通常是约0至200℃并且反应时间通常是约5分钟至24小时。
[方法T]
方法T是制备本发明的化合物(T-IV)的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式56]
其中式中所使用的符号如上所定义。L表示离去基团。
(步骤T1)氧化醇而形成醛的步骤
这是通过在溶剂中在与方法M的步骤M5中的相同条件下化合物(T-I)(相当于方法Q中使用的化合物(Q-VIII))与氧化剂反应制备化合物(T-II)的步骤。
(步骤T2)增加醛中的碳而形成烯醇醚的步骤
这是通过在碱的存在下在与方法P的步骤P1中的相同条件下化合物(T-II)与膦酸盐化合物(如甲基三苯基膦鎓溴化物)反应制备化合物(T-III)的步骤。
(步骤T3)进行加成反应的步骤
这是通过在溶剂中化合物(T-III)与相应的亲核试剂(例如，3-(三氟甲基)-2-吡啶酮)反应制备化合物(T-IV)的步骤。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，乙腈，甲苯，己烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，和这些的混合物。反应温度通常是约0至200℃并且反应时间通常是约5分钟至24小时。
当在本发明的化合物中由J代表的结构是以下1,3,4-噁二唑时：
[式57]
例如，可以使用以下方法U，制备本发明的化合物(U-VII)。
[方法U]
方法U是制备本发明的化合物(U-VII)的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式58]
其中式中所使用的符号如上所定义。PC代表羧基保护基。
(步骤U1)形成噁二唑环的步骤
这是通过在溶剂中化合物(U-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，与脱水试剂(例如，(甲氧基羰基氨磺酰)三乙基氢氧化铵内盐(Burgess试剂))反应获得化合物(U-II)的步骤。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，乙腈，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷和这些的混合物。反应温度通常是约0至150℃并且反应时间通常是约5分钟至36小时。
(步骤U2)这是通过在溶剂中在碱的存在下水解化合物(U-II)获得化合物(U-III)的步骤。
所使用的碱的实例包括氢氧化钠和氢氧化锂。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括四氢呋喃，甲醇，水，和这些的混合物。反应温度通常是约0至150℃并且反应时间通常是约5分钟至36小时。
(步骤U3)通过缩合形成酰胺的步骤
这是在与方法C的步骤C1中的相同条件下由化合物(U-III)和相应的胺获得化合物(U-IV)的步骤。
(步骤U4)硫羰基化的步骤
这是通过在溶剂中在与方法C的步骤C2中的相同条件下化合物(U-IV)与硫化剂如Lawesson试剂反应获得化合物(U-V)的步骤。
(步骤U5)形成三唑环的步骤
这是通过在与方法B的步骤B1中的相同条件下化合物(U-V)与烷化剂如甲基碘而将其转化成相应的硫代亚氨酸酯反应，并且硫代亚氨酸酯与化合物(U-VI)(相当于方法D中使用的化合物(D-II))反应制备化合物(U-VII)的步骤。
当在本发明的化合物中由J代表的结构是以下异噁唑时：
[式59]
例如，可以使用以下方法V，制备本发明的化合物(V-IV)。
[方法V]
方法V是制备本发明的化合物(V-IV)的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式60]
其中式中所使用的符号如上所定义。V-II表示E和Z异构体的混合物。
(步骤V1)形成肟的步骤
这是通过在碱的存在下化合物(V-I)(相当于方法M中使用的化合物(M-VII))与盐酸羟胺反应制备化合物(V-II)的步骤。
所使用的碱的实例包括三乙胺，吡啶，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠，和乙酸钠。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，二氯甲烷，和这些的混合物。反应温度通常是约0至150℃并且反应时间通常是约0.5至72小时。
(步骤V2)通过环化加成反应形成异噁唑环的步骤
这是通过在碱的存在下化合物(V-II)与N-氯代琥珀酰亚胺反应，将其转化成相应的氧化腈，并且使氧化腈进行与化合物(V-III)的环化加成反应制备化合物(V-IV)的步骤。
所使用的碱的实例包括三乙胺，吡啶，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钾，和氢氧化钠。
所使用的溶剂不受特别限制，只要它们不抑制反应，并且其实例包括水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，二氯甲烷，氯仿，和这些的混合物。反应温度通常是约0至100℃并且反应时间通常是约0.5至72小时。
当在本发明的化合物中由J代表的结构是以下的异噁唑烷：
[式61]
例如，可以使用以下方法W，制备本发明的化合物(W-III)。
[方法W]
方法W是制备本发明的化合物(W-III)的方法。在这个方法中，为了方便起见，作为实例描述了其中在本发明的通式(1)的化合物中的由G表示的结构是1,2,4-三唑的情况。然而，即使当由G表示的结构是另一个5元芳族杂环化合物，目标化合物可以通过本领域中通常使用的方法以同样方式制备。
[式62]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。W-I是指E和Z异构体的混合物。
(步骤W1)通过环化加成反应形成异噁唑环的步骤
这是通过在与方法V的步骤V2中的相同条件下在碱的存在下化合物(W-I)(相当于方法V中使用的化合物(V-II))与N-氯代琥珀酰亚胺反应而将其转化成相应的氧化腈，并且使氧化腈经受与化合物(W-II)的环化加成反应制备化合物(W-III)的步骤。
[方法X]
方法X是制备化合物(X-II)(相当于方法A中使用的化合物(A-IV)，相当于方法E中使用的化合物(E-VII)，并且相当于方法H中使用的化合物(H-III))的方法。
[式63]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。
(步骤X1)增加醛中的碳而形成炔的步骤
这是通过在碱的存在下在与方法M的步骤M6中的相同条件下化合物(X-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，与α-重氮膦酸酯化合物反应制备化合物(X-II)的步骤。
[方法Y]
方法Y是制备化合物(Y-II)(相当于方法M中使用的化合物(M-IX))的方法。
[式64]
其中式中所使用的符号是与上述定义相同的。
(步骤Y1)将氨基转化为叠氮基的步骤
这是通过在与方法A的步骤A2中的相同条件下将氨基转化为叠氮基由化合物(Y-I)，其是市售可得的或可以通过已知的方法合成，获得化合物(Y-II)的步骤。
通过以上方法制备的化合物可以通过本领域已知的方法分离和纯化，例如萃取，沉淀，蒸馏，色谱法，分级重结晶和重结晶。
如果化合物或中间体具有不对称碳，则其具有光学异构体。通过常规方法如通过适当的盐使用重结晶的分级重结晶(分级盐析)和柱色谱，可以分离并提纯这些光学异构体。对于从消旋体分离光学异构体的方法，参考下述文献：J. Jacques et al, "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc."。
(剂型)
作为给药途径，可以使用片剂，丸剂，胶囊剂，颗粒剂，粉末剂或液体剂进行口服给药；或使用注射剂如关节内，静脉内或肌肉内注射，栓剂，滴眼剂，眼药膏，透皮液体，软膏，透皮贴剂，透粘膜液体，透粘膜贴剂或吸入剂进行肠胃外给药。
作为口服的固体组合物，使用片剂，粉末剂，颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种或更多种活性成分与至少一种类型的惰性赋形剂如乳糖，甘露糖醇，右旋糖，羟丙基纤维素，微晶纤维素，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和/或偏铝硅酸镁(magnesiumaluminometasilicate)混合。在这样的固体组合物中，可以根据常规方法添加惰性添加剂如润滑剂(例如硬脂酸镁)，崩解剂如羧甲基淀粉钠，稳定剂和/或增溶剂。如有必要，片剂或丸剂可用糖或可溶于胃或肠的薄膜包衣。
作为用于口服的液体组合物，使用药学可接受的乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂，酏剂等。这样的液体组合物可以含有通常使用的非活性的稀释剂，如提纯的水或乙醇。除了非活性的稀释剂之外，液体组合物可以包含添加剂如增溶剂，润湿剂，甜味剂，调味剂，芳香材料或防腐剂。
作为用于肠胃外给药的注射剂，使用水性或非水性无菌溶液，悬浮液，乳剂等。水性溶剂的实例包括注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄榄油，醇如乙醇和聚山梨酯80。这种注射用组合物可以进一步包含张度剂，防腐剂，湿润剂，乳化剂，分散剂，稳定剂或增溶剂。这种注射用组合物可以例如通过灭菌过滤器过滤，添加消毒剂或辐照来灭菌。或者，可以将这种注射用组合物制成无菌固体组合物，并在使用前将其溶解或悬浮在注射用无菌水或无菌溶剂中，然后投入使用。
作为外用制剂，使用软膏，膏药，乳膏，胶冻，糊剂，喷雾剂，洗剂，滴眼剂，眼药膏等。这样的外部制剂包含通常使用的软膏基质，洗剂基质，水性或非水性溶液，悬浮液，乳剂等。软膏或洗剂基质的实例包括聚乙二醇，丙二醇，白凡士林，蜂蜡，聚氧乙烯氢化蓖麻油，单硬脂酸甘油酯，硬脂醇，鲸蜡醇，十二烷醇和脱水山梨醇倍半油酸酯(sorbitansesquioleate)。
作为吸入剂和透粘膜剂如经鼻剂，使用固体，液体或半固体组合物，并且可以通过本领域已知的方法制备。这样的制剂可以适当地包含例如本领域已知的赋形剂，此外，pH调节剂，防腐剂，表面活性剂，润滑剂，稳定剂或增稠剂。对于这些透粘膜剂，可以在给药方法中使用适当的吸入或吹入装置。例如，使用本领域已知的装置，例如定量剂量吸入装置或喷雾器，可以将(本发明的)化合物以粉末形式单独或作为组合物给药；或以溶液或悬浮液形式与药学可接受的载体结合使用。诸如干粉吸入器的吸入器可用于单次给药或多次给药。可以使用干粉或含粉的胶囊。备选地，可以使用适当的推进剂。例如，吸入器可以是使用合适的气体，例如氯氟烷烃，氢氟烷烃或二氧化碳的加压的气溶胶喷雾。
(剂量)
在口服给药的情况下，每天单位重量的合适的剂量通常是约0.001-100mg/kg，优选0.1-30mg/kg，并且更优选0.1-10mg/kg。这以单份或两份或更多份给药。在静脉内给药的情况下，每天单位重量的合适的剂量为约0.0001-10mg/kg，并以每天单份或多份给药。在透粘膜剂的情况下，单位重量的剂量为约0.001-100mg/kg，其以单份或多份给药。考虑到个体的症状，年龄和性别，适当地和单独地确定剂量。
(组合使用)
在本发明中，本发明的化合物可以与预期对疾病有作用的各种类型的治疗剂或预防剂组合使用。可以以所需时间间隔同时或顺序或间歇地给药待组合使用的药剂。待同时给药的制剂可以是联合药物或分开的药物。
(制剂实施例1)粉末化的药物
在搅拌机中将本发明的化合物或其盐(5g)，乳糖(895g)和玉米淀粉(100g)混合以获得粉末化的药物。
(制剂实施例2)颗粒
将本发明的化合物或其盐(5g)，乳糖(865g)和低取代的羟丙基纤维素(100g)混合，然后向其中加入10％的羟丙基纤维素水溶液(300g)。将混合物捏合，通过挤出造粒机造粒，并干燥以获得颗粒。
(制剂实施例3)片剂
在搅拌机中将本发明的化合物或其盐(5g)，乳糖(90g)，玉米淀粉(34g)，结晶纤维素(20g)和硬脂酸镁(1g)混合并且通过压片机压制成片剂而获得片剂。
通过以下试验检查本发明的化合物或其药理学可接受的盐的药理学活性。
(试验实施例)IL-10增长率的测定
将试验物质悬浮在0.5％(w/v)的甲基纤维素中，并以100mg/kg的剂量口服给予小鼠。一小时后，腹膜内施用脂多糖(LPS，Sigma-Aldrich，L2630(商品名))(0.4mg/kg)以诱发炎症。给予LPS一小时后，在异氟烷麻醉下从腔静脉取血，置于装有血清分离剂的试管中，在室温下使其静置20-30分钟，并在4℃以12,000rpm离心5分钟获得血清。其后，根据试剂盒的规程，使用小鼠IL-10 Quantikine ELISA试剂盒(R＆D系统，M1000B(商品名))或小鼠IL-10免疫测定试剂盒(PerkinElmer，AL502(商品名))，测量血清中IL-10的量。用试剂盒中的稀释液将血清稀释10倍并投入使用。根据以下表达式计算化合物的IL-10增长率(％对照比)：
IL-10增长率(％对照比)=(化合物给药组中的IL-10量)*100/(0.5％(w/v)甲基纤维素给药组中的IL-10量)
。
从这个试验结果，可以表明，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可用于预防和/或治疗炎性疾病。
实施例
现在，将通过实施例更详细地描述本发明。然而，本发明不受这些的限制。
在以下的实施例中，通过使用四甲基硅烷作为标准物质获得核磁共振(以下简称1H NMR)谱并且通过δ值(ppm)表示化学位移值。在分解式(splitting pattern)中，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。
(实施例1)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
(1a)
2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基肼
2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸甲酯(CAS登记号：588-26-1，WO2008078291)(3 g,13 mmol)被溶于乙醇(15 mL)。向其中，添加肼一水合物(9.7 g, 192 mmol)，并且在加热下搅拌混合物而回流8小时。
在反应温度已经回到室温后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(1.2 g(收率：40%))，白色固体。
(1b)
N-[4-(甲基硫代氨甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
N-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(CAS登记号：179625-42-4，WO1996013485)(1 g, 4 mmol)被溶于四氢呋喃(20 mL)。向其中，添加Lawesson试剂(1.8g, 4.4 mmol)，并且在室温下搅拌混合物4小时。
向其中，添加1N氢氧化钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩并且用二乙醚研磨而获得标题化合物(800 mg (收率：80%))，淡黄白色固体。
(1c)
N-[4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
实施例1(1b)的化合物：N-[4-(甲基硫代氨甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.75 mmol)被溶于四氢呋喃(1 mL)。向其中，添加甲基碘(0.93 mL, 15 mmol)并且在室温下搅拌混合物3小时。
所得物在减压下被浓缩，然后残余物被溶于乙醇(3 mL)。向其中，添加实施例1(1a)的化合物：2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基肼(352 mg, 1.5 mmol)，并且在100℃搅拌混合物6小时。
在反应温度已经回到室温后，在减压下过滤并浓缩不溶物质。用二氯甲烷研磨残余物而获得标题化合物(230 mg (收率：68%))，淡黄白色固体。
(1d)
4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]苯胺
实施例1(1c)的化合物：N-[4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(230 mg, 0.51 mmol)被溶于2N盐酸-甲醇(3 mL)并且在室温下搅拌混合物18小时。
在所得物在减压下被浓缩后，添加碳酸钾水溶液，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩干燥产物而获得标题化合物(170 mg (收率：95%))，白色固体。
(1e)
3-(4-叠氮基苯基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
实施例1(1d)的化合物：4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]苯胺(1.5 g, 4.3mmol)被溶于乙腈(8.6 mL)。向其中，在冰冷却下添加亚硝酸叔丁酯(1.3 g, 13 mmol)，并且搅拌混合物5分钟。向反应溶液中，添加三甲基硅烷基叠氮化物(0.99 g, 8.6 mmol)，并且在冰冷却下搅拌混合物10分钟。向其中，然后添加三氟乙酸(0.49 g, 4.3 mmol)，并且在室温下搅拌混合物3.5小时。
所得物在减压下被浓缩，并且用乙酸乙酯稀释所得的残余物。向反应混合物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(303 mg (收率：95%))，淡黄色固体。
(1f)
4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例1(1e)的化合物：3-(4-叠氮基苯基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(500 mg, 0.975 mmol)和4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS登记号：287192-97-6，WO2000044728)(0.031 g, 0.17mmol)被溶于四氢呋喃(9.8 mL)。向其中，添加二异丙基乙胺(0.254 mL, 1.46 mmol)和碘化铜(I)(279 mg, 1.47 mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时并且使其静置过夜。
向反应混合物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(670 mg (收率：100%))，白色固体。
(1g)
4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
实施例1(1f)的4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.57 g, 0.98 mmol)被溶于二氯甲烷(3.9 mL)。向其中，添加三氟乙酸(2.2 mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。
向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用氯仿萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。用乙酸乙酯研磨通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(120 mg (收率：25%))，白色固体。
(1h)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
实施例1(1g)的化合物：4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶(0.11 g, 0.23 mmol)被溶于二氯甲烷(0.9 mL)。向其中，添加甲醛溶液(37%)(0.05 mL, 0.68 mmol)，并且在室温下搅拌混合物5分钟。然后向反应混合物中，添加三乙酰氧基硼氢化钠(95%)(0.24 g, 1.1 mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加乙酸乙酯，并且通过过滤收集沉淀的固体，然后干燥而获得标题化合物(86 mg, 收率：53%))，淡黄色固体。
(实施例2)
5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
(2a)
2-(3-异丙基苯氧基)乙酸甲酯
3-异丙基苯酚(Combi-Blocks Inc., 目录号：YF-6400)(10 g, 73 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)。向其中，添加碳酸钾(20 g, 147 mmol)和溴乙酸甲酯(TokyoChemical Industry Co., Ltd., 目录号：B0533)(7.4 mL, 81 mmol)，并且在室温下使混合物静置3天。
将反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/0-7/3(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(14.4 g (收率：94%))，白色固体。
(2b)
2-(3-异丙基苯氧基)乙酰基肼
来自实施例2(2a)的2-(3-异丙基苯氧基)乙酸甲酯(14.4 g, 69.1 mmol)，被溶于乙醇(150 mL)。向其中，添加肼一水合物(10.4 g, 207 mmol)，并且搅拌混合物3小时。
将反应溶液浓缩至大约一半。向其中，添加水(200 mL)，并且通过过滤收集沉淀的固体并且用水洗涤。干燥所得的固体而获得标题化合物(12.6 g (收率：63%))，白色固体。
(2c)
N-[6-(甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-羧酸甲酯(CAS登记号：131052-40-9，WO2016033445)(0.9 g, 3.6 mmol)被溶于40%甲胺-甲醇溶液(大约9.8 mol/L)(30 mL,290 mmol)并且在80℃搅拌混合物3小时。
在反应温度已经回到室温后，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂洗涤通过在减压下浓缩获得的固体而获得标题化合物(600 mg (收率：70%))，白色固体。
(2d)
N-[6-(甲基硫代氨甲酰基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
实施例2(2c)的化合物：N-[6-(甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.6g, 2.4 mmol)被溶于四氢呋喃(10 mL)。向其中，添加Lawesson试剂(1.1 g, 2.6mmol)，并且在室温下使混合物静置过夜。进一步地，添加Lawesson试剂(1.1 g, 2.6 mmol)并且在室温下使混合物静置过夜。进一步地，添加Lawesson试剂(1.06 g, 2.6 mmol)，并且在室温下使混合物静置4天。
将反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=10/0-7/3(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(480 mg (收率：75%))，白色固体。
(2e)
N-[6-[5-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
实施例2(2d)的化合物：N-[6-(甲基硫代氨甲酰基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.7g, 6.4 mmol)被溶于四氢呋喃(40 mL)。向其中，添加甲基碘(4 mL, 64 mmol)和碳酸钾(0.88 g, 6.4 mmol)并且在室温下搅拌混合物5小时。
由通过过滤除去不溶物质并浓缩母液获得的粗产物被溶于1,4-二氧杂环己烷(20mL)。向其中，添加实施例2(2b)的化合物：2-(3-异丙基苯氧基)乙酰基肼(1.5 g, 7.0mmol)，并且在100℃搅拌混合物6小时。
在反应温度已经回到室温后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=4/1-0/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(360 mg (收率：13%))，淡黄色固体。
(2f)
6-[5-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-胺
实施例2(2e)的化合物：N-[6-[5-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.36 g, 0.85 mmol)被溶于二氯甲烷(4.5 mL)。向其中，添加三氟乙酸(0.5 mL)，并且在室温下搅拌混合物3小时。
反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中并且用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/20(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(120mg (收率：44%))，淡黄色固体。
(2g)
4-{1-[6-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例2(2f)的化合物：6-[5-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-胺(0.3 g, 0.93 mmol)被溶于四氢呋喃(10 mL)。向其中，添加2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(0.52 g, 1.86 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.34 g, 2.8mmol)并且在50℃搅拌混合物7小时。
将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下浓缩获得的5-叠氮基-2-[5-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(300 mg, 0.86 mmol)被溶于四氢呋喃(9mL)。向其中，添加碘化铜(I)(196mg, 1.03 mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.22 mL, 1.3mmol)和4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS登记号：287192-97-6，WO2000044728)(216mg,1.03 mmol)，并且在室温下使混合物静置过夜。
向反应混合物中，添加饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥。用乙酸乙酯和己烷研磨通过在减压下浓缩获得的固体而获得标题化合物(165 mg (收率：34%))，黄色固体。
(2h)
2-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-[4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶
实施例2(2g)的化合物：4-{1-[6-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.17 g, 0.30mmol)被溶于二氯甲烷(8 mL)。向其中，添加三氟乙酸(2.0 mL, 26 mmol)，并且在室温下搅拌混合物3小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=1/10-3/7(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(121mg (收率：89%))，黄色固体。
(2i)
5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
实施例2(2h)的化合物：2-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-[4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶(0.12 g, 0.26 mmol)被溶于乙醇(3 mL)。向其中，添加甲醛溶液(37%)(0.097 mL, 1.32 mmol)，乙酸(0.158 g, 2.64mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.17 g, 0.79 mmol)并且在室温下搅拌混合物3小时。
将反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(63 mg(收率：50%))，黄色固体。
(实施例3)
4-氟-1-甲基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
(3a)
N-[反-4-(甲基硫代氨甲酰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
N-[反-4-(甲基氨基甲酰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(CAS登记号：1013111-97-1，WO2015103453)(2.16 g, 8.26 mmol)被溶于四氢呋喃(40 mL)。向其中，添加Lawesson试剂(3.67 g,9.08 mmol)，并且在80℃搅拌混合物6小时。
在反应温度已经回到室温后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3-3/7(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(1.54 g (收率：69%))，淡灰色固体。
(3b)
反-4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基-环己烷甲亚胺酸硫代(carboximidothioate)甲酯
实施例3(3a)的化合物：N-[反-4-(甲基硫代氨甲酰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.5 g,5.7 mmol)被溶于四氢呋喃(30 mL)。向其中，添加碳酸钾(1.6 g, 11 mmol)和甲基碘(1.2 g, 8.5 mmol)，并且在加热回流下搅拌混合物8小时。
在反应温度已经回到室温后，在减压下过滤并浓缩反应混合物而获得标题化合物(1.6 g (收率：96%))，白色固体。
(3c)
[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
实施例3(3b)的化合物：反-4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基-环己烷甲亚胺酸硫代(carboximidothioate)甲酯(0.2 g, 0.7 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)。向其中，添加实施例2(2b)的化合物：2-(3-异丙基苯氧基)乙酰基肼(164 mg, 0.7 mmol)并且在110℃搅拌混合物8小时。
在反应温度已经回到室温后，将反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1，乙酸乙酯/甲醇=7/3(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(216 mg (收率：68%))，白色固体。
(3d)
反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己胺
实施例3(3c)的化合物：[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(216 mg, 0.48 mmol)被溶于二氯甲烷(3 mL)。向其中，添加三氟乙酸(3 mL, 39 mmol)，并且在室温下搅拌混合物27小时。
通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于甲醇(5 mL)并且用Amberlyst A-26(OH)(Sigma-Aldrich, 目录号：542571)脱盐。将洗脱物过滤并且然后在减压下浓缩而获得标题化合物(160 mg (收率：95%))，无色油状物质。
(3e)
3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
实施例3(3d)的化合物：反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己胺(0.31 g, 0.96 mmol)被溶于二氯甲烷(8 mL)。向其中，添加三乙胺(0.66 mL, 4.8 mmol)和2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(0.33 g, 1.2 mmol)并且在室温下搅拌混合物1小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：单独的乙酸乙酯]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(304 mg (收率：90%))，白色固体。
(3f)
4-羟基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例3(3e)的化合物：3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(0.5 g, 1.41 mmol)被溶于四氢呋喃(7 mL)。向其中，添加碘化铜(I)(381 mg, 1.69 mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.37 mL, 2.1 mmol)和4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS登记号：275387-83-2，WO2000035908)(381 mg, 1.69 mmol)，并且在室温下搅拌混合物24小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/7(V/V)]提纯通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物而获得标题化合物(785 mg (收率：96%))，白色固体。
(3g)
4-氟-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例3(3f)的化合物：4-羟基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(360 mg,0.62 mmol)被溶于二氯甲烷(15 mL)。向其中，在冰冷却下添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.2 mL, 0.93 mmol)，并且搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，在冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷=9/1，单独的乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(191 mg (收率：53%))，白色固体。
(3h)
4-氟-1-甲基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
实施例3(3g)的化合物：4-氟-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.55 g,0.95 mmol)被溶于二氯甲烷(10 mL)。向其中，添加三氟乙酸(3 mL)，并且在室温下搅拌混合物3小时。
通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物被溶于四氢呋喃(2 mL)。向其中，在室温下添加甲醛溶液(37%)(0.36 mL, 4.9 mmol)，乙酸(0.29 g, 4.9 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.62 g, 2.9 mmol)，并且搅拌混合物18小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/4(V/V)]提纯通过浓缩反应混合物获得的残余物而获得标题化合物(320 mg (收率：66%))，白色固体。
(实施例4)
4-氟-1-甲基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
(4a)
(2R)-2-[3-(丙-2-基)苯氧基]丙烷酰肼
(2R)-2-[(3-(丙-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(CAS登记号：1704955-34-9，(市售可得的)Aurora Fine Chemicals LLC，目录号：A27.074.107)(4.19 g, 18.9 mmol)被溶于乙醇(50 mL)。向其中，添加肼一水合物(5 mL, 103 mmol)并且搅拌混合物2.5小时。
向由浓缩反应混合物获得的残余物中，添加二氯甲烷和水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(4.25 g (收率：100%))，无色油。
(4b)
[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
实施例3(3b)的化合物：反-4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基-环己烷甲亚胺酸硫代(carboximidothioate)甲酯(4.25 g, 19.1 mmol)被溶于乙醇(50 mL)。向其中，添加实施例4(4a)的化合物：(2R)-2-[3-(丙-2-基)苯氧基]丙烷酰肼(4.25 g, 19.1 mmol)，并且在100℃搅拌混合物4小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1，单独的乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)]]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(6.05 g (收率：72%))，白色固体。
(4c)
反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己胺
实施例4(4b)的化合物：[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(8.84 g, 20 mmol)被溶于二氯甲烷(50mL)。向其中，添加三氟乙酸(10 mL, 131 mmol)，并且在室温下搅拌混合物3小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/2(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(6.69 g (收率：98%))，白色固体。
(4d)
3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑
实施例4(4c)的化合物：反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己胺(1.14 g, 3 mmol)被溶于乙腈(15 mL)。向其中，添加三乙胺(2.08 mL, 15 mmol)和2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(1.03 g, 3.59 mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3，单独的乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(881 mg (收率：80%))，白色固体。
(4e)
4-羟基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例4(4d)的化合物：3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑(220 mg, 0.6 mmol)被溶于四氢呋喃(6 mL)。向其中，添加碘化铜(I)(136 mg, 0.72 mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.16 mL, 0.9 mmol)和4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS登记号：275387-83-2，WO2000035908)(161mg, 0.72mmol)，并且在室温下搅拌混合物过夜。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/7(V/V)]提纯通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物而获得标题化合物(353 mg (收率：100%))，白色固体。
(4f)
4-氟-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例4(4e)的化合物：4-羟基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.38 g, 10.7 mmol)被溶于二氯甲烷(100 mL)。向其中，在-50℃添加氨基硫酸双(2-甲氧基乙基)酯(3.46 mL, 16.1 mmol)并且搅拌混合物40分钟同时升温至0℃。
向反应混合物中，在冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=9/1，单独的乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇=19/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。向所获得的粗产物中，添加乙酸乙酯，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(3.3 g (收率：52%))，白色固体。
(4g)
4-氟-1-甲基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
实施例4(4f)的化合物：4-氟-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(174 mg, 0.29 mmol)被溶于二氯甲烷(3 mL)。向其中，添加三氟乙酸(1 mL, 13 mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。
通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物被溶于四氢呋喃(3 mL)。向其中，在室温下添加甲醛溶液(37%)(0.11 mL, 1.45 mmol)，乙酸(0.08 mL, 4.9 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(184 mg, 0.87 mmol)，并且搅拌混合物1小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇=1/0-4/1(V/V)]提纯通过浓缩反应混合物获得的残余物而获得标题化合物(110 mg (收率：74%))，白色固体。
(实施例5)
4-{1-[反-4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-4-氟-1-甲基哌啶
(5a)
2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酰基肼
2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酸甲酯(CAS登记号：154698-92-7，WO2015192817)(47.1 g, 129 mmol)被溶于乙醇(200 mL)。向其中，添加肼一水合物(61.9g, 1.24 mol)，并且在室温下搅拌反应混合物30分钟。
向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加二氯甲烷和水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用无水硫酸镁干燥。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(46.3 g (收率：100%))，白色固体。
(5b)
{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
实施例3(3b)的化合物：反-4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基-环己烷甲亚胺酸硫代(carboximidothioate)甲酯(7.62 g, 26.6 mmol)被溶于乙醇(100 mL)。向其中，添加实施例5(5a)的化合物：2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酰基肼(8.74 g, 26.6 mmol)，并且在80℃搅拌混合物1小时。
在反应温度已经回到室温后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1，乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(5.74g (收率：39%))，白色固体。
(5c)
3-(反-4-叠氮基环己基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
实施例5(5b)的化合物：{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(5.74 g, 10.5 mmol)被溶于二氯甲烷(50 mL)。在冰冷却下，向其中添加三氟乙酸(10 mL, 131 mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇=1/0-2/3(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得粗产物反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己胺(5.73g)。
所获得的粗产物被溶于反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己胺(5.73g)/乙腈(50 mL)。向其中，添加三乙胺(7.26 mL,52.4 mmol)和2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(3.58 g, 12.6 mmol)，并且在50℃搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=4/1-0/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(997mg (收率：20%))，无色油。
(5d)
4-(1-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟哌啶
4-乙炔基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS登记号：191327-86-3，WO1997018202)(1.0 g, 4.4 mmol)被溶于二氯甲烷(10 mL)。在冰冷却下，向其中添加三氟乙酸(3 mL, 39mmol)，并且在室温下搅拌混合物2.5小时。
通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于四氢呋喃(10 mL)。向其中，添加实施例5(5c)的化合物：3-(反-4-叠氮基环己基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(818 mg, 1.72 mmol)和实施例5(5c)中的三乙胺(0.549 mL, 3.96mmol)，并且然后在室温下添加三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(91 mg, 0.17mmol)和四(乙腈)六氟磷酸铜(I)(64 mg, 0.17 mmol)在四氢呋喃(1 mL)和水(0.2 mL)的混合物中的溶液，并且搅拌混合物3小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(297 mg (收率：29%))，淡黄色固体。
(5e)
4-(1-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟-1-甲基哌啶
实施例5(5d)的化合物：4-(1-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟哌啶(297 mg,0.49 mmol)被溶于四氢呋喃(5 mL)。向其中，在室温下添加甲醛溶液(37%)(0.18 mL, 2.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(314 mg,1.48 mmol)并且搅拌混合物4小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇=1/0-4/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(300 mg (收率：98%))，无色油。
(5f)
(5-{反-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]环己基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
实施例5(5e)的化合物：4-(1-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟-1-甲基哌啶(340mg, 0.55 mmol)被溶于四氢呋喃(5 mL)。在冰冷却下，向其中添加四丁基氟化铵(202 mg,0.662 mmol)，并且搅拌混合物2.5小时。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇=1/0-4/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(197 mg (收率：66%))，淡黄色油状物质。
(5g)
4-{1-[反-4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-4-氟-1-甲基哌啶
实施例5(5f)的化合物：(5-{反-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-3-基]环己基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(100 mg, 0.19 mmol)被溶于1,4-二氧杂环己烷(3 mL)。向其中，添加2-氯-5-羟基三氟甲苯(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd., 目录号：F0754)(780mg, 5.7 mmol)和氰基亚甲基三丁基正膦(109 mg, 0.56 mmol)并且在100℃搅拌混合物10小时。向反应混合物中，添加氰基亚甲基三丁基正膦(109 mg,0.56 mmol)，并且在100℃搅拌混合物6小时。向反应混合物中，添加N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，并且在100℃搅拌混合物20小时。
在反应温度已经回到室温后，由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/7(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(10 mg (收率：10%))，淡黄色固体。
(实施例6)
4-{4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}-1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑
(6a)
4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯甲酸甲酯
(R)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(CAS登记号：912342-10-0，WO2011106632)(1.5g, 8.4 mmol)被溶于乙腈(40 mL)。向其中，在室温下添加二异丙基乙胺(3.6 mL, 21mmol)，四丁基碘化铵(0.15 g, 0.42 mmol)和1,3-二溴丙烷(Tokyo Chemical IndustryCo., Ltd., 目录号：D0202)(0.85 mL, 8.4 mmol)，并且在100℃搅拌混合物9小时。
在反应温度已经回到室温后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到反应混合物，并且所获得的反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/1-1/0(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(1.65g (收率：90%))，黄色油状物质。
(6b)
{4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}甲醇
实施例6(6a)的化合物：4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯甲酸甲酯(1.35 g,6.16 mmol)被溶于四氢呋喃(30 mL)。向其中，在冰冷却下添加氢化锂铝-四氢呋喃溶液(2.5 M,2.5 mL)，并且在室温下搅拌混合物1小时。
向反应混合物中，相继地添加水(0.25 mL)，15%氢氧化钠水溶液(0.25 mL)，和水(0.75 mL)，并且在室温下搅拌混合物10分钟。
反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用Celite过滤。在减压下浓缩滤液而获得标题化合物(1.06 g (收率：90%))，黄色油状物质。
(6c)
1-[(1R)-1-(4-乙炔基苯基)乙基]氮杂环丁烷
实施例6(6b)的化合物：{4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}甲醇(1.06 g,5.54 mmol)被溶于1,4-二氧杂环己烷(25 mL)，并且在室温下添加二氧化锰(IV)(723 mg,8.31 mmol)，并且在80℃搅拌混合物2小时。向反应混合物中，在室温下添加二氧化锰(IV)(723 mg, 8.31mmol)，并且在80℃搅拌混合物9小时。
在反应温度已经回到室温后，反应混合物用Celite过滤。在减压下浓缩滤液并且所得的残余物被溶于甲醇(25 mL)。向其中，在冰冷却下添加碳酸钾(1.06 g, 11.1 mmol)和(1-重氮基-2-氧基丙基)膦酸二甲酯(0.83 mL, 5.54 mmol)，并且在室温下搅拌混合物3小时。
反应混合物用二氯甲烷和水稀释并且然后用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(740 mg (收率：72%))，淡黄色油状物质。
(6d)
4-{4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}-1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑
实施例3(3e)的化合物：3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(50 mg, 0.14 mmol)被溶于四氢呋喃(3 mL)。在室温下向其中，添加实施例6(6c)的化合物：1-[(1R)-1-(4-乙炔基苯基)乙基]氮杂环丁烷(31 mg, 0.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.074 mL,0.42 mmol)和碘化铜(I)(32 mg, 0.17 mmol)，并且在室温下搅拌混合物24小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/4(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(66 mg (收率：87%))，白色固体。
(实施例7)
4-{4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}-1-[4-(4-甲基-5-{(1S)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基]-1H-1,2,3-三唑
(7a)
[4-(甲基氨基甲酰基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸叔丁酯
4-[(叔丁氧基羰基)氨基]二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(CAS登记号：863304-76-1，WO2009152133)(2.00 g, 7.43 mmol)被溶于二氯甲烷(20 mL)。向其中，添加盐酸甲胺(462mg, 6.84 mmol)，三乙胺(3.09 mL, 22.3 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(3.39 g, 8.92 mmol)，并且在30℃搅拌混合物15小时。
反应混合物用二氯甲烷和水稀释，并且然后用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/50(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(1.9 g (收率：91%))，白色固体。
(7b)
[4-(甲基硫代氨甲酰基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸叔丁酯
实施例7(7a)的化合物：[4-(甲基氨基甲酰基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.9 g, 6.73 mmol)被溶于四氢呋喃(20 mL)。向其中，添加Lawesson试剂(2.86 g,7.07 mmol)，并且在90℃搅拌混合物12小时。
反应混合物用水稀释，并且然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(1.4 g (收率：70%))，白色固体。
(7c)
(2S)-2-[3-(丙-2-基)苯氧基]丙酸甲酯
3-异丙基苯酚(20 g, 147 mmol)被溶于四氢呋喃(200 mL)。在冰冷却下，向其中，添加(2R)-2-羟基丙酸甲酯(CAS登记号：17392-83-5，Journal of Organic Chemistry(1987), 52(22), 4978-84)(15.3 g, 147 mmol)，三苯基膦(42.4 g, 162 mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(28.1 g, 162mmol)，并且在50℃搅拌混合物15小时。
向反应混合物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/500-1/100(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(22 g (收率：67%))，白色固体。
(7d)
(2S)-2-[3-(丙-2-基)苯氧基]丙烷酰肼
实施例7(7c)的化合物：(2S)-2-[3-(丙-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(22 g, 99 mmol)被溶于乙醇(220 mL)。向其中，添加肼一水合物(19.8 g, 396 mmol)，并且在50℃搅拌混合物13小时。
在反应温度已经回到室温后，在减压下浓缩混合物而获得标题化合物(16.9 g(收率：77%))，无色油状物质。
(7e)
4-{4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}-1-[4-(4-甲基-5-{(1S)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基]-1H-1,2,3-三唑
实施例7(7b)的化合物：[4-(甲基硫代氨甲酰基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸叔丁酯(900 mg, 3.02 mmol)被溶于四氢呋喃(2 mL)。向其中，添加甲基碘(3.38 mL, 54.4mmol)和碳酸钾(1.25 g, 9.06 mmol)并且在80℃搅拌混合物15小时。
向反应混合物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于叔丁醇(20 mL)。向其中，添加实施例7(7d)的化合物：(2S)-2-[3-(丙-2-基)苯氧基]丙烷酰肼(1.07 g, 4.80 mmol)并且在120℃搅拌混合物60小时。
在反应温度已经回到室温后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/40(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物，而获得[4-(4-甲基-5-{(1S)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸叔丁酯，黄色油状物质。
所获得的[4-(4-甲基-5-{(1S)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酸叔丁酯(800 mg, 1.71 mmol)被溶于乙酸乙酯(5mL)。在冰冷却下，向其中添加4N盐酸-乙酸乙酯(2.14 mL, 8.56 mmol)并且在30℃搅拌混合物1小时。
通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于二氯甲烷(5 mL)。向其中，添加三乙胺(1.37 mL, 9.88 mmol)和2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(676 mg, 2.37mmol)，并且在50℃搅拌混合物12小时。
向反应混合物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在800mg的通过在减压下浓缩获得的残余物中，400mg的残余物被溶于四氢呋喃(5 mL)。向其中，添加碘化铜(I)(192 mg, 1.01 mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.27 mL, 1.5 mmol)和实施例6(6c)的化合物：1-[(1R)-1-(4-乙炔基苯基)乙基]氮杂环丁烷(187 mg,1.01 mmol)，并且在30℃搅拌混合物12小时。
向反应混合物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/50-1/10(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(200 mg (收率：24%))，黄色固体。
(实施例8)
(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-胺
(8a)
[(3R,6S)-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
实施例4(4d)的化合物：3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑(210 mg, 0.57 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)和水(1mL)。向其中，添加[(3R,6S)-6-乙炔基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS登记号：881657-41-6，WO2006032466)(141 mg, 0.62 mmol)，抗坏血酸钠(45.5 mg, 0.23mmol)和硫酸铜(II)五水合物(28 mg, 0.11 mmol)，并且在室温下搅拌混合物18小时。
向反应混合物中，添加甲醇，并且沉淀的固体被溶解，并且添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水，然后用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=3/2-0/1(V/V)，甲醇/乙酸乙酯=1/3(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(252 mg (收率：74%))，白色固体。
(8b)
(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-胺
实施例8(8a)的化合物：[(3R,6S)-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(249 mg, 0.42 mmol)被溶于甲醇(4 mL)。向其中，添加4N盐酸-1,4-二氧杂环己烷(8mL, 32 mmol)并且在室温下搅拌混合物1小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物。向所获得的粗产物中，添加乙腈，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得(3R,6S)-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-胺(179 mg)，白色固体。
所获得的(3R,6S)-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-胺(83 mg,0.17 mmol)被溶于二氯甲烷(8 mL)。向其中，在室温下添加甲醛溶液(37%)(0.28 mL, 3.7mmol)，乙酸(0.06 mL, 3.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(760 mg, 3.6 mmol)并且搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，添加甲醇，二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=3/2-1/0，甲醇/乙酸乙酯=15/85(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。向所获得的粗产物中，添加乙腈，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(93 mg (收率：46%))，白色固体。
(实施例9)
N,N-二甲基-1-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺
(9a)
(1-乙炔基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)氨基甲酸叔丁酯
(1-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock, Inc.，目录号：PBJL0125)(500 mg, 1.96 mmol)被溶于甲醇(7.8 mL)。在冰冷却下，向其中添加碳酸钾(541 mg, 3.92 mmol)和(1-重氮基-2-氧基丙基)膦酸二甲酯(0.35mL, 2.35 mmol)，并且在室温下搅拌混合物3小时。
反应混合物用二氯甲烷和水稀释，并且然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤并且用无水硫酸钠干燥。向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加水，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(474 mg (收率：96%))，白色固体。
(9b)
N-[反-4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
实施例3(3b)的化合物：反-4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基-环己烷甲亚胺酸硫代(carboximidothioate)甲酯(200 mg, 0.70 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)。向其中，添加实施例1(1a)的化合物：实施例1(1a)的2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基肼(164mg, 0.70 mmol)并且在110℃搅拌混合物8小时。
在反应温度已经回到室温后，将反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1，乙酸乙酯/甲醇=7/3(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(216 mg (收率：68%))，白色固体。
(9c)
反-4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]环己胺
实施例9(9b)的化合物：N-[反-4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(216 mg, 0.48 mmol)被溶于二氯甲烷(3 mL)。向其中，添加三氟乙酸(3 mL, 39 mmol)，并且在室温下搅拌混合物27小时。
通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于甲醇(5 mL)并且用Amberlyst A-26(OH)(Sigma-Aldrich, 目录号：542571)脱盐。将洗脱物过滤并且然后在减压下浓缩而获得标题化合物(160 mg (收率：95%))，无色油状物质。
(9d)
3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
实施例9(9c)的化合物：反-4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]环己胺(300 mg,0.85 mmol)被溶于二氯甲烷(8 mL)。向其中，添加三乙胺(0.59mL, 4.2 mmol)和2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(0.29 g, 1 mmol)并且在30℃搅拌混合物1小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：单独的乙酸乙酯]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(283 mg (收率：88%))，白色固体。
(9e)
(1-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)氨基甲酸叔丁酯
实施例9(9d)的化合物：3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(500mg, 1.31 mmol)被溶于四氢呋喃(7 mL)。向其中，添加实施例9(9a)的化合物：(1-乙炔基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)氨基甲酸叔丁酯(363 mg,1.45 mmol)，并且然后添加三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(140 mg, 0.26mmol)和四(乙腈)六氟磷酸铜(I)(98 mg, 0.26 mmol)在四氢呋喃(1 mL)和水(0.2 mL)中的溶液，并且搅拌混合物2小时，并且然后使其静置12小时。
向反应混合物中，添加甲醇和二氯甲烷，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并且用无水硫酸钠干燥。向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加乙酸乙酯，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(756 mg (收率：91%))，白色固体。
(9f)
N,N-二甲基-1-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺
实施例9(9e)的化合物：(1-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)氨基甲酸叔丁酯(750 mg, 1.19 mmol)被溶于二氯甲烷(3 mL)。向其中，添加三氟乙酸(0.91mL, 11.9 mmol)，并且在室温下搅拌混合物3小时。
在混合物在减压下浓缩并且用甲苯共沸浓缩后，残余物被溶于二氯甲烷(5 mL)和甲醇(2 mL)。向其中，添加甲醛溶液(37%)(0.55 mL, 7.4 mmol)，并且在室温下搅拌混合物5分钟。向反应混合物中，添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.1 g, 9.9 mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时并且使其静置12小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。向所获得的残余物中，添加乙酸乙酯和己烷，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(320 mg (收率：46%))，白色固体。
(实施例10)
4-[4-(氮杂环丁-1-基甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]-1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑
(10a)
4-(氮杂环丁-1-基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(CAS登记号：18720-35-9，WO2001034610)(3g, 14.1 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)。向其中，添加氮杂环丁烷盐酸盐(1.22 g, 13.0 mmol)，三乙胺(5.88 mL, 42.4 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(6.45 g, 17.0 mmol)，并且在30℃搅拌混合物15小时。
过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。由高效液相色谱法提纯所得的残余物而获得标题化合物(2.3 g (收率：65%))，白色固体。
(10b)
氮杂环丁-1-基[4-(羟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]甲酮
将氢化锂铝(453 mg, 11.9 mmol)添加到四氢呋喃(30 mL)。向其中，添加实施例10(10a)的化合物：4-(氮杂环丁-1-基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(1 g, 3.98mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液，并且在30℃搅拌混合物30分钟。
向反应混合物中，相继地添加水(1 mL)，15%氢氧化钠水溶液(1 mL)，和水(1 mL)。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液而获得标题化合物(820 mg (收率：99%))，淡黄色油状物质。
(10c)
4-(氮杂环丁-1-基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
二甲亚砜(269 mg, 3.44 mmol)被溶于二氯甲烷(5 mL)。向其中，在-78℃滴加草酰氯(546 mg, 4.31 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液，并且搅拌混合物5分钟。向反应混合物中，滴加实施例10(10b)：氮杂环丁-1-基[4-(羟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]甲酮(600mg, 2.87 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液并且在-78℃搅拌混合物30分钟。向反应混合物中，添加三乙胺(3 mL)，并且在相同温度搅拌混合物15分钟，并且逐渐地升温至室温，并且然后搅拌10分钟。
反应混合物用二氯甲烷稀释。向其中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(550 mg(收率：71%))，淡黄色油状物质。
(10d)
氮杂环丁-1-基(4-乙炔基二环[2.2.2]辛-1-基)甲酮
实施例10(10c)的化合物：4-(氮杂环丁-1-基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(550mg, 2.65 mmol)被溶于甲醇(15 mL)。向其中，添加碳酸钾(1.10 g, 7.95 mmol)和(1-重氮基-2-氧基丙基)膦酸二甲酯(763mg, 3.98 mmol)并且在室温下搅拌混合物1.5小时。
向反应混合物中，添加水(20 mL)，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=1/5(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(280 mg (收率：52%))，白色固体。
(10e)
4-[4-(氮杂环丁-1-基甲基)二环[2.2.2]辛-1-基]-1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑
实施例10(10d)的化合物：氮杂环丁-1-基(4-乙炔基二环[2.2.2]辛-1-基]甲酮(260 mg, 1.28 mmol)和实施例9(9d)：3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(486 mg, 1.28 mmol)被溶于四氢呋喃(5 mL)和水(5mL)。向其中，添加抗坏血酸钠(51 mg, 0.26 mmol)和硫酸铜(II)五水合物(32 mg, 0.13mmol)并且在60℃搅拌混合物15小时。
向反应混合物中，添加水(30 mL)，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/15(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(321 mg (收率：44%))，白色固体。
(实施例11)
N,N-二甲基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}双环[2.2.2]辛-1-胺
4-乙炔基-N,N-二甲基双环[2.2.2]辛烷-1-胺(CAS登记号：96454-76-1，J.Org.Chem. 1985, 50, 2551-2557)(100 mg, 0.56 mmol)被溶于四氢呋喃(5 mL)和水(5 mL)。向其中，添加实施例9(9d)的化合物：3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(215mg, 0.56 mmol)，抗坏血酸钠(11 mg, 0.56 mmol)和硫酸铜(II)五水合物(18 mg, 0.11 mmol)，并且在60℃进一步搅拌混合物3小时。
向反应混合物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/1(V/V)，0.1%氨水]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(96 mg (收率：30%))，黄色固体。
(实施例12)
N,N-二甲基-3-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}双环[1.1.1]戊-1-胺
(3-乙炔基二环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS登记号：1638761-54-2，WO2015141616)(150 mg, 0.72 mmol)被溶于叔丁醇(4 mL)和水(4 mL)。向其中，添加实施例9(9d)的化合物：3-(反-4-叠氮基环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(303 mg, 0.8 mmol)，抗坏血酸钠(29 mg, 0.15 mmol)和硫酸铜(II)五水合物(18 mg, 0.07 mmol)，并且在60℃搅拌混合物24小时。
用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由薄层硅胶色谱法[展开溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得(3-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(220 mg)，白色固体。
所获得的(3-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(220 mg)被溶于乙酸乙酯(2 mL)。向其中，在冰冷却下添加4N盐酸-乙酸乙酯(2 mL, 8 mmol)，并且在室温下搅拌混合物20小时。
通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物被溶于甲醇(8 mL)。向其中，在室温下添加甲醛溶液(37%)(0.32 mL, 1.2 mmol)，乙酸(0.011 mL, 0.19 mmol)和氰基硼氢钠(95.9 mg, 1.53 mmol)并且搅拌混合物2.5小时。
向反应混合物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/50-1/10(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(157 mg (收率：80%))，白色固体。
(实施例13)
4-氟-1-甲基-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
(13a)
N-[(3R,6S)-6-(甲基硫代氨甲酰基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R,6S)-6-(甲基氨基甲酰基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS登记号：1398570-72-3，WO2012121361)(914 mg, 3.5 mmol)添加至四氢呋喃(20 mL)。向其中，添加Lawesson试剂(1.6 g, 3.9 mmol)，并且在80℃搅拌混合物15小时。
在反应温度已经回到室温后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3-3/7(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(580 mg (收率：59%))，白色固体。
(13b)
N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
实施例13(13a)的化合物：N-[(3R,6S)-6-(甲基硫代氨甲酰基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(580 mg, 2.1 mmol)被溶于四氢呋喃(15 mL)。向其中，添加碳酸钾(351 mg,2.5 mmol)和甲基碘(600 mg, 4.2 mmol)并且在加热回流下搅拌混合物23小时。
在反应温度已经回到室温后，在减压下过滤并浓缩反应混合物。所得的残余物被溶于1,4-二氧杂环己烷(20 mL)并且向溶液中添加2-(3-异丙基苯氧基)乙酰基肼(441 mg,2.1 mmol)，并且在110℃搅拌混合物30分钟。
在冷却后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(499 mg (收率：63%))，无色油状物质。
(13c)
(3R,6S)-6-[5-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]四氢吡喃-3-胺
实施例13(13b)的化合物：N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(499 mg, 1.6 mmol)被溶于二氯甲烷(5 mL)。向其中，添加三氟乙酸(5 mL)，并且在室温下搅拌混合物1小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-4/6(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(377 mg (收率：98%))，无色油。
(13d)
3-[(2S,5R)-5-叠氮基四氢-2H-吡喃-2-基]-4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
实施例13(13c)的化合物：(3R,6S)-6-[5-[(3-异丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]四氢吡喃-3-胺(300 mg, 0.91 mmol)被溶于乙腈(50 mL)。向其中，添加三乙胺(0.63 mL, 4.5 mmol)和2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(0.31 g, 1.1mmol)，并且在50℃搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(295mg (收率：91%))，无色油。
(13e)
4-氟-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例13(13d)的化合物：3-[(2S,5R)-5-叠氮基四氢-2H-吡喃-2-基]-4-甲基-5-{[3-丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(200 mg, 0.56 mmol)被溶于四氢呋喃(7mL)。向其中，添加4-乙炔基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS登记号：191327-86-3，WO1997018202)(140mg, 0.62 mmol)，然后添加三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(59.6 mg, 0.11 mmol)和四(乙腈)六氟磷酸铜(I)(41.8 mg, 0.11 mmol)在四氢呋喃(1mL)和水(0.2 mL)中的溶液，并且搅拌混合物2小时，并且使其静置12小时。
向反应混合物中，添加甲醇，二氯甲烷和1N盐酸，并且用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并且用无水硫酸钠干燥。向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加乙酸乙酯，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(565 mg (收率：100%))，白色固体。
(13f)
4-氟-1-甲基-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
实施例13(13e)的化合物：4-氟-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(400 mg, 0.55 mmol)被溶于二氯甲烷(1.4 mL)。向其中，添加三氟乙酸(0.42mL, 5.48 mmol)并且在室温下搅拌混合物3小时。
在所得物在减压下被浓缩并且用甲苯共沸浓缩后，残余物被溶于二氯甲烷(2 mL)和甲醇(2 mL)。向其中，添加甲醛溶液(37%)(0.2 mL, 2.7 mmol)，并且在室温下搅拌混合物5分钟。向反应混合物中，添加三乙酰氧基硼氢化钠(698 mg, 3.29 mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(15 mg(收率：5.5%))，白色固体。
(实施例14)
3-{反-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]环己基}-8-[3-(丙-2-基)苄基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪
(14a)
4-(4-甲氧基苄基)-2-[3-(丙-2-基)苄基]吗啉-3-酮
4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮(CAS登记号：570398-19-5，WO2003061652)(6 g,27.1 mmol)被溶于四氢呋喃(100 mL)。向其中，在-78℃滴加二异丙基氨基化锂-四氢呋喃溶液(2M, 17.6 mL)并且搅拌混合物30分钟。向其中，然后添加1-(溴乙基)-3-异丙基苯(CAS登记号：75369-42-5, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 642-645)(7.51 g, 35.3mmol)，并且在25℃搅拌混合物2.5小时。
向反应混合物中，添加饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。由高效液相色谱法提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(5 g (收率：52%))，黄色固体。
(14b)
2-[3-(丙-2-基)苄基]吗啉-3-酮
向实施例14(14a)的化合物4-(4-甲氧基苄基)-2-[3-(丙-2-基)苄基]吗啉-3-酮(5 g, 14.1mmol)中，添加三氟乙酸(100 mL, 1.31 mol)，并且在120℃搅拌混合物36小时。
向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(3 g (收率：91%))，无色油。
(14c)
2-[3-(丙-2-基)苄基]吗啉-3-硫代酮
实施例14(14b)的化合物：2-[3-(丙-2-基)苄基]吗啉-3-酮(3 g, 12.9 mmol)被溶于甲苯(30 mL)。向其中，添加Lawesson试剂(3.12 g, 7.72 mmol)并且在90℃搅拌混合物12小时。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/5(V/V)]提纯通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物而获得标题化合物(1.7 g (收率：53%))，白色固体。
(14d)
反-4-叠氮基环己烷羧酸甲酯
反4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(CAS登记号：61367-07-5，WO2003082847)(8 g,41 mmol)被溶于二氯甲烷(100 mL)。向其中，添加三乙胺(28.6 mL, 207 mmol)和2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(13 g, 45.4 mmol)并且在50℃搅拌混合物12小时。
向反应混合物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/5(V/V)]]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(5 g (收率：66%))，白色固体。
(14e)
4-羟基-4-{1-[反-4-(甲氧基羰基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS登记号：275387-83-2，WO2000035908)(7.38 g, 32.8 mmol)被溶于叔丁醇(60 mL)和水(60 mL)。添加实施例14(14d)的化合物反-4-叠氮基环己烷羧酸甲酯(5 g, 27.3 mmol)，抗坏血酸钠(541 mg, 2.73 mmol)和硫酸铜(II)五水合物(341 mg, 1.36 mmol)，并且在室温下搅拌混合物12小时。
向反应混合物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/3(V/V)]]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(10 g (收率：90%))，黄色固体。
(14f)
4-氟-4-{1-[反-4-(甲氧基羰基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例14(14e)的化合物：4-羟基-4-{1-[反-4-(甲氧基羰基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(10 g, 24.5 mmol)被溶于二氯甲烷(80 mL)。向其中，在-78℃添加(二乙基氨基)三氟化硫(3.23 mL, 24.5 mmol)并且在-78℃搅拌混合物1小时，然后升温至室温并且搅拌2小时。
向反应混合物中，添加水。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和碳酸钾水溶液和饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/5-1/1(V/V)]]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(7 g(收率：70%))，黄色固体。
(14g)
4-氟-4-{1-[反-4-(肼基羰基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例14(14f)的化合物：4-氟-4-{1-[反-4-(甲氧基羰基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3 g, 7.31 mmol)被溶于乙醇(20 mL)。向其中，添加肼一水合物(1.81 mL, 36.5 mmol)，并且在90℃搅拌混合物12小时。
在减压下溶剂大部分从反应混合物蒸馏出，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(2.8 g (收率：93%))，白色固体。
(14h)
3-{反-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]环己基}-8-[3-(丙-2-基)苄基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪
实施例14(14c)的化合物：2-[3-(丙-2-基)苄基]吗啉-3-硫代酮(800 mg, 3.2mmol)被溶于四氢呋喃(10 mL)。向其中，添加甲基碘(1 mL, 16 mmol)和碳酸钾(0.67 g,4.8 mmol)，并且在90℃搅拌混合物3小时。
在800mg的由通过过滤除去不溶物质和浓缩母液获得的粗产物中，400mg的粗产物被溶于异丙醇(10 mL)并且添加实施例14(14g)的化合物：4-氟-4-{1-[反-4-(肼基羰基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(400 mg, 0.97 mmol)并且在90℃搅拌混合物2小时。
将反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/50(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得4-氟-4-[1-(反-4-{8-[3-(丙-2-基)苄基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基}环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(350 mg)，黄色固体。
所获得的4-氟-4-[1-(反-4-{8-[3-(丙-2-基)苄基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基}环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(300 mg,0.49 mmol)被溶于甲醇(3 mL)。向其中，添加4N盐酸-甲醇(1.2 mL, 4.8 mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。
通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物被溶于甲醇(10 mL)。向其中，添加甲醛溶液(37%)(0.12 mL, 1.7 mmol)，三乙胺(0.21 mL, 1.5 mmol)，乙酸(0.09 mL, 1.5mmol)和氰基硼氢钠(74 mg, 1.2 mmol)，并且在室温下搅拌混合物12小时。
由高效液相色谱法提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(116mg (收率：22%))，白色固体。
(实施例15)
3-{反-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]环己基}-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
(15a)
3-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-2-酮
3-(三氟甲基)苯酚(CAS登记号：98-17-9，WO2000053611)(640 mg, 3.95 mmol)被溶于四氢呋喃(15 mL)。向其中，在冰冷却下添加3-羟基哌啶-2-酮(CAS登记号：19365-08-3，Journalof Organic Chemistry(1994), 59(17), 5084-7)(500 mg, 4.34 mmol)，三苯基膦(1.14 g, 4.34 mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(756 mg, 4.34 mmol)，并且在室温下搅拌混合物3小时。
将水添加到反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取它。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/1-1/2(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(0.72 g (收率：70%))，无色油状物质。
(15b)
3-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-2-硫代酮
实施例15(15a)的化合物：3-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-2-酮(700 mg, 2.7mmol)被溶于甲苯(20 mL)。向其中，添加Lawesson试剂(1.1 g, 2.7 mmol)，并且在110℃搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/2(V/V)]]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(400 mg (收率：54%))，白色固体。
(15c)
4-氟-4-[1-(反-4-{8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基}环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例15(15b)的化合物：3-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-2-硫代酮(200 mg,0.73 mmol)被溶于四氢呋喃(5 mL)。向其中，添加甲基碘(0.45 mL, 7.27 mmol)和碳酸钾(0.30 g, 2.2 mmol)，并且在66℃搅拌混合物2小时。
将通过在减压下浓缩获得的残余物添加到实施例14(14g)的化合物：4-氟-4-{1-[反-4-(肼基羰基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(500 mg, 1.2mmol)和三乙胺(0.51 mL, 3.7 mmol)在异丙醇(5 mL)中的溶液，并且在120℃搅拌混合物12小时。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/60(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(380 mg (收率：49%))，白色固体。
(15d)
3-{反-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]环己基}-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
实施例15(15c)的化合物：4-氟-4-[1-(反-4-{8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基}环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(380 mg, 0.6 mmol)被溶于乙酸乙酯(5 mL)。向其中，添加4N盐酸-乙酸乙酯(0.75mL, 3 mmol)，并且在15℃搅拌混合物10小时。
通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物被溶于甲醇(5 mL)。向其中，添加甲醛溶液(37%)(0.08 mL, 1.1 mmol)，三乙胺(0.29 mL, 2.1 mmol)，和乙酸(0.06 mL, 1.1mmol)并且在15℃搅拌混合物30分钟。向反应混合物中，添加氰基硼氢钠(88 mg, 1.4mmol)，并且在15℃搅拌混合物2.5小时。
向反应混合物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由高效液相色谱法[展开溶剂：乙酸乙酯]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(58 mg (收率：15%))，黄色固体。
(实施例16)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}哌啶
(16a)
4-碘-N-甲基苯硫代碳酰胺
4-碘-N-甲基苯酰胺(CAS登记号：89976-43-2，WO2009016253)(21.3 g, 81.4mmol)和Lawesson试剂(34.6 g, 85.5 mmol)被溶于甲苯(400 mL)并且在130℃搅拌混合物4小时。
反应混合物由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：单独的二氯甲烷]提纯。通过添加己烷洗涤所获得的粗产物而获得标题化合物(21.8 g (收率：97%))，淡黄色固体。
(16b)
3-(4-碘苯基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
实施例16(16a)的化合物：4-碘-N-甲基苯硫代碳酰胺(21.8 g, 78.7 mmol)被溶于丙酮(450 mL)。向其中，添加甲基碘(24.5 mL, 393 mmol)，并且在室温下搅拌混合物66.5小时。
在所得物在减压下被浓缩并且用甲苯共沸浓缩后，乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液被添加至残余物，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用10%硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，并且混合物用无水硫酸镁干燥。通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于乙醇(500mL)，并且添加实施例1(1a)的2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基肼(12.3 g, 52.4 mmol)，并且在110℃搅拌混合物21小时。
在反应温度已经回到室温后，二异丙醚被添加至通过在减压下浓缩获得的残余物，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(23 g (收率：95%))，白色固体。
(16c)
3-[4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
实施例16(16b)的化合物：3-(4-碘苯基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(1.04 g, 2.26 mmol)，4-溴-1H-吡唑(CAS登记号：2075-45-8，WO2003016275)(434 mg, 2.95 mmol)和磷酸钾(1.44 g, 6.78 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(12 mL)。向其中，添加碘化铜(I)(110 mg, 0.58 mmol)，并且在氮气气氛和微波照射下在160℃搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，添加浓氨水和水，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1，四氢呋喃/乙酸乙酯=2/3(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(529 mg (收率：49%))，淡黄色固体。
(16d)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-1,2,3,6-四氢吡啶
实施例16(16c)的化合物：3-[4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(519 mg, 1.11 mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷(dioxaboran)-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(CAS登记号：1462950-11-2，US20130261106)(574 mg, 2.21mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(72 mg,0.11 mmol)被溶于1,4-二氧杂环己烷(20 mL)。向其中，添加2N碳酸钠水溶液(2.21 mL, 4.42 mmol)，并且在氮气气氛下在100℃搅拌混合物17小时。
在反应温度已经回到室温后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，然后有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。由聚乙烯亚胺(PEI)硅胶柱色谱[洗脱溶剂：四氢呋喃/乙酸乙酯=1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。通过添加异丙醇洗涤所获得的粗产物。由二胺(DNH)硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3-0/1)，四氢呋喃/乙酸乙酯=1/1(V/V)]提纯所获得的粗产物。向所获得的粗产物中，添加异丙醇，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(361 mg (收率：66%))，米色固体。
(16e)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}哌啶
实施例16(16d)的化合物：1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-1,2,3,6-四氢吡啶(315 mg, 0.637mmol)和10%钯/碳催化剂(50 mg)被添加至乙醇(12 mL)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物2小时。然后将温度提升到70℃，并且搅拌混合物3小时。
钯-碳被滤出，并且滤液用乙醇洗涤并且在减压下浓缩，并且所得的残余物由高效液相色谱法提纯。在减压下乙腈被馏出后，碳酸钾被添加至所得的残余物来调整pH至约8。然后，添加氯化钠来使水溶液饱和，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。向在减压下浓缩的残余物中，添加己烷/异丙醇(1/1(V/V))，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(223 mg (收率：71%))，淡黄色固体。
(实施例17)
3-(反-4-{4-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-1-基}环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
(17a)
反-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸甲酯
顺-4-[(甲磺酰)氧基]环己烷羧酸甲酯(CAS登记号：1959557-93-7，US20160185785)(70 g, 296 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(12 mL)。向其中，添加4-溴-1H-吡唑(CAS登记号：2075-45-8，WO2003016275)(47.9g, 326 mmol)和碳酸钾(81.9 g,592 mmol)，并且在80℃搅拌混合物16小时。
向反应混合物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/100-1/10(V/V)]]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(32 g (收率：38%))，白色固体。
(17b)
反-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)环己烷碳酰肼
实施例17(17a)的化合物：反-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸甲酯(8 g,27.9 mmol)被溶于乙醇(80 mL)。向其中，添加肼一水合物(14.2 g, 279 mmol)并且在100℃搅拌混合物10小时。
在反应温度已经回到室温后，在减压下浓缩混合物，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(6.5 g (收率：81%))，白色固体。
(17c)
N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙烷硫代酰胺
N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酰胺(CAS登记号：87964-42-9，JP58134048)(300g, 1.29 mol)被溶于四氢呋喃(1.5L)。向其中，添加Lawesson试剂(313 g, 774mmol)，并且在80℃搅拌混合物12小时。
在反应温度已经回到室温后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/25-1/15(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(220 g (收率：68%))，白色固体。
(17d)
N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙亚胺酸硫代(ethanimidothioate)甲酯
实施例17(17c)的化合物：N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙烷硫代酰胺(210g,843 mmol)和碳酸钾(233 g, 1.69 mol)被溶于四氢呋喃(2L)。向其中，添加甲基碘(262mL, 4.21 mol)，并且在80℃搅拌混合物12小时。
过滤反应混合物而除去不溶物质，并且在减压下浓缩滤液而获得标题化合物(220g (收率：99%))，黄色油状物质。
(17e)
3-[反-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)环己基]-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
实施例17(17b)的化合物：反-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)环己烷碳酰肼(6.5 g,22.6 mmol)被溶于异丙醇(100 mL)。向其中，添加实施例17(17d)的化合物：N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙亚胺酸硫代甲酯(5.96 g, 22.6 mmol)并且在100℃搅拌混合物20小时。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/20-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(5 g (收率：46%))，白色固体。
(17f)
(4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
实施例17(17e)的化合物：3-[反-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)环己基]-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(2.50 g, 5.16 mmol)，[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS登记号：1251732-64-5，WO2010118207)(2.50 g, 7.74mmol)和碳酸铯(5.05 g, 15.5 mmol)被溶于1,4-二氧杂环己烷(50 mL)。在10℃，向其中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(302mg, 0.41 mmol)，并且在氮气气氛下在120℃搅拌混合物12小时。
向反应混合物中，添加水。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：四氢呋喃/乙酸乙酯=1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。通过添加异丙醇洗涤所得的粗产物。由二胺(DNH)硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/100(V/V)]提纯所得的粗产物而获得标题化合物(2.1g (收率：68%))，白色固体。
(17g)
(反-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
将10%钯碳催化剂(500 mg)悬浮在乙醇(100 mL)中。在10℃，向其中添加实施例17(17f)的化合物：(4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.1 g, 3.5 mmol)，并且在氢气气氛下在40℃搅拌混合物12小时。
在用氮气吹扫后，钯-碳被滤出。用石油醚/乙酸乙酯(10/1(V/V))研磨通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(960 mg (收率：46%))，白色固体。
(17h)
3-(反-4-{4-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-1-基}环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
实施例17(17g)的化合物：(反-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(860 mg,1.43 mmol)被溶于二氯甲烷(5 mL)。在10℃，向其中添加4N盐酸-乙酸乙酯(5 mL, 20 mmol)并且在10℃搅拌混合物2小时。
在减压下浓缩的残余物被溶于乙醇(80 mL)。向其中，添加1,3-二溴丙烷(TokyoChemical Industry Co., Ltd., 目录号：D0202)(270 mg, 1.34 mmol)和二异丙基乙胺(203 mg, 2.01 mmol)，并且在80℃搅拌混合物12小时。
由高效液相色谱法提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(110mg (收率：61%))，白色固体。
(实施例18)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-4-基}哌啶
(18a)
N,N-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-氨磺酰
4-碘-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-氨磺酰(CAS登记号：135773-25-0，WO2009023179)(234 mg, 0.78 mmol)被溶于1,4-二氧杂环己烷(5mL)和水(1 mL)。向其中，添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(CAS登记号：1462950-11-2，US20130261106)(300 mg, 1.34 mmol)，碳酸钾(270 mg, 1.95 mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(60 mg, 0.09 mmol)并且在微波照射下在130℃搅拌混合物30分钟。
向反应混合物中，添加乙酸乙酯，然后混合物被过滤。滤液用水洗涤，并且有机层用无水硫酸镁干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=3/2-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/97，甲醇/二氯甲烷=1/9(V/V)]提纯所得的粗产物而获得标题化合物(550 mg (收率：62%))，白色固体。
(18b)
4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶二盐酸盐
向实施例18(18a)的化合物：N,N-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-氨磺酰 (550mg,2.0mmol)中，添加浓盐酸(过量)，并且在95℃搅拌混合物15小时。
通过添加二乙醚洗涤通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物而获得标题化合物(500mg(定量))，白色固体。
(18c)
4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基哌啶二盐酸盐
实施例18(18b)的化合物：4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶二盐酸盐(500mg,3.0 mmol)被溶于甲醇(25mL)和水(1mL)。向其中，添加20％氢氧化钯碳催化剂(50mg)并且在氢 气气氛下在室温下搅拌混合物4小时。
钯-碳被滤出并且在减压下浓缩滤液而获得标题化合物(460mg(定量))，白色固体。
(18d)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-4-基} 哌啶
实施例18(18c)的化合物：4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基哌啶二盐酸盐(460mg,2.28mmol)，和实 施例16(16b)的化合物：3-(4-碘苯基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑 (838mg,1.82mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。向其中，添加碘化铜(I)(173mg,0.91 mmol)和磷酸钾(1.9g,8.96mmol)，并且在微波照射下在氮气气氛下在160℃搅拌混合物2小 时。
向反应混合物中，添加乙酸乙酯和水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-5/95(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(100mg (收率：9%))，白色固体。
(实施例19)
1,5-脱水-6-氮杂环丁-1-基-2,3,4,6-四脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤式-甘露醇
(19a)
反-4-(甲基氨基甲酰基)环己烷羧酸甲酯
反-4-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 目录号：M2526)(25.3 g, 136mmol)被溶于二氯甲烷(400 mL)。向其中，添加三乙胺(56.6 mL,408 mmol)，甲胺盐酸盐(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 目录号：M0138)(18.4 g,272 mmol)，3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.93 g, 130 mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(29.5 g, 154 mmol)并且在室温下搅拌混合物70小时。
向反应混合物中，添加水和1N盐酸，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用无水硫酸镁干燥。所得物在减压下被浓缩并且沉淀的固体用己烷稀释并且通过过滤收集固体而获得标题化合物(25.7 g (收率：95%))，白色固体。
(19b)
反-4-(甲基硫代氨甲酰基)环己烷羧酸甲酯
实施例19(19a)的化合物：反-4-(甲基氨基甲酰基)环己烷羧酸甲酯(19 g, 95.5mmol)被溶于甲苯(400 mL)。向其中，添加Lawesson试剂(21.3 g, 52.5 mmol)，并且在90℃搅拌混合物8小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(20.6g (收率：100%))，白色固体。
(19c)
反-4-[(甲基亚氨基)(甲基硫烷基)甲基]环己烷羧酸甲酯
实施例19(19b)的化合物：反-4-(甲基硫代氨甲酰基)环己烷羧酸甲酯(1.5 g,5.7 mmol)被溶于丙酮(400 mL)。向其中，添加碳酸钾(26.5 g, 192 mmol)和甲基碘(15.9mL, 256 mmol)并且在加热回流下搅拌混合物5小时。
在反应温度已经回到室温后，二氯甲烷被添加至通过在减压下浓缩获得的残余物，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物29.4 g (收率：100%))，白色固体。
(19d)
反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己烷羧酸甲酯
实施例19(19c)的化合物：反-4-[(甲基亚氨基)(甲基硫烷基)甲基]环己烷羧酸甲酯(0.2 g, 0.7 mmol)被溶于乙醇(200 mL)。添加实施例1(1a)的化合物：2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基肼(10.5 g, 44.9 mmol)并且在90℃搅拌混合物4小时。
在反应温度已经回到室温后，二氯甲烷和1N盐酸被添加至通过在减压下浓缩获得的残余物。用二氯甲烷萃取混合物，并且有机层用无水硫酸镁干燥。通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于乙酸乙酯。向其中，添加己烷，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(12.3 g (收率：69%))，白色固体。
(19e)
[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]甲醇
在冰冷却下，向实施例19(19d)的化合物：反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己烷羧酸甲酯(4.97 g, 12.5 mmol)在四氢呋喃(120mL)中的悬浮液中添加氢化锂铝-四氢呋喃溶液(2.5 M,7.5 mL)并且在室温下搅拌混合物15分钟。
向反应混合物中，在冰冷却下相继地添加水(0.33 mL)，15%氢氧化钠水溶液(0.34mL)，和水(1 mL)，并且混合物用乙酸乙酯稀释并且然后用Celite过滤。在减压下浓缩滤液而获得标题化合物(4.9 g(定量))，白色固体。
(19f)
反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己烷甲醛
实施例19(19e)的化合物：[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]甲醇(4.9 g, 13.3 mmol)被溶于二氯甲烷(130 mL)。向其中，在冰冷却下添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)(6.75 g, 15.9 mmol)，并且搅拌混合物1小时，并且然后反应温度被提高到室温并且搅拌混合物1小时。
向反应溶液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取混合物。用硫酸镁干燥合并的有机层。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/1，单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=1/4(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(4.3 g (收率：88%))，黄色油状物质。
(19g)
3-(反-4-乙炔基环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
实施例19(19f)的化合物：反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己烷甲醛(4.8 g, 13 mmol)被溶于甲醇(100 mL)。向其中，在冰冷却下添加碳酸钾(3.5 g, 26 mmol)和(1-重氮基-2-氧基丙基)膦酸二甲酯(3 g,16 mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。
反应混合物用1N盐酸中和，并且然后在减压下甲醇被馏出。用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=3/2-0/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(4.5 g (收率：93%))，白色固体。
(19h)
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤式甘露醇
2,6-脱水-1-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3,4-双脱氧-D-苏式-甘露醇(CAS登记号：216098-97-4，Journalof Organic Chemistry (1998), 63 (23), 8133-8144)(3.86g, 15.7 mmol)被溶于吡啶(10 mL)。向其中，添加对甲苯磺酰氯(3.6 g, 18.8 mmol)和催化量的N,N-二甲基-4-氨基吡啶，并且在室温下搅拌混合物20小时。
向反应混合物中，添加水，并且搅拌反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得2,6-脱水-1-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3,4-双脱氧-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰]-D-苏式-甘露醇(1.5 g)，无色油状物质。
所获得的2,6-脱水-1-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3,4-双脱氧-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰]-D-苏式-甘露醇(4.89 g, 12.2 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(80 mL)。向其中，添加叠氮化钠(2.49 g, 38.3 mmol)，并且在80℃搅拌混合物1小时。然后反应温度被提高到100℃，并且搅拌混合物3小时。
向反应混合物中，添加1N盐酸，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=3/2(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(1.5 g (收率：40%))，无色油状物质。
(19i)
1,5-脱水-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤式-甘露醇
实施例19(19g)的化合物：3-(反-4-乙炔基环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(2 g, 5.5 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和水(5mL)。向其中，添加实施例19(19h)的化合物：1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤式-甘露醇(1.8 g, 6.1mmol)，抗坏血酸钠(0.22 g, 1.1mmol)和硫酸铜(II)五水合物(0.14 g, 0.55 mmol)并且在室温下搅拌混合物18小时。
反应混合物用四氢呋喃和乙酸乙酯稀释，并且用1N盐酸中和。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3-0/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(2.6 g (收率：76%))，白色固体。
(19j)
1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤式-甘露醇
实施例19(19i)的化合物：1,5-脱水-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤式-甘露醇(2.6 g, 4.2 mmol)被溶于四氢呋喃(30 mL)。向其中，添加四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1 M,6.3 mL)，并且在室温下搅拌混合物1小时。
向反应混合物中，添加水和二氯甲烷，并且用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3-0/1，甲醇/乙酸乙酯=25/75(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(2.1 g (收率：95%))，白色固体。
(19k)
1,5-脱水-6-氮杂环丁-1-基-2,3,4,6-四脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤式-甘露醇
实施例19(19j)的化合物：1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤式-甘露醇(1 g, 1.9 mmol)和二甲基吡啶(0.41 g, 3.9 mmol)被溶于二氯甲烷(25 mL)。在-78℃，向其中滴加三氟甲烷磺酸酐(0.68 g, 2.4 mmol)。在-78℃搅拌混合物1小时，并且然后将温度提升到-40℃。向其中，添加氮杂环丁烷(1.1 g, 19 mmol)，并且在-40℃搅拌混合物30分钟。搅拌混合物1小时，同时升温至室温。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3-0/1，甲醇/乙酸乙酯=15/85(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(0.61 g(收率：57%))，白色固体。
(实施例20)
2-({5-[反-4-(1-{反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)环己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶
(20a)
反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己烷羧酸甲酯
实施例19(19c)的化合物：反-4-[(甲基亚氨基)(甲基硫烷基)甲基]环己烷羧酸甲酯(18 g, 78.4 mmol)被溶于乙醇(200 mL)。向其中，添加实施例5(5a)的化合物：2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酰基肼(25.7 g, 78.4 mmol)并且在90℃搅拌混合物16小时。
在反应温度已经回到室温后，通过在减压下浓缩获得的残余物用二氯甲烷稀释。向其中，添加1N盐酸，并且用二氯甲烷萃取混合物。用硫酸镁干燥合并的有机层。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)，乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(32 g (收率：83%))，无色油状物质。
(20b)
{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}甲醇
实施例20(20a)的化合物：反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己烷羧酸甲酯(24.9 g, 50.6 mmol)被溶于四氢呋喃(300mL)。向其中，在冰冷却下添加氢化锂铝-四氢呋喃溶液(2.5 M, 20 mL)，并且在冰冷却下搅拌混合物5分钟并且然后在室温下搅拌20分钟。
向反应混合物中，在冰冷却下相继地添加水(2 mL)，15%氢氧化钠水溶液(2 mL)，和水(6 mL)，并且混合物用乙酸乙酯稀释并且然后用Celite过滤。在减压下浓缩滤液而获得标题化合物(23.4 g (收率：99%))，白色固体。
(20c)
反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己烷甲醛
实施例20(20b)的化合物：{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}甲醇(18.8 g, 40.5 mmol)被溶于二氯甲烷(250mL)。向其中，在冰冷却下添加戴斯-马丁氧化剂(19 g, 44.6 mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时。
向反应溶液中，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液(250 mL)并且搅拌混合物。向其中，进一步继续地添加二氯甲烷，和10%水硫代硫酸钠溶液，并且混合物用Celite过滤。反应溶液用二氯甲烷萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液而获得标题化合物(19.5 g(定量))，淡黄色固体。
(20d)
3-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(反-4-乙炔基环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
实施例20(20c)的化合物：反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己烷甲醛(5.03 g, 10.9 mmol)被溶于甲醇(50 mL)。向其中，在冰冷却下添加碳酸钾(3.01 g, 21.8 mmol)和(1-重氮基-2-氧基丙基)膦酸二甲酯(1.64mL, 10.9 mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时。
反应混合物用二氯甲烷稀释。向其中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(4.93 g (收率：99%))，淡黄色油状物质。
(20e)
[[5-(反-4-乙炔基环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇
实施例20(20d)的化合物：3-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(反-4-乙炔基环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(4.93 g, 10.8 mmol)被溶于四氢呋喃(50 mL)。
向其中，添加四丁基氟化铵水合物(3.61g,12.9mmol)并且在室温下搅拌混合物30分 钟。
向反应混合物中，添加饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤并且然后用无水硫酸镁干燥。向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加乙酸乙酯，并且通过过滤收集沉淀的固体并且用乙酸乙酯洗涤而获得标题化合物(504 mg (收率：21%))，白色固体。
(20f)
2-{[5-(反-4-乙炔基环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}-4-(三氟甲基)吡啶
向实施例20(20e)的化合物：[5-(反-4-乙炔基环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(504 mg, 2.30 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的悬浮液中，在冰冷却下添加氢化钠(63%)(105 mg, 2.76 mmol)和2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(455 mg, 2.76 mmol)并且在60℃搅拌混合物2小时。
反应溶液被冰冷却，并且添加饱和氯化铵水溶液，然后用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3，单独的乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(715 mg (收率：85%))，白色固体。
(20g)
{反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
2-(氟甲基)丙烷-1,3-二醇(CAS登记号：1036393-01-7，WO2008078424)(6.06 g,56.1 mmol)被溶于二氯甲烷(400 mL)。向其中，添加N,N-二异丙基乙胺(97.6 mL, 561mmol)。然后，混合物被冷却到-78℃并且向其中滴加三氟甲基磺酸酐(19.8 mL, 118mmol)，并且搅拌混合物同时升温至-20℃。向其中，在-20℃添加(反-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(Angene Chemical Private Limited, 目录号：AGN-PC-0O51A3)(12 g, 56.1mmol)，并且在室温下搅拌混合物7小时。
向反应混合物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。用硫酸镁干燥合并的有机层。通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于二氯甲烷，然后用乙酸乙酯稀释。沉淀的固体被过滤并且用乙酸乙酯洗涤，并且不溶物质被滤出。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3，单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=9/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(8.09 g (收率：50%))，淡黄色固体。
(20h)
反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己胺二盐酸盐
实施例20(20g)的化合物：{反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(22.2 g, 77.5 mmol)被溶于乙醇(100 mL)。向其中，在室温下添加5N盐酸(200mL)，并且搅拌混合物1小时。
通过在减压下浓缩反应溶液获得的残余物被溶于乙醇。向其中，滴加二乙醚，并且通过过滤收集所得的固体而获得标题化合物(20 g (收率：97%))，白色固体。
(20i)
2-({5-[反-4-(1-{反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)环己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶
三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(40.9 mg,0.0772 mmol)和四(乙腈)六氟磷酸铜(I)(28.8 mg, 0.0772 mmol)被溶于四氢呋喃(1 mL)和水(0.1 mL)而制备催化剂溶液。
向实施例20(20h)的化合物：反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己胺盐酸盐(100 mg, 0.386 mmol)在乙腈(4 mL)中的悬浮液中，相继地添加N,N-二异丙基乙胺(0.47mL, 2.7 mmol)和水(0.5 mL)。当溶解时，在室温下添加2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(110 mg, 0.39 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，并且然后在室温下添加实施例20(20f)的化合物：(2-{[5-(反-4-乙炔基环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}-4-(三氟甲基)吡啶(169 mg, 0.46 mmol)和上述的催化剂溶液并且搅拌混合物24小时。
反应混合物由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=1/4(V/V)]提纯而获得标题化合物(168 mg (收率：76%))，白色固体。
(实施例21)
3-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
(21a)
4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己-3-烯-1-羧酸乙酯
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯(CAS登记号：10490004-32-1，WO2008099221)(200 g, 714 mmol)和4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(CAS登记号：82099-98-7，WO2008092891)(150 g, 649 mmol)被溶于1,4-二氧杂环己烷(900 mL)。向其中，在室温下添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(23.8 g, 32.5 mmol)和碳酸铯(423 g, 1.3 mol)水溶液(100 mL)，并且在氮气气氛下在90℃搅拌混合物12小时。
反应溶液在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释，并且然后用饱和盐水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，并且然后合并的有机层用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/20-1/15(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(160 g(收率：81%))，黄色油状物质。
(21b)
反-4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己烷碳酰肼
将10%钯/碳催化剂(24 g)悬浮在乙醇(1.5 L)中。向其中，添加实施例21(21a)的化合物：4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己-3-烯-1-羧酸乙酯(160 g,526mmol)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物12小时。
在用氮气吹扫后，钯-碳被滤出。通过添加四氢呋喃(1.5 L)溶解通过在减压下浓缩获得的残余物。在冰冷却下向所获得的溶液中，添加氢化钠(60%)(41.8 g, 1.04 mol)并且在氮气气氛下在50℃搅拌混合物1.5小时。
向反应溶液中，添加饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥。向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加肼一水合物(500 g, 9.79mol)，并且在90℃搅拌混合物12小时。
由高效液相色谱法提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(45 g(收率：39%))，白色固体。
(21c)
4-甲基-3-[反-4-(1H-吡唑-4-基)环己基]-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
实施例21(21b)的化合物：反-4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己烷碳酰肼(45 g,154 mmol)被溶于异丙醇(500 mL)。向其中，添加实施例17(17d)的化合物：N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙亚胺酸硫代甲酯(60.8g, 185 mmol)，并且在100℃搅拌混合物36小时。
在减压下浓缩反应混合物。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/50(V/V)]提纯所得的残余物。所获得的残余物然后被溶于乙酸乙酯(400 mL)-甲醇(100 mL)。向其中，在室温下添加4N盐酸-乙酸乙酯(400 mL,1.6 mol)，并且搅拌混合物12小时。
通过添加二氯甲烷和甲醇溶解通过浓缩反应混合物获得的残余物，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。用乙酸乙酯和石油醚研磨通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(30.5 g (收率：92%))，白色固体。
(21d)
3-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
甲烷磺酸顺-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己酯(CAS登记号：1007306-61-7，WO2011086053)(4.05 g, 21.1 mmol)和实施例21(21c)的化合物：4-甲基-3-[反-4-(1H-吡唑-4-基)环己基]-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(4 g, 9.87 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)。向其中，在室温下添加氢化钠(60%)(789 mg, 19.7mmol)，并且在50℃搅拌混合物12小时。
向反应混合物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/60-1/20(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。通过添加二氯甲烷溶解所获得的(反-4-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-1-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(850 mg)。在室温下，向所获得的溶液中添加4N盐酸-乙酸乙酯(10 mL,40mol)，并且搅拌混合物12小时。
在减压下浓缩反应混合物，并且通过添加乙腈(50 mL)溶解所获得的残余物。向所获得的溶液中，在室温下添加1,3-二溴丙烷(1.7 mL, 16.7 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.13 mL, 22.3 mmol))，并且在氮气气氛下在70℃搅拌混合物12小时。
由高效液相色谱法提纯通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物而获得标题化合物(600 mg (收率：2.8%))，黄色固体。
(实施例22)
1,5-脱水-6-氮杂环丁-1-基-2,3,4,6-四脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-1-基}-D-赤式-甘露醇
(22a)
1,5-脱水-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤式-甘露醇
1,5-脱水-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤式-甘露醇(CAS登记号：603130-12-7，WO2006125974)(3 g, 13.0 mmol)和咪唑(1.77 g, 25.9 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(25 mL)。在室温下，向其中滴加叔丁基二苯基氯硅烷(3.74 g, 13.6mmol)，并且在室温下搅拌混合物55小时。
向反应混合物中，添加乙酸乙酯和水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=19/1-7/3(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(6.72 g (收率：100%))，无色油状物质。
(22b)
2-氨基-1,5-脱水-6-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤式-甘露醇
实施例22(22a)的化合物：1,5-脱水-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤式-甘露醇(6.72 g, 13 mmol)被溶于二氯甲烷(30mL)。在冰冷却下，向其中添加三氟乙酸(10 mL)，并且搅拌混合物30分钟。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：单独的乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇=4/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(4.53 g (收率：94%))，无色油状物质。
(22c)
1,5-脱水-2-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]-6-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤式-甘露醇
实施例22(22b)的化合物：2-氨基-1,5-脱水-6-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤式-甘露醇(2.49 g, 6.74 mmol)被溶于二氯甲烷(60 mL)。在-60℃，向其中添加3-(三氯甲基)氧杂氮杂环丙烷-2-羧酸叔丁酯(CAS登记号：219547-77-0，WO2012074067)(1.15 g, 4.38 mmol)在二氯甲烷(5 mL)的溶液，并且搅拌混合物1小时同时升温。
反应温度被提高到室温。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=9/1，单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=3/7(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(1.72 g (收率：81%))，无色油状物质。
(22d)
[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]乙醛
在冰冷却下，向(甲氧基甲基)三苯基膦鎓氯化物(3.38 g, 9.85 mmol)在四氢呋喃(15 mL)中的悬浮液中添加叔丁醇钾(1.11 g, 9.85 mmol)，并且搅拌混合物15分钟。在冰冷却下，使用插管将这种溶液滴加到实施例19(19f)的化合物：反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己烷甲醛(1.81 g, 4.93 mmol)在四氢呋喃(25 mL)中的溶液，并且搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用无水硫酸镁干燥。通过添加四氢呋喃(40 mL)溶解通过在减压下浓缩获得的残余物。向其中，添加1N盐酸(10 mL)，并且在室温下搅拌混合物30分钟并且然后在冷藏箱中使其静置13小时。
浓缩反应混合物，并且用乙酸乙酯稀释。向其中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且搅拌混合物10分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物，有机层用水和饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=1/4(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(1.32 g (收率：71%))，无色油状物质。
(22e)
2-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]丙-2-烯醛
实施例22(22d)的化合物：反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]乙醛(1.32 g, 3.46 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(7 mL)。向其中，添加甲醛溶液(37%)(0.47 mL, 17.3 mmol)和L-脯氨酸(0.12 g, 1.04 mmol)，并且在室温下搅拌混合物13小时。
反应溶液用乙酸乙酯稀释并且用水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并且然后在减压下浓缩而获得标题化合物(1.35 g (收率：99%))，白色固体。
(22f)
2-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]环氧乙烷-2-甲醛
甲醇钠(0.196 mL, 3.43 mmol)被添加到过氧化氢水溶液(30%)(0.65 mL, 6.86mmol)，并且所得的悬浮液被滴加到实施例22(22e)的化合物：2-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]丙-2-烯醛(1.32 g, 3.46 mmol)在甲醇(15 mL)中的溶液并且在室温下搅拌混合物10分钟。
向反应混合物中，添加10%硫代硫酸钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用无水硫酸镁干燥并且然后在减压下浓缩而获得标题化合物(1.25 g (收率：89%))，无色油状物质。
(22g)
1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-1-基}-D-赤式-甘露醇
实施例22(22c)的化合物：1,5-脱水-2-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]-6-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤式-甘露醇(1.72 g, 3.55 mmol)被溶于甲醇(10mL)。向其中，添加5N盐酸(10 mL)，并且在室温下搅拌混合物40分钟。然后，反应温度被提高到60℃，并且搅拌混合物23小时。
反应溶液被浓缩，溶于甲醇中并且用二乙醚稀释。所得的沉淀物被过滤并且所得的固体被溶于甲醇并且再一次浓缩而获得1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-2-肼基-D-赤式-甘露醇盐酸盐(658 mg)，粗产物。
实施例22(22f)的化合物：2-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]环氧乙烷-2-甲醛(1.25 g, 3.05 mmol)被溶于乙醇(15mL)。向其中，在室温下添加碳酸氢钠(0.51 g, 6.1 mmol)，然后滴加上述粗产物1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-2-肼基-D-赤式-甘露醇盐酸盐(623 mg)在乙醇(5 mL)中的溶液，并且在室温下搅拌混合物13小时。
在反应混合物用二氯甲烷稀释后，并且不溶物质被过滤，并且滤液被浓缩。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=1/4(V/V)]提纯所得的残余物而获得标题化合物(1.41 g (收率：89%))，白色固体。
(22h)
1,5-脱水-6-氮杂环丁-1-基-2,3,4,6-四脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-1-基}-D-赤式-甘露醇
实施例22(22g)的化合物：1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-1-基}-D-赤式-甘露醇(D-erytro-hextol)(100 mg, 0.19 mmol)被溶于二氯甲烷(4 mL)。向其中，在-30℃添加2,6-二甲基吡啶(0.0448 mL, 0.385 mmol)和三氟甲基磺酸酐(0.0388 mL,0.231 mmol)并且搅拌混合物45分钟。向反应混合物中，添加氮杂环丁烷(44 mg, 0.77 mmol)，并且在0℃搅拌混合物30分钟并且在室温下搅拌混合物2小时，并且然后在回流加热的同时在50℃搅拌。
在反应温度已经回到室温后，由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=1/4(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(49.7 mg(收率：46%))，白色固体。
(实施例23)
4-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]吗啉
(23a)
2-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]肼羧酸叔丁酯
4-(吗啉-4-基)环己酮(CAS登记号：139025-93-7，WO2008095943)(6 g, 29.47mmol)被溶于二氯乙烷(40 mL)。向其中，添加乙酸(0.51 mL, 8.84 mmol)和肼基甲酸叔丁酯(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 目录号：C0933)(4.01 g, 30.4 mmol)，并且在10℃搅拌混合物1小时，然后添加氢化硼钠(4.99 g, 132 mmol)并且搅拌混合物11小时。
向反应溶液中，添加水并且用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇=1/0-30/1，0.1%氨水]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。由高效液相色谱法提纯所获得的残余物而获得标题化合物(700 mg (收率：7.9%))，白色固体。
(23b)
4-(反-4-肼基环己基)吗啉盐酸盐
实施例23(23a)的化合物：2-[反-4-(吗啉-4-基)环己基]肼羧酸叔丁酯(630 mg,2 mmol)被溶于二氯甲烷(15 mL)。向其中，添加4N盐酸-乙酸乙酯(2 mL, 8mmol)，并且在10℃搅拌混合物10小时。
所得的混合物在减压下浓缩而获得标题化合物(430 mg (收率：89%))，白色固体。
(23c)
{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙酸甲酯
羟乙酸甲酯(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 目录号：G0199)(87 g, 969mmol)被溶于四氢呋喃(1.47 L)。向其中，在室温下添加氢化钠(63%)(23.3 g, 969 mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(Manchester，目录号：S10181)(80 g, 441 mmol)和在90℃搅拌混合物4小时。
反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和氯化铵水溶液洗涤。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/0-3/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(88.2 g (收率：85%))，无色油状物质。
(23d)
2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙酰基肼
实施例23(23c)的化合物：{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙酸甲酯(111 g,472 mmol)被溶于乙醇(2.4 L)。向其中，添加肼一水合物(177 g, 3.54 mol)，并且在90℃搅拌混合物3小时。
所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(106 g (收率：95%))，白色固体。
(23e)
反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己烷羧酸甲酯
实施例19(19c)的化合物：反-4-[(甲基亚氨基)(甲基硫烷基)甲基]环己烷羧酸甲酯(20 g, 87 mmol)被溶于乙醇(200 mL)。向其中，添加实施例23(23d)的化合物：2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙酰基肼(20.5 g, 87 mmol)，并且在90℃搅拌混合物4小时。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(19.7 g (收率：57%))，白色固体。
(23f)
{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}甲醇
实施例23(23e)的化合物：反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己烷羧酸甲酯(19.7 g, 49.4 mmol)被溶于四氢呋喃(250mL)。向其中，在冰冷却下添加氢化锂铝-四氢呋喃溶液(2.5 M, 20 mL)，并且在室温下搅拌混合物25分钟。
向反应混合物中，在冰冷却下相继地添加水(1.9 mL)，15%氢氧化钠水溶液(1.9mL)，和水(5.7 mL)，并且混合物用乙酸乙酯稀释并且然后用Celite过滤。在减压下浓缩滤液而获得标题化合物(17.9 g (收率：98%))，淡黄色油状物质。
(23g)
反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己烷甲醛
实施例23(23f)的化合物：{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}甲醇(17.9 g, 48.3 mmol)被溶于二氯甲烷(300mL)。向其中，在冰冷却下添加戴斯-马丁氧化剂(22.4 g, 52.8 mmol)，并且在冰冷却下搅拌混合物5分钟并且在室温下搅拌混合物40分钟。
反应溶液被冰冷却。向其中，添加并且搅拌1N氢氧化钠水溶液(230 mL)和10%硫代硫酸钠水溶液，并且然后用二氯甲烷萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(11.6 g (收率：65%))，白色固体。
(23h)
{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙醛
将(甲氧基甲基)三苯基膦鎓氯化物(13.2 g, 38.4 mmol)悬浮在四氢呋喃(100mL)中。向其中，在冰冷却下添加叔丁醇钾(4.31 g, 38.4 mmol)并且搅拌混合物20分钟。使用插管将所得的溶液滴加到实施例23(23g)的化合物：反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己烷甲醛(9.44 g,25.6 mmol)在四氢呋喃(150 mL)中的溶液。在45分钟后，在冰冷却下，向(甲氧基甲基)三苯基膦鎓氯化物(8.79g, 25.6 mmol)在四氢呋喃(100 mL)中的悬浮液中，添加叔丁醇钾(2.88 g, 25.6 mmol)，并且搅拌混合物5分钟。使用插管将所获得的溶液再一次滴加到反应溶液。
在10分钟后，水被添加到反应溶液，并且在减压下浓缩混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。在过滤后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/1，单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。通过添加四氢呋喃(100 mL)，所获得的2-[(5-{反-4-[2-甲氧基乙烯基]环己基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-4-(三氟甲基)吡啶(10.7 g)被溶解，并且添加1N盐酸(70 mL)，然后在室温下搅拌混合物2.5小时。
反应溶液被冰冷却并且向其中添加2N氢氧化钠水溶液(35 mL)并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。在过滤后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(6.87 g (收率：70%))，无色油状物质。
(23i)
2-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}丙-2-烯醛
实施例23(23h)的化合物：{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙醛(6.87 g, 18 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)。向其中，添加甲醛溶液(37%)(6.6 mL, 89.8 mmol)和L-脯氨酸(618 mg, 5.39mmol)，并且在室温下搅拌混合物14小时。
反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。在过滤后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/2，单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(3.68 g (收率：52%))，白色固体。
(23j)
2-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛
实施例23(23i)的化合物：2-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}丙-2-烯醛(3.68 g, 9.33 mmol)被溶于甲醇(60mL)。向其中，在冰冷却下相继地添加过氧化氢溶液(30%)(1.33 mL, 14 mmol)和5N氢氧化钠水溶液(0.47 mL, 2.33mmol)并且搅拌混合物1小时。
向反应混合物中，添加10%硫代硫酸钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩混合物，然后添加二氯甲烷。混合物共沸浓缩而获得标题化合物(3.4 g (收率：89%))，白色固体。
(23k)
4-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]吗啉
实施例23(23j)的化合物：2-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛(237 mg, 0.58 mmol)被溶于乙醇(29 mL)。向其中，滴加实施例23(23b)的化合物：4-(反-4-肼基环己基)吗啉盐酸盐(150mg, 0.64 mmol)在乙醇(5 mL)中的溶液，并且在室温下搅拌混合物2.5小时，然后在50℃搅拌15.5小时。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/4-0/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(151 mg (收率：46%))，白色固体。
(实施例24)
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
(24a)
3-(三氯甲基)氧杂氮杂环丙烷-2-羧酸苄酯
(三苯基-λ5-磷烷亚基(phosphanilidene))氨基甲酸苄酯(CAS登记号：81357-08-6，WO2012031298)(240 g, 583 mmol)被溶于甲苯(600 mL)。向其中，添加2,2,2-三氯乙醛(111 g, 758 mmol)，并且在110℃搅拌混合物1小时。
通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于己烷(100 mL)。搅拌反应溶液30分钟并且通过过滤除去不溶物质，然后在减压下浓缩滤液而获得(2,2,2-三氯亚乙基)氨基甲酸苄酯(150g)，粗产物。
所得的粗产物：(2,2,2-三氯亚乙基)氨基甲酸苄酯(150 g)被溶于氯仿(3 L)。向其中，添加碳酸钾(300 g, 2.17 mol)在水(3L)中的溶液和过一硫酸氢钾复合盐 (300 g,488 mmol)在水(3 L)中的溶液，并且在0℃搅拌混合物1小时。分离水层，并且添加新制备的碳酸钾(300 g, 2.17 mol)在水(3 L)中的溶液和过一硫酸氢钾复合盐(300 g, 488 mmol)在水(3 L)中的溶液，并且在0℃搅拌混合物1小时。这个操作重复5次，并且然后用氯仿萃取反应溶液。合并的有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：单独的二氯甲烷]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(84 g (收率：57%))，黄色油状物质。
(24b)
[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]氨基甲酸苄酯
将氧杂环丁烷-3,3-二基二甲醇(Heat-Biochem，目录号：HB-0630)(11.4 g, 96.6mmol)悬浮在二氯甲烷(200 mL)中。向其中，添加N,N-二异丙基乙胺(140 mL, 805 mmol)并且然后在-78℃滴加三氟甲基磺酸酐(32.5 mL, 193 mmol)。在-78℃搅拌混合物10分钟，然后将温度提升到冰冷却并且搅拌混合物5分钟。向反应混合物中，添加(反-4-氨基环己基)氨基甲酸苄酯(CAS登记号：149423-77-8，WO1992021361)(20 g, 80.5 mmol)在乙腈(100mL)中的溶液，并且在冰冷却下搅拌混合物15分钟，然后在室温下搅拌混合物3小时。
反应溶液用二氯甲烷稀释并且然后用二氯甲烷萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥。向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加乙酸乙酯和己烷，并且通过过滤收集所获得的固体而获得标题化合物(14g)，白色固体。进且，在减压下浓缩母液并且由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]提纯所获得的残余物而获得标题化合物(2.5 g)。与上述获得的标题化合物结合，获得标题化合物(16.5 g (收率：62%))，白色固体。
(24c)
反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己胺
实施例24(24b)的化合物：[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]氨基甲酸苄酯(14 g, 42.4 mmol)被溶于乙醇(200 mL)。向其中，添加10%钯碳催化剂(1.4 g)并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，添加乙醇，然后钯-碳被滤出，并且滤液用乙醇洗涤。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(8.2 g (收率：100%))，白色固体。
(24d)
2-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]肼羧酸苄酯
实施例24(24c)的化合物：反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己胺(8.2 g,42 mmol)被溶于二氯甲烷(80 mL)。在-65℃，向其中滴加实施例24(24a)的化合物：3-(三氯甲基)氧杂氮杂环丙烷-2-羧酸苄酯(11 g, 29 mmol)在二氯甲烷(80 mL)中的溶液。在-65℃搅拌混合物10分钟，然后将温度提升到冰冷却。
向反应混合物中，添加二异丙胺(12 mL, 84 mmol)，并且搅拌混合物15分钟。然后，添加饱和氯化铵水溶液而分液，并且有机层用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(5.8 g(收率：40%))，白色固体。
(24e)
6-(反-4-肼基环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙酸盐
实施例24(24d)的化合物：[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]肼羧酸苄酯(5.8 g, 17 mmol)被溶于乙醇(60 mL)。向其中，添加乙酸(1.2mL, 20 mmol)和10%钯碳催化剂(0.6 g)并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中，添加乙酸(1.2 mL, 20 mmol)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中，添加乙酸(2.3 mL, 40 mmol)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌反应混合物2小时。
向反应混合物中，添加乙醇，然后钯-碳被滤出，并且滤液用乙醇洗涤。向其中，添加甲苯，并且混合物共沸浓缩，并且在减压下浓缩而获得标题化合物(4.5 g (收率：99%))，淡黄色油状物质。
(24f)
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
实施例23(23j)的化合物：2-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛(6 g, 14.6 mmol)被溶于乙醇(25 mL)。向其中，添加实施例24(24e)的化合物：6-(反-4-肼基环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙酸盐(4.76g, 17.5 mmol)，并且在室温下搅拌混合物，并且使其静置过夜。
向其中，添加甲苯，并且反应溶剂在减压下被蒸馏掉并且由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/19(V/V)]提纯所得的残余物而获得标题化合物(4.1 g (收率：48%))，白色固体。
(实施例25)
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
(25a)
[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]氨基甲酸苄酯
将(反-4-肼基(hydrozinyl)环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(CAS登记号：1607494-41-6，WO2014064219)(442 mg, 1.47 mmol)悬浮在乙醇(10 mL)中。向其中，添加实施例23(23j)的化合物：2-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛(504 mg, 1.23 mmol)并且在室温下搅拌混合物43小时。
溶剂在减压下被蒸馏掉并且由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯=2/8/0-0/2/8(V/V/V)]提纯所得的残余物。所得的粗产物用乙酸乙酯洗涤而获得标题化合物(663 mg (收率：85%))，白色固体。
(25b)
反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己胺
实施例25(25a)的化合物：[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]氨基甲酸苄酯(300mg,0.47 mmol)被溶于甲醇(6 mL)和二氯甲烷(1 mL)。在室温下，向其中添加乙酸(0.14mL, 2.4 mmol)和10%钯碳催化剂(150 mg)并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物4小时。
钯-碳被滤出，并且混合物用二氯甲烷洗涤。所得物在减压下被浓缩并且溶剂用乙醇和甲苯共沸浓缩，并且所得的残余物由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/19(V/V)]提纯而获得标题化合物(217 mg (收率：92%))，白色固体。
(25c)
氧杂环丁烷-2,2-二基二甲醇
氧杂环丁烷-2,2-二羧酸二乙酯(CAS登记号：(1384465-73-9，Synthesis (2012),44 (10), 1584-1590)(4 g, 19.8 mmol)和氯化锂(2.52 g, 59.4 mmol)被溶于四氢呋喃(20 mL)和甲醇(40 mL)。在冰冷却下，向其中添加氢化硼钠(2.25 g, 59.4 mmol)，并且然后在0℃搅拌混合物30分钟，然后在20℃搅拌混合物18.5小时。
向反应混合物中，添加酒石酸钠钾水溶液，并且在20℃搅拌混合物30分钟，并且然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2-1/1(V/V)，5%甲醇]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物。水层用氯仿/异丙醇(4/1(V/V))再萃取，并且用无水硫酸钠干燥合并的有机层。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2-1/1(V/V)，5%甲醇]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(1.75 g (收率：75%))，无色油状物质。
(25d)
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
实施例25(25c)的化合物：氧杂环丁烷-2,2-二基二甲醇(75 mg, 0.63 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.72 mL, 4.23 mmol)被溶于二氯甲烷(1.5 mL)。混合物被冷却到-78℃，然后向其中滴加三氟甲基磺酸酐(0.21 mL, 1.27 mmol)。在-78℃搅拌混合物15分钟。向其中，在0℃添加实施例25(25b)的化合物：反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己胺(213 mg,0.42 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液，并且在0℃搅拌混合物15分钟并且然后在室温下搅拌18小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/99(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。向所获得的粗产物中，添加二乙醚，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(76 mg (收率：31%))，白色固体。
(实施例26)
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷
(26a)
2-(4-氧代环己基)肼羧酸苄酯
2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)肼羧酸苄酯(CAS登记号：1630725-36-8，WO2014163146)(1.5 g, 4.9 mmol)被溶于四氢呋喃(9.8mL)。向其中，添加1N盐酸(9.8 mL,9.8 mmol)并且在室温下搅拌混合物1小时并且然后在50℃搅拌5小时。
向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加乙酸乙酯，并且通过添加1N氢氧化钠(10 mL, 10 mmol)中和混合物。向反应混合物中，添加水(20 mL)，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(1.27 g (收率：99%))，白色固体。
(26b)
2-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)环己基]肼羧酸苄酯
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(J&W-PharmLab，目录号：75R0364)(500 mg, 4.42mmol)被溶于甲醇/二氯甲烷(1/1(V/V))(8.8 mL)。在室温下，向其中添加实施例26(26a)的化合物：2-(4-氧代环己基)肼羧酸苄酯(5.06 g, 30.5 mmol)，并且在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中，添加乙酸(0.76 mL, 13.3 mmol)和氰基硼氢钠(2.34 g, 8.84mmol)，并且在室温下搅拌混合物16小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱提纯通过在减压下浓缩获得的残余物[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3-1/4(V/V)]。向所获得的粗产物中，添加二异丙醚并且进行研磨而获得标题化合物(154 mg (收率：10%))，白色固体。
(26c)
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷
实施例26(26b)的化合物)：2-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)环己基}]肼羧酸苄酯(150 mg, 0.42 mmol)被溶于乙醇(3 mL)。向其中，添加乙酸(0.119 mL, 2.09mmol)和10%钯/碳催化剂(45 mg)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物5小时。
钯-碳被滤出，并且滤液用乙醇洗涤。通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于乙醇(15 mL)。向其中，添加实施例23(23j)的化合物：2-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛(119 mg, 0.42mmol)/乙醇(6 mL)并且在室温下搅拌混合物18.5小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：单独的乙酸乙酯]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(50 mg (收率：20%))，白色固体。
(实施例27)
2-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷
(27a)
2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷
2-苄基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(CAS登记号：1419590-34-3，WO2013011285)(2 g, 9.84 mmol)被溶于乙醇(40 mL)。向其中，添加乙酸(2.81 mL, 49.2 mmol)和10%钯碳催化剂(1 g)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物23小时。
钯-碳被滤出，并且滤液用乙醇洗涤。在减压下浓缩后，获得粗产物6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷乙酸盐(3.15g)，浅棕色油状物质。
所获得的粗产物6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷乙酸盐(3.15g)被溶于乙醇(40 mL)。向其中，添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 目录号：C1292)(1.54 g, 9.84mmol)，并且在室温下搅拌混合物20分钟。向反应混合物中，添加氰基硼氢钠(1.24 g, 19.7 mmol)，并且在室温下搅拌混合物22小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=1/0-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(2.36g (收率：95%))，白色固体。
(27b)
4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己酮
实施例27(27a)的化合物：2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(1.01 g, 3.98 mmol)被溶于四氢呋喃(8 mL)。向其中，添加1N盐酸(8 mL, 8mmol)，并且在50℃搅拌混合物66小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(0.85 g(定量))，浅棕色油状物质。
(27c)
2-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]肼羧酸苄酯
实施例27(27b)的化合物：4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己酮(833 mg,3.98 mmol)被溶于甲醇(16 mL)。在室温下，向其中添加肼基甲酸苄酯(Tokyo ChemicalIndustry Co., Ltd., 目录号：C1564)(661mg, 3.98 mmol)，并且在室温下搅拌混合物20分钟。向反应混合物中，添加乙酸(0.46 mL, 7.96 mmol)和氰基硼氢钠(500 g, 7.96mmol)，并且在室温下搅拌混合物17小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=65/35-0/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。向所获得的粗制品中，添加二异丙醚，并且进行研磨而获得标题化合物(822 mg (收率：58%))，白色固体。
(27d)
2-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷
实施例27(27c)的化合物：2-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]肼羧酸苄酯(200 mg, 0.56 mmol)被溶于乙醇(4 mL)。向其中，添加乙酸(0.159mL, 2.78mmol)和10%钯/碳催化剂(100 mg)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物4小时。
钯-碳被滤出，并且滤液用乙醇洗涤。通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于乙醇(7 mL)。向其中，添加实施例23(23j)的化合物：2-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛(208 mg, 0.51mmol)在乙醇(18 mL)中的溶液，并且在50℃搅拌混合物16小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=2/8-0/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(92 mg (收率：30%))，白色固体。
(实施例28)
(1SR,2SR,4RS)-2-(氮杂环丁-1-基)-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环戊醇
(28a)
2-[(1RS,3SR,4SR)-3-叠氮基-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
根据参考文献(Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2012, 345, 677-686)合成的2-[(1RS,3SR,4SR)-3-叠氮基-4-羟基环戊基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(600mg, 2.2 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)。向其中，添加咪唑(0.39 g, 5.8 mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(790 mg, 2.9 mmol)并且在室温下搅拌混合物6小时。
反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=97/3-7/3(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(0.95 g (收率：84%))，淡黄色固体。
(28b)
2-[(1RS,3SR,4SR)-3-氨基-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
实施例28(28a)的化合物：2-[(1RS,3SR,4SR)-3-叠氮基-4-{[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(0.1 g, 0.2 mmol)被溶于乙醇(5 mL)。向其中，添加10%钯/碳催化剂(0.1 g)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物2小时。
钯-碳被滤出，并且滤液用乙醇洗涤并且在减压下浓缩而获得标题化合物(95mg(定量))，淡黄色油状物质。
(28c)
[(1SR,2SR,4RS)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环戊基]氨基甲酸苄酯
实施例28(28b)的化合物：2-[(1RS,3SR,4SR)-3-氨基-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(95 mg, 0.2 mmol)被溶于四氢呋喃(2mL)。向其中，添加三乙胺(0.081 mL, 0.59 mmol)和氯甲酸苄基酯(0.034 mL, 0.24mmol)，并且在室温下搅拌混合物14小时。
反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(70 mg (收率：58%))，淡黄色固体。
(28d)
[(1SR,2SR,4RS)-4-氨基2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]氨基甲酸苄酯
实施例28(28c)的化合物：[(1SR,2SR,4RS)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环戊基]氨基甲酸苄酯(70 mg, 0.11mmol)被溶于乙醇(2 mL)。向其中，添加肼一水合物(0.017 mL, 0.34 mmol)，并且在90℃搅拌混合物3小时。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物而获得标题化合物(52 mg (收率：94%))，淡黄色油状物质。
(28e)
(1SR,2SR,4RS)-2-(氮杂环丁-1-基)-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环戊醇
实施例28(28d)的化合物：[(1SR,2SR,4RS)-4-氨基2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]氨基甲酸苄酯(837 mg, 1.71 mmol)被溶于四氢呋喃(20 mL)和二甲基乙酰胺(10 mL)。向其中，在-70℃滴加3-(三氯甲基)氧杂氮杂环丙烷-2-羧酸叔丁酯(CAS登记号：219547-77-0，WO2012074067)(315 mg, 1.2 mmol)在四氢呋喃(3 mL)中的溶液30分钟。搅拌混合物1.5小时同时升温至-20℃。
向其中，在-20℃添加稀盐酸和乙酸乙酯，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=8/2-6/4(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得粗产物：2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]肼羧酸叔丁酯(650mg)，无色油状物质。
同样地，实施例28(28d)的化合物：[(1SR,2SR,4RS)-4-氨基2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]氨基甲酸苄酯(330 mg, 0.675 mmol)被溶于四氢呋喃(8 mL)和二甲基乙酰胺(4mL)。在-60℃，向其中滴加3-(三氯甲基)氧杂氮杂环丙烷-2-羧酸叔丁酯(CAS登记号：219547-77-0，WO2012074067)(124 mg, 0.472 mmol)在四氢呋喃(1 mL)中的溶液30分钟。搅拌混合物1小时同时升温至-20℃。
向反应混合物中，在-20℃添加稀盐酸和乙酸乙酯，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下浓缩获得的残余物与上述的粗产物合并，并且由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯=9/1-7/3(V/V)]提纯混合物而获得2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]肼羧酸叔丁酯(518 mg)，无色油状物质。
所获得的2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]肼羧酸叔丁酯(518 mg,0.86 mmol)被溶于乙醇(15 mL)。向其中，添加10%钯碳催化剂(100 mg)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物2小时并且然后在60℃搅拌2小时。
钯-碳被滤出，并且滤液用乙酸乙酯洗涤。通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于四氢呋喃(15 mL)。向其中，添加10%钯碳催化剂(100 mg)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物18小时并且然后在60℃搅拌32小时。
钯-碳被滤出，并且滤液用乙酸乙酯洗涤。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=9/1-2/8(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得2-[(1RS,3SR,4SR)-3-氨基-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]肼羧酸叔丁酯(215 mg)，无色油状物质。
所获得的2-[(1RS,3SR,4SR)-3-氨基-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]肼羧酸叔丁酯(212 mg, 0.451 mmol)被溶于乙腈(10 mL)。向其中，添加碳酸钾(310mg, 2.24 mmol)和1,3-二溴丙烷(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 目录号：D0202)(145 mg, 0.718 mmol)并且在90℃搅拌混合物4.5小时。
通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物经受NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=9/1-4/6(V/V)]而获得2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(氮杂环丁-1-基)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]肼羧酸叔丁酯(163 mg)，无色油状物质。
所获得的2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(氮杂环丁-1-基)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]肼羧酸叔丁酯(160 mg, 0.314 mmol)被溶于甲醇(2 mL)。向其中，添加4N盐酸-1,4-二氧杂环己烷(4 mL, 16 mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。
向通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物中，添加乙醇，并且混合物共沸浓缩而获得1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-肼基环戊基]氮杂环丁烷盐酸盐(176 mg)，无色油状物质。
所获得的1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-肼基(hydrozinyl)环戊基]氮杂环丁烷盐酸盐(176 mg, 0.429 mmol)和实施例23(23j)的化合物：2-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛(117 mg, 0.285 mmol)被溶于乙醇(15 mL)并且在室温下搅拌混合物18小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯=9/1-0/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得2-{[5-(反-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(氮杂环丁-1-基)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}-4-(三氟甲基)吡啶(52 mg)，无色油状物质。
所获得的2-{[5-(反-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(氮杂环丁-1-基)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}-4-(三氟甲基)吡啶(52 mg,0.066 mmol)被溶于四氢呋喃(2 mL)。向其中，添加1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.2 mL, 0.2 mmol)并且在70℃搅拌混合物3小时。
反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下浓缩获得的残余物用乙腈共沸浓缩，然后添加乙酸乙酯。混合物被过滤并且然后用乙酸乙酯洗涤。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=7/3-0/1(V/V)]提纯所获得的粗产物而获得标题化合物(20.1 mg (收率：2.4%))，白色固体。
(实施例29)
{1-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]氮杂环丁烷-3,3-二基}二甲醇
实施例24(24f)的化合物：6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(100 mg, 0.17 mmol)被溶于1,4-二氧杂环己烷(4 mL)。向其中，添加硫酸(0.57 mL, 10.6 mmol)并且在70℃搅拌混合物2小时。向反应混合物中，添加水(4 mL)，并且在70℃搅拌混合物3小时。
向反应混合物中，在冰冷却下添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由薄层硅胶色谱法[展开溶剂：二氯甲烷/甲醇=3/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(13 mg (收率：12%))，白色固体。
(实施例30)
3-{[5-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
(30a)
4-(氮杂环丁-1-基)环己酮
4-氨基环己酮盐酸盐(CAS登记号：675112-40-0，WO2004024728)(40 g, 267mmol)被溶于乙腈。向其中，添加碳酸钾(180 g, 1.3 mol)和1,3-二溴丙烷(27 mL, 265mmol)，并且在70℃搅拌混合物10小时。
过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/40(V/V)，0.1%氨水]提纯所得的残余物而获得标题化合物(13 g (收率：29%))，黄色油状物质。
(30b)
2-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]肼羧酸叔丁酯
实施例30(30a)的化合物：4-氮杂环丁-1-基)环己酮(12 g, 78.3 mmol)被溶于甲醇(100 mL)。向其中，添加碳酸钠(45 g, 317 mmol)和肼基甲酸叔丁酯(10.5 g, 79.1mmol)，并且在15℃搅拌混合物1小时。
通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物被溶于二氯甲烷(24 mL)和甲醇(6mL)的混合溶剂。向其中，添加氢化硼钠(7.22 g, 190.74 mmol)并且在15℃搅拌混合物12小时。
向反应混合物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下浓缩获得的残余物被溶于甲醇/乙酸乙酯的混合溶剂(1/20(V/V)，42 mL)。向其中，添加石油醚，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得粗产物。由高效液相色谱法提纯所获得的粗产物而获得标题化合物(3.1g(收率：17%))，白色固体。
(30c)
1-(反-4-肼基环己基)氮杂环丁烷盐酸盐
实施例30(30b)的化合物：2-[反-4-氮杂环丁-1-基)环己基]肼羧酸叔丁酯(2.9g, 10.2 mmol)被溶于二氯甲烷(35 mL)。向其中，添加4N盐酸-乙酸乙酯(14.5 mL,58mmol)，并且在15℃搅拌混合物10小时。
在减压下浓缩反应混合物而获得标题化合物(2.43 g (收率：98%))，白色固体。
(30d)
{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙醛
通过添加四氢呋喃(200 mL)使(甲氧基甲基)三苯基膦鎓氯化物(27.8 g, 81mmol)悬浮。向其中，在冰冷却下添加叔丁醇钾(9.12 g, 81 mmol)并且搅拌混合物10分钟。在冰冷却下，使用插管，在搅拌的同时，将所获得的溶液滴加到实施例20(20c)的化合物：反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己烷甲醛(18.7 g,40.5 mmol)在四氢呋喃(200 mL)中的溶液。在冰冷却下搅拌混合物10分钟。
向反应溶液中，添加水，并且在减压下，将混合物浓缩至约一半体积，然后使用乙酸乙酯萃取，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂二氯甲烷/乙酸乙酯=1/0-0/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物。所获得的残余物被溶于甲苯(200 mL)。向其中，添加氯化镁(11.6 g, 122 mmol)并且在60℃搅拌混合物1.5小时。在混合物被冷却到室温后，不溶物质被过滤。通过添加四氢呋喃(160 mL)溶解通过在减压下浓缩获得的残余物。向其中，在冰冷却下添加1N盐酸(80 mL)，并且搅拌混合物8小时。
混合物被冰冷却，并且通过滴加1N氢氧化钠水溶液(80 mL)中和，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/1，单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=9/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(9.44 g (收率：55%))，白色固体。
(30e)
2-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}丙-2-烯醛
实施例30(30d)的化合物：{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙醛(9.44 g, 19.8 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)。向其中，添加甲醛溶液(37%)(7.3 mL, 99.2 mmol)和L-脯氨酸(685 mg, 5.95mmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。
反应溶液用乙酸乙酯稀释，并且继续地用盐水，水和饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/1，单独的乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯=1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(8.52 g (收率：88%))，白色固体。
(30f)
2-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛
实施例30(30e)的化合物：2-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}丙-2-烯醛(8.52 g, 17.5 mmol)被溶于甲醇(80mL)。向其中，在冰冷却下添加过氧化氢(30%)(2.5 mL, 26.2 mmol)和氢氧化钠(380 mg,8.73 mmol)，并且在冰冷却下搅拌混合物30分钟。
向反应混合物中，添加10%硫代硫酸钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加二氯甲烷，并且混合物共沸浓缩而获得标题化合物(8.51 g (收率：97%))，白色固体。
(30g)
3-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
实施例30(30f)的化合物：2-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛(800 mg, 1.59 mmol)被溶于乙醇(80 mL)。向其中，添加实施例30(30c)的化合物：1-(反-4-肼基(hydradinyl)环己基)氮杂环丁烷盐酸盐(392 mg, 1.91 mmol)，并且在室温下搅拌混合物17小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/19(V/V)]提纯由在减压下浓缩反应混合物获得的残余物而获得标题化合物(732 mg (收率：72%))，浅棕色固体。
(30h)
[5-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇
实施例30(30g)的化合物：3-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(728 mg, 1.14 mmol)被溶于1,4-二氧杂环己烷(15 mL)。向其中，添加聚合物-担载的氟化物(Sigma-Aldrich，目录号：387789)(1.83 g, 4.12 mmol)，并且在100℃搅拌混合物25小时。
过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=1/9-15/85(V/V)]提纯所获得的残余物而获得标题化合物(334 mg (收率：73%))，浅棕色固体。
(30i)
3-{[5-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
将实施例30(30h)的化合物：[5-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(25 mg, 0.06 mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 目录号：H0215)(104 mg, 0.681 mmol)悬浮在1,4-二氧杂环己烷(0.5 mL)中。向其中，添加氰基亚甲基三丁基正膦(0.049 mL,0.19 mmol)，并且在微波照射下在130℃搅拌混合物1小时。
同样地，将实施例30(30h)的化合物：[5-(反-4{1-[反-4-(-氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(150 mg, 0.38 mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 目录号：H0215)(172 mg,1.13 mmol)悬浮在1,4-二氧杂环己烷(3mL)中。向其中，添加氰基亚甲基三丁基正膦(0.296mL, 1.13 mmol)，并且在微波照射下在130℃搅拌混合物1小时。
所得的物质与其中先前进行反应的反应混合物合并，然后由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯/甲醇=2/8/0-0/97.5/2.5(V/V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物两次。向所获得的粗制品中，添加二乙醚，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(86 mg (收率：43%))，浅棕色固体。
(实施例31)
3-{[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
(31a)
6-[反-4-(4-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
实施例30(30f)的化合物：2-反-4-[5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛(730 mg, 1.43 mmol)被溶于乙醇(7 mL)。添加实施例24(24e)的化合物：6-(反-4-肼基环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙酸盐(512mg, 1.43 mmol)，并且在室温下搅拌混合物16小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/4(V/V)]提纯由在减压下浓缩反应混合物获得的残余物而获得标题化合物(635 mg (收率：65%))，白色固体。
(31b)
[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇
实施例31(31a)的化合物：6-[反-4-(4-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(2.54 g, 3.74 mmol)被溶于四氢呋喃(30 mL)和水(15 mL)。向其中，添加聚合物-担载的氟化物(Sigma-Aldrich，目录号：387789)(6 g, 15 mmol)，并且在80℃搅拌混合物9小时，并且然后反应溶液被冷却到室温并且使其静置12小时。在80℃再一次搅拌12小时后，反应溶液被冷却到室温并且使其静置12小时。这个程序重复3次。
过滤反应混合物，并且由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/7(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(632 mg (收率：38%))，淡黄色固体。
(31c)
3-{[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
将实施例31(31b)的化合物：[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(100 mg,0.227 mmol)悬浮在1,4-二氧杂环己烷(4 mL)中。向其中，添加3-羟基苯甲酸甲酯(TokyoChemical Industry Co., Ltd., 目录号：H0215)(104mg, 0.681 mmol)和氰基亚甲基三丁基正膦(164 mg, 0.681 mmol)并且在微波照射下在130℃搅拌混合物1小时。
反应混合物被冷却到室温，并且然后通过NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]提纯，并且然后进一步通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂甲醇/乙酸乙酯=0/1-4/6(V/V)]提纯。在所获得的粗产物被溶于二氯甲烷后，添加二乙醚。然后，通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(66 mg (收率：51%))，白色固体。
(实施例32)
2-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[3-(三氟甲基)环己基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷
(32a)
2-[反-4-(4-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷
实施例27(27c)的化合物：2-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]肼羧酸苄酯(5 g, 13.9 mmol)被溶于乙醇(100 mL)。向其中，添加乙酸(3.98mL, 69.6 mmol)和10%钯碳催化剂(1.5 g)并且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物17小时。
钯-碳被滤出，并且滤液用乙醇洗涤。在减压下浓缩的残余物被溶于乙醇(80 mL)。向其中，添加实施例30(30f)的化合物：2-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}环氧乙烷-2-甲醛(5.84 g, 11.6 mmol)在乙醇(20 mL)中的溶液，并且在室温下搅拌混合物19小时，并且然后在80℃搅拌1小时。
反应混合物被冷却到室温，然后由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯/甲醇=2/8/0-0/95/5(V/V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(6.19 g(收率：77%))，浅棕色固体。
(32b)
[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇
实施例32(32a)的化合物：2-[反-4-(4-{反-4-[5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(6.19 g, 8.93 mmol)被溶于1,4-二氧杂环己烷(90 mL)和甲醇(30 mL)。向其中，添加聚合物-担载的氟化物(Sigma-Aldrich公司，目录号：387789)(14.3 g, 35.5mmol)，并且在100℃搅拌混合物88小时。
过滤反应混合物，然后由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(3.76 g (收率：93%))，浅棕色固体。
(32c)
2-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[3-(三氟甲基)环己基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷
实施例32(32b)的化合物：[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(150 mg, 0.33mmol)和三乙胺(0.091 mL, 0.662 mmol)被溶于二氯甲烷(5 mL)。向其中，在冰冷却下添加甲磺酰氯化物(0.038 mL, 0.498 mmol)，并且在冰冷却下搅拌混合物1小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得181mg的甲烷磺酸[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲酯，浅棕色固体。
3-(三氟甲基)环己醇(Enamine Ltd., 目录号：EN300-62207)(83 mg, 0.494mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)。在冰冷却下，向其中添加氢化钠(55%)(22 mg,0.504 mmol)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。在冰冷却下，向反应混合物中添加所获得的甲烷磺酸[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲酯(176 mg)在N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)的悬浮液中并且在室温下搅拌混合物1小时。
冰被添加到反应混合物并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。在过滤后，所得物在减压下被浓缩。所获得的残余物由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/99(V/V)]，然后由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=15/85(V/V)]提纯，而获得标题化合物(77 mg (收率：39%))，白色固体。
(实施例33)
1-{2-[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
(33a)
4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛
实施例32(32b)的化合物：[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(1 g, 2.2 mmol)被溶于二氯甲烷(20 mL)。在冰冷却下，向其中添加戴斯-马丁氧化剂(1.4 g, 3.3 mmol)并且在室温下搅拌混合物17.5小时。
向反应混合物中，相继地添加饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠，并且搅拌混合物并且用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤并且然后用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(1.01 g(定量))，浅棕色固体。
(33b)
2-(反-4-{4-[反-4-(5-乙烯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-1-基}环己基)-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷
将甲基三苯基膦鎓溴化物(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 目录号：M0779)(1.1 g, 3.09 mmol)悬浮在四氢呋喃(7 mL)中。向其中，在冰冷却下添加叔丁醇钾(347 mg, 3.09 mmol)并且搅拌混合物20分钟。在冰冷却下，向反应混合物中滴加实施例33(33a)的化合物：4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(699mg, 1.54 mmol)在四氢呋喃(21 mL)中的溶液，并且在0℃搅拌混合物1.5小时。
水被添加到反应溶液来停止反应。然后，向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤并且然后用无水硫酸钠干燥。在过滤后，由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/二氯甲烷/甲醇=3/7/0-0/99/1(V/V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(647 mg (收率：93%))，浅棕色固体。
(33c)
1-{2-[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
通过添加乙腈(1 mL)使实施例33(33b)的化合物：2-(反-4-{4-[反-4-(5-乙烯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-1-基}环己基)-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(25 mg, 0.06 mmol)和3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(CAS登记号：22245-83-6，WO2007126765)(45 mg, 0.28 mmol)悬浮。在微波照射下在120℃搅拌混合物1小时。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=8/92-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物而获得粗产物(25 mg)。
同样地，实施例33(33b)的化合物：2-(反-4-{4-[反-4-(5-乙烯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-吡唑-1-基}环己基)-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(100 mg,0.22 mmol)和3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(CAS登记号：22245-83-6，WO2007126765)(181mg, 1.11 mmol)被添加到乙腈(4 mL)中并且悬浮。在微波照射下在120℃搅拌混合物1小时。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=8/92-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩反应混合物获得的残余物。所获得的粗产物与以前获得的粗产物(25 mg)合并并且用乙酸乙酯研磨而获得标题化合物(131 mg (收率：77%))，白色固体。
(实施例34)
1-甲基-4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶
(34a)
4-{5-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-({2-[4-(甲氧基羰基)苯甲酰基]肼基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS登记号：208537-78-4，WO199823637)(500 mg, 1.23 mmol)被溶于四氢呋喃(5 mL)。向其中，添加(甲氧基羰基氨磺酰)三乙基氢氧化铵内盐(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd., 目录号：M1279)(647 mg, 2.71 mmol)，并且在微波照射下在120℃搅拌混合物15分钟。
向反应混合物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤并且然后用无水硫酸钠干燥。向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加乙酸乙酯和己烷，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(380 mg (收率：79%))，白色固体。
(34b)
4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}苯甲酸
实施例34(34a)的化合物：4-{5-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(300 mg,0.77 mmol)被溶于甲醇(1.5 mL)和四氢呋喃(1.5 mL)。向其中，在冰冷却下添加氢氧化钠(155 mg, 3.87 mmol)在水(1.5 mL)中的溶液，并且在室温下搅拌混合物2小时。
在减压下浓缩后，混合物用1N盐酸酸化并且用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤并且然后用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(250 mg (收率：86%))，白色固体。
(34c)
4-{5-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例34(34b)的化合物：4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}苯甲酸(240 mg,0.64 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.6 mL)。向其中，添加三乙胺(0.27 mL, 1.93 mmol)，甲胺盐酸盐(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 目录号：M0138)(52 mg, 0.77 mmol)，3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(44 mg, 0.32 mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(185 mg, 0.96 mmol)并且在室温下搅拌混合物4小时。
反应混合物用二氯甲烷稀释。向其中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(250 mg (收率：100%))，白色固体。
(34d)
4-{5-[4-(甲基硫代氨甲酰基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例34(34c)的化合物：4-{5-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(240 mg,0.621 mmol)被溶于四氢呋喃(6.2 mL)。向其中，添加Lawesson试剂(276 mg, 0.683 mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时并且使其静置过夜。
由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/9(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(246 mg (收率：98%))，淡黄色固体。
(34e)
4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例34(34d)的化合物：4-{5-[4-(甲基硫代氨甲酰基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(230 mg,0.571 mmol)被溶于四氢呋喃(1.1 mL)。向其中，添加甲基碘(122 mg, 0.857 mmol)和碳酸钾(158 mg, 1.14 mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时并且然后在50℃搅拌混合物1小时。
不溶物质通过过滤除去，并且在减压下浓缩滤液。通过添加四氢呋喃(1.1 mL)溶解所获得的残余物。向其中，添加甲基碘(811 mg, 5.71 mmol)，并且在70℃搅拌混合物3小时。
不溶物质通过过滤除去，并且在减压下浓缩滤液而获得粗产物：4-(5-{4-[(甲基亚氨基)(甲基硫烷基)甲基]苯基}-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(275 mg)。
所获得的粗产物(130 mg)被溶于乙醇(0.62 mL)并且添加实施例1(1a)的化合物：2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基肼(87.7 mg, 0.375 mmol)并且在90℃搅拌混合物3小时。向反应混合物中，添加实施例1(1a)的化合物：2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基肼(87.7mg, 0.375 mmol)并且在90℃搅拌混合物3小时。
反应混合物用二氯甲烷稀释。向其中，添加饱和氯化铵水溶液，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并且然后用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/19(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(40 mg (收率：22%))，白色固体。
(34f)
4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶
向实施例34(34e)的化合物：4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(40 mg, 0.0684mmol)在二氯甲烷(0.27 mL)中的溶液中，添加三氟乙酸(0.157 mL, 2.05 mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。
向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用氯仿萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(30 mg (收率：90%))，白色固体。
(34g)
1-甲基-4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶
向实施例34(34f)的化合物4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌啶(25 mg, 0.0516 mmol)在二氯甲烷(0.21 mL)中的溶液中，添加甲醛溶液(37%)(0.011 mL, 0.155 mmol)，并且在室温下搅拌混合物5分钟。向反应混合物中，添加三乙酰氧基硼氢化钠(95%)(54.7 mg, 0.258 mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时。
向反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。向通过在减压下浓缩获得的粗产物中，添加乙酸乙酯，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(15 mg (收率：58%))，淡黄色固体。
(实施例35)
3-(反-4-{5-[(2S,5R)-5-(氮杂环丁-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]-1,2-噁唑-3-基}环己基)-5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
(35a)
反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己烷羧酸甲酯
实施例19(19c)的化合物：反-4-[(甲基亚氨基)(甲基硫烷基)甲基]环己烷羧酸甲酯(10.1 g, 44 mmol)被溶于乙醇(50 mL)。向其中，添加2-(3-氯苯氧基)乙酰基肼(CAS登记号：52094-93-6，Bioorganic&Medicinal Chemistry 19 (2011) 211-220)(8.41 g,41.9 mmol)并且在100℃搅拌混合物5小时。
向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加异丙醇，并且通过过滤收集沉淀的固体而获得标题化合物(9.55 g (收率：63%))，白色固体。
(35b)
(反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)甲醇
实施例35(35a)的化合物：反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己烷羧酸甲酯(9.55 g,26.3 mmol)被溶于四氢呋喃(160 mL)。向其中，在冰冷却下添加氢化锂铝-四氢呋喃溶液(2.5 M, 8 mL)，并且在室温下搅拌混合物1小时并且然后在60℃搅拌混合物1小时。
向反应混合物中，在冰冷却下相继地添加水(1 mL)，1N氢氧化钠水溶液(3 mL)，和水(1 mL)。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=3/2-0/1，甲醇/乙酸乙酯=1/1(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(5.5 g (收率：62%))，白色固体。
(35c)
反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己烷甲醛
实施例35(35b)的化合物：(反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)甲醇(1 g, 2.98 mmol)被溶于二氯甲烷(10 mL)和二甲亚砜(10 mL)。在冰冷却下，向其中添加二异丙基乙胺(2.2 mL, 12.6 mmol)和吡啶-三氧化硫复合物(2.07g, 13 mmol)并且搅拌混合物1.5小时。
向反应混合物中，添加二氯甲烷和水，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得标题化合物(1.3 g(定量))，无色油状物质。
(35d)
1-(反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)-N-羟基甲烷亚胺
实施例35(35c)的化合物：反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己烷甲醛(1.3 g,2.98 mmol)被溶于甲醇(15 mL)。向其中，添加盐酸羟胺(620mg, 8.92 mmol)和乙酸钠(740 mg, 9.02 mmol)并且在室温下搅拌混合物2小时。
向反应混合物中，添加乙酸乙酯和水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下浓缩获得的残余物，添加异丙醇，并且沉淀的固体被过滤而获得标题化合物(1.1 g(定量))，白色固体。
(35e)
{(3R,6S)-6-[3-(反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)-1,2-噁唑-5-基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
实施例35(35d)的化合物：1-反-4-{5-[3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)-N-羟基甲烷亚胺(430 mg, 1.23 mmol)被溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。向其中，添加N-氯代琥珀酰亚胺(180 mg, 1.35 mmol)并且在50℃搅拌1.5小时。向反应混合物中，添加[(3R,6S)-6-乙炔基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS登记号：881657-41-6，WO2006032466)(8.41 g, 41.9 mmol)和三乙胺(1.7 mL, 12.2 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中的溶液，并且在室温下搅拌混合物30分钟并且然后在60℃搅拌混合物1.5小时。
向反应混合物中，添加乙酸乙酯和四氢呋喃，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用稀盐酸，水和饱和盐水洗涤，并且混合物用无水硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/二氯甲烷=3/7-1/0(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(180 mg (收率：25%))，白色固体。
(35f)
(3R,6S)-6-[3-(反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)-1,2-噁唑-5-基]四氢-2H-吡喃-3-胺
实施例35(35e)的化合物：{(3R,6S)-6-[3-(反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)-1,2-噁唑-5-基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯(180 mg, 0.315 mmol)被溶于甲醇(2 mL)。向其中，添加4N盐酸-1,4-二氧杂环己烷(4 mL,16 mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/7(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(134 mg (收率：90%))，白色固体。
(35g)
3-(反-4-{5-[(2S,5R)-5-(氮杂环丁-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]-1,2-噁唑-3-基}环己基)-5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
实施例35(35f)的化合物：(3R,6S)-6-[3-(反-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)-1,2-噁唑-5-基]四氢-2H-吡喃-3-胺(134 mg, 0.284mmol)被溶于乙腈(15 mL)。向其中，添加1,3-二溴丙烷(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd., 目录号：D0202)(229mg, 1.13 mmol)和碳酸钾(152 mg, 1.1 mmol)，并且在90℃搅拌混合物3小时，并且然后在80℃搅拌混合物17小时。
由NH硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯=0/1-15/85(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(41.3 mg (收率：28%))，白色固体。
(实施例36)
8-甲基-3-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
(36a)
3-[反-4-(甲基氨基甲酰基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯
反-4-[氯代(肟基)甲基]环己烷羧酸甲酯(CAS登记号：1346450-09-6，WO2013050334)(1.5 g, 6.83 mmol)被溶于二氯甲烷(50mL)。向其中，添加4-甲叉基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 目录号：353-23543)(2.02 g,10.3 mmol)和碳酸氢钠(1.15 g, 13.7 mmol)，并且在30℃搅拌混合物16小时。
过滤反应混合物，并且在减压下浓缩。由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/30(V/V)]提纯所获得的残余物而获得3-[反-4-(甲氧基羰基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(2 g)，白色固体。
向所获得的3-[反-4-(甲氧基羰基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(1 g, 2.63 mmol)在甲醇(10 mL)/水(2 mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(221 mg, 5.26 mmol)，并且在30℃搅拌混合物16小时。
向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用2N盐酸调节水层至约pH=6并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得反-4-[8-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]环己烷羧酸(950 mg)，白色固体。
向所获得的反-4-[8-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基]环己烷羧酸(1.7 g, 4.64 mmol)和甲胺盐酸盐(849 mg, 12.6 mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，添加二异丙基乙胺(1.8 g, 13.9 mmol)和甲胺盐酸盐(1.76 g, 4.64mmol)，并且在30℃搅拌混合物16小时。
向反应混合物中，添加水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。由硅胶色谱法[洗脱溶剂：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/1，甲醇/二氯甲烷=1/10(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物，并且用石油醚(30 mL)研磨而获得标题化合物(2.3 g (收率：76%))，白色固体。
(36b)
8-甲基-3-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
实施例36(36a)的化合物：3-[反-4-(甲基氨基甲酰基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(1.8 g, 4.74 mmol)被溶于四氢呋喃(40 mL)。向其中，添加Lawesson试剂(2.88 g, 7.11 mmol)并且在60℃搅拌混合物10小时。
在反应温度已经回到室温后，由硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/30(V/V)]提纯通过在减压下浓缩获得的残余物，然后通过薄层硅胶色谱[展开溶剂：甲醇/二氯甲烷=1/20(V/V)]提纯而获得3-[反-4-(甲基硫代氨甲酰基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(410 mg)，白色固体。
向所获得的3-[反-4-(甲基硫代氨甲酰基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(260 mg, 0.657umol)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液中，添加碳酸钾(273 mg, 1.97 mmol)和甲基碘(933 mg, 6.57 mmol)，并且在80℃搅拌混合物16小时。
向通过在减压下浓缩获得的残余物中，添加水，并且用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得物在减压下被浓缩而获得3-{反-4-[(甲基亚氨基)(甲基硫烷基)甲基]环己基}-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(300 mg)，粗产物。
所获得的粗制品3-{反-4-[(甲基亚氨基)(甲基硫烷基)甲基]环己基}-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(200 mg)被溶于乙醇(5 mL)。向其中，添加实施例4(4a)的化合物：(2R)-2-[3-(丙-2-基)苯氧基]丙烷酰肼(163 mg, 0.732 mmol)，并且在80℃搅拌混合物16小时。
由高效液相色谱法提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得3-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(140 mg,(收率：51%))，白色固体。
向所获得的3-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(140 mg,0.247mmol)在二氯甲烷(4 mL)中的溶液中，添加4N盐酸-1,4-二氧杂环己烷(0.5 mL, 2 mmol)，并且在30℃搅拌混合物2小时。
所得物在减压下被浓缩而获得3-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯(124 mg)，粗产物。
所获得的粗产物3-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯(124 mg)被溶于四氢呋喃(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)。向其中，添加碳酸氢钠(62.2 mg, 0.741 mmol)和甲醛溶液(37%)(111 mg, 1.23 mmol)并且在30℃搅拌混合物1小时。向其中，添加三乙酰氧基硼氢化物(157 mg, 0.741 mmol)并且在30℃搅拌混合物15小时。
由高效液相色谱法提纯通过在减压下浓缩获得的残余物而获得标题化合物(44.7mg (收率：8.3%))，白色固体。
通过粉末X射线衍射的实施例的化合物的分析结果显示如下。
分析条件：
机器模型：Rigaku Rint TTR-III
样品夹持器：非反射性样品夹持器
样品：适当量
X射线产生条件：50kV, 300mA
波长：1.54Å(铜Kα射线)
扫描速度：20°/min
扫描范围：2-40°
取样宽度：0.02°
分析过程：数毫克的测试物质用刮铲收集，置于非反射性样品夹持器，并且用医用包装纸弄平。其后，在上述条件下分析峰图案。
(实施例4)
表2显示了当图1中的粉末X射线衍射(CuKα，λ=1.54Å，扫描速度=20°/min)的衍射图案中最大峰强度是100时，相对强度为4或更大的峰。
[表2]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 3.94 22.41 97 5 16.20 5.47 13
2 4.10 21.53 100 6 18.42 4.81 13
3 8.34 10.59 17 7 19.46 4.56 11
4 12.58 7.03 4 8 22.32 3.98 7
(实施例8)
表3显示了当图2中的粉末X射线衍射(CuKα，λ=1.54Å，扫描速度=20°/min)的衍射图案中最大峰强度是100时，相对强度为4或更大的峰。
[表3]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 3.80 23.23 100 5 19.76 4.49 21
2 16.38 5.41 22 6 21.18 4.19 19
3 18.02 4.92 41 7 22.74 3.91 20
4 18.56 4.78 36
(实施例20)
表4显示了当图3中的粉末X射线衍射(CuKα，λ=1.54Å，扫描速度=20°/min)的衍射图案中最大峰强度是100时，相对强度为4或更大的峰。
[表4]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 13.52 6.54 20 6 19.16 4.63 89
2 15.74 5.63 29 7 20.40 4.35 100
3 17.18 5.16 40 8 20.76 4.28 53
4 17.78 4.98 38 9 21.96 4.04 26
5 18.16 4.88 72 10 27.22 3.27 18
(实施例24)
表5显示了当图4中的粉末X射线衍射(CuKα，λ=1.54Å，扫描速度=20°/min)的衍射图案中最大峰强度是100时，相对强度为4或更大的峰。
[表5]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 3.30 26.75 42 6 17.90 4.95 38
2 13.36 6.62 16 7 18.88 4.70 54
3 15.46 5.73 23 8 20.44 4.34 100
4 16.84 5.26 29 9 21.78 4.08 17
5 17.54 5.05 30 10 26.90 3.31 17
(实施例25)
表6显示了当图5中的粉末X射线衍射(CuKα，λ=1.54Å，扫描速度=20°/min)的衍射图案中最大峰强度是100时，相对强度为4或更大的峰。
[表6]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 13.16 6.72 20 6 19.00 4.67 88
2 15.80 5.60 24 7 20.26 4.38 100
3 16.48 5.37 30 8 20.82 4.26 47
4 17.76 4.99 69 9 21.38 4.15 22
5 18.08 4.90 55 10 27.86 3.20 25
(实施例27)
表7显示了当图6中的粉末X射线衍射(CuKα，λ=1.54Å，扫描速度=20°/min)的衍射图案中最大峰强度是100时，相对强度为4或更大的峰。
[表7]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 14.16 6.25 58 6 19.48 4.55 100
2 16.72 5.30 59 7 19.96 4.44 51
3 17.36 5.10 43 8 20.88 4.25 57
4 18.22 4.87 75 9 21.58 4.11 42
5 18.64 4.76 51 10 21.82 4.07 43
(实施例31)
表8显示了当图7中的粉末X射线衍射(CuKα，λ=1.54Å，扫描速度=20°/min)的衍射图案中最大峰强度是100时，相对强度为4或更大的峰。
[表8]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 15.38 5.76 26 6 19.18 4.62 100
2 17.64 5.02 49 7 20.18 4.40 39
3 17.92 4.95 36 8 20.70 4.29 30
4 18.36 4.83 27 9 22.96 3.87 42
5 18.66 4.75 36 10 23.76 3.74 32
在下表中，一起显示了实施例中所述的化合物的结构式和其理化数据。
使用了下列的缩写。
Bn：苄基
Et：乙基
Me：甲基
iPr：异丙基
tBu：叔丁基
Ph：苯基
Cbz：苄氧基羰基
Boc：叔丁氧基羰基
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基。

Claims (35)

1.化合物或其药理学可接受的盐，所述化合物选自：
4-氟-1-甲基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶，
4-{4-[(1R)-1-(氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}-1-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑，
(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-胺，
4-氟-1-甲基-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶，
1,5-脱水-6-氮杂环丁-1-基-2,3,4,6-四脱氧-2-{4-[反-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤式-甘露醇，
2-({5-[反-4-(1-{反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)环己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶，
3-(反-4-{1-[反-4-(氮杂环丁-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑，
4-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]吗啉，
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，
6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，
2-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，
{1-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]氮杂环丁烷-3,3-二基}二甲醇，和
3-{[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯。
2.4-氟-1-甲基-4-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶。
3.(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氢-2H-吡喃-3-胺。
4.2-({5-[反-4-(1-{反-4-[3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基]环己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)环己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶。
5.6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
6.6-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
7.2-[反-4-(4-{反-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}-1H-吡唑-1-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷。
8.3-{[4-甲基-5-(反-4-{1-[反-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}环己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其用于增加IL10。
10.药物组合物，其包括作为活性成分的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
11.根据权利要求10的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中炎性疾病是外周性炎性疾病。
13.根据权利要求11的药物组合物，其中炎性疾病是中枢性炎性疾病。
14.根据权利要求12的药物组合物，其中外周性炎性疾病是选自以下的疾病：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，支气管哮喘，气喘性支气管炎，弥漫性间质性肺炎，慢性阻塞性肺病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，乳糜泻，肛瘘，放射性小肠结肠炎，急性肝炎，慢性肝炎，暴发型肝炎，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬变，原发性硬化性胆管炎，酒精性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(steatohepatitis)，肝硬化，周围神经炎，强直性脊柱炎，湿疹(急性，亚急性，慢性)，接触性皮炎，日光性(紫外线性)皮炎，放射性皮炎，异位性皮炎，脂溢性皮炎，寻常银屑病，关节病型银屑病，银屑病性红皮病，脓疱性牛皮癣，扁平苔癣，红斑，红斑痤疮，荨麻疹，局限性脱发，天疱疮，红皮病，寻常痤疮，褥疮，创伤，灼伤，结膜炎，角膜炎，巩膜炎，急性/慢性中耳炎，常年性变应性鼻炎，枯草热，窦炎，喉炎，食管炎，顽固性口腔炎，舌炎，急性/慢性唾液腺炎症，口角炎，唇炎，贝切特氏病，多发性硬化，I型糖尿病，II型糖尿病，动脉粥样硬化，胰腺炎和慢性心力衰竭。
15.根据权利要求12的药物组合物，其中外周性炎性疾病是选自以下的疾病：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，支气管哮喘，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，乳糜泻，肛瘘，放射性小肠结肠炎，急性肝炎，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬变，原发性硬化性胆管炎，酒精性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(steatohepatitis)，强直性脊柱炎，接触性皮炎，日光性(紫外线性)皮炎，异位性皮炎，脂溢性皮炎，寻常银屑病，关节病型银屑病，银屑病性红皮病，脓疱性牛皮癣，扁平苔癣，红斑，红斑痤疮，局限性脱发，天疱疮，红皮病，寻常痤疮，褥疮，创伤，灼伤，窦炎，喉炎，食管炎，顽固性口腔炎，舌炎，急性/慢性唾液腺炎症，口角炎，唇炎和贝切特氏病。
16.根据权利要求12的药物组合物，其中外周性炎性疾病是选自以下的疾病：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，乳糜泻，肛瘘，放射性小肠结肠炎，自身免疫性肝炎，酒精性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(steatohepatitis)，强直性脊柱炎，创伤，顽固性口腔炎，舌炎和贝切特氏病。
17.根据权利要求13的药物组合物，其中中枢性炎性疾病是选自以下的疾病：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，路易体痴呆，多系统萎缩症，皮克氏病，进行性核上性麻痹，基底神经节退行性变，额颞叶变性，亨延顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，延髓性脊髓性肌萎缩，脊髓性肌萎缩，脊髓小脑变性，多发性硬化，克雅氏病，致命性家族性失眠症，Gerstmann-Streisler-Shinker综合征，唐氏综合征，尼-匹二氏病，大脑淀粉样血管病，HIV脑病，流感性脑病，肝性脑病，进行性多灶性白质脑病，抗-NMDA受体抗体脑炎，脑血管疾病，外伤性脑损伤，脊髓损伤，缺氧性脑病，癫痫，视神经炎，先天性代谢性脑病，韦尼克脑病，孤独症谱系障碍，注意缺陷/多动症，抽动障碍，精神分裂症，双相型障碍，严重的抑郁性障碍(抗治疗抑郁，产后精神抑郁)，持续的抑郁性障碍(心境恶劣)，经前不适情感障碍，焦虑性障碍，局限性恐怖症，惊恐性障碍，强制性障碍，外伤和应激因素有关的障碍，进食障碍，昼夜节律睡眠/觉醒障碍，发作性睡病，物质有关的障碍(酒精依赖，药物依赖)，脉冲控制障碍，精神错乱，人格障碍，和Rett综合征。
18.根据权利要求13的药物组合物，其中中枢性炎性疾病是选自以下的疾病：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，路易体痴呆，多系统萎缩症，皮克氏病，进行性核上性麻痹，基底神经节退行性变，额颞叶变性，亨延顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，延髓性脊髓性肌萎缩，脊髓性肌萎缩，脊髓小脑变性，多发性硬化，克雅氏病，精神分裂症，双相型障碍，严重的抑郁性障碍(抗治疗抑郁，产后精神抑郁)，持续的抑郁性障碍(心境恶劣)，经前不适情感障碍，焦虑性障碍，局限性恐怖症，惊恐性障碍，强制性障碍，外伤和应激因素有关的障碍，进食障碍，昼夜节律睡眠/觉醒障碍，发作性睡病，物质有关的障碍(酒精依赖，药物依赖)，脉冲控制障碍，精神错乱，人格障碍，和Rett综合征。
19.根据权利要求13的药物组合物，其中中枢性炎性疾病是选自以下的疾病：精神分裂症，双相型障碍，严重的抑郁性障碍(抗治疗抑郁，产后精神抑郁)，持续的抑郁性障碍(心境恶劣)，经前不适情感障碍，焦虑性障碍，局限性恐怖症，惊恐性障碍，和强制性障碍。
20.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制备用于治疗由IL-10介导的炎性疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制备用于治疗选自溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和乳糜泻的炎性疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求2的化合物的晶体，在粉末X射线衍射中在约3.9，4.1，8.34，12.6，16.2，18.4，19.5和22.3的衍射角(2θ(°))具有峰。
23.根据权利要求2的化合物的晶体，具有图1中所示的X射线衍射图案。
24.根据权利要求3的化合物的晶体，在粉末X射线衍射中在约3.8，16.4，18.0，18.6，19.8，21.2和22.7的衍射角(2θ(°))具有峰。
25.根据权利要求3的化合物的晶体，具有图2中所示的X射线衍射图案。
26.根据权利要求4的化合物的晶体，在粉末X射线衍射中在约13.5，15.7，17.2，17.8，18.2，19.2，20.4，20.8，22.0和27.2的衍射角(2θ(°))具有峰。
27.根据权利要求4的化合物的晶体，具有图3中所示的X射线衍射图案。
28.根据权利要求5的化合物的晶体，在粉末X射线衍射中在约3.3，13.4，15.5，16.8，17.5，17.9，18.9，20.4，21.8和26.9的衍射角(2θ(°))具有峰。
29.根据权利要求5的化合物的晶体，具有图4中所示的X射线衍射图案。
30.根据权利要求6的化合物的晶体，在粉末X射线衍射中在约13.2，15.8，16.5，17.8，18.1，20.3，20.8，21.4和27.9的衍射角(2θ(°))具有峰。
31.根据权利要求6的化合物的晶体，具有图5中所示的X射线衍射图案。
32.根据权利要求7的化合物的晶体，在粉末X射线衍射中在约14.2，16.8，17.4，18.2，18.6，19.5，20.0，20.9，21.6和21.8的衍射角(2θ(°))具有峰。
33.根据权利要求7的化合物的晶体，具有图6中所示的X射线衍射图案。
34.根据权利要求8的化合物的晶体，在粉末X射线衍射中在约15.4，17.6，17.9，18.4，18.7，19.2，20,2，20.7，23.0和23.8的衍射角(2θ(°))具有峰。
35.根据权利要求8的化合物的晶体，具有图7中所示的X射线衍射图案。
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