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CN111018748A - 化合物(s)-1-(1-萘基)乙基双胍及其制备方法和应用 - Google Patents

化合物(s)-1-(1-萘基)乙基双胍及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111018748A
CN111018748A CN201911401013.9A CN201911401013A CN111018748A CN 111018748 A CN111018748 A CN 111018748A CN 201911401013 A CN201911401013 A CN 201911401013A CN 111018748 A CN111018748 A CN 111018748A
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acceptable salt
naphthyl
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张所德
叶敏
莫德欢
毕鸿亮
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Guangdong Institute Of Biomedical Technology
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Guangdong Institute Of Biomedical Technology
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Abstract

本发明涉及双胍类化合物领域，具体而言，提供了一种化合物(S)‑1‑(1‑萘基)乙基双胍及其制备方法和应用。所述化合物具有式(1)所示的结构。该化合物为手性化合物，具有潜在的降血糖、降血脂、抗衰老、抗肿瘤、杀菌、消毒和农产品防护作用。该化合物还可作为工具药，用以阐明双胍类药物的作用机制，有助于开发出新一代疗效更高、副作用更小、用量更低的双胍类药物。此外，该化合物还可在不对称化学合成中作为催化剂来实现手性催化。

Description

化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及双胍类化合物领域，具体而言，涉及一种化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍及其制备方法和应用。
背景技术
随着人们饮食中热量摄入的提高，工作压力的增大，运动量的降低，糖尿病和肥胖成为影响人们健康的重要威胁。双胍类药物在过去的几十年中一直是治疗糖尿病的首选药物，其中以二甲双胍(甲福明)应用最为广泛，苯乙双胍、丁双胍等因易引起乳酸中毒，相继退出临床或应用很少。二甲双胍能够增强肝细胞胰岛素受体的酪氨酸激酶活性，增加脂肪细胞胰岛素受体与胰岛素的亲和力，改善肝脏、骨骼肌的胰岛素抵抗，降低甘油三酯和胆固醇。但是二甲双胍是通过怎样的方式作用于哪些分子靶点来实现这些药理作用至今尚未阐明。此外，二甲双胍对糖尿病患者的恶性肿瘤或是非糖尿病患者的恶性肿瘤都能发挥有效的抑制作用，对乳腺癌、肺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等有效，但分子机制也一直未能确切阐明。二甲双胍也已被证明可延长多种生物体的寿命，然而，该药发挥抗衰老作用的背后机制仍不明确。
手性是自然界的本质属性之一，随着人们对药物认识的不断深入，手性药物的市场逐年扩大，手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方向之一。药物作用的靶分子(酶和受体等)都是手性的，对药物具有精确的手性识别能力，手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。在许多情况下，具有手性的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率和毒性等均存在显著的差异。手性双胍类化合物的合成对于研究双胍类药物的作用机制及不对称合成均有重要意义。
鉴于双胍类药物巨大应用前景，但目前最常用的二甲双胍但仍存在用量过大(每日三次，每次500mg)及作用机制不明确的问题，研究新的双胍类化合物特别是手性双胍类对于阐明双胍类药物的作用机制，从而开发出新一代疗效更高、副作用更小、用量更低的双胍类药物具有重要的理论及实践意义。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍，该化合物为手性化合物，具有潜在的降血糖、降血脂、抗衰老、抗肿瘤、杀菌、消毒和农产品防护作用。该化合物还可作为工具药，用以阐明双胍类药物的作用机制，有助于开发出新一代疗效更高、副作用更小、用量更低的双胍类药物。此外，该化合物还可在不对称化学合成中作为催化剂来实现手性催化。
本发明的第二目的在于提供一种化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种化合物的可药用盐。
本发明的第四目的在于提供一种化合物的对映异构体(R)-1-(1-萘基)乙基双胍。
本发明的第五目的在于提供一种对映异构体的可药用盐。
本发明的第六目的在于提供一种化合物、化合物的可药用盐、化合物的对映异构体或对映异构体的可药用盐的应用。
本发明的第七目的在于提供一种药物、抗衰老剂、杀菌剂、消毒剂、农产品防护剂或催化剂。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍，所述化合物具有式(1)所示的结构：
Figure BDA0002342731850000031
第二方面，本发明提供了一种化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍的制备方法，包括：在溶剂和任选的催化剂存在的条件下，将(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺和/或(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐，与二氰二胺加热反应，得到所述化合物。
在一种优选的实施方式中，溶剂包括水、醇类化合物、腈类化合物或氧杂环类化合物中的至少一种；
优选地，醇类化合物包括C1-C5的醇，C1-C5的醇优选包括乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇或异戊醇中的至少一种；
优选地，腈类化合物包括C2-C5的腈类化合物，C2-C5的腈类化合物优选包括乙腈；
优选地，氧杂环类化合物包括氧原子数为1-3个的氧杂环类化合物，优选包括四氢呋喃和/或二氧六环；
优选地，催化剂包括无机酸、有机酸或金属盐中的至少一种；
优选地，无机酸包括盐酸和/或硫酸；
优选地，有机酸包括甲磺酸和/或对甲苯磺酸；
优选地，金属盐包括氯化铝、氯化锌或硫酸铜中的至少一种；
优选地，溶剂和催化剂包括以下几种组合中的任意一种：
(a)溶剂包括正丁醇，催化剂包括盐酸和/或氯化铝；
(b)溶剂包括水，催化剂包括硫酸铜；
(c)溶剂包括四氢呋喃和/或乙醇，催化剂包括氯化铁和/或氯化锌；
(d)溶剂包括乙醇，催化剂包括盐酸；
优选地，(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐包括(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐酸盐和/或(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的硫酸盐；
优选地，(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐的制备方法包括：将(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺溶于所述溶剂中，然后与酸反应，最后去除溶剂，得到(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐；
优选地，反应温度为60-180℃，优选为90-140℃；
优选地，反应时间为0.1-48h，优选为0.5-24h；
优选地，反应时溶液的pH为1-7；
优选地，采用酸、酸式盐、碱或碱式盐中的至少一种对反应时溶液的pH进行调节；
优选地，酸包括无机酸和/或有机酸，无机酸优选包括盐酸、硫酸或磷酸中的至少一种，有机酸优选包括甲磺酸和/或对甲苯磺酸；
优选地，酸式盐包括磷酸二氢钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的至少一种；
优选地，碱包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；
优选地，碱式盐包括碳酸钠和/或碳酸钾；
优选地，在反应之后还包括提取的步骤，然后得到所述化合物；
优选地，提取包括结晶、制备色谱分离或硅胶柱分离中的至少一种。
第三方面，本发明提供了一种上述化合物的可药用盐；
优选地，所述化合物的可药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、苹果酸盐或苯甲酸盐中的至少一种。
第四方面，本发明提供了一种上述化合物的对映异构体(R)-1-(1-萘基)乙基双胍，所述对映异构体具有式(2)所示的结构：
Figure BDA0002342731850000051
第五方面，本发明提供了一种上述对映异构体的可药用盐；
优选地，所述对映异构体的可药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或苯甲酸盐中的至少一种。
第六方面，本发明提供了一种上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗糖尿病的药物中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗肥胖症的药物中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗高血脂的药物中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗高胆固醇血症的药物中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗癌症的药物中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗衰老症的药物中的应用；
优选地，所述癌症包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌或子宫内膜癌中的至少一种。
第七方面，本发明提供了一种药物，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐中的至少一种。
第八方面，本发明提供了一种上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备抗衰老剂中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在杀菌中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在消毒中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在农产品防护中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在不对称化学合成中的应用。
第九方面，本发明提供了一种抗衰老剂，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐；
或，一种杀菌剂，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐；
或，一种消毒剂，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐；
或，一种农产品防护剂，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐；
或，一种催化剂，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的化合物为手性化合物，该化合物具有良好的降血糖、降血脂、抗衰老、抗肿瘤、杀菌、消毒和农产品防护作用，还可在不对称化学合成中作为催化剂来实现手性催化，有助于阐明双胍类药物的作用机制，从而开发出新一代疗效更高、副作用更小、用量更低的双胍类药物。
附图说明
图1为实施例1制备得到的化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍盐酸盐的质谱图；
图2为实施例1制备得到的化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍盐酸盐的1H核磁共振图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。
根据本发明的一个方面，提供了一种化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍，所述化合物具有式(1)所示的结构：
Figure BDA0002342731850000081
上述化合物为手性化合物，该化合物具有潜在的降血糖、降血脂、抗衰老、抗肿瘤、杀菌、消毒和农产品防护作用。该化合物还可作为工具药，用以阐明双胍类药物的作用机制，有助于开发出新一代疗效更高、副作用更小、用量更低的双胍类药物。此外，该化合物还可在不对称化学合成中作为催化剂来实现手性催化。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍的制备方法，包括：在溶剂和任选的催化剂存在的条件下，将(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺和/或(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐，与二氰二胺加热反应，得到所述化合物。
该方法工艺科学合理，可得到所述化合物，该化合物具有潜在的降血糖、降血脂、抗衰老、抗肿瘤、杀菌、消毒和农产品防护作用，还可在不对称化学合成中作为催化剂来实现手性催化。
上述方法包括以下三种情况中的任意一种，在溶剂和任选的催化剂存在的条件下：
(1)将(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺与二氰二胺加热反应；
(2)将(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐与二氰二胺加热反应；
(3)将(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐与二氰二胺加热反应。
在一种优选的实施方式中，溶剂包括水、醇类化合物、腈类化合物或氧杂环类化合物中的至少一种。溶剂包括但不限于水，醇类化合物，腈类化合物，氧杂环类化合物，水和醇类化合物的组合，腈类化合物和氧杂环类化合物的组合，水、醇类化合物和腈类化合物的组合，或醇类化合物、腈类化合物和氧杂环类化合物的组合等。醇类化合物是指含有基团-OH的有机化合物。腈类化合物是指含有基团-CN的有机化合物。氧杂环类化合物是指含有分子中含有杂环结构的有机化合物，构成环的原子除碳原子外，还至少含有一个杂原子，杂原子至少包括一个氧原子。
优选地，醇类化合物包括C1-C5的醇，C1-C5的醇优选包括乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇或异戊醇中的至少一种。C1-C5的醇是指碳原子数为1、2、3、4或5个的醇。C1-C5的醇包括但不限于乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，正戊醇，异戊醇，乙醇和正丙醇的组合，异丙醇和正丁醇的组合，正丁醇和异丁醇的组合，乙醇、正丙醇和异丙醇的组合，或异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇的组合等。
优选地，腈类化合物包括C2-C5的腈类化合物，C2-C5的腈类化合物优选包括乙腈。C2-C5的腈类化合物是指碳原子数为2、3、4或5个的腈类化合物。
优选地，氧杂环类化合物包括氧原子数为1-3个的氧杂环类化合物，优选包括四氢呋喃和/或二氧六环。
在一种优选的实施方式中，催化剂包括无机酸、有机酸或金属盐中的至少一种。催化剂包括但不限于无机酸，有机酸，金属盐，无机酸和有机酸的组合，有机酸和金属盐的组合，无机酸和金属盐的组合，或无机酸、有机酸和金属盐的组合等。
优选地，无机酸包括盐酸和/或硫酸。
优选地，有机酸包括甲磺酸和/或对甲苯磺酸。
优选地，金属盐包括氯化铝、氯化锌或硫酸铜中的至少一种。金属盐包括但不限于氯化铝，氯化锌，硫酸铜，氯化铝和氯化锌的组合，氯化锌和硫酸铜的组合，氯化铝和硫酸铜的组合，或氯化铝、氯化锌和硫酸铜的组合等。
在一种优选的实施方式中，溶剂和催化剂包括以下几种组合中的任意一种：
(a)溶剂包括正丁醇，催化剂包括盐酸和/或氯化铝；
(b)溶剂包括水，催化剂包括硫酸铜；
(c)溶剂包括四氢呋喃和/或乙醇，催化剂包括氯化铁和/或氯化锌；
(d)溶剂包括乙醇，催化剂包括盐酸。
当溶剂和催化剂为以上几种组合中的任意一种时，对反应物的溶解和催化效果更好，反应更为彻底。
在一种优选的实施方式中，(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐包括(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐酸盐和/或(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的硫酸盐。
优选地，(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐的制备方法包括：将(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺溶于所述溶剂中，然后与酸反应，最后去除溶剂，得到(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐。该方法工艺简单，可得到(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐，以便用于(S)-1-(1-萘基)乙基双胍的制备。
可选地，(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺与酸的摩尔比为1：1。
在一种优选的实施方式中，反应温度为60-180℃，优选为90-140℃。上述反应温度典型但非限制的为60、70、80、90、100、110、120、130或140℃。当反应温度在上述范围内时，可使反应物完全溶解，并充分混合、反应，加快反应速率，提高转化率。
优选地，反应时间为0.1-48h，优选为0.5-24h。上述反应时间典型但非限制的为0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46或48h。当反应时间在以上范围内时，原料能充分反应并转化为(S)-1-(1-萘基)乙基双胍。
在一种优选的实施方式中，反应时溶液的pH为1-7。该“溶液”是指所有物质混合后所形成的液体，包括溶剂、催化剂、二氰二胺和(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺(或(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐)等。当pH在1-7时，反应更容易进行。
优选地，采用酸、酸式盐、碱或碱式盐中的至少一种对反应时溶液的pH进行调节。酸式盐是指水溶液呈酸性的盐，碱式盐是指水溶液呈碱性的盐。可选地，采用酸、酸式盐、碱、碱式盐、酸和酸式盐的组合或碱和碱式盐的组合等对反应时溶液的pH进行调节。
优选地，酸包括无机酸和/或有机酸，无机酸优选包括盐酸、硫酸或磷酸中的至少一种，有机酸优选包括甲磺酸和/或对甲苯磺酸。无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、盐酸和硫酸的组合，硫酸和磷酸的组合，盐酸和磷酸的组合，或盐酸、硫酸和磷酸的组合等。
优选地，酸式盐包括磷酸二氢钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的至少一种。酸式盐包括但不限于磷酸二氢钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸二氢钠和碳酸氢钠的组合，碳酸氢钠和碳酸氢钾的组合，磷酸二氢钠和碳酸氢钾的组合，或磷酸二氢钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾的组合等。
优选地，碱包括氢氧化钠和/或氢氧化钾。
优选地，碱式盐包括碳酸钠和/或碳酸钾。
在一种优选的实施方式中，在反应之后还包括提取的步骤，然后得到所述化合物。
优选地，提取包括结晶、制备色谱分离或硅胶柱分离中的至少一种。提取包括但不限于结晶，制备色谱分离，硅胶柱分离，结晶和制备色谱分离的组合，制备色谱分离和硅胶柱分离的组合，结晶和硅胶柱分离的组合，或结晶、制备色谱分离和硅胶柱分离的组合等。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述化合物的可药用盐。
在一种优选的实施方式中，所述化合物的可药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、苹果酸盐或苯甲酸盐中的至少一种。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述化合物的对映异构体(R)-1-(1-萘基)乙基双胍，所述对映异构体具有式(2)所示的结构：
Figure BDA0002342731850000121
上述对映异构体的制备方法包括：在溶剂和任选的催化剂存在的条件下，将(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺和/或(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的盐，与二氰二胺加热反应，得到所述对映异构体。该方法中除采用(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺和(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的盐分别替代(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺和(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐之外，其余步骤、试剂和参数的选择与化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍的制备方法中的相同。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述对映异构体的可药用盐。
在一种优选的实施方式中，所述对映异构体的可药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或苯甲酸盐中的至少一种。
需要说明的是，上述“化合物的可药用盐”或“对映异构体的可药用盐”采用本领域常用的盐的方法进行制备即可，例如包括但不限于以下几种方法中的任意一种：(1)将化合物与酸直接混合；(2)将化合物或酸中的一种溶解于溶剂或水化溶剂中，然后将所得溶液与其他要素混合；(3)将化合物和酸分别溶解在溶剂或水化溶剂中，然后将其混合。上述“化合物”是指化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍或其对映异构体。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗糖尿病的药物中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗肥胖症的药物中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗高血脂的药物中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗高胆固醇血症的药物中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗癌症的药物中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备治疗衰老症的药物中的应用。
优选地，所述癌症包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌或子宫内膜癌中的至少一种。
需要说明的是，上述“治疗”包括暂时或永久性缓解症状、消除症状起因及预防或减少症状发生等。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐中的至少一种。该药物具有良好的治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、癌症或衰老症的作用。
需要说明的是，该药物中除包括上述物质外，还可包含至少一种可药用载体(或称为可药用赋形剂)，可药用载体的量采用本领域常用的即可，本发明对此不做特别限制，只要不影响上述物质药效的发挥且无毒无刺激性即可；另外也可包含至少一种辅剂(如崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂或光亮剂等)，以将其配制成适当的形式(例如崩解剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或注射剂等)以方便服用。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在制备抗衰老剂中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在杀菌中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在消毒中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在农产品防护中的应用；
或，上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐在不对称化学合成中的应用。
根据本发明的另一方面，提供了一种抗衰老剂，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐；
或，一种杀菌剂，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐；
或，一种消毒剂，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐；
或，一种农产品防护剂，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐；
或，一种催化剂，包括上述化合物、上述化合物的可药用盐、上述化合物的对映异构体或上述对映异构体的可药用盐。
上述“农产品防护剂”是指能够保护农产品不受病菌或病毒损害的产品。
下面结合实施例和对比例对本发明做进一步详细的说明。
实施例1
化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍盐酸盐的制备方法：
(1)在反应瓶中，加入正丁醇80mL、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐12g、二氰二胺4.9g；
(2)升温，回流反应6小时；
(3)将反应物降温至5℃搅拌5小时，过滤，正丁醇洗涤，干燥得9.3g产品，收率55.1％(以(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐为起始原料计算所得的摩尔收率)。
MS：m/z，256.1(M+1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝9.7,7.9Hz,2H),7.96(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.46(m,4H),7.01(s,4H),6.92(s,2H),5.68(d,J＝8.3Hz,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H)(由图2得知)。
图1为本实施例所得(S)-1-(1-萘基)乙基双胍的质谱图，可以看出，在m/z 256.1处出现了特征峰(m+1)，该特征峰即为(S)-1-(1-萘基)乙基双胍分子量加1的特征峰，说明合成得到了所需的(S)-1-(1-萘基)乙基双胍。
实施例2
化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍盐酸盐的制备方法：
(1)在反应瓶中，加入正丁醇80mL、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺10g、二氰二胺4.9g、30％盐酸5ml；
(2)升温，回流反应6小时；
(3)将反应物降温至5℃搅拌5小时，过滤，正丁醇洗涤，干燥得6.9g产品，收率(由(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺计算)40.4％。
实施例3
化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍盐酸盐的制备方法：
(1)在反应瓶中，加入四氢呋喃100mL、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺10g、二氰二胺4.9g、氯化铁7.8g；
(2)升温，回流反应24小时；
(3)将反应物降温至10℃，加入30％盐酸15ml搅拌5小时，过滤，正丁醇洗涤，干燥得6.1g产品，收率(由(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺计算)35.8％。
实施例4
化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍盐酸盐的制备方法：
(1)在反应瓶中，加入异丙醇100mL、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺10g、二氰二胺4.9g、30％盐酸4ml；
(2)升温，回流反应24小时；
(3)浓缩至干，加入正丁醇60mL；
(4)将反应物降温至5℃搅拌5小时，过滤，正丁醇洗涤，干燥得5.8g产品，收率(由(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺计算)34.0％。
实施例5
化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍盐酸盐的制备方法：
(1)在反应瓶中，加入二氧六环90ml，水10mL、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺10g、二氰二胺4.9g、30％盐酸5ml；
(2)升温，回流反应24小时；
(3)浓缩至干，加入正丁醇60mL；
(4)将反应物降温至5℃搅拌5小时，过滤，正丁醇洗涤，干燥得7.4产品，收率(由(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺计算)43.4％。
实施例6
化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍盐酸盐的制备方法：
(1)在反应瓶中，加入正丁醇80mL、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺10g、二氰二胺4.9g；
(2)用30％盐酸调pH至2～3；
(3)升温，回流反应6小时；
(4)将反应物降温至5℃搅拌5小时，过滤，正丁醇洗涤，干燥得9.9g产品，收率(由(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺计算)58.1％。
实施例7
化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍盐酸盐的制备方法：
(1)在反应瓶中，加二氧六环80mL，水20ml、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺10g、二氰二胺4.9g；
(2)用30％盐酸调pH至2～3；
(3)升温，回流反应24小时；
(4)将反应物降温至5℃搅拌5小时，过滤，正丁醇洗涤，干燥得9.5g产品，收率(由(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺计算)55.8％。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍，其特征在于，所述化合物具有式(1)所示的结构：
Figure FDA0002342731840000011
2.权利要求1所述的化合物(S)-1-(1-萘基)乙基双胍的制备方法，其特征在于，包括：在溶剂和任选的催化剂存在的条件下，将(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺和/或(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐，与二氰二胺加热反应，得到所述化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶剂包括水、醇类化合物、腈类化合物或氧杂环类化合物中的至少一种；
优选地，醇类化合物包括C1-C5的醇，C1-C5的醇优选包括乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇或异戊醇中的至少一种；
优选地，腈类化合物包括C2-C5的腈类化合物，C2-C5的腈类化合物优选包括乙腈；
优选地，氧杂环类化合物包括氧原子数为1-3个的氧杂环类化合物，优选包括四氢呋喃和/或二氧六环；
优选地，催化剂包括无机酸、有机酸或金属盐中的至少一种；
优选地，无机酸包括盐酸和/或硫酸；
优选地，有机酸包括甲磺酸和/或对甲苯磺酸；
优选地，金属盐包括氯化铝、氯化锌或硫酸铜中的至少一种；
优选地，溶剂和催化剂包括以下几种组合中的任意一种：
(a)溶剂包括正丁醇，催化剂包括盐酸和/或氯化铝；
(b)溶剂包括水，催化剂包括硫酸铜；
(c)溶剂包括四氢呋喃和/或乙醇，催化剂包括氯化铁和/或氯化锌；
(d)溶剂包括乙醇，催化剂包括盐酸；
优选地，(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐包括(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐酸盐和/或(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的硫酸盐；
优选地，(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐的制备方法包括：将(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺溶于所述溶剂中，然后与酸反应，最后去除溶剂，得到(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的盐；
优选地，反应温度为60-180℃，优选为90-140℃；
优选地，反应时间为0.1-48h，优选为0.5-24h；
优选地，反应时溶液的pH为1-7；
优选地，采用酸、酸式盐、碱或碱式盐中的至少一种对反应时溶液的pH进行调节；
优选地，酸包括无机酸和/或有机酸，无机酸优选包括盐酸、硫酸或磷酸中的至少一种，有机酸优选包括甲磺酸和/或对甲苯磺酸；
优选地，酸式盐包括磷酸二氢钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的至少一种；
优选地，碱包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；
优选地，碱式盐包括碳酸钠和/或碳酸钾；
优选地，在反应之后还包括提取的步骤，然后得到所述化合物；
优选地，提取包括结晶、制备色谱分离或硅胶柱分离中的至少一种。
4.权利要求1所述的化合物的可药用盐；
优选地，所述化合物的可药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、苹果酸盐或苯甲酸盐中的至少一种。
5.权利要求1所述的化合物的对映异构体(R)-1-(1-萘基)乙基双胍，所述对映异构体具有式(2)所示的结构：
Figure FDA0002342731840000031
6.权利要求5所述的对映异构体的可药用盐；
优选地，所述对映异构体的可药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或苯甲酸盐中的至少一种。
7.权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在制备治疗糖尿病的药物中的应用；
或，权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在制备治疗肥胖症的药物中的应用；
或，权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在制备治疗高血脂的药物中的应用；
或，权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在制备治疗高胆固醇血症的药物中的应用；
或，权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在制备治疗癌症的药物中的应用；
或，权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在制备治疗衰老症的药物中的应用；
优选地，所述癌症包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌或子宫内膜癌中的至少一种。
8.药物，包括权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐中的至少一种。
9.权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在制备抗衰老剂中的应用；
或，权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在杀菌中的应用；
或，权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在消毒中的应用；
或，权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在农产品防护中的应用；
或，权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐在不对称化学合成中的应用。
10.一种抗衰老剂，包括权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐；
或，一种杀菌剂，包括权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐；
或，一种消毒剂，包括权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐；
或，一种农产品防护剂，包括权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐；
或，一种催化剂，包括权利要求1所述的化合物、权利要求4所述的化合物的可药用盐、权利要求5所述的化合物的对映异构体或权利要求6所述的对映异构体的可药用盐。
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