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CN110974793A - 一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法 Download PDF

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CN110974793A CN201911365865.7A CN201911365865A CN110974793A CN 110974793 A CN110974793 A CN 110974793A CN 201911365865 A CN201911365865 A CN 201911365865A CN 110974793 A CN110974793 A CN 110974793A
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tablet
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张贵民
刘仁涛
朱子
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Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙的药物组合物、片剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明瑞舒伐他汀钙的组合物主要含有瑞舒伐他汀钙原料和稳定剂，且两者按照一定配比配制而成，该组合物与药用辅料干法制粒压片后可以制备瑞舒伐他汀片剂，本发明通过合理添加药用辅料显著改善制剂的稳定性，片剂稳定性与现有片剂相比稳定性效果显著且制剂制备工艺简单，原料价格低廉，适合工业化大规模生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的药物组合物、片剂及其制备方法。
背景技术
血管疾病是人类常见疾病，该类疾病发病患者数量多而且发病死亡率逐年升高，根据世界卫生组织的统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病，我国是血管疾病高发的国家，心脑血管疾病发生率高达8％，死亡率接近总死亡率的50％；平均每20秒钟就有一人因心脑血管疾病死亡，心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，其中主要以动脉粥样硬化为主，主要表现为高血脂症。
高血脂症是指血清中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)过高和(或)血清高密度脂蛋白(HDL)过低的一种全身脂代谢异常。20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。而近年来，相继开发上市的新型他汀类调脂药物，能够有效的降低血清低密度脂蛋白(LDL-C)血胆固醇，从1994年以来，相继发表了5项具有里程碑意义的大规模临床研究(4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexsCAPS)，其结果都一致证实：应用他汀类降脂药物能明显降低血浆胆固醇(主要是LDL-C)水平，同时能显著降低冠心病人群和非冠脉事件发生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL-C已成为冠心病防治的重要措施之一。
瑞舒伐他汀钙(RosuvastatinCalcium)为日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1998年4月转让给英国Zeneca公司，并且命名为瑞舒伐他汀。1999年2月在美国完成了该药的I期，IIa期与IIb期临床验证，并加速了III期临床验证。2000年12月AstraZeneca将瑞舒伐他汀的商品名定为Crestortm。瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。
瑞舒伐他汀在治疗杂合子家庭遗传高脂血症病人的效果强于阿伐他汀，其在降低LDL-C(极低密度脂蛋白胆固醇)上的效果优于辛伐他汀和普伐他汀，另外其不仅能降低低密度脂蛋白(LDL)的含量，同时也可使有益于人体的高密度脂蛋白(HDL)的含量增加14％，综合分析，其降脂效果在众多抗血脂药物中最好，被业内称为“超级他汀”，因此对其进行研究与改良具有深远的意义。
瑞舒伐他汀钙的化学名：双-(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2∶1)，结构式为：
Figure BDA0002338391380000021
由于瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，尤其是碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合生成内酯，因此在较高温度或较高湿度环境中，瑞舒伐他汀钙很容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而给制剂生产和储存造成困难。由此可见，通过辅料成分的选择和制备工艺研究制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀钙制剂显得尤为重要。
现有技术中，CN102860994A描述了一种瑞舒伐他汀钙片，由片芯和包衣层组成，其特征在于：所述片芯由瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂组成，所述乳糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖，所述微晶纤维素为流通蒸汽干燥微晶纤维素或喷雾干燥微晶纤维素。该技术方案主要通过制备包衣层的形式来提升稳定性。
专利WO2008035128描述了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，其中，以氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝作为稳定剂。该发明主要易吸水的成分作为辅料，通过自身易吸湿的性质为原料药提供干燥环境，防止瑞舒伐他汀钙的降解。
WO02089788描述了包含他汀的药物组合物，通过加入氨基糖(例如N-甲基-葡萄糖胺)来提供其稳定性。根据说明书，与无机碱土金属盐相比，氨基糖的优点为其不会刺激肠粘膜。
中国专利CN200710024860.9和CN00122484.0中均采用湿法制粒制备该片剂，由于湿法制粒增加了瑞舒伐他汀在湿热环境下的暴露时间，因此杂质产生量明显增多且湿法制粒要经过高温干燥，对产品的质量产生不良影响。
CN1091634A中公开了一种含有他汀化合物的稳定药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质(例如碳酸盐或碳酸氢盐)来达到稳定作用。
在WO0154668、WO0154669或US6316460等专利说明书中对市售(以Crestor为商品名)的药物组合物进行了描述，根据这些描述，仅通过用pH辅助化剂不能完成包含瑞舒伐他汀钙的稳定药物组合物的制备，而是还需要存在多价金属盐来防止形成内酯和氧化分解产物。
在该药物组合物中，用多价金属(Ca、mg、Zn、Al、Fe及其组合)的无机盐作为稳定添加剂，例如硅酸铝、硅酸镁、正磷酸钙、正磷酸镁和正磷酸铝。所述的市售(以Crestor为商品名)药物组合物包含磷酸钙作为稳定剂。这种方法在增加制剂稳定性的同时，却给制剂带来了杂质含量增加较快的问题。
综上所述，目前提升瑞舒伐他汀钙制剂稳定性的方法主要为调节pH、制备成特定剂型以及形成包衣，调节pH通常要加入氢氧化钠等碱性物质，部分需要配合使用重金属离子，重金属离子对人体具有众多的不良作用，最显著的是多种金属离子均有导致便秘的不良反应，另外高血脂患者中老年人占有较大比例，采用氢氧化钠等碱性物质，众所周知老年人的胃酸分泌能力下降，长期服用含有碱性的药物会进一步增加胃酸的pH值，引起消化不良，尾部不适等症状，另外碱性物质迅速崩解会对胃肠道造成腐蚀损伤，对胃溃疡患者极为不利，采用薄膜包衣的形式会进一步提升制备工艺的难度，不利于大规模工业化生产。
综上所述，急需要研发一种对人体不良反应小，制备工艺简单并且显著提升瑞舒伐他汀钙制剂稳定性的药物组合物，经过长期的研究摸索，最终研发出采用特定的药物组合物制备的瑞舒伐他汀钙制剂的稳定性显著提升，并且在存储、高温以及强光条件下降解产物增加幅度小，有较长的货架期，同时制备工艺简单适合大规模的工业化生产，该瑞舒伐他汀组合物的出现解决了瑞舒伐他汀钙制剂稳定性的问题。为该药物在临床中国的应用具有显著的推进作用。
发明内容
鉴于现有技术存在的不足，本发明人通过对制剂辅料以及制备工艺进一步优化，提供一种稳定性好，副作用小，制备方法简单的瑞舒伐他汀组合物及其片剂。
为解决现有技术存在的问题，达到本发明预期的效果，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种瑞舒伐他汀钙的药物组合物，含有瑞舒伐他汀钙和稳定剂，其中瑞舒伐他汀钙与稳定剂的质量比为1:0.01～0.08，优选瑞舒伐他汀钙与稳定剂的质量比为1:0.01～0.05，更优选为1:0.02-0.05，采用的稳定剂包括二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、柠檬酸钙、β环糊精中的任意一种或几种，优选为二丁基羟基甲苯。
本发明提供的药物组合物还含有填充剂，其中瑞舒伐他汀钙与填充剂的质量比为1:10-15，优选为1:12，同时采用的药物组合物还含有崩解剂和润滑剂，并且组合物中各组分质量比如下：
Figure BDA0002338391380000041
更优选的，该药物组合物各组分的质量比还可以为：
Figure BDA0002338391380000042
以上组分中所述填充剂为预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠中的任意一种或几种，；所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选为硬脂富马酸钠。
优选各个组分的配比为：
Figure BDA0002338391380000043
一种瑞舒伐他汀片剂，该片剂含有以上所述的药物组合物。该瑞舒伐他汀钙片剂采用干法制粒压片，所述干法制粒压片的制备方法包含以下步骤：
(1)称取处方量的药用辅料与瑞舒伐他汀钙，将瑞舒伐他汀钙、稳定剂、填充剂、崩解剂混合均匀，干法制粒；
(2)将所制备的颗粒与润滑剂混合均匀压片。
采用本发明组合物制备的制剂不限于片剂，也可以为胶囊剂、分散片等口服制剂。
本发明通过采用如上技术方案显著改善了瑞舒伐他汀钙片剂的稳定性，制剂稳定性超越原研药品。
本发明所得片剂颜色稳定，货架期长，组分含量均一并且片剂制备工艺简单，十分适合大规模工业化生产；
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的实施例方式并不受下述实施例的限制，其他的任何在本发明实质的基础上所作的进一步改变、修饰、替代、组合以及简化均应视为等效替换，包含在本发明的能保护范围之内。
以下实施例中瑞舒伐他汀钙以及其他药用辅料购自山东新时代药业有限公司，
实施例1：瑞舒伐他汀钙片
处方组成1000片
成分 重量(g)
瑞舒伐他汀钙 10
二丁基羟基甲苯 0.5
甘露醇 60
微晶纤维素 60
羧甲淀粉钠 7
硬脂富马酸钠 1
制备工艺：
取处方量的瑞舒伐他汀钙原料、二丁基羟基甲苯、甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠于混合机中混匀，干法制粒、再加入处方量的硬脂富马酸钠混匀，压片即得。
实施例2：瑞舒伐他汀钙片
制备1000片的处方
Figure BDA0002338391380000051
Figure BDA0002338391380000061
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
实施例3：瑞舒伐他汀钙片
制备1000片的处方
成分 重量(g)
瑞舒伐他汀钙 10
二丁基羟基甲苯 0.5
预胶化淀粉 80
微晶纤维素 60
羧甲淀粉钠 7
硬脂富马酸钠 0.5
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
实施例4：瑞舒伐他汀钙片制备1000片的处方
成分 重量(g)
瑞舒伐他汀钙 10
二丁基羟基甲苯 0.2
甘露醇 70
预胶化淀粉 30
微晶纤维素 50
羧甲淀粉钠 5
硬脂富马酸钠 1
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
对比例1：瑞舒伐他汀钙片制备1000片的处方
成分 重量(g)
瑞舒伐他汀钙 10
丁基羟基茴香醚 1.0
甘露醇 30
微晶纤维素 90
羧甲淀粉钠 7
硬脂酸镁 1
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
对比例2：瑞舒伐他汀钙片制备1000片的处方
成分 重量(g)
瑞舒伐他汀钙 10
谷胱甘肽 0.5
甘露醇 60
预胶化淀粉 70
低取代羟丙纤维素 6
硬脂酸镁 0.5
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
对比例3：瑞舒伐他汀钙片制备1000片的处方
Figure BDA0002338391380000071
Figure BDA0002338391380000081
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
对比例4：瑞舒伐他汀钙片
制备1000片的处方
成分 重量(g)
瑞舒伐他汀钙 10
二丁基羟基甲苯 0.4
甘露醇 70
预胶化淀粉 30
微晶纤维素 50
羧甲淀粉钠 5
二氧化硅 0.2
硬脂酸镁 0.5
制备工艺：
取处方量的瑞舒伐他汀钙原料、二丁基羟基甲苯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠于混合机中混匀，30％乙醇湿法制粒、50℃干燥，再加入处方量的硬脂富马酸钠混匀，压片即得。
对比例5：瑞舒伐他汀钙片
制备1000片的处方
成分 重量(g)
瑞舒伐他汀钙 10
二丁基羟基甲苯 0.4
微晶纤维素 50
羧甲淀粉钠 5
二氧化硅 0.2
硬脂酸镁 0.5
制备工艺：
取处方量的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二丁基羟基甲苯于混合机中混匀，乙醇制粒、50℃干燥。再加入处方量的硬脂酸镁、二氧化硅混匀，压片即得。
市售阿斯利康制药有限公司生产的可定，规格10mg。
1、试验效果对比
表1所得实施例与对比例片剂的基本参量分析
可压性 平均硬度(N) 崩解时(min) 脆碎度
实施例1 较好 73.2 1 符合要求
实施例2 较好 75.1 1 符合要求
实施例3 较好 74.5 2 符合要求
实施例4 较好 73.6 2 符合要求
对比例1 较好 72.1 7 符合要求
对比例2 较好 68.9 6 符合要求
对比例3 较好 70.5 6 符合要求
对比例4 较好 73.9 8 符合要求
对比例5 较好 71.3 10 符合要求
参比制剂 --- 80.25 4 符合要求
由表1知：对比实例的崩解时间比参比制剂、实施例的崩解时间长，影响体内试验的等效性。
2、实施例与对比实施例所得片剂稳定性比较
将实施例与对比实施例制备得到的片剂分别置于高温(60℃)、强光(4500lx)、75±5％的恒温恒湿箱下条件下加速试验3个月，分别于0天、3个月检测有关物质。
表2实施例和对比例加速6个月稳定性的比较
Figure BDA0002338391380000091
Figure BDA0002338391380000101
由表2的数据可以看出，经过加速试验分析结果可以看出，采用本发明制备的片剂在加速试验后产品杂质含量远低于对比实施例与原研药，所得产品质量稳定。同时在经过加速试验后产品总杂仍然符合制剂的药用要求，显著提升了产品存放的期限，有效提升产品的保质期。

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀钙的药物组合物，含有瑞舒伐他汀钙和稳定剂，其特征在于所述瑞舒伐他汀钙与稳定剂的质量比为1:0.01-0.08。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述瑞舒伐他汀钙与稳定剂的质量比为1:0.01-0.05，优选为1:0.02-0.05。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还含有填充剂，所述瑞舒伐他汀钙与填充剂的质量比为1:10-15，优选为1:12。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述稳定剂包括二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、柠檬酸钙、β环糊精中的任意一种或几种。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述组合物还包括崩解剂和润滑剂，其特征在于所述组合物中各组分质量比如下：
Figure FDA0002338391370000011
6.要求3所述的药物组合物，其特征在于所述组合物还包括崩解剂和润滑剂，其特征在于所述组合物中各组分质量比如下：
Figure FDA0002338391370000012
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂为预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠中的任意一种或几种，；所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选为硬脂富马酸钠。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述各组分质量配比如下：
Figure FDA0002338391370000013
Figure FDA0002338391370000021
9.一种瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于含有权利要求1-8任意一项所述药物的组合物。
10.根据权利要求9所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，采用干法制粒压片，其特征在于所述干法制粒压片的制备方法包含以下步骤：
(1)称取处方量的药用辅料与瑞舒伐他汀钙，将瑞舒伐他汀钙、稳定剂、填充剂、崩解剂混合均匀，干法制粒
(2)将所制备的颗粒与润滑剂混合均匀压片。
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