Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN110963929B - 一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法 - Google Patents

一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110963929B
CN110963929B CN201911170139.XA CN201911170139A CN110963929B CN 110963929 B CN110963929 B CN 110963929B CN 201911170139 A CN201911170139 A CN 201911170139A CN 110963929 B CN110963929 B CN 110963929B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
organic solvent
dimethyl
dioxane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911170139.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN110963929A (zh
Inventor
陶俊钰
詹书胜
赵宏
宋杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ANHUI HEAL STAR PHARMACEUTICAL CO LTD
Original Assignee
ANHUI HEAL STAR PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ANHUI HEAL STAR PHARMACEUTICAL CO LTD filed Critical ANHUI HEAL STAR PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority to CN201911170139.XA priority Critical patent/CN110963929B/zh
Publication of CN110963929A publication Critical patent/CN110963929A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110963929B publication Critical patent/CN110963929B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法，以4‑羟基‑3‑羟甲基苯乙酮作起始原料，经环氧保护、氧化、还原胺化、脱保护成盐制得盐酸沙丁胺醇。本发明反应全程无溴化过程，避免使用高危试剂，环境污染小、设备要求低、操作简便、反应条件温和、步骤精简、生产成本低，适合工业化生产。

Description

一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法
技术领域
本发明涉及沙丁胺醇的制备方法，具体是一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法。
背景技术
支气管哮喘(bronchialasthma)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症为特征的异质性疾病，是严重危害人类健康的常见疾病之一。近年来，随着对支气管哮喘发病机制认知的不断深化，哮喘病的药物治疗与研究有了重要进展。
沙丁胺醇(salbutamol)作为一种短效β2肾上腺素能受体激动剂，能够有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛，适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症。
沙丁胺醇最初于1962年由英国人发现，由英国葛兰素公司开发上市；1988年在国内注册生产，用于治疗可逆性支气管阻塞。近几年，沙丁胺醇以其良好的药效在世界药品市场的销售额均名列前20位，已然成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的首选药物,并且在临床上还有多种新用途。
沙丁胺醇(CAS：18559-94-9)的合成方法较多，合成路线主要有以下几类：
1、以水杨醛类化合物为起始原料
Figure GDA0003800625760000021
此合成路线反应结构简单，但存在以下缺点：⑴水杨醛中的醛基有致钝效应，使得傅-克酰基化反应在一定程度上受阻；⑵原料溴乙酰氯不易得且价格昂贵；⑶第二步氨基亲核取代使用一级胺叔丁胺，容易生成三级胺化物，导致该步收率降低，工艺杂质增加；⑷起始物料中的酚羟基没有进行保护，容易被氧化剂氧化，产生工艺杂质。
2、以对羟基苯甲醛类化合物为起始原料
Figure GDA0003800625760000022
此合成路线反应步骤繁杂，路线较长，降低了总体收率；同时，中间体环氧化物在进行氨基亲核取代过程中，容易生成伯醇工艺杂质。
3、以对羟基苯乙酮类化合物为起始原料
Figure GDA0003800625760000023
此合成路线(a)反应结构简单，操作路线较短，席夫碱、醛基可以同时被较安全的硼氢化钠很好地还原，避免了重金属的污染；但对酚羟基没有进行保护，容易产生氧化杂质，且酯基还原成醇还用到了剧毒、易爆的硼烷硫醚。
Figure GDA0003800625760000031
此合成路线(b)虽然用苄基保护了酚羟基，但依然使用剧毒、易爆的硼烷硫醚，且只能还原酯基，苄氧基须另外还原，增加了去保护工序，增加了重金属污染的风险，提高了生产成本。
Figure GDA0003800625760000032
此合成路线(c)用到了剧毒的液溴，对环境污染严重，对设备腐蚀性大，且在溴代过程容易产生多溴代物工艺杂质；苄基须另外还原，增加了去保护工序，增加了重金属污染的风险，提高了生产成本。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法，避免使用高危剧毒试剂，步骤精简，对设备要求低，操作简单，环境污染较小。
一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法，包括以下步骤：
1、环氧保护：式1化合物4-羟基-3-羟甲基苯乙酮与2,2-二甲氧基丙烷在催化剂作用下环合制得式2化合物1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙酮；
Figure GDA0003800625760000041
2、氧化：式2化合物1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙酮与二甲基亚砜在催化剂作用下氧化制得式3化合物1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙酮醛；
Figure GDA0003800625760000042
3、还原胺化：式3化合物1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙酮醛先后与叔丁胺和还原剂还原胺化制得式4化合物2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇；
Figure GDA0003800625760000051
4、脱保护成盐：式4化合物2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇加盐酸脱保护成盐制得盐酸沙丁胺醇。
Figure GDA0003800625760000052
进一步的，所述步骤1选用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，所选溶剂体积用量为式1化合物质量的2-5倍；所述步骤1中的催化剂为对甲基苯磺酸、乙酸、硫酸中的任意一种，所选催化剂用量为式1化合物质量的0.05-0.5倍；反应温度控制在20-120℃。
进一步的，所述步骤2中的有机溶剂二甲基亚砜的体积用量为式2化合物质量的2-5倍；所述步骤2中的催化剂为氢溴酸、氢碘酸、碘单质、盐酸中的任意一种，所选催化剂摩尔用量为式2化合物摩尔量的1-5倍；反应温度控制在20-90℃。
进一步的，所述步骤3选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的任意一种，所选有机溶剂体积用量为式3化合物质量的2-5倍；所述步骤3中叔丁胺摩尔用量为式3化合物摩尔量的1-1.5倍；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠中的任意一种，还原剂摩尔用量为式3化合物摩尔量的1-3倍；加入叔丁胺和还原剂时，温度控制在0-10℃，然后控制反应温度在20-120℃。
进一步的，所述步骤4选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任意一种，所选有机溶剂体积用量为式4化合物质量的5-8倍，式4化合物分散于其中，再滴加有机溶剂的氯化氢溶液；所述氯化氢溶液中氯化氢摩尔含量为式4化合物摩尔量的1-5倍；滴加有机溶剂的氯化氢溶液时，温度控制在0-10℃，然后控制反应温度在20-90℃。
本发明的有益效果：反应全程无溴化过程，避免使用高危试剂，环境污染小、设备要求低、操作简便、反应条件温和、步骤精简、生产成本低，适合工业化生产。
附图说明
图1为盐酸沙丁胺醇的HPLC纯度分析图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明的实施例是为了示例和描述起见而给出的，而并不是无遗漏的或者将本发明限于所公开的形式。很多修改和变化对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述实施例是为了更好说明本发明的原理和实际应用，并且使本领域的普通技术人员能够理解本发明从而设计适于特定用途的带有各种修改的各种实施例。
实施例1
一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法，包括以下步骤：
1、合成1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙酮
⑴将4-羟基-3-羟甲基苯乙酮33.23g与催化量的对甲基苯磺酸(催化剂)3.23g加入到250mL的三口烧瓶中，然后加入100mL二氯甲烷(有机溶剂)搅拌溶解至淡黄色反应液。
⑵在室温下将2,2-二甲氧基丙烷41.49g与60mL二氯甲烷(有机溶剂)形成的混合溶液缓慢滴加到反应液中，继续搅拌至反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应体系至弱碱性，静置分层，分出有机层，有机相分别用饱和氯化钠水溶液、水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，浓缩、真空干燥得到淡黄色油状液体38.34g，收率93％。
1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ：1.49(s，6H)；2.50(s，3H)；4.62(s，2H)；6.98～7.70(m，3H)；ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝207.1018[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(207.1021)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内。
2、合成1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙酮醛
将1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙酮30.00g，加入到250mL的三口烧瓶中，再加入120mL二甲基亚砜(有机溶剂)溶解，于20-30℃加入22.15g碘单质(催化剂)，然后升温至60-70℃反应4-5小时至完全，降至室温后加入冰水中，用二氯甲烷等有机溶剂萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液、氯化钠溶液、水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，浓缩、真空干燥得到产物黄色油状液体27.08g，收率84.8％。
1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ：1.52(s，6H)；4.53(s，2H)；7.09～7.65(m，3H)；9.50(s，1H)；ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝221.0808[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(221.0814)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内。
3、合成2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇
将1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙酮醛25.00g加入到250mL的三口烧瓶中，加入100ml无水乙醇(有机溶剂)溶解，于0-10℃加入10.10g叔丁胺(催化剂)，体系呈红色澄清液，然后升温至70-80℃回流反应2-3小时至完全，降至室温后，然后于0-10℃分批加入8.59g硼氢化钠(还原剂)，加毕，于室温反应1-2小时至完全，减压浓缩蒸除乙醇，并用二氯甲烷等溶剂萃取，有机相用饱和氯化钠溶液、水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥、过滤硫酸钠，浓缩、真空干燥后得到产物黄色固体25.37g，收率80.0％。
1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ：1.20(s，9H)；1.49(s，6H)；2.90～3.15(m，2H)；4.59(s，2H)；4.87(m，1H)；6.80～7.25(m，3H)；ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝280.1907[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(280.1913)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内。
4、合成盐酸沙丁胺醇
将2-(叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧六环-6-基)乙醇25.00g和100mL无水乙醇(有机溶剂)加入到250mL三口烧瓶中，搅拌形成黄色澄清液，在氮气保护下，将体系冷却至0-10℃，保持该温度，将15mL HCl/乙醇溶液(33％质量分数)缓慢地滴加到体系中(大约10分钟滴完)，加毕，升温至回流搅拌1-2小时，降温析晶，过滤，滤饼用12mL冷的无水乙醇洗涤，真空干燥，得到沙丁胺醇盐酸盐17.27g，性状为白色固体，收率70.1％。
1H-NMR(400Mz，D2O)δ：1.30(s，9H)；3.15～3.23(m，2H)；4.68(s，2H)；4.85～4.91(m，1H)；6.85～7.32(m，3H)；HPLC纯度为99.879％，参照图1和表1。
检测器A Ch1 230nm
峰# 保留时间 面积 高度 面积％ USP峰宽 理论塔板# 分离度 拖尾因子
1 7.674 144881460 11862741 99.879 0.557 3034 0.000 2.028
2 11.404 8104 424 0.006 0.518 7749 6.936 0.907
3 13.420 1660 84 0.001 0.511 11049 3.919 1.292
4 16.958 3263 133 0.002 1.406 2327 3.692 0.000
5 17.684 38062 1139 0.026 0.900 6183 0.629 0.000
6 18.866 124921 3786 0.086 0.885 7272 1.325 0.989
总计 145057470 11868307 100.000
表1
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域及相关领域的普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应属于本发明保护的范围。

Claims (7)

1.一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，式1化合物4-羟基-3-羟甲基苯乙酮与2,2-二甲氧基丙烷在催化剂1的作用下环合制得式2化合物1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮；催化剂1为对甲基苯磺酸、乙酸、硫酸中的任意一种，所选催化剂用量为式1化合物质量的0.05-0.5倍；反应温度控制在20-120℃；
Figure FDA0003800625750000011
步骤2，式2化合物1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮与二甲基亚砜在催化剂2的作用下氧化制得式3化合物1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮醛；催化剂2为氢溴酸、氢碘酸、碘单质、盐酸中的任意一种，所选催化剂摩尔用量为式2化合物摩尔量的1-5倍；反应温度控制在20-90℃；
Figure FDA0003800625750000012
步骤3，式3化合物1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮醛先后与叔丁胺和还原剂还原胺化制得式4化合物2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠中的任意一种，还原剂摩尔用量为式3化合物摩尔量的1-3倍；加入叔丁胺和还原剂时，温度控制在0-10℃，然后控制反应温度在20-120℃；
Figure FDA0003800625750000021
步骤4，式4化合物2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇加盐酸脱保护成盐制得盐酸沙丁胺醇，具体过程为，将式4化合物分散于有机溶剂中，再滴加有机溶剂的氯化氢溶液，滴加有机溶剂的氯化氢溶液时，温度控制在0-10℃，然后控制反应温度在20-90℃。
Figure FDA0003800625750000031
2.根据权利要求1所述的盐酸沙丁胺醇制备方法，其特征在于，所述步骤1在有机溶剂中进行，选用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，所选溶剂体积用量为式1化合物质量的2-5倍。
3.根据权利要求2所述的盐酸沙丁胺醇制备方法，其特征在于，所述步骤2中的有机溶剂二甲基亚砜的体积用量为式2化合物质量的2-5倍。
4.根据权利要求1所述的盐酸沙丁胺醇制备方法，其特征在于，所述步骤3在有机溶剂中进行，选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的任意一种，所选有机溶剂体积用量为式3化合物质量的2-5倍。
5.根据权利要求1或4所述的盐酸沙丁胺醇制备方法，其特征在于，所述步骤3中叔丁胺摩尔用量为式3化合物摩尔量的1-1.5倍。
6.根据权利要求1所述的盐酸沙丁胺醇制备方法，其特征在于，所述步骤4选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任意一种，所选有机溶剂体积用量为式4化合物质量的5-8倍。
7.根据权利要求6所述的盐酸沙丁胺醇制备方法，其特征在于，所述氯化氢溶液中氯化氢摩尔含量为式4化合物摩尔量的1-5倍。
CN201911170139.XA 2019-11-26 2019-11-26 一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法 Active CN110963929B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911170139.XA CN110963929B (zh) 2019-11-26 2019-11-26 一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911170139.XA CN110963929B (zh) 2019-11-26 2019-11-26 一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110963929A CN110963929A (zh) 2020-04-07
CN110963929B true CN110963929B (zh) 2022-10-21

Family

ID=70031655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911170139.XA Active CN110963929B (zh) 2019-11-26 2019-11-26 一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110963929B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114621103B (zh) * 2022-04-02 2024-10-22 河南普瑞制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法
CN114539077B (zh) * 2022-04-07 2023-12-08 南京恒道医药科技股份有限公司 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS48103535A (zh) * 1972-04-13 1973-12-25
GB1458251A (en) * 1973-03-01 1976-12-15 Basf Ag 1-phenyl-2-amino-ethanol derivatives
CA1040658A (en) * 1974-03-29 1978-10-17 Jarkko Ruohonen INDUSTRIAL METHOD FOR PRODUCING .alpha.1-TERT.-BUTYLAMINO-METHYL-4-HYDROXY-M-XYLENE-.alpha.1,.alpha.3-DIOLE
US5399765A (en) * 1994-05-23 1995-03-21 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CN1705634A (zh) * 2002-10-24 2005-12-07 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 制备(r)－沙丁胺醇的方法
CN1733701A (zh) * 2005-08-17 2006-02-15 华东师范大学 α－亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法
CN103951568A (zh) * 2014-05-19 2014-07-30 苏州弘森药业有限公司 一种合成沙丁胺醇及其硫酸盐的新工艺
CN104557572A (zh) * 2014-12-30 2015-04-29 上海默学医药科技有限公司 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CN105753721A (zh) * 2016-02-02 2016-07-13 浙江工业大学 一种左旋沙丁胺醇的合成方法
CN106278910A (zh) * 2016-07-18 2017-01-04 浙江工业大学 一种左旋沙丁胺醇的制备方法
CN108863819A (zh) * 2018-06-26 2018-11-23 南京逐陆医药科技有限公司 一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS48103535A (zh) * 1972-04-13 1973-12-25
GB1458251A (en) * 1973-03-01 1976-12-15 Basf Ag 1-phenyl-2-amino-ethanol derivatives
CA1040658A (en) * 1974-03-29 1978-10-17 Jarkko Ruohonen INDUSTRIAL METHOD FOR PRODUCING .alpha.1-TERT.-BUTYLAMINO-METHYL-4-HYDROXY-M-XYLENE-.alpha.1,.alpha.3-DIOLE
US5399765A (en) * 1994-05-23 1995-03-21 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CN1705634A (zh) * 2002-10-24 2005-12-07 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 制备(r)－沙丁胺醇的方法
CN1733701A (zh) * 2005-08-17 2006-02-15 华东师范大学 α－亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法
CN103951568A (zh) * 2014-05-19 2014-07-30 苏州弘森药业有限公司 一种合成沙丁胺醇及其硫酸盐的新工艺
CN104557572A (zh) * 2014-12-30 2015-04-29 上海默学医药科技有限公司 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CN105753721A (zh) * 2016-02-02 2016-07-13 浙江工业大学 一种左旋沙丁胺醇的合成方法
CN106278910A (zh) * 2016-07-18 2017-01-04 浙江工业大学 一种左旋沙丁胺醇的制备方法
CN108863819A (zh) * 2018-06-26 2018-11-23 南京逐陆医药科技有限公司 一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110963929A (zh) 2020-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110963929B (zh) 一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法
US8575395B2 (en) Method for the preparation of cinacalcet and intermediates and impurities thereof
CN111690947B (zh) 三氟甲基化芳基酰胺衍生物的电化学合成方法
JP2012176960A (ja) 精製方法
CN115108925A (zh) 一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法
US9447067B2 (en) Method of preparing intermediate of salmeterol
EP2027103A1 (en) New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
CN108863753B (zh) 一种沙丁胺醇杂质及其合成方法
US20100087545A1 (en) Purification process
CN114409552B (zh) 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法
US7985323B2 (en) Purification process
CN110683941A (zh) 一种富马酸比索洛尔有关杂质及其制备方法和用途
CN102924448A (zh) 生物碱cryptolepine类似物吲哚并喹啉酸化合物及制备方法
CN114605241B (zh) 一种盐酸艾司氯胺酮中间体的制备方法及其中间体
CN101475491A (zh) N-取代的1,2-二苯乙胺类化合物及其合成方法
CN114805200A (zh) 一种盐酸丙卡特罗杂质及其制备方法和用途
CN111217691A (zh) 化合物 1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮、制备方法及其应用
EP4303211B1 (en) Industrial process for the preparation of hexanoic acid, 6(nitrooxy)-,(1s,2e)-3-[(1r,2r,3s,5r)-2-[(2z)-7-(ethylamino)-7-oxo-2-hepten-1-yl]3,5-dihydroxycyclopentyl]-1-(2-phenyl ethyl)-2-propen-1-yl ester and high pure product
EP1100767B1 (de) Phenylethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
Miller et al. Impurity profiling of an alternative pathway to ephedrine/pseudoephedrine and methamphetamine from the precursors benzaldehyde and nitroethane
JP6182507B2 (ja) ２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法
WO2007096904A2 (en) Improved process for the preparation of terbinafine hydrochloride and novel crystalline form of terbinafine
CN108752339B (zh) 一种喹叨啉及其衍生物的合成方法
Katerinopoulos et al. β-Alkoxy-substituted phenethylamines: a family of compounds potentially active at the dopamine and α-adrenergic receptors
CN114656410A (zh) 一种氯硝西泮杂质及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant