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CN110960519B - 含碘羧酸类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

含碘羧酸类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含碘羧酸类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。通过对含碘羧酸抗肿瘤活性研究实验，这些化合物中L4、L5显示出一定程度的抗肿瘤细胞增殖的活性。L4对人类宫颈癌细胞(Hela)和人类肝癌细胞(HepG2)的抑制活性与阳性对照药物5‑氟尿嘧啶基本相当。L5显示出最强的抑制效果，可以同时抑制人类肝癌细胞株(HepG2)、人类肺癌细胞(A549)、人类宫颈癌细胞(Hela)及人类乳腺癌细胞(MCF‑7)的生长，与阳性对照化合物5‑氟尿嘧啶抑制效果基本相当，有潜力在制备抗肿瘤药物中应用。

Description

含碘羧酸类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体是指一种含碘羧酸类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，成为仅次于心血管疾病的第二号“杀手”。2013年初，全国肿瘤登记中心发布的一版《2012中国肿瘤登记年报》表明，中国每年新发癌症病例约312万，因癌症死亡人数超过200万，这意味着每1分钟有6个人被确诊为癌症。目前全国癌症发病趋势严峻，发病率与死亡率呈持续上升趋势。癌症已成为严重威胁人类生命安全和影响人类生活质量的重大问题之一，由此而引发的问题也越来越成为社会经济发展的负担。
目前，肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)，但很大程度上仍是以药物治疗为主。多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等仍缺乏有效药物，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药性。随着社会的科技进步，人类对癌症的认知已逐渐清晰，对某些癌症的预防和早期诊断的方法、技术和理论也日趋成熟，但尚不能完全治愈癌症，只能非常有限地延长癌症病人的存活时间。因此，新型抗肿瘤药物的研发势在必行，不断开发高效低毒的新型抗肿瘤药物，成为当前一项具有重要意义的研究工作。
含碘芳香酸是一类具有生物活性的有机化合物。例如对碘苯甲酸是肉桂酸-4-羟化酶(CINNAMATE 4-HYDROXYLASE)的有效抑制剂,肉桂酸-4-羟化酶是类苯基丙烷途径合成木质素构筑单元的关键酶(Dorien Van de Wouwer,et.al.Plant Physiology,2016,172,198-220)；间碘苯甲酸的金属盐对酿酒酵母、异常汉逊氏酵母、大肠杆菌和枯草芽胞杆菌均表现出较好的抑制活性(P.Koczon,et.al.J.Agric.Food Chem.2001,49,2982-2986)。如2,3,5-三碘苯甲酸(TIBA)是一种优良的植物生长调节剂(颜季琼,et.al.植物生理通讯,1958,3,27-30)。3,5-双(乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酸，又称为泛影酸(diatrizoicacid)，是一种重要的照影剂，配制成泛影钠、泛影葡胺注射液,可用于泌尿系、心血管、脑血管及周围血管的造影(I Charles,et.al.1986,US4567034)。然而含碘羧酸的抗肿瘤活性到目前却未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种含碘羧酸类化合物，包括o-I-C6H4CO2H,(L1)；m-I-C6H4CO2H,(L2)；p-I-C6H4CO2H,(L3)；3-I-4-NH2-C6H3CO2H,(L4)；3,4-I2-C6H3CO2H,(L5)，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的方案中对含碘羧酸类化合物，包括o-I-C6H4CO2H,(L1)；m-I-C6H4CO2H,(L2)；p-I-C6H4CO2H,(L3)；3-I-4-NH2-C6H3CO2H,(L4)；3,4-I2-C6H3CO2H,(L5)的抗肿瘤活性进行了评估。
为实现上述目的，本发明的方案如下：
第一方面，本发明提供一种含碘羧酸类化合物，其特征在于：包括如下：
L1：o-I-C6H4CO2H，
L2：m-I-C6H4CO2H，
L3：p-I-C6H4CO2H，
L4：3-I-4-NH2-C6H3CO2H，和
L5：3,4-I2-C6H3CO2H；
所述L1—L5的化学结构式分别如下：
Figure BDA0002341443030000031
第二方面，本发明提供了一种上述的含碘羧酸在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述化合物L1—L5均对肿瘤细胞具有一定程度的抑制活性；其中，所述化合物L4仅对于肿瘤细胞Hela和HepG2呈现出抑制效应；所述化合物L5对于肿瘤细胞Hela、HepG2和A549都呈现出较好的抑制效果，对于MCF-7呈现出一般的抑制活性。
作为优选方案，所述化合物L4浓度为50μg/mL时，对HepG2细胞和Hela细胞的生长抑制率分别为76.7％和50％；所述化合物L5浓度为50μg/mL时，对HepG2、Hela和A549细胞生长抑制率分别为63.9％，79.79％及74.3％，对MCF-7细胞的生长抑制率也达到50％。
进一步地，所述化合物L1—L5中任一种添加药剂学可接受的辅料和载体后，用于制备抗肿瘤的制剂。
更进一步地，所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
本发明方案中提供系列含碘羧酸对人类肝癌细胞HepG2、人类肺癌细胞A549、人类宫颈癌细胞Hela、人类乳腺癌细胞MCF-7的抑制活性。本发明中的含碘羧酸可通过常规方法制备成各种实用型药剂，如颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂的药物。
本发明通过活性筛选研究，上述化合物具有不同程度的抑制肿瘤细胞生长效应。L4号化合物对于Hela和HepG2细胞具有一定的抑制活性，对于Hela细胞的IC50为50μg/mL，与对照药物5-Fu相当，对HepG2的IC50为20μg/mL，略优于对照药物5-Fu；L5号化合物对于HepG2、A549和Hela(IC50分别为30、40、35μg/mL)均有较好的抑制效果，和5-Fu具有基本相当的抑制活性，对于MCF-7的抑制效果较差。
该类化合物价格低廉，易于获取。系列化合物可以通过构效关系研究来寻求其抗肿瘤作用靶点，可以预见其大的应用潜力
相较于现有技术，本发明具有以下优点和有益效果：
1、含碘羧酸的抗肿瘤活性未见报道，对其抗肿瘤活性的开发具有一定的导向作用。
2、从结构相似的化合物中寻找抗肿瘤药物，易于通过构效关系研究寻找到其作用靶点，为进一步药物开发提供一定的借鉴意义。
附图说明
图1为本发明系列含碘羧酸(50μg/mL)对于不同肿瘤细胞的抑制活性。
图2为本发明化合物L4、L5浓度依赖地抑制肿瘤细胞的增殖。
图3为本发明有效化合物L4、L5引起的肿瘤细胞的细胞病变效应(CPE)。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步地详细说明。
本发明中用以评估抗肿瘤活性的含碘羧酸的结构如下：
Figure BDA0002341443030000051
供试肿瘤细胞：人类肝癌细胞HepG2、人类肺癌细胞A549、人类宫颈癌细胞Hela、人类乳腺癌细胞MCF-7。
细胞培养：GIBCO DMEM培养基，GIBCO 1640培养基，10％胎牛血清和0.01％L-谷氨酰胺配制成培养液。培养的细胞株置于37℃、5％CO2饱和湿度下常规培养传代，实验均使用处于对数生长期的细胞。
【实施例1】体外抗肿瘤活性评价(MTT法)：
将以上肿瘤细胞分别铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，以未经药物作用的细胞作为空白对照，以抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)为阳性对照，每组设3个复孔，继续培养48h。显微镜目测并分别记录细胞状况，每孔加MTT(5mg/mL)30μL继续培养4h，弃上清液，再加50μL DMSO，37℃孵育10min，酶标仪检测490nm波长处的吸光值(A490)。按以下公式计算平均抑制率：
抑制率＝(细胞对照组平均OD490值-药物组平均OD490值)/细胞对照组平均OD490值)×100％。
测试结果表明，化合物L4、L5具有最好的抑制活性。L4号化合物对于肿瘤细胞Hela的IC50为50μg/mL，对于肿瘤细胞HepG2的IC50为20μg/mL，略优于阳性对照药物5-Fu。L5号化合物对于肿瘤细胞Hela、HepG2和A549(IC50分别为35、30、40μg/mL)均有较好的抑制效果，和5-Fu具有基本相当的抑制活性，对于MCF-7的抑制效果较差。其半数抑制浓度IC50如下表1所示。
表1系列含碘羧酸对于不同肿瘤细胞的抑制活性
Figure BDA0002341443030000061
表1中：aIC50：半数抑制浓度。b5-Fu，5-氟尿嘧啶,阳性对照。
50μg/mL系列含碘羧酸对于不同肿瘤细胞的抑制活性如图1所示。L4号化合物对于HepG2肿瘤细胞显示出最强的抗肿瘤活性。L5号化合物在50μg/mL时，除了对于MCF-7肿瘤细胞外，对于其他肿瘤细胞都表现出较强的抑制效果。阳性对照药物5-Fu对于肿瘤细胞的抑制表现出较为均一的抑制效果。
代表化合物L4、L5浓度依赖的抑制不同肿瘤细胞的活性如图2所示。L4号化合物对HepG2细胞、L5号化合物对Hela、HepG2、A549以及MCF-7细胞均呈现浓度依赖的抑制活性。
【实施例2】
本实施例中进一步用显微镜拍照记录了代表化合物L4号引起的HepG2、Hela细胞的细胞病变效应，化合物L5引起Hela、HepG2、A549三种肿瘤细胞的细胞病变效应。具体实施方法如下：
将对数生长期的Hela、HepG2及A549细胞分别铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含50μg/mL L4号、50μg/mL L5号化合物细胞维持液继续培养，48h时显微镜目测并拍照记录化合物处理组细胞病变情况。
化合物引起的肿瘤细胞病变效应如图3所示。未做处理的肿瘤细胞生长良好，贴壁牢固，形态饱满，边缘界限清晰。50μg/mL L4、50μg/mL L5化合物处理48h即导致肿瘤细胞发生凋亡，细胞以不同形式变圆，从培养板脱落。可见L4、L5两种化合物对于肿瘤细胞强的生长抑制效应。
综上所述，本发明中系列含碘羧酸L4、L5具有较好的抑制不同肿瘤细胞增殖的作用，其中L5具有更强更广谱的抑制效果，显示了大的应用潜力。如果进一步在临床上进行研究，有希望制备有效对抗肿瘤疾病的药物。

Claims (4)

1.一种含碘羧酸类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述化合物包括如下：
L4：3-I-4-NH2-C6H3CO2H，和
L5：3,4-I2-C6H3CO2H；
所述L4—L5的化学结构式分别如下：
Figure FDA0002968968040000011
所述化合物L4—L5均对肿瘤细胞具有一定程度的抑制活性；其中，所述化合物L4仅对于肿瘤细胞Hela和HepG2呈现出抑制效应；所述化合物L5对于肿瘤细胞Hela、HepG2和A549都呈现出较好的抑制效果，对于MCF-7呈现出一般的抑制活性；
所述化合物L4浓度为50μg/mL时，对HepG2细胞和Hela细胞的生长抑制率分别为76.7％和50％；所述化合物L5浓度为50μg/mL时，对HepG2、Hela和A549细胞生长抑制率分别为63.9％，79.79％及74.3％，对MCF-7细胞的生长抑制率也达到50％。
2.根据权利要求1所述的含碘羧酸类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述化合物L4中添加药剂学可接受的辅料和载体后，用于制备抑制肿瘤细胞Hela或/和HepG2活性的制剂。
3.根据权利要求1所述的含碘羧酸类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述化合物L5添加药剂学可接受的辅料和载体后，用于制备抑制肿瘤细胞Hela、HepG2或/和A549活性的制剂。
4.根据权利要求2或3所述的含碘羧酸类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
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