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CN1108653A - 2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物及其制备方法 - Google Patents

2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN1108653A
CN1108653A CN94102870A CN94102870A CN1108653A CN 1108653 A CN1108653 A CN 1108653A CN 94102870 A CN94102870 A CN 94102870A CN 94102870 A CN94102870 A CN 94102870A CN 1108653 A CN1108653 A CN 1108653A
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Abstract

本发明涉及2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生 物，其类似物及其制备方法。本发明的化合物包括上述通式的化合物，其中R1为烷基或取代烷基；R2选自H和C(O)Ra；R3选自H、保护基、Rb和C(O)Rb；R4选自H和C(O)Rc，Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基；条件是Ra不为苯基和3-羟基苯基。

Description

本发明涉及2-脱苯甲酰基-紫杉醇（taxol）及其制备方法，α-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇类似物和其制备方法。
抗癌药紫杉醇1表现优良的抗卵巢癌和乳腺癌的临床活性，初步研究表明它还有良好的抗非小细胞肺癌活性。见“紫杉醇对晚期卵巢上皮肿瘤有显著活性的特异抗肿瘤药”，Ann，Intern.Med，111，273-279（1989），和“紫杉醇的Ⅱ期实验，一种治疗转移的乳腺癌的活性药物”，J.Natl.Cancer  Inst.，83，1797-1805（1991）。紫杉醇由Wani等首先分离得到并在“植物抗肿瘤药Ⅵ。紫杉醇的分离与结构，一种来自短叶紫杉（Taxus  Brevifolia）的抗白血病和抗肿瘤新药”，J.Am.Chem.Soc.，1971.93，2325中报道了其分离和结构。紫杉醇是在西方紫杉树皮中发现的，如在短叶紫杉及T.baccata和T.cuspidata中。这里及下文所引述的所有文献并入本文作为参考。
Figure 941028704_IMG22
特别从紫杉醇的临床活性和它的有限来源来看，制备紫杉醇类似物是一个重要的努力。类似物的制备可能导致合成比紫杉醇具有更强效力的化合物（由此减少对紫杉醇药物的需求）、具有更好生物利用度的化合物、或从易得原料比紫杉醇更容易合成的化合物。实际上，紫杉醇类似物taxotere  2的合成说明了此途径的有用性，taxotere与紫杉醇的区别仅在于N-酰基取代基的性质和无10-乙酰基，据报道在一些测试中taxotere大约为紫杉醇活性的两倍。见“10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的化学研究。紫杉醇衍生物的半合成”Tetrahedron，42，4451-4460（1986），和“RP56976（taxotere）的研究：紫杉醇类似物的半合成”J.Natl.Cancer  Inst.，83，288-291（1991）。
Figure 941028704_IMG23
已制备了修饰C-13侧链的大量紫杉醇类似物。见美国专利5，059，699。许多修饰C-13侧链的衍生物已表明有抗癌活性。见如：“紫杉醇化学”，Pharmac.Ther.，52，1-34（1991）及以下参考文献“一些抗肿瘤活性的紫杉醇的水溶性前药和衍生物的合成和评价”，J.Med.Chem.，35，145-151（1992），“去A-环侧链取代基和具有C-2′可变构型的生物活性紫杉醇类似物”，J.Med.Chem，34，1176-1184（1991），“紫杉醇类似物的结构和它们抗肿瘤活性之间的关系”J.Med.Chem，34，992-998（1991）。
相对它们作为抗肿瘤药的重要性而言，导致紫杉醇类似物缺乏的因素包括：这些化合物分子大而繁杂、存在多个反应性位点、存在许多立体专一性位点，这些使甚至相近类似物的合成也困难。甚至最简单反应的可能反应机制的数目就很大，这导致新反应的不可预见性。
虽然紫杉醇表现确实的抗肿瘤活性，但还需要抗肿瘤活性更强的化合物。相信改换紫杉醇结构的某些部分，可产生提高了抗肿瘤活性的化合物。但是，前面提到的合成困难阻碍或至少延迟了除少数化合物如taxotere外的与紫杉醇有相似活性或更强活性的化合物的开发。因为据信四环的塔三烷核贡献了含有此核的化合物的抗肿瘤活性，所以最好改变环上的取代基以开发紫杉醇衍生物和紫杉醇类似物。基于已知的研究，可预测这样的衍生物将具有抗肿瘤活性。但是，紫杉醇和其衍生物的复杂性使难于选择性地在分子上改变某些基团。特别地，以前选择性地将紫杉醇C-2位去酰基化并产生在C-2位修饰的紫杉醇类似物是不可能的。因此需要具有抗肿瘤活性的C-2去苯甲酰基的紫杉醇类似物和在C-2位修饰的同质物和其中间体。还需要产物这些化合物的方法和使用这些化合物治疗癌症的方法。因为紫杉醇和紫杉醇类似物的水溶性差，所以需要产生在C-2位修饰的改进了水溶性的紫杉醇类似物，以帮助癌症病人服用。
因此，本发明的第一个目的是产生在C-2位具有修饰的取代基的紫杉醇类似物。
本发明的另一个目的是提供具有抗肿瘤活性的紫杉醇类似物。
本发明的另一个目的是产生用作抗肿瘤药具有改进的体内活性的紫杉醇类似物。
本发明的另一个目的是产生与紫杉醇相比水溶性增加的紫杉醇类似物。
本发明的另一个目的是产生可用于产生C-2位有修饰取代基的紫杉醇类似物的有用中间体。进一步，本发明的目的还在于用C-2位有修饰取代基的紫杉醇类似物治疗癌症。
本发明的另一个目的是提供制备紫杉醇类似物和C-2位有修饰取代基的紫杉醇类似物的方法。
本申请描述2-脱苯甲酰基紫杉醇类似物、2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇类似物、和制备这些化合物的步骤、及可用于制备这些化合物的中间体。
本发明的化合物可用于治疗患癌的病人或作为制备可用于治疗癌的化合物的中间体。在一个优选实施方案中，紫杉醇类似物作为抗癌药体内活性提高。在另一优选实施方案中，紫杉醇类似物与紫杉醇相比，水溶性提高。
本发明化合物包括具有以下通式的化合物：
Figure 941028704_IMG24
其中R1为烷基或取代烷基;R5选自H和C（O）Ra;R2选自H、OH、氧-保护基（即三乙基甲硅烷氧基）、ORb、和OC（O）Rb;R3选自H、OH、和OC（O）Rc，其中Ra、Rb、Rc独立地选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基;条件是：Ra不为苯基和3-羟基苯基;及R4为H或OH。
上述化合物的可替代实施方案包括下列化合物：
其中R2为OH或氧-保护基;
其中R5为H或C（O）Ra和Ra为烷基或取代芳基;
其中R4为OH和/或
其中R1具有以下通式：
其中Ar为芳基;Z选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、和芳基;X为H或保护基，Y选自H、保护基、烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、和芳酰基。
本发明的另一优选实施方案包括下式化合物：
其中R选自H和C（O）Ra，其中Ra选自烷基、取代烷基、芳基和取代芳基;条件是Ra不为苯基和3-羟基苯基。
本发明的另一优选实施方案包括下述通式的化合物：
Figure 941028704_IMG27
其中Z为C（O）OC（CH3）3;R1选自H和C（O）OC（CH3）3;R2选自H和C（O）Ra，其中Ra选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基（如C6H5）、和取代芳基;和R3为保护基（如三乙基甲硅烷基、C（O）OC（CH3）3）或氢。
本发明的另一优选实施方案包括药物组合物，其包括抗肿瘤有效量的至少一种上述化合物。
本发明还设计一种治疗癌症的方法，其包括服用抗肿瘤有效量的至少一种这里描述的化合物。
本发明的另一优选实施方案包括产生下式的第一化合物的方法：
其中R1为烷基或取代烷基;R2选自H和C（O）Ra;R3选自H、保护基、Rb和C（O）Rb;R4选自H和C（O）Rc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基;条件是：Ra不为苯基和3-羟基苯基;此方法包括取代第二化合物C-2位上的片段的步骤，其中所述第二化合物选自紫杉醇和紫杉醇类似物。
例如，前述方法可用于其中所述第二化合物为下式化合物：
Figure 941028704_IMG29
其中R5为烷基或取代烷基;R6选自H和C（O）Rd;R7选自H、保护基、Rb和C（O）Re;R8选自H和C（O）Rc，其中Rd、Re和Rc独立地选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基;
此方法还包括其中所述第二化合物与氢氧化锂反应的步骤;
还包括与酰化试剂反应，随后脱保护的步骤;
其中脱保护步骤包括与甲酸的反应;和
其中所述酰化试剂包括选自酰卤、β-内酰胺、酸酐和羧酸的试剂。
上述方法的另一实施方案中，所述第一化合物为下式化合物：
Figure 941028704_IMG30
其中R选自烷基、取代烷基、芳基和取代芳基;
其中所述第二化合物为紫杉醇;
进一步还包括与碳酸酐二叔丁酯（di-t-butyl  dicarbonate）反应的步骤。
这样，第二化合物转化成下式的化合物：
Figure 941028704_IMG31
其中R3为保护基，R选自烷基、取代烷基、芳基和取代芳基。
此方法还进一步包括脱保护的步骤;所述脱保护步骤在加入酰化试剂步骤之后进行;和
其中所述脱保护步骤包括加入甲酸。
本发明还公开了一种制取下式第一化合物的方法：
Figure 941028704_IMG32
其中R3为保护基，R选自烷基、取代烷基、芳基、和取代芳基。
本发明还包括其中苯甲酰基被酰基、C（O）Ra取代的紫杉醇类似物，其中Ra选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基。
条件是Ra不为苯基或3-羟基苯基。
本发明的另一优选实施方案包括制备塔三烷四环核B-环的C-2位有羟基或酰氧基取代基，而非苯甲酰氧基和3-羟基苯甲酰氧基的紫杉醇类似物的方法，其包括从在C-2位有苯甲酰氧基的紫杉醇同质物的所述C-2位上去除苯甲酰基片段的步骤。
在上述方法的变异方案中，所述紫杉醇类似物具有以下通式：
Figure 941028704_IMG33
其中R1为烷基或取代烷基;R5选自H和C（O）Ra;R2选自H、OH、氧-保护基、ORb、和C（O）Rb;R3选自H、OH和OC（O）Rc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基;条件是Ra不为苯基和3-羟基苯基;R4为H或OH。
本申请的主题物包括在C-2位有取代的苯甲酰氧基取代基的紫杉醇类似物。非限定性例子包括间位取代的苯甲酰基、间位和对位取代的苯甲酰基、和邻位取代的苯甲酰基。还公开了其中用杂环片段取代苯甲酰基片段中的苯环的类似物。这样化合物的一些非限定性例子示于表Ⅰ，化合物13a、13c-13t和13y-13ee。这里还描述了一些非限定性制备方法。本发明还设计将这些化合物用于治疗癌症。
在本发明的一种优选实施方案中，令人惊异地发现，通过用3，5-氟苯甲酸酰化紫杉醇类似物C-2位的羟基，然后将生成的化合物脱保护，形成了通过细胞培养法测定的抗肿瘤活性为紫杉醇活性的约25，000倍的化合物。制备得到如下化合物：
Figure 941028704_IMG34
本发明的化合物还可用于治疗患癌症病人或作为制备可用于治疗癌症的化合物的中间体。在一种优选实施方案中，用作抗癌剂，紫杉醇类似物体内活性提高。在另一优选实施方案中，与紫杉醇相比，紫杉醇类似物水溶性提高。
在一优选实施方案中，本发明化合物为四环核的B-环的C-2位上有间位取代的苯甲酰氧基的紫杉醇或紫杉醇类似物。优选的间位取代基包括（但不限于）卤原子（如氯、溴、氟、碘）、烷氧基（如甲氧基、乙氧基等）、双原子基团（如CN、NC等）、线性三原子基团（如N3、NCO等）及含叠氮基片段。间位取代的苯甲酰氧基还可包含（非氢）对位取代基和/或邻位取代基。
本发明的另一优选实施方法涉及以下通式的化合物：
其中R1为烷基或取代烷基，R2选自H、OH、烷氧基、芳氧基、氧-保护基（如三乙基甲硅烷氧基）和OC（O）Ra，R3选自H、OH和OC（O）Rb，其中Ra和Rb可相同或不同，并选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基，其中T、U、W、V和X为任何取代基，条件是T、U、W、V和X不全部为H，及当T、U、W和V为H，X不为OH，及当T、U、V和X为H时，W不为OH;R4为H或OH。
本发明的另一优选实施方案包括具有上述通式的化合物，其中：
R1具下式通式：
Figure 941028704_IMG36
其中Ar为芳基;Z选自烷基、烯基、炔基、烷氧基（如OC（CH3）3）和芳基（如C6H5）;Y选自H、保护基、烷酰基和芳酰基;及
T、U、W、V和X独立地选自氢、卤原子、烷氧基、双原子基团和线性三原子基团。
替代地，X可选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基。
特别优选的化合物具有下面的通式：
Figure 941028704_IMG37
其中T、U、V、W和X为任何取代基，条件是T、U、W和X不全部为H，当T、U、V和W为H时，X不为OH，及当T、U、V和X为H时，W不为OH。
本发明的一替代优选实施方案包括具有上述通式的化合物，其中X选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基、取代芳基、酰胺、胺、硝基和羧酸酯;或其中T、U、V、W和X全部为氟。
本发明涉及治疗癌症的方法，其包括服用抗肿瘤有效量的任何此处描写的紫杉醇类似物。
本发明还提供制备下式第一化合物的方法：
Figure 941028704_IMG38
其中R1为烷基或取代烷基，R2选自H、OH、烷氧基、芳氧基、氧-保护基和OC（O）Ra，R3选自H、OH和OC（O）Rb，其中Ra和Rb可相同或不同，并选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基，R4为H或OH;T、U、V、W和X为任何取代基，条件是T、U、V、W和X不全部为H，当T、U、V和W为H时，X不为OH;当T、U、V和X为H时，W不为OH;
包括其中下式第二化合物C-2位上的苯甲酰基片段被取代的苯甲酰基片段取代的步骤：
Figure 941028704_IMG39
其中R4为H或OH，R5为烷基或取代烷基，R6选自H、OH、烷氧基、芳氧基、氧-保护基（如三乙基甲硅烷氧基）和OC（O）-Ra，R3选自H、OH和OC（O）Rb，其中Ra和Rb可相同或不同，并选自烷基、取代烷基、烯基、炔基和芳基;
条件是如果所述苯甲酰基片段上邻位取代基、对位取代基和一个间位取代基都为H时，另一间位取代则不是H或OH。
上述制备第一化合物的方法的一替代优选实施方案包括：
其中R1具有以下通式：
其中Ar为芳基;Z选自烷基、烯基、炔基、烷氧基（如OC（CH3）3）和芳基（如C6H5）;Y选自H、保护基、烷酰基和芳酰基;
其中T、U、V和W为H，而X选自卤原子、双原子基团和线性三原子基团;及
其中Y在所述第二化合物中为三乙基甲硅烷基，R6为三乙基甲硅烷氧基，进一步，其中所述第二化合物通过在包括氢氧化钠水溶液、相转移催化剂、和有机溶剂的混合物中反应，脱苯甲酰基化产生在C-2位有羟基的化合物，其中
所述C-2位有羟基的化合物下一步与间-C6H4X-COOH反应。
图1    说明紫杉醇与过量碳酸酐二叔丁酯在4-二甲氨基吡啶（DMAP）中反应生成2′，7-二（叔丁氧羰氧基）紫杉醇、2′，7，N-三（叔丁氧羰氧基）紫杉醇和1，2′，7，N-四（叔丁氧羰氧基）紫杉醇。
图2    说明2′，7，N-三（叔丁氧羰氧基）紫杉醇与LiOH反应生成2′，7，N-三（叔丁氧羰氧基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇;和延长反应使得塔三烷骨架的D-环开裂。
图3    说明2′，7，N-三（叔丁氧羰氧基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇与酰化试剂反应生成2′，7，N-三（叔丁氧羰氧基）-2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇，随后用甲酸去除羟基保护基，生成2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇。
图4    说明紫杉醇与一当量的碳酸酐二叔丁酯在4-二甲氨基吡啶存在下反应，生成紫杉醇的2′-叔丁氧羰氧基衍生物，然后通过与三乙基甲硅烷基氯反应生成2′-叔丁氧羰氧基-7-三乙基甲硅烷基紫杉醇，随后与过量的碳酸酐二叔丁酯反应生成2′N-二叔丁氧羰氧基-7-三乙基甲硅烷基紫杉醇。
图5    说明2′，N-叔丁氧羰氧基-7-（三乙基甲硅烷基）紫杉醇与氢氧化锂反应生成2′，N-二叔丁氧羰氧基-2-脱苯甲酰基-7-（三乙基甲硅烷基）紫杉醇，然后与酰化试剂反应，随后用甲酸脱保护生成2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇。
图6    说明紫杉醇与三乙基甲硅烷基氯在咪唑存在下反应生成2′，7-（三乙基甲硅烷基）紫杉醇，然后与氢氧化钠在相转移条件下反应，生成2-脱苯甲酰基-2′，7-（三乙基甲硅烷基）紫杉醇，然后与羧酸反应生成2-脱苯甲酰基-2′，7-三乙基甲硅烷基-2-酰基紫杉醇。
除非由上下文或句子清楚表明为不同的意思，这里所用的术语具有一般用于化学领域的意义，其定义体现在标准场合所用定义，例如但不限于Grant  &  Hackh′s  Chemical  Dictionary，5th  edition，Mc  Graw-Hill，1987;Streitwieser等，Introduction  to  Organic  Chemistry  2nd  edition，Macmillan，1981;和March，Advanced  Organic  Chemistry，3nd  edition，Wiley，1985。
术语烷基指直链或支链碳氢化合物。在一些优选实施方案中，烷基指主链含1-6个碳原子及多达10碳原子的低级烷基;低级烷基可为直链或支链，其非限定性例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
术语取代烷基指包括但不限于此的下述基团：具有下列取代基的上边讨论的烷基：卤原子（如氯、溴）、硝基、硫酸基、磺酰氧基、羧基、羧酸酯、磷酸酯（如OP（O）（OH）2、OP（O）（OR）（OH））、低级烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基）、氨基、单和二低级烷基氨基（如甲氨基、二甲氨基、氨羰基、氨磺酰基、二乙氨基、甲基乙基氨基）、酰胺、低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基）、低级烷羰氧基（如乙酰氧基）、烯基、炔基、芳基、芳氧基和它们的组合（如烷基苯磺酸酯）。
术语芳基为化学领域已知的意义，芳基还指杂环芳基。取代芳基具有上边讨论的取代烷基的相同取代基，还包括（但不限于）有低级烷基取代基如甲基、乙基、丁基等的芳基。
在本申请中使用术语“任何取代基”只指那些能够键合到塔三烷四环核C-2位的取代基，并且要与紫杉醇类似物结构中其余部分相容（即，不要太大而妨碍与C-2位结合、或不要反应活性太强而导致紫杉醇或紫杉醇类似物的结构迅速分解）。术语“紫杉醇类似物”指含有塔三烷四环核并在C-4位有乙酰基的化合物。
在本发明的场合中，保护基可用于保护羟基、或酰胺的NH基团。
本发明是关于去除紫杉醇或紫杉醇类似物C-2位的苯甲酰基，从而生成2-脱苯甲酰基紫杉醇类似物。此2-脱苯甲酰基紫杉醇类似物可用酰化试剂重新酰化以产生2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇类似物。
如图1中所表明，用过量碳酸酐二叔丁酯（BOC2O）在4-二甲氨基吡啶（DMAP）存在下处理紫杉醇[1]五天以上，转化为2′，7-二（t-BOC）紫杉醇[6]、2′，7，N-三（t-BOC）紫杉醇[7]和1，2′，7，N-四（t-BOC）紫杉醇[8]的混合物（t-BOC为叔丁氧羰基）。
通过避免酸性条件的小心后处理后可分离到化合物8，但一般都在后处理时用弱酸将它转化为三（t-BOC）紫杉醇[7]。利用这一步骤，可得到产率为41%的三（t-BOC）紫杉醇[7]和产率为32%的二（t-BOC）紫杉醇[6]，总收率为73%。
令人惊异地发现，用氢氧化锂处理其C-2′和C-7位用t-BOC保护的紫杉醇类似物，结果选择性地水解其C-2位。例如，参考图2，用氢氧化锂处理2′，7，N-三（t-BOC）紫杉醇，使之转化为2′，7，N-三（t-BOC）-2-脱苯甲酰基紫杉醇[9]。
在此方法中，2-苯甲酰基被裂解，但t-BOC基团和任何其它酯功能团都不被裂解。如延长用氢氧化锂的反应，就发生9到重排产物10的转化，迄今为止还不可能得到9而不形成一些10。
用传统的t-BOC裂解试剂不可能将2′，7，N-三（t-BOC）-2-脱苯甲酰基紫杉醇[9]转化为2-脱苯甲酰基紫杉醇，因为重排反应与脱保护同时发生，生成异紫杉醇11。
图3表明，作为非限定性例子，通过用所希望的酰基重新酰化脱苯甲酰基衍生物制备2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇，生成保护的衍生物12。用99%的甲酸（13）将12脱保护，生成紫杉醇类似物13。
制备2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇的第二种方法涉及用保护基如三乙基甲硅烷基选择性地保护C-7位。合成紫杉醇C-2类似物第二种方法的优选实施方案在图4和5中说明。紫杉醇首先转化为它的2′-t-BOC衍生物14，然后用三乙基甲硅烷基氯处理，生成2′-t-BOC，7-三乙基甲硅烷基衍生物15。最后15再用碳酸酐二叔丁酯处理，生成N-t-BOC，2′-t-BOC，7-三乙基甲硅烷基衍生物16。
紫杉醇衍生物16可以用前述方法脱苯甲酰基化，生成2-脱苯甲酰基类似物17。用所希望的酰基将17重新酰化，生成酰基衍生物18，其中C（O）R为任何所希望的酰基。用99%甲酸将18脱保护就得到2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物13。此路线的一个例子就是将17通过苯甲酰化转化为苯甲酰衍生物16，再脱保护生成紫杉醇。17与3-（3-三氟甲基）-3H-二氮杂丙因-3-基苯氧乙酸反应，生成2′，N-二（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）-2-脱苯甲酰基-2-（3-（3-三氟甲基）-3H-二氮杂丙因-3-基）苯氧乙酰基紫杉醇，然后其脱保护得到下面的化合物。
在制备2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物的特别有利的方法中，C-2位取代基通过在相转移条件下碱催化水解从酰基转化为羟基。图6说明此优选的制备2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇类似物的方法的一种实施方案。用三乙基甲硅烷基氯和咪唑在DMF中处理紫三醇时，紫杉醇转化为2′，7-二（三乙基甲硅烷基）衍生物21的反应温和地进行，而且收率高。关键反应是在相转移条件下用氢氧化钠水溶液水解21。这样21转化为2′，7-二（三乙基甲硅烷基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇22。用适当的苯甲酸、或取代苯甲酸、或其它羧酸酰化22，生成保护的2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇类似物23，其可容易地脱保护成为2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇13。
用各种芳香羧酸在二环己基碳二亚胺和4-吡咯烷基吡啶存在下酰化22，可制备各种2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇13。如表1所示，用P-338淋巴性白血症细胞进行细胞培养实验测定了几种2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇的活性，并与紫杉醇的活性相比较;ED50/ED50（紫杉醇）的值小于1的化合物，在此实验中活性高于紫杉醇。关于细胞培养实验的详细情况见Abbott，B.J.，“Protocol 14 of Instruction 275”，National Cancer Institute，Nationcl Institutes of Health，1978年1月24日。
发现缺少苯甲酰基的化合物如[13b]比紫杉醇活性低或相同。特别显著地邻位取代的苯甲酰基化合物如13o被发现与紫杉醇相比生物活性提高了。特别显著的是发现间位取代的苯甲酰基化合物生物活性远远高于紫杉醇[13c、13d、13f]。例如，2-脱苯甲酰基-2-（间叠氮基苯甲酰基）紫杉醇[13f]对P-338白血病体外活性比紫杉醇高500倍。共同未决申请还公开了具有氟取代苯甲酰基的化合物生物活性特别高：例如2-脱苯甲酰基-2-（3，5-二氟苯甲酰基）紫杉醇[13t]对P-388白血病体内活性比紫杉醇活性高25，000倍。因此在共同未决美国申请中公开的化合物当给患癌症病人服用抗肿瘤有效量时，大有希望用作候选抗癌药。
说明了2-脱苯甲酰基紫杉醇和2-脱苯甲酰基-2-（酰基）紫杉醇的制备后，本发明的另外非限定性优选实施方案包括其中对紫杉醇结构进行了各种修饰的2-脱苯甲酰基紫杉醇和2-脱苯甲酰基-2-（酰基）紫杉醇类似物，所述修饰例如（但不限于）C-1位取代基的变化、C-7位、C-10位和/或C-13位侧链的变化。
特别理想的修饰包括（但不限于）增加2-脱苯甲酰基-2-（间位取代苯甲酰基）紫杉醇和紫杉醇类似物的水溶性和稳定性的修饰。水溶性衍生物的非限定性例子可通过美国专利5，059，699和4，942，184中公开的方法来产生;其中描述的溶解性基团也可以连结在本发明的化合物上，以增加它们的水溶性。
已知紫杉醇和浆果赤霉素Ⅲ可容易地差向异构化，且差向异构化对生物活性影响很小。见“紫杉醇化学”，Pharmac.Ther.，52，1-34（1991）。因此本发明的化合物可设想为C-7对映异构体的任何一种或为两者。但是经常优选阻止C-7羟基差向异构化，例如本发明通过在将紫杉醇或其类似物暴露于催化差向异构化条件下以前，保护C-7羟基以避免差向异构化。
除C-7和C-10位酰化和酰基转化为羟基（某些实施方案的例子见于文献）外;本发明还涉及去除C-1、C-7和/或C-10位氧基团。这些去除的一些优选实施方案描述如下。
可通过7-（三乙基甲硅烷基）-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ用二硫化碳、碘甲烷和钠氢处理制备10-脱乙酰氧基紫杉醇，生成10-（甲基呫吨基）衍生物。将此化合物用氢化三丁基锡（TBTH）和偶氮二异丁腈（AIBN）处理生成7-（三乙基甲硅烷基）-10-脱乙酰氧基浆果赤霉素Ⅲ，它可与紫杉醇侧链按已公开的方法酯化。（得到天然紫杉醇的高效、实用方法，J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917-5919）。然后按描述的紫杉醇本身的处理方法处理10-脱乙酰氧基紫杉醇，使之转化为所述10-脱乙酰氧基-2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇类似物。
7-脱氧紫杉醇可这样制得，用氢化钠、二硫化碳和碘甲烷处理2′-三乙基甲硅烷基紫杉醇，生成7-（甲基呫吨基）衍生物，其然后用TBTH和AIBN脱氧化生成2′-（三乙基甲硅烷基）-7-脱氧紫杉醇。此化合物然后象前边紫杉醇的描述那样转化为其2-脱苯甲酰基-2-酰基衍生物。
设想可以这样制备1-脱氧紫杉醇，用2N    NaOH在二硫化碳、碘甲烷、苯和相转移催化剂存在下处理2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇，生成1-（甲基呫吨基）-2-脱苯甲酰基衍生物。用适当取代的苯甲酸酰化，生成相应的2-芳酰基衍生物，其可用TBTH和AIBH还原为1-脱氧衍生物。然后2′-和7-位脱保护生成1-脱氧-2-脱苯甲酰基-2-芳酰基紫杉醇衍生物。
除已描述的C-2位的修饰外，C-2位还能转化为亚甲基。例如，1-苯甲酰基-2-脱氧紫杉醇可这样制备，通过用氢化钠、二硫化碳和碘甲烷处理2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇，生成1-苯甲酰基-2-（甲基呫吨基）-2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇：在此反应中，苯甲酰基团从C-2位转移到了C-1位。用AIBN和TBTH脱氧，再去除2′，7-TES基团，生成1-苯甲酰基-2-脱氧紫杉醇。
方法和材料
在下面非限定实施例中更详细地描述了特异性反应方法。这里所用的某些方法一般描述在“Journal  of  Organic  Chanistry”，51，pp.797-802（1986）中。低分辨率质谱数据得自VG7070  E-HF质谱仪。这里所用的所有科技术语与本领域普通技术人员通常所理解的意义相同。与此处描写的方法相似或相当的其它方法可用于本发明的实施或实验中。
实施例
2′，7，N-三（t-BOC）紫杉醇（7）的制备
将紫杉醇（25mg，0.0293mol）和乙腈（1.5ml，用氢化钙新干燥和蒸馏过的）在氩气氛下加入到25ml火焰干燥的圆底烧瓶中。在氩气下向此溶液中加入在1.00ml干燥乙腈中的84.9mg（0.389mmol）碳酸酐二叔丁酯。此反应混合物变为浅黄色至桔黄色，搅拌此溶液5天;反应开始后第二和第四天，加入在0.5ml干燥乙腈中的85mg碳酸酐二叔丁酯，然后加入4.8mg DMAP。反应混合物通过用乙酸乙酯稀释而淬灭，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。然后橙色残余物溶解在乙酸乙酯中，用稀HCl洗涤，然后用冷的0.05 N NaHCO3溶液洗涤。此溶液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器除去溶剂。用制备性薄层层析（PTLC）（Analtech，500mm SiO2）纯化，得到Rf 0.27和0.23的主带。刮下Rf 0.27的带，用丙酮洗脱，蒸发后得到标题化合物（11.1mg，33%）mp.188-192℃。洗脱Rf 0.30的带得到2′，7-二（BOC）紫杉醇（10.1mg，33%）。1H-NMR见表2;质谱，MS，给出m/z1053（MH+）。
2′，7，N-三（t-BOC）-2-脱苯甲酰基紫杉醇（9）转化为2′，7，N-三（t-BOC）紫杉醇（7）
将2′，7，N-（t-BOC）-2-脱苯甲酰基紫杉醇9（7mg，0.007mmol）、苯甲酸（24mg，0.198mmol）和在50ml干燥甲苯中的二环己基碳二亚胺（DCC）（41mg，0.198mmol）在氩氛中混合，并加4-吡咯烷基吡啶作为催化剂。反应混合物在室温下搅拌过夜，再用乙酸乙酯稀释。过滤残余物，滤液用PTLC（Analtech  500  μm;己烷∶乙酸乙酯1∶1）纯化，得到2′，7，N-三-（t-BOC）-紫杉醇（4.5mg，58%）。2′，7，N-三（t-BOC）-2-脱苯甲酰基紫杉醇9的制备
向搅拌下的2.5ml四氢呋喃（THF）中的2′，7，N-三（t-BOC）紫杉醇（34.5mg，0.034mmol）溶液中，0℃下慢慢加入0.4ml 0.1N氢氧化锂溶液。加完（约5分钟）后，除去冰浴，在室温下搅拌1.5小时。TLC表现起始化合物转化为两个新产品（Rf 0.28和0.19，己烷∶乙酸乙酯，1∶1），以及未反应的起始原料。然后反应混合物用10ml乙醚稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用旋转蒸发器蒸去溶剂，得到粗产品，其用制备性TLC（Analtech，500μm，SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1）纯化，得到2′，7，N-三-（t-BOC）-2-脱苯甲酰基紫杉醇（Rf＝0.19）（8.7mg，24.2%）。1H-NMR数据见表2。
2′，7，N-三（t-BOC）紫杉醇7转化为紫杉醇
向干燥二氯甲烷中50%甲酸溶液（200μl 99%甲酸+200μl干燥（CH2Cl2）中加入2′，7，N-三-（t-BOC）紫杉醇（10mg），并在室温搅拌5小时。真空泵上蒸发除去过量甲酸，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用5%NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥，蒸发。粗产品通过PTLC（Analtech 500mm;己烷∶乙酸乙酯1∶1）纯化得到紫杉醇（3mg，38.5%），与可信样品相同。
2′，7，N-三（t-BOC）-2-脱苯甲酰基异紫杉醇10的制备
如果上述制备化合物9的反应进行更长时间，Rf  0.28的点变成主要产品。反应3小时后，可分离得到4.2mg此物质和10.5mg起始物（56.7%）。特征如下，熔点Mp.158-160℃;质子NMR数据见表2。
2-脱苯甲酰基异紫杉醇11的制备
2′，7，N-三-（t-BOC）-2-脱苯甲酰基异紫杉醇10（14mg，0.0133mm）和0.5ml 99%甲酸的混合物在5ml园底烧瓶中在氩气下室温搅拌90分钟。减压除去过量甲酸。残余物用乙酸乙酯（10ml）稀释，用0.05 N NaHCO3水溶液和盐水迅速洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发。粗产品通过PTLC（己烷∶乙酸乙酯1∶1）纯化。刮下较低带Rf 0.1并用丙酮洗脱数次。除去溶剂得到2-脱苯甲酰基异紫杉醇11，3.8mg（34%）。1H-NMR数据见表2。MS给出m/z772（MNa+），750（MH+）。
2′-（t-BOC）紫杉醇14的制备
将紫杉醇（85.3mg，0.1mmol）和乙腈（2ml，用氢化钙新干燥和蒸馏过）在氩气下加入到火焰干燥的25ml园底烧瓶中。在氩气下0℃向此溶液中加入在2.00ml干燥乙腈中的碳酸酐二叔丁酯。搅拌5分钟后，0℃下加入DMAP（5mg）。室温搅拌反应混合物2小时，然后通过用乙酸乙酯稀释终止反应，再在旋转蒸发器上除去溶剂。将浅黄色残余物溶解在乙酸乙酯中，用稀HCl洗涤，然后用冷的0.05 N NaHCO3迅速洗涤。然后用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，蒸发得到14（95mg，99.6%），Rf（己烷：乙酸乙酯1∶1）0.36。1HNMR数据见表3。
2′-（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）紫杉醇15的制备。
搅拌下向2ml干燥DMF中的2′-（t-BOC）紫杉醇（95.3mg，0.1mmol）溶液中慢慢加入咪唑（34mg，5mmol），随后氩气下0℃加入三乙基甲硅烷基氯（83.9ml，0.5mmol）。室温下搅拌反应混合物3小时，然后通过乙酸乙酯稀释淬灭反应，用水和盐水洗涤有机层数次，随后用硫酸钠干燥。蒸去溶剂得到纯化合物15（94.9mg，89%），Rf（己烷：乙酸乙酯1∶1）0.66。
1H-NMR见表3。
2′，N-二-（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）紫杉醇16的制备
氩气氛下向0.5ml干燥乙腈中的2′-（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）紫杉醇（92.5mg，0.09mmol）溶液中加入0.5ml CH3CN中的碳酸酐二叔丁酯（377.6mg，20mmol）。室温搅拌5分钟后，加入DMAP（8mg）。然后室温搅拌反应混合物3小时，用乙酸乙酯稀释终止反应，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，并用冷的稀HCl、冷的0.05 N NaHCO3、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。然后蒸去溶剂得到粗产品，其通过一小硅胶柱来纯化，得到纯化合物16（89mg，88%）。Rf（己烷∶乙酸乙酯，1∶1）0.55。1H-NMR数据见表3。
2′，N-二-（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇17的制备
向在4.5ml THF中的2′，N-二-（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）紫杉醇（45mg，0.038mmol）溶液中加入0.45ml 0.1N LiOH溶液。在混合这些成份时用冰浴保持混合物0℃。加完后去除冰浴，在室温下搅拌此溶液2小时。TLC表明除起始物外在较低Rf处出现两个新点。通过用醚稀释来终止反应，用盐水洗涤。盐水层用新鲜醚洗涤，合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。粗产品在PTLC（Analtech，500μm，己烷∶EtOAc，1∶1）上纯化。剩下迁移较慢的带，萃取得到脱苯甲酰基产品17（15.3mg，38%）。同时回收起始物相应的带（23.3mg）。Rf（己烷∶乙酸乙酯，2∶1）0.21。1H-NMR数据见表3。MS给出m/z1064（MH+，100%）。
从2′，N-二（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇17制备2′，N-二（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）-紫杉醇16
2′，N-二（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇（2mg，0.0018mol）在氩气氛下用苯甲酸（4.59mg，0.0338mol）、DCC（7.75mg，0.038mol）和干燥甲苯（10μl）中的催化量4-吡咯烷基吡啶处理。混合物在50℃搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。粗反应混合物用PTLC（500mM层，EtOAc∶己烷，1∶2）纯化，得到2′，N-二（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）紫杉醇16（1.5mg，68%），与直接从紫杉醇制备的物质相同。
2′，N-二（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）紫杉醇16到紫杉醇的转化
化合物16（9.5mg）用99%甲酸（Fluka，0.15ml）处理，室温搅拌30分钟。然后用真空泵除去甲酸，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5%NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物用PTLC（EtOAc∶己烷，1∶1）纯化，得到紫杉醇（2mg，28%），与可信样品相同。
2′，N-二（t-BOC）-7-（三乙基甲硅烷基）-2-脱苯甲酰基-2-（3-（3-（三氟甲基）-3H-二氮杂丙因-3-基）苯氧乙酰基）紫杉醇的制备
2′，N-二（t-BOC）-7-三乙基甲硅烷基-2-脱苯甲酰基紫杉醇（17）（0.34mg，0.002mmol）、3-（3-（三氟甲基）-3H-二氮杂丙因-3-基）苯氧乙酸（10.4mg，20mmol）和在50μl干燥甲苯中的DCC（8.25mg，20mmol）在氩气下室温混合，并加入4-吡咯烷基吡啶作为催化剂。反应混合物室温搅拌过夜，再用乙酸乙酯稀释。过滤残余物，滤液用PTLC（Analtech，500μm，己烷∶EtOAc，1∶1）纯化，得到1.1mg标题化合物（38.3%）。1H-NMR见表4。
2′，7-二（三乙基甲硅烷基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇22的制备
搅拌下向2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇21（65.0mg，0.060mmol）在苯∶二氯甲烷（8∶1.2ml）和硫酸氢叔丁铵（500mg）中的溶液中，室温下加入8ml 2N氢氧化钠溶液。2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇按照“修饰的紫杉醇5。紫杉醇与亲电试剂的反应及具有Tubulin Assembly活性的重排紫杉醇衍生物的制备”，J.Org.Chem.，56，5114-5119（1991）中描述的步骤制备。搅拌反应混合物1.5-2小时，再用15ml苯稀释。分离有机层，用水（3×10ml）、盐水（10ml）洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。粗产品在PTLC（Analtech，500μm，己烷∶EtOAc，1∶1）上纯化。萃取移动较慢的带，得到2′，7-二（三乙基甲硅烷基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇22（25.0mg，43%）。其1H-NMR数据见表4。萃取移动较快的两个带（Rf0.32和0.75），得到起始物21（25.0mg）和7-TES-浆果赤霉素-Ⅲ（5.0mg）。基于未回收的起始物质，收率为69%。
用间-硝基苯甲酸酰化2′，7-二（三乙基甲硅烷基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇
2′，7-二（三乙基甲硅烷基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇22（10.0mg，0.01mmol）、DCC（42.0mg，0.20mmol）、4-吡咯烷基吡啶（催化量）、间硝基苯甲酸（0.20mmol）和甲苯（0.1ml）的混合物在室温下搅拌12小时，然后用10ml乙酸乙酯（EtOAc）稀释。分离有机层，用水（2×5ml）、盐水（2×5ml）洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。粗产品在PTLC（Analtech，500μm，己烷∶EtOAc，1∶1）纯化。萃取Rf0.72的带，得到2-脱苯甲酰基-2-（间硝基苯甲酰基）-2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇23C（产率为60-75%）。
2-脱苯甲酰基-2-（间硝基苯甲酰基）-2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇的脱保护
2-脱苯甲酰基-2-（间硝基苯甲酰基）-2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇23C（10.0mg）和0.10ml 5% HCl∶MeOH的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后用EtOAc（10ml）稀释。分离有机层并用水（2×5ml）、盐水（5ml）洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。粗产品在PTLC（Analtech，500μm，己烷∶EtOAc，1∶1）上纯化。萃取Rf0.2的带，得到2-脱苯甲酰基-2-（间硝基苯甲酰基）紫杉醇衍生物13c（产率80-90%）。1H-NMR见表4。
2-（间叠氮基苯甲酰基）-2-脱苯甲酰基-2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇23f的制备
向干燥甲苯（200μl）中的2-脱苯甲酰基-2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇22（21mg，0.002mmol）的溶液中，加入1，3-二环己基碳二亚胺（88mg，0.043mmol）、间叠氮基苯甲酸（70mg，0.043mmol）和催化量的4-吡咯烷基吡啶，50℃搅拌3小时。将粗反应混合物用20%乙酸乙酯/80%己烷滤过-短硅胶柱。要求的产品与一些分离不开的杂质共同洗脱下来，这样的粗产品（25mg）进行下步反应。其1H-NMR见表5。
2-（间叠氮基苯甲酰基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇13f的制备
向2-（间叠氮基苯甲酰基）-2-脱苯甲酰基-2′，7-二（三乙基甲硅烷基）紫杉醇（22.1mg）中加入200μl新制备的5%HCl甲醇溶液。室温搅拌反应混合物30分钟，再用20ml乙酸乙酯稀释。有机层用水（10ml×30）和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产品用PTLC（500μm层，己烷∶乙酸乙酯，1∶1）纯化，得到2-（间叠氮基苯甲酰基）-2-脱苯甲酰基紫杉醇13f（16mg，83%）。其1H-NMR数据见表5。
在一优选实施方案中，给患癌病人服用抗肿瘤量的本发明具有抗肿瘤特性的化合物。例如2-脱苯甲酰基-2-间叠氮基苯甲酰基紫杉醇可药用载体一起给患癌病人服用抗肿瘤有效剂量。类似地，可以制备本发明抗肿瘤有效化合物的水溶性衍生物，并以有效剂量给癌症病人服用。因此，本发明公开了紫杉醇和紫杉醇类似物的C-2位选择性脱酰基化和重新酰基化的方法，以及如此得到的新的抗肿瘤有效的化合物。
本发明的化合物和方法不限于本发明的详细描述部分所讨论的特异性实施例。本发明的方法可广泛应用，可用于制备大量不同的其四环核的C-2位酰化的紫杉醇和浆果赤霉素Ⅲ类似物。大量紫杉醇和浆果赤霉素Ⅲ类似物可用作本发明方法的起始物。本发明还设计在C-2位酰化前及酰化后的反应如酰化，这可产生大量不同化合物。各种合成步骤，如保护步骤（如在C-2′和C-7位）、酰化和脱酰化步骤（如在C-10和C-13位）可为这里所描述的或本领域已知的其它步骤。本发明的产品可作为欲想的终产物来制备，或作为合成欲想的紫杉醇类似物的中间体。
注意到四环塔三烷核上的取代基是根据药物学或合成的特点选择的，以给予紫杉醇类似物各种不同取代基。化学和药学领域的普通技术人员将认识到本发明的可广泛应用的方法使得可能策略地选择塔三烷四环母核上某些位点的取代基。
虽然这里描述了一些优选实施方案，但应认识到本发明可应用于特别描述的方案以外的其它方面。
表    Ⅰ    几种2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇对P-388
白血病细胞的细胞毒性
Figure 941028704_IMG45
Figure 941028704_IMG46
Figure 941028704_IMG47
表 2 化合物6，7，9，10的1H-NMR谱
Figure 941028704_IMG48
Figure 941028704_IMG49
Figure 941028704_IMG50
表 3 化合物14，15，16，17的1H-NMR谱
Figure 941028704_IMG51
a    二氮杂丙因环的芳香质子
b ArOCH2COOR
表 4 化合物22和13C的1H-NMR谱
Figure 941028704_IMG54
a    2′-羟基
b    间硝基苯甲酰基环的2″-和4″
一位
表 5 化合物23f和13f的1H-NMR谱
Figure 941028704_IMG55
Figure 941028704_IMG56
＊NMR信号与杂质重叠
a    间叠氮苯甲酰基的芳香质子

Claims (78)

1、具有生物活性的紫杉醇类似物，其四环塔三烷母核B-环的C-2位上有取代的苯甲酰氧基，条件是，当对位取代基、邻位取代基和一个间位取代基为H时，另一个间位取代基不是选自H和OH的取代基。
2、权利要求1的类似物，其中所述取代基独立地选自氢、卤原子、烷氧基、双原子基团和线性三原子基团。
3、权利要求2的类似物，其中所述两个间位取代基都不是H。
4、权利要求2的类似物，其中C-2位苯甲酰氧基的间位上一个所述取代基为H，另一个间位取代基选自硝基、氟、甲氧基、氯、氰基和叠氮基。
5、权利要求4的类似物，其中邻位取代基和对位取代基为H，C-2苯甲酰氧基间位上一个所述取代基为H，另一个间位取代基包括叠氮基片段。
6、下述通式的具有抗肿瘤活性的化合物：
Figure 941028704_IMG2
其中R1为取代烷基，R5选自H和烷基;R2选自H、OH、氧-保护基和酰基;R3选自H、OH、和酰基，其中所述酰基相同或不同;R4为H或OH;条件是R5不是C（O）C6H5和C（O）-3-羟基苯基。
7、权利要求6的化合物，其中R4为OH和R2为OH或氧-保护基或酰基。
8、权利要求7的化合物，其中R1有下述通式：
Figure 941028704_IMG3
其中Ar为芳基或取代芳基;Z选自取代烷基、烯基、烷氧基、芳基和取代芳基;X为H或保护基;Y选自H、保护基、烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基和芳酰基。
9、权利要求8的化合物，其中X为H，R5为C（O）Ra，Ra为烷基或取代烷基。
10、权利要求8的化合物，其中X为H，R5为H。
11、权利要求8的化合物，其中Y和X均为C（O）OC（CH3）3，其中Z和Ar均为C6H5。
12、权利要求8的化合物，其中X为H，R3为OC（O）CH3，Ar为苯基或取代苯基，Z选自苯基、取代苯基和OC（CH3）3。
13、权利要求12的化合物，其中R2选自OH和保护基。
14、下式的化合物：
其中R选自H和C（O）Ra，其中Ra选自烷基、取代烷基、芳基和取代芳基;条件是Ra不是苯基和3-羟基苯基。
15、下述通式的化合物：
其中Z为C（O）OC（CH3）3;R1为C（O）OC（CH3）3;R2选自H和和C（O）Ra，其中Ra选自烷基、取代烷基、芳基和取代芳基;R3为保护基或氢。
16、权利要求15的化合物，其中R2为C（O）C6H5，而R3选自H、Si（C2H5）3和C（O）OC（CH3）3。
17、具有下述通式的权利要求6的化合物：
Figure 941028704_IMG6
其中T、U、V、W和X为任何取代基，条件是T、U、V、W和X不全部为H，当T、U、V和W为H时，X不为OH，当T、U、V和X为H时，W不为OH。
18、权利要求17的化合物，其中R4为OH，R1具有下述通式：
Figure 941028704_IMG7
其中Ar为芳基或取代芳基;Z选自取代烷基、烯基、烷氧基、芳基和取代芳基;Y选自H、保护基、烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基和芳酰基。
19、权利要求18的化合物，其中Ar为苯基或取代苯基，而且其中T、U、W、V和X独立地选自氢、卤原子、烷氧基、双原子基团和线性三原子基团。
20、权利要求19的化合物，其中R3为OC（O）CH3，其中R2选自OH、三乙基甲硅烷氧基和叔丁氧羰氧基。
21、权利要求20的化合物，其中X为N3，T、U、W和V为H。
22、权利要求20的化合物，其中T、U和W为H，V为氯，X为氯。
23、权利要求20的化合物，其中X为N3。
24、权利要求20的化合物，其中X包括叠氮基片段。
25、权利要求20的化合物，其中Z选自C6H5和OC（CH3）3，Ar为C6H5。
26、权利要求25的化合物，其中T、U和V为H，W和X独立地选自氯、叠氮基、氟和氰基。
27、具有下述通式的化合物：
Figure 941028704_IMG8
其中T、U、V、W和X为任何取代基，条件是T、U、V、W和X不全部为H，当T、U、V和W为H时，X不为OH，当T、U、V和X为H时，W不为OH。
28、权利要求27的化合物，其中T、U、W、V和X独立地选自氢、卤原子、烷氧基、双原子基团和线性三原子基团。
29、权利要求28的化合物，其中V、W和X为烷氧基，T和U为氢。
30、权利要求28的化合物，其中T、U、V和W为H，X为N3。
31、权利要求28的化合物，其中T、U、W、V和X为氟。
32、权利要求28的化合物，其中T、U和V为H，W和X为卤原子。
33、权利要求28的化合物，其中T、U、V和W为H，X选自NO2、Cl、F和CN。
34、权利要求28的化合物，其中T、U和W为H，V为Cl，X为Cl。
35、权利要求28的化合物，其中W、V和X全部为甲氧基，T和U为氢。
36、权利要求28的化合物，其中T和U为氢，W、V和X为氟。
37、下式的化合物：
Figure 941028704_IMG9
38、紫杉醇类似物，其中塔三烷四环母核B-环上C-2位取代基为QC（O）O，其中Q为杂环化合物。
39、权利要求38的化合物，其中Q为噻吩。\
40、紫杉醇类似物，其中紫杉醇的苯甲酰基被酰基、C（O）Ra取代，其中Ra选自烷基、取代烷基、芳基和取代芳基;
条件是Ra不为苯基或3-羟基苯基。
41、权利要求40的类似物，其中Ra为取代烷基。
42、权利要求41的类似物，其中所述酰基具有下式：
43、药物组合物，其包括抗肿瘤有效量的至少一种权利要求1的化合物。
44、权利要求1的紫杉醇类似物用于配制给患癌症病人服用的药物制剂的用途。
45、权利要求6的紫杉醇类似物用于配制给患癌症病人服用的药物制剂的用途。
46、具有下述通式的紫杉醇类似物用于配制给患癌症病人服用的药物制剂的用途：
Figure 941028704_IMG11
其中R1为取代烷基，R2选自H、OH、烷氧基、氧-保护基和酰基，R3选自H、OH和酰基，其中所述酰基相同或不同，R4为H或OH;其中T、U、V、W和X为任何取代基，条件是T、U、V、W和X不全部为H，当T、U、V和W为H时，X不为OH，当T、U、V和X为H时，W不为OH。
47、权利要求46的用途，其中R1具有下述通式：
Figure 941028704_IMG12
其中Ar为芳基;Z选自烷基、烯基、烷氧基和芳基;Y选自H、烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基和芳酰基，
另外，其中R4为OH，R3为C（O）CH3，R2为H，Z选自C6H5和OC（CH3）3。
48、权利要求47的用途，其中T、U、V、W和X独立地选自卤原子、烷氧基、双原子基团和线性三原子基团。
49、权利要求30的紫杉醇类似物用于配制给患癌病人服用的药物制剂的用途。
50、权利要求37的紫杉醇类似物用于配制给患癌病人服用的药物制剂的用途。
51、从其C-2位有苯甲酰氧基取代基的第二紫杉醇类似化合物制备其C-2位为羟基或酰氧基取代基的第一紫杉醇类似化合物的方法，其包括在相转移条件下碱催化水解的步骤，其中所述第二化合物的苯甲酰氧基取代基被羟基取代;
其中所述第一化合物具有下式：
其中R1为取代烷基，R5选自H和C（O）Ra，R2选自H、OH、氧-保护基和酰氧基，R3选自H、OH和酰氧基，其中Ra选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基和杂环化合物;其中所述酰氧基可相同或不同，R4为H或OH;
及所述第二化合物具有下式：
Figure 941028704_IMG14
其中R7为取代烷基，R6选自H、OH、氧-保护基和酰氧基，R3选自H、OH、酰氧基，其中所述酰氧基可相同或不同，R4为H或OH。
52、权利要求51的方法，其中R4为OH，R1和R7相同或不同，具有下述通式：
其中Ar为芳基或取代芳基;Z选自烷基、烯基、烷氧基和芳基;Y选自H、烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基和芳酰基。
53、权利要求52的方法，其中R5为C（O）Ra，进一步还包括继所述苯甲酰基片段被H取代后与酰化试剂的反应。
54、权利要求53的方法，其中R1和R7相同，Ar为苯基或取代苯基，Y为H，R3为OC（O）CH3，和R6为OH进一步还包括所述碱催化水解步骤前的C-2′和C-7位羟基的保护步骤;进一步还包括所述与酰化试剂反应后所述C-2′和C-7位脱保护的步骤。
55、权利要求54的方法，其中Ar为C6H5，Z选自C6H5和OC（CH3）3，进一步其中所述羟基保护步骤包括与三烷基甲硅烷基卤反应，并且其中所述碱催化水解包括所述第二化合物的2′，7-三烷基甲硅烷基保护的衍生物在包括氢氧化钠水溶液、有机溶剂和相转移催化剂的混合物中反应。
56、权利要求55的方法，其中所述酰化试剂包括羧酸。
57、权利要求56的方法，其中R5为QC（O），Q为杂环化合物。
58、权利要求52的方法，其中Ar为苯基或取代苯基，R5为H，进一步，其中所述碱催化水解包括在含氢氧化钠水溶液、有机溶剂和相转移催化剂的混合物中的反应。
59、权利要求53的方法，其中R5具有下式：
Figure 941028704_IMG16
其中T、U、W、V和X为任何取代基。
60、权利要求59的方法，其中T、U、W、V和X独立地选自氢、卤原子、烷氧基、双原子基团和线性三原子基团。
61、权利要求60的方法，其中R3为C（O）CH3，Ar为C6H5，Z选自C6H5和OC（CH3）3，Y选自H和三乙基甲硅烷基。
62、权利要求61的方法，其中Y在所述第二化合物中为三乙基甲硅烷基，R6为三乙基甲硅烷氧基，并进一步其中所述第二化合物通过在含有氢氧化钠水溶液、相转移催化剂和有机溶剂的混合物中的反应脱苯甲酰基化，生成C-2位为羟基的化合物。
63、权利要求62的方法，其中T、U、W和V为H，进一步还包括其中所述C-2位为羟基的化合物与间-C6H5X-COOH反应的步骤。
64、权利要求63的方法，其中X为N3。
65、C-2位含有苯甲酰氧基取代基的紫杉醇或紫杉醇类似物的C-2位脱苯甲酰基化的方法，其包括所述紫杉醇或紫杉醇类似物在包含氢氧化钠水溶液、有机溶剂和相转移催化剂的混合物中水解的步骤。
66、酰化权利要求65的方法的产品的方法，其包括所述产品与酰化试剂反应的步骤。
67、其C-2位有苯甲酰氧基的紫杉醇或紫杉醇类似物的所述C-2位的酰化方法，其中所述紫杉醇或紫杉醇类似物含有C-2′和C-7羟基取代基;进一步还包括所述羟基取代基用三烷基甲硅烷基保护的步骤，所述苯甲酰氧基取代基通过碱催化水解被羟基取代基取代的步骤，及所述保护步骤后C-2位重新酰化形成苯甲酰基以外的酰基的步骤。
68、权利要求67的方法，进一步还包括通过去除所述三烷基甲硅烷基使在所述C-2′和C-7上的所述羟基脱保护。
69、制备塔三烷四环母核B-环C-2位上为羟基或酰氧基取代基，而不是苯甲酰氧基和3-羟基苯甲酰氧基的紫杉醇类似物的方法，其包括从具有四环塔三烷母核和所述C-2位有苯甲酰氧基的第二化合物的所述C-2位上除去苯甲酰基片段的步骤。
70、权利要求69的方法，其中所述紫杉醇类似物具下式：
Figure 941028704_IMG17
所述第二化合物具下式：
进一步，其中所述第二化合物通过加入氢氧化锂转化为所述紫杉醇类似物。
71、权利要求69的方法，其中所述第二化合物为紫杉醇，包括：a）紫杉醇在活化试剂存在下与碳酸酐二叔丁酯反应;（b）a）步的产品在与三烷基甲硅烷基卤反应;C）b）步的产品在活化试剂存在下与碳酸酐二叔丁酯反应;d）c）步的产品与氢氧化锂反应从C-2位除去苯甲酰基;及e）d）步的产品与酰化试剂反应生成下式的紫杉醇类似物：
Figure 941028704_IMG19
其中R3为三烷基甲硅烷基保护基，R选自烷基、取代烷基、芳基和取代芳基。
72、权利要求71的方法，其中所述酰化试剂包括选自酰卤、β-内酰胺、酸酐和羧酸的试剂。
73、权利要求72的方法，其中所述酰化试剂还包括活化试剂。
74、权利要求73的方法，其中所述三烷基甲硅烷基卤为三乙基甲硅烷基氯，所述活化试剂为二甲氨基吡啶。
75、权利要求71的方法，其中所述第二化合物具下式：
Figure 941028704_IMG20
其中R3为三烷基甲硅烷基，及其中所述紫杉醇类似物具下式：
Figure 941028704_IMG21
其中R选自烷基、取代烷基、芳基和取代芳基;和其中所述方法还包括脱保护步骤;所述脱保护步骤在所述加入酰化试剂步骤后进行。
76、权利要求75的方法，其中所述脱保护步骤包括加入甲酸。
77、权利要求69的方法，其中所述第二化合物C′-2和C-7位有羟基取代基，及C-3′位有酰胺取代基，包括：
a）保护所述羟基和酰胺取代基，和
b）通过与氢氧化锂反应从a）步生成的化合物的所述C-2位除去所述苯甲酰基;和
c）b）步生成的化合物与酰化试剂反应。
78、权利要求77的方法，还包括去除c）步生成化合物的所述羟基和酰胺取代基的保护基团。
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