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CN110799218A - 包含sting激动剂的抗体缀合物 - Google Patents

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CN110799218A CN201880043438.4A CN201880043438A CN110799218A CN 110799218 A CN110799218 A CN 110799218A CN 201880043438 A CN201880043438 A CN 201880043438A CN 110799218 A CN110799218 A CN 110799218A
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Abstract

本文提供了包含STING激动剂的免疫缀合物。还披露了制备所述免疫缀合物的方法以及使用所述免疫缀合物治疗癌症的方法。

Description

包含STING激动剂的抗体缀合物
技术领域
本发明提供了抗体缀合物(也被称为免疫缀合物)，其包含STING(干扰素基因刺激因子)受体的激动剂，以及此类缀合物用于治疗癌症的用途。
背景技术
先天性免疫是快速的非特异性免疫应答，可抵抗环境侵害，包括但不限于病原体(例如细菌或病毒)。适应性免疫是较慢但更具特异性的免疫应答，赋予宿主长期或保护性免疫，并涉及初始T淋巴细胞分化和激活为CD4+ T辅助细胞和/或CD8+细胞毒性T细胞，从而促进细胞和体液免疫。先天性免疫系统的抗原呈递细胞(例如，树突细胞或巨噬细胞)，通过吞噬和处理外来抗原并且在细胞表面上呈递它们给T细胞由此激活T细胞应答，从而作为在先天性和适应性免疫系统之间的关键环节。
STING(干扰素基因刺激因子)是内质网衔接子，其促进先天免疫信号传导(Ishikawa和Barber,Nature[自然]2008,455(7213):674-678)。据报道STING包含四个假定的跨膜区域(Ouyang等人,Immunity[免疫力](2012)36,1073)，主要位于内质网中，并能够激活NF-kB、STAT6和IRF3转录途径以诱导I型干扰素(例如，IFN-α和IFN-β)的表达，并在表达后发挥有效的抗病毒状态(Ishikawa和Barber,Nature[自然]2008,455(7213):674-678；Chen等人,Cell[细胞](2011)147,436-446)。相反，STING的缺失使得鼠类胚胎成纤维细胞极易受负链病毒(包括水疱性口炎病毒)感染(Ishikawa和Barber,Nature[自然]2008,455(7213):674-678)。
仍然存在对用于治疗疾病(特别是癌症)的新免疫疗法的需要。
发明内容
本发明提供了包含与STING激动剂缀合的抗体的免疫缀合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物、及以上各项的组合，它们可用于治疗疾病，特别是癌症。本发明进一步提供了治疗、预防或减轻癌症的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的免疫缀合物。术语“免疫缀合物”和“抗体缀合物”在本文中可互换使用。本发明还提供了包含STING激动剂和接头的化合物，这些化合物可用于与抗体缀合，从而制造本发明的免疫刺激缀合物(或免疫刺激因子抗体缀合物(ISAC))。本文描述了本发明的多个实施例。
在一个实施例中，本申请披露了包含抗体(Ab)或其功能片段的免疫缀合物，所述抗体或其功能片段经由接头(L)与干扰素基因的刺激因子(STING)受体(D)的激动剂偶联，其中所述接头任选地包含一个或多个切割元件。
在一个实施例中，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是具有针对STING受体的激动剂活性的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数。
在另一个实施例中，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中从所述免疫缀合物释放的D或其切割产物具有STING激动剂活性。
在另一个实施例中，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物将D或其切割产物递送至所述Ab靶向的细胞，并且其中D或其切割产物具有STING激动剂活性。
在另一个实施例中，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物在所述Ab靶向的细胞中释放D或其切割产物，并且其中D或其切割产物具有STING激动剂活性。
在另一个实施例中，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是具有针对STING受体的激动剂活性的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物在所述Ab靶向的细胞中释放D或其切割产物，并且其中D或其切割产物在所述细胞中具有STING激动剂活性。
在另一个实施例中，本申请披露了用于将STING受体激动剂递送至细胞的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物与细胞表面上表达的抗原特异性结合并被内化到所述细胞中，并且其中D或其切割产物从L切割并具有STING激动剂活性，如通过一种或多种选自以下的STING激动剂测定法确定的：干扰素刺激测定、hSTING wt测定、THP1-双重测定、TANK结合激酶1(TBK1)测定、或干扰素-γ-诱导型蛋白10(IP-10)分泌测定。
在一些实施例中，如果D或其切割产物与STING结合，并且能够刺激表达STING的细胞中产生与未处理的表达STING的细胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍的一种或多种STING依赖性细胞因子，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。在另一个实施例中，所述STING依赖性细胞因子选自干扰素、1型干扰素、IFN-α、IFN-β、3型干扰素、IFNλ、IP10、TNF、IL-6、CXCL9、CCL4、CXCL11、CCL5、CCL3、或CCL8。在其他实施例中，如果D或其切割产物与STING结合，并且能够刺激表达STING的细胞中TBK1的磷酸化作用与未处理的表达STING的细胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。在另外的实施例中，如果D或其切割产物与STING结合，并且能够刺激表达STING的细胞中选自图1A-图1O和图2A-图2L中列出的任何一种转录物的STING依赖性转录物的表达与未处理的表达STING的细胞相比高至少5倍或更多倍，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。在一些实施例中，所述STING依赖性转录物的表达增加了5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、700倍或更多倍。在另一个实施例中，如果D或其切割产物与STING结合，并且能够以20微摩尔(μM)、15μM、10μM、9μM、8μM、7μM、6μM、5μM、4μM、3μM、2μM、1μM、或更低的EC50在表达STING的细胞中刺激由干扰素(IFN)刺激的应答元件控制的荧光素酶报告基因的表达，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。在其他实施例中，如果D或其切割产物与STING结合，并且能够在表达STING的细胞中刺激由干扰素(IFN)刺激的应答元件控制的荧光素酶报告基因的表达水平至等于或大于50μM的2'3'-cGAMP的刺激水平，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。在一些实施例中，所述表达STING的细胞是THP1-Dual细胞，并且所述荧光素酶报告基因是THP1-Dual细胞中的IRF-Lucia报告基因，并且任选地，所述STING激动剂活性通过针对表7所述的THP1-Dual测定确定。在另一个实施例中，所述荧光素酶报告基因是5xISRE-mIFNb-GL4报告基因，并且所述表达STING的细胞是表达野生型人STING蛋白的细胞，并且任选地，所述STING激动剂活性通过表7中所述的hSTING wt测定确定。在其他实施例中，在IP-10分泌测定中，所述免疫缀合物以5纳摩尔(nM)或更低的EC50刺激从所述Ab靶向的表达STING的细胞分泌IP-10。
在本文披露的一些实施例中，所述免疫缀合物经肠胃外施用。
在其他实施例中，所述免疫缀合物包含特异性结合靶抗原的Ab。在一些实施例中，所述靶抗原是肿瘤抗原。在一些实施例中，所述Ab是人或人源化的。在其他实施例中，所述Ab是单克隆抗体。
在本文披露的免疫缀合物的一些实施例中，所述Ab包含经修饰的Fc区。在一个实施例中，所述Ab在以下位置中的一个或多个处包含半胱氨酸，所述位置根据EU编号进行编号：
(a)抗体重链的位置152、360和375；和
(b)抗体轻链的位置107、159和165。
在一些实施例中，L经由与所述Ab中的一个或多个经修饰的半胱氨酸残基缀合而与所述Ab附接。在一个实施例中，L经由所述Ab重链的位置152和375处的经修饰的半胱氨酸残基与所述Ab缀合，其中所述位置根据EU编号确定。在一些实施例中，L经由马来酰亚胺键与所述半胱氨酸缀合。
在本文披露的免疫缀合物的一个实施例中，D是二核苷酸。在一些情况中，D是环二核苷酸(CDN)。在其他实施例中，D是选自表1、表2、表3或表4的化合物中的任一种的化合物。
在本文披露的一些实施例中，D是选自如下的化合物：
Figure BDA0002340450700000061
Figure BDA0002340450700000071
在本文披露的一些实施例中，D是选自如下的化合物：
在本文披露的一些实施例中，D是选自如下的化合物：
Figure BDA0002340450700000073
Figure BDA0002340450700000081
在一个实施例中，本申请披露了免疫缀合物，其中L是包含一个或多个切割元件的可切割接头。在一些实施例中，L包含两个或更多个切割元件，并且每个切割元件独立地选自自杀式间隔子(self-immolative spacer)和易受切割的基团。在一些实施例中，所述切割选自酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割。
在本文披露的免疫缀合物的一个实施例中，L具有选自以下的结构：
Figure BDA0002340450700000082
其中：
Lc是接头组分，并且每个Lc独立地选自如本文披露的接头组分；
x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；
y是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；
p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；
D是选自实施例55至69中任一项的化合物；
并且每个切割元件(CE)独立地选自自杀式间隔子和易受切割的基团，所述切割选自酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割。
在一些实施例中，L具有选自以下的结构，或L包含选自以下的结构组分：
Figure BDA0002340450700000092
Figure BDA0002340450700000101
在本文披露的一些实施例中，免疫缀合物选自以下：
Figure BDA0002340450700000121
Figure BDA0002340450700000131
Figure BDA0002340450700000141
Figure BDA0002340450700000161
Figure BDA0002340450700000181
Figure BDA0002340450700000191
其中：
每个G1独立地选自
Figure BDA0002340450700000192
其中*指示与-CR8R9-的附接点；
XA是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z1是NR12；
XB是C，并且每个Z2是N；
G2是
Figure BDA0002340450700000193
其中*指示与-CR8aR9a-的附接点；
XC是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z3是NR12；
XD是C，并且每个Z4是N；
Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y2是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y5是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y6是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y7是O或S；
Y8是O或S；
Y9是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y10是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y11是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
q是1、2或3；
R1是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R115、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1a是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1a被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R115、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1b是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1b被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R115、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
每个R2独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和OC(O)C2-C6炔基，其中R2的-OC(O)O苯基和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R3独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基、其中R3的-OC(O)O苯基和R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R4独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4的-OC(O)O苯基和R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R5独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6的-OC(O)O苯基和R6的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R7独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7的-OC(O)O苯基和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9的-OC(O)O苯基和R9的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R2a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R2a的-OC(O)O苯基和R2a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3
R3a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a的-OC(O)O苯基和R3a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4a的-OC(O)O苯基和R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a的-OC(O)O苯基和R5a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R6a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6a的-OC(O)O苯基和R6a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7a的-OC(O)O苯基和R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R8a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8a的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R9a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9a的-OC(O)O苯基和R9a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C6杂烷基、-(CH2CH2O)nCH2CH2C(＝O)OC1-C6烷基和
Figure BDA0002340450700000281
其中R10的C1-C12烷基和C1-C6杂烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C12烷氧基、-S-C(＝O)C1-C6烷基、卤代、-CN、C1-C12烷基、-O-芳基、_O-杂芳基、-O-环烷基、氧代、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、-OC(O)OC1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C12烷基、O-C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、卤代、CN、OH、氧代、芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基、-C(＝O)C1-C12烷基、-OC(＝O)C1-C12烷基、-C(＝O)OC1-C12烷基、-OC(＝O)OC1-C12烷基、-C(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-N(R11)C(＝O)-C1-C12烷基；-OC(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-OC(＝O)-芳基、-C(＝O)O-芳基、-OC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)O-芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)N(R11)-芳基、-C(＝O)N(R11)-杂芳基、-N(R11)C(O)-芳基、-N(R11)2C(O)-芳基、-N(R11)C(O)-杂芳基和S(O)2N(R11)-芳基；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
任选地，R3和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3和R6连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R3a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3a和R6a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R2和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R2a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R4和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R4a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R5和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R6连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R6a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R5和R7连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R7连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R7a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R7a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R8和R9连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基；并且
任选地，R8a和R9a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基，
L1是接头；
R115是
Figure BDA0002340450700000301
Figure BDA0002340450700000302
-C(＝O)-、-ON＝***、-S-、-NHC(＝O)CH2-***、-S(＝O)2CH2CH2-***、-(CH2)2S(＝O)2CH2CH2-***、-NHS(＝O)2CH2CH2-***,、-NHC(＝O)CH2CH2-***、-CH2NHCH2CH2-***、-NHCH2CH2-***、
Figure BDA0002340450700000303
Figure BDA0002340450700000311
Figure BDA0002340450700000312
其中***指示与Ab的附接点；
R13是H或甲基；
R14是H、-CH3或苯基；
每个R110独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl和-OH；
每个R111独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-CN、-NO2和-OH；
每个R112独立地选自H、C1-6烷基、氟、被-C(＝O)OH取代的苄氧基、被-C(＝O)OH取代的苄基、被-C(＝O)OH取代的C1-4烷氧基和被-C(＝O)OH取代的C1-4烷基；
Ab是抗体或其功能片段；并且
y是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文披露的一些实施例中，所述免疫缀合物包含选自以下的结构：
Figure BDA0002340450700000313
Figure BDA0002340450700000321
Figure BDA0002340450700000331
Figure BDA0002340450700000341
Figure BDA0002340450700000351
Figure BDA0002340450700000361
Figure BDA0002340450700000381
Figure BDA0002340450700000391
Figure BDA0002340450700000401
在本文披露的其他实施例中，所述免疫缀合物包含选自以下的结构：
Figure BDA0002340450700000402
Figure BDA0002340450700000411
Figure BDA0002340450700000441
Figure BDA0002340450700000451
Figure BDA0002340450700000461
Figure BDA0002340450700000471
Figure BDA0002340450700000481
Figure BDA0002340450700000491
Figure BDA0002340450700000511
Figure BDA0002340450700000521
Figure BDA0002340450700000541
以及
Figure BDA0002340450700000542
在一些实施例中，所述免疫缀合物具有体内抗肿瘤活性。
本申请还披露了药物组合物，所述药物组合物包含如本文披露的免疫缀合物，和药学上可接受的赋形剂。
本申请还披露了如本文披露的免疫缀合物用于和一种或多种另外的治疗剂组合使用。在一个实施例中，所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：共抑制分子的抑制剂、共刺激分子的激活剂、细胞因子、减少细胞因子释放综合征(CRS)的药剂、化学疗法、靶向抗癌疗法、溶瘤细胞药物、细胞毒性剂、基于免疫的疗法、疫苗或细胞疗法。在另一个实施例中，所述另外的治疗剂是共抑制分子的抑制剂、共刺激分子的激活剂、或细胞因子，其中：
(i)所述共抑制分子选自程序性死亡-1(PD-1)、程序性死亡-配体1(PD-L1)、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、或T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)；
(ii)所述共刺激分子是糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)，和
(iii)所述细胞因子是与可溶形式的IL-15受体α(IL-15Ra)复合的IL-15。
本申请还披露了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文披露的免疫缀合物、其药物组合物、或包含免疫缀合物的与一种或多种另外的治疗剂的组合的组合物。
本申请还披露了如本文披露的免疫缀合物、其药物组合物、或包含免疫缀合物的与一种或多种另外的治疗剂的组合的组合物用于治疗有需要的受试者的癌症的用途。
在另一个实施例中，本申请披露了如本文披露的免疫缀合物、其药物组合物、或包含免疫缀合物的与一种或多种另外的治疗剂的组合的组合物用于在癌症的治疗中使用。
在又另一个实施例中，本文披露了如本文披露的免疫缀合物、其药物组合物、或包含免疫缀合物的与一种或多种另外的治疗剂的组合的组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在一些实施例中，所述癌症选自肉瘤、腺癌、母细胞瘤、癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、淋巴癌、结肠癌、肾癌、尿路上皮癌、前列腺癌、咽癌、直肠癌、肾细胞癌、小肠癌、食管癌、黑色素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、肛门区癌、腹膜癌、胃癌(stomach cancer或gastric cancer)、食管癌、唾液腺癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性髓细胞性白血病)、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质细胞瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、神经内分泌瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤、和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱导的癌症)、白血病、淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、骨髓增生异常综合征、B细胞急性淋巴性白血病(“BALL”)、T细胞急性淋巴性白血病(“TALL”)、B细胞幼淋巴细胞白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞-或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴组织增生性疾病、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良、骨髓增生异常综合征、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤、和华氏巨球蛋白血症。
在一些实施例中，经静脉内、肿瘤内或皮下向所述受试者施用所述免疫缀合物。
本申请还披露了如本文披露的免疫缀合物、其药物组合物、或包含免疫缀合物的与一种或多种另外的治疗剂的组合的组合物用于作为药物使用。
本申请还披露了制造如本文披露的任一种免疫缀合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使D和L反应以形成(L-(D)m；并且
b)使(L-(D)m和Ab反应以形成免疫缀合物Ab-(L-(D)m)n(式(I))。
在另一个实施例中，本申请披露了具有选自以下结构的化合物：式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、或式(F)，或者其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002340450700000561
Figure BDA0002340450700000571
其中：
每个G1独立地选自
Figure BDA0002340450700000572
其中*指示与-CR8R9-的附接点；
XA是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z1是NR12；
XB是C，并且每个Z2是N；
G2是
Figure BDA0002340450700000573
其中*指示与-CR8aR9a-的附接点；
XC是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z3是NR12；
XD是C，并且每个Z4是N；
Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y2是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y5是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y6是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y7是O或S；
Y8是O或S；
Y9是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y10是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y11是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
q是1、2或3；
R1是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R15、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1a是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1a被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R15、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1b是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体、其中R1b被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R15、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH,-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
每个R2独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和OC(O)C2-C6炔基，其中R2的-OC(O)O苯基和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R3独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基、其中R3的-OC(O)O苯基和R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R4独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4的-OC(O)O苯基和R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R5独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6的-OC(O)O苯基和R6的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R7独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7的-OC(O)O苯基和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9的-OC(O)O苯基和R9的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R2a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R2a的-OC(O)O苯基和R2a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3
R3a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a的-OC(O)O苯基和R3a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4a的-OC(O)O苯基和R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a的-OC(O)O苯基和R5a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R6a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6a的-OC(O)O苯基和R6a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7a的-OC(O)O苯基和R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R8a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8a的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R9a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9a的-OC(O)O苯基和R9a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C6杂烷基、-(CH2CH2O)nCH2CH2C(＝O)OC1-C6烷基和
Figure BDA0002340450700000661
其中R10的C1-C12烷基和C1-C6杂烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C12烷氧基、-S-C(＝O)C1-C6烷基、卤代、-CN、C1-C12烷基、-O-芳基、_O-杂芳基、-O-环烷基、氧代、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、-OC(O)OC1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C12烷基、O-C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、卤代、CN、OH、氧代、芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基、-C(＝O)C1-C12烷基、-OC(＝O)C1-C12烷基、-C(＝O)OC1-C12烷基、-OC(＝O)OC1-C12烷基、-C(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-N(R11)C(＝O)-C1-C12烷基；-OC(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-OC(＝O)-芳基、-C(＝O)O-芳基、-OC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)O-芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)N(R11)-芳基、-C(＝O)N(R11)-杂芳基、-N(R11)C(O)-芳基、-N(R11)2C(O)-芳基、-N(R11)C(O)-杂芳基和S(O)2N(R11)-芳基；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
任选地，R3和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3和R6连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R3a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3a和R6a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R2和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R2a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R4和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R4a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R5和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R6连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R6a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R5和R7连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R7连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R7a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R7a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R8和R9连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基；并且
任选地，R8a和R9a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基，
L1是-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)OC(R12)2(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**，
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**，
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)(CH2)m-**，
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**，
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**，
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**，
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**，
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**，
-C(＝O)X4C(＝O)X6(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**，
-C(＝O)(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**，
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O))X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)-**；
-C(＝O)O(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)nX3(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mC(R12)2-**；
-C(＝O)OCH2)mC(R12)2SS(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)-**；
-C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O(CH2)mX3(CH2)m-**；-(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-(CH2)m(CHOH)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)nX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mC(R12)2-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O))X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mC(R12)2SS(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-
C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)O(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5-；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX5(CH2)m-**；-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mX5(CH2)m-**；-C(＝O)X6C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-
C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X1C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；以及
-C(＝O)X1C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
其中**指示与R15的附接点；
R15是
Figure BDA0002340450700000751
-ONH2、-NH2、
Figure BDA0002340450700000752
Figure BDA0002340450700000753
-N3、
Figure BDA0002340450700000754
-SH、-SR12、-SSR17、-S(＝O)2(CH＝CH2)、-(CH2)2S(＝O)2(CH＝CH2)、-NHS(＝O)2(CH＝CH2)、-NHC(＝O)CH2Br、-NHC(＝O)CH2I、
Figure BDA0002340450700000761
-C(O)NHNH2、
Figure BDA0002340450700000762
Figure BDA0002340450700000763
X1是
Figure BDA0002340450700000764
其中*指示与X2的附接点；
X2是选自
Figure BDA0002340450700000772
Figure BDA0002340450700000773
其中*指示与X1或与NR11的附接点；
X3是
X4是-O(CH2)nSSC(R12)2(CH2)n-或-(CH2)nC(R12)2SS(CH2)nO-；
X5是
Figure BDA0002340450700000775
其中**指示朝向药物部分的方向；
X6是
Figure BDA0002340450700000776
其中**指示朝向药物部分的方向；
R17是2-吡啶基或4-吡啶基；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
每个m独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；并且
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。
每个R110独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl和-OH；
每个R111独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-CN、-NO2和-OH；
每个R112独立地选自H、C1-6烷基、氟、被-C(＝O)OH取代的苄氧基、被-C(＝O)OH取代的苄基、被-C(＝O)OH取代的C1-4烷氧基和被-C(＝O)OH取代的C1-4烷基；
并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R15取代，或R3、R4、R5、R7、R3a、R4a、R5a或R7a中的至少一个是-OL1R15。
在一些实施例中，L1是-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)OC(R12)2(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR8C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；-(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-(CH2)m(CHOH)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m**；-C(＝O)X6C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**，或-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**，
其中**指示与R15的附接点。
在一些实施例中，所述化合物选自：
Figure BDA0002340450700000801
Figure BDA0002340450700000811
Figure BDA0002340450700000831
Figure BDA0002340450700000841
在一些实施例中，所述化合物选自：
Figure BDA0002340450700000842
Figure BDA0002340450700000851
Figure BDA0002340450700000861
在一些实施例中，所述化合物选自：
Figure BDA0002340450700000862
在一些实施例中，化合物是：
Figure BDA0002340450700000863
附图说明
图1A-1O是一系列表格，列出了HCC1954细胞中的多种转录物，所述转录物的表达在暴露于cGAMP或化合物T1-1后增加了至少5倍。
图2A-2L是一系列表格，列出了THP1双重细胞中的多种转录物，所述转录物的表达在暴露于化合物T1-2后增加了至少5倍。
图3是显示如通过IPMS(完整蛋白质质谱法)确定的STING激动剂有效负载保留的线形图。
图4是显示抗HER2-STING激动剂缀合物诱导从HER2+HCC1954乳腺癌细胞的IP-10分泌的线形图。
图5是显示抗HER2 mAb1-C1缀合物抑制小鼠中N87胃肿瘤生长的线形图。
图6是显示抗HER2 mAb1-C1缀合物在N87胃肿瘤异种移植小鼠中耐受良好的线形图。
图7是显示抗HER2 mAb1-C1缀合物抑制小鼠中HCC1954乳腺肿瘤生长的线形图。
图8是显示抗HER2 mAb1-C1缀合物在HCC1954乳腺肿瘤异种移植小鼠中耐受良好的线形图。
图9A是显示抗HER2 mAb1-C1缀合物抑制小鼠中SKOV3卵巢癌生长的线形图。
图9B是显示抗HER2 mAb1-C1缀合物在SKOV3卵巢癌异种移植小鼠中耐受良好的线形图。
图10说明了可以被用作药物部分的某些化合物。
图11说明了可以被用作药物部分的某些化合物。
图12说明了可以被用作药物部分的某些化合物。
图13A是描绘P-Cad mAb1-C1缀合物在小鼠的MC38鼠结肠腺癌模型中的功效的图。
图13B是显示P-Cad mAb1-C1缀合物在小鼠的MC38鼠结肠腺癌模型中耐受性良好的图。
图14是描绘靶B mAb1-C1在小鼠的乳腺癌异种移植模型中的功效的图。
图15是描绘靶C mAb1-C1缀合物在小鼠的肺癌异种移植模型中的功效的图。
具体实施方式
本文描述了本发明的各种列举的实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
在本申请的全文中，如果说明书文本(例如，表8)与序列表之间存在差异，则以说明书文本为准。
定义
如本文所使用的，术语“C1-C6烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团中不存在不饱和，具有从一个至六个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分。“C1-C6烷基”基团的非限制性实例包括甲基、乙基、1-甲基乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和己基。
如本文所使用的，术语“C2-C6烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团包含至少一个双键，具有从两个至六个碳原子，通过单键附接到分子的其余部分。“C2-C6烯基”基团的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-4-烯基和戊-1,4-二烯基。
如本文所使用的，术语“C2-C6炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团包含至少一个三键，具有从两个至六个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分。“C2-C6炔基”基团的非限制性实例包括乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-4-炔基和戊-1,4-二炔基。
如本文所使用的，术语“C1-C6亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链烃链基团，所述基团中不存在不饱和，具有从一个至六个碳原子。
如本文所使用的，术语“C2-C6烯基”是指仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链烃链基团，所述基团包含至少一个双键，具有从两个至六个碳原子。
如本文所使用的，术语“C2-C6炔基”是指仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链烃链基团，所述基团包含至少一个三键，具有从两个至六个碳原子。
如本文所使用的，术语“C1-6烷氧基烷基”是指式-Ra-O-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如以上所定义的C1-6烷基基团。氧原子可以与任一烷基基团中的任何碳原子键合。C1-6烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。
如本文所使用的，术语“C1-C6羟基烷基”是指如以上所定义的C1-6烷基基团，其中C1-6烷基基团的氢原子之一被OH替换。羟基C1-6烷基的实例包括但不限于，羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和5-羟基-戊基。
如本文所使用的，术语“C3-C8环烷基”是指饱和、单环、稠合二环、稠合三环或桥接多环形环系统。稠合二环或桥接多环形环系统的非限制性实例包括二环[1.1.1]戊烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[2.2.2]辛烷及金刚烷基。单环C3-C8环烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团。
如本文所使用的，术语“C1-C6卤代烷基”是指个别如本文所定义的“C1-C6烷基”，其中所述“C1-C6烷基”的氢原子中的至少一个被卤原子替换。所述C1-C6卤代烷基基团可以是单C1-C6卤代烷基，其中此类C1-C6卤代烷基基团具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，所述C1-C6卤代烷基基团可以是二C1-C6卤代烷基，其中此类C1-C6卤代烷基基团可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，所述C1-C6卤代烷基基团可以是聚C1-C6卤代烷基，其中此类C1-C6卤代烷基基团可具有两个或更多个相同的卤原子或者两个或更多个不同卤原子的组合。此类聚C1-C6卤代烷基可以是全卤C1-C6卤代烷基，其中个别C1-C6烷基的所有氢原子已经被卤原子替换且这些卤原子可相同或是不同卤原子的组合。C1-C6卤代烷基基团的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
如本文所使用的，术语“C2-C6卤代烯基”是指个别如本文所定义的“C1-C6烯基”，其中所述“C1-C6烯基”的氢原子中的至少一个被卤原子替换。所述C2-C6卤代烯基基团可以是单C1-C6卤代烯基，其中此类C1-C6卤代烯基基团具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，所述C2-C6卤代烯基基团可以是二C2-C6卤代烯基，其中此类C2-C6卤代烯基基团可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，所述C2-C6卤代烯基基团可以是聚C2-C6卤代烯基，其中此类C2-C6卤代烯基基团可具有两个或更多个相同的卤原子或者两个或更多个不同卤原子的组合。
如本文所使用的，术语“C2-C6卤代炔基”是指个别如本文所定义的“C1-C6炔基”，其中所述“C1-C6炔基”的氢原子中的至少一个被卤原子替换。所述C2-C6卤代炔基基团可以是单C1-C6卤代炔基，其中此类C1-C6卤代炔基基团具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，所述C2-C6卤代炔基基团可以是二C2-C6卤代炔基，其中此类C2-C6卤代炔基基团可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，所述C2-C6卤代炔基基团可以是聚C2-C6卤代炔基，其中此类C2-C6卤代烯基基团可具有两个或更多个相同的卤原子或者两个或更多个不同卤原子的组合。
如本文所使用的，术语“杂烷基”是指“烷基”部分，其中碳原子中的至少一个已被替换为杂原子(例如O、S或N)。
如本文所使用的，术语“3至6元杂环烷基”是指具有3至6个环成员的单环形环结构，其中所述环成员中的一至两者独立地选自N、NH、NR16、O或-S-，其中R16是C1-C6烷基。如本文所使用的，3至6元杂环烷基基团的非限制性实例包括氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丙烷-2-基、氮杂环丙烷-3-基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-4-基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-4-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基、吡咯烷-5-基、四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-5-基、四氢噻吩基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-4-基、四氢噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氢吡喃基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-5-基、四氢吡喃-6-基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃-2-基、四氢硫代吡喃-3-基、四氢硫代吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-5-基、四氢硫代吡喃-6-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、哌嗪-5-基、哌嗪-6-基、吗啉基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-5-基、吗啉-6-基、硫吗啉基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、硫吗啉-5-基、硫吗啉-6-基、氧硫杂环戊基、氧硫杂环戊-2-基、氧硫杂环戊-3-基、氧硫杂环戊-5-基、氧硫杂环戊-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、二氧戊环基、二氧戊环-2-基、二氧戊环-4-基、二氧戊环-5-基、氧硫杂环己烷基、氧硫杂环己烷-2-基、氧硫杂环己烷-3-基、氧硫杂环己烷-4-基、氧硫杂环己烷-5-基、二硫戊环基、二硫戊环-2-基、二硫戊环-4-基、二硫戊环-5-基、吡唑烷基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基和吡唑烷-5-基。
如本文所使用的，术语“杂环基”包括部分饱和的或芳香族单环或稠合二环杂环基，所述杂环基含有选自碳原子和1至5个杂原子的5-10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S。在优选的实施例中，所述杂原子是氮。取代基的非限制性实例包括氧代、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基。杂环基团可以附接在杂原子或碳原子上。
对于稠合二环杂环基系统，所述系统可以是完全芳香族的(即，两个环都是芳香族的)。当是完全芳香族时，所述杂环基可被称为杂芳基。芳香族二环杂芳基的实例包括具有2-5个杂原子(优选氮原子)的9-10元稠合二环杂芳基。非限制性实例是：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。稠合二环杂环基的其他非限制性实例包括
Figure BDA0002340450700000922
另外，二环杂环基环系统包括其中所述稠合环中的一个是芳香族而另一个是非芳香族的杂环基环系统。对于此类系统，所述杂环基被认为是部分饱和的。部分饱和的二环系统的实例是例如二氢嘌呤，例如2-氨基-1,9-二氢-6H-嘌呤-9-基-6-酮和1,9-二氢-6H-嘌呤-9-基-6-酮。部分饱和的二环系统的其他实例是
Figure BDA0002340450700000923
Figure BDA0002340450700000924
杂环基还包括具有2至3个杂原子(优选氮)的5元或6元环形芳香族杂环基(也称为5元至6元杂芳基)。单环杂芳基的实例是：咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，1,2,4-三唑-3-基，1,2,4-三唑-5-基，1,2,3-三唑-4-基，1,2,3-三唑-5-基，四唑基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，或吡啶基-4-基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，吡嗪-3-基，2-吡嗪-2-基，吡嗪-4-基，吡嗪-5-基，2-、4-、或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。
杂环基还包括具有1-3个杂原子(优选氮)的6元单环部分饱和的环。部分饱和的单环杂环基的实例是嘧啶-酮和嘧啶-二酮，具体地是嘧啶-2(1H)-酮和嘧啶-1-基-2,4(1H,3H)-二酮。
杂环基能以多种互变异构形式存在。例如，当杂环基部分被氮原子旁边的氧代基团取代时，本发明也涉及其羟基互变异构形式。例如，2-氨基-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮可以互变异构为2-氨基-9H-嘌呤-6-醇。所述互变异构化如下所示：
Figure BDA0002340450700000931
如本文所使用的，术语互变异构体用于表示具有相同分子式但不同连接性的2个分子，所述分子能以快速平衡状态相互转化。如下所示，互变异构体的其他实例是能以平衡状态存在的硫代磷酸。
Figure BDA0002340450700000932
类似地，磷酸以2种互变异构形式存在，它们以平衡状态相互转化。
如下所示，互变异构体的其他实例是能以平衡状态存在的硫代磷酸。
类似地，磷酸以2种互变异构形式存在，它们以平衡状态相互转化。
另外，如下所示，硫代磷酸和磷酸部分能以各自平衡状态存在。
Figure BDA0002340450700000941
如本文所使用的，术语“药物部分”是指如下化合物，所述化合物与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个官能团，每个官能团能够与接头形成共价键。此类官能团的实例包括但不限于，伯胺、仲胺、羟基、硫醇、烯烃、炔烃和氮化物。在某些实施例中，此类官能团包括本文提供的表5的反应性基团。
如本文所使用的，术语“糖部分”是指本发明化合物的以下环结构：其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-、或-CF2-。
如本文所使用的，当展示化合物的部分结构时，波浪线
Figure BDA0002340450700000943
指示所述部分结构与分子其余部分的附接点。
如本文使用的，“HER2”(也称为ERBB2；NEU；NGL；TKR1；CD340；p185；MLN19；HER-2/neu)是指表皮生长因子(EGF)受体家族的跨膜酪氨酸激酶受体。HER2包含胞外结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域。HER2不具有其自身的配体结合结构域，因此不能结合生长因子，然而，HER2与其他结合配体的EGF受体家族成员(例如HER1或HER3)紧密结合，以形成异二聚体，稳定配体结合并增强激酶介导的下游信号传导途径的激活。人HER2/NEU基因映射于染色体位置17q12，并且HER2/NEU基因的基因组序列可在GenBank中NG_007503.1处找到。在人中，存在五种HER2同种型：A、B、C、D和E；本文中所使用的术语“HER2”共同指所有的HER2同种型。如本文使用的，人HER2蛋白还涵盖在其全长上与HER2同种型(A、B、C、D和E)具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的蛋白质，其中此类蛋白质仍具有HER2的至少一种功能。人HER2同种型A(最长的同种型)的mRNA和蛋白质序列是：
智人erb-b2受体酪氨酸激酶2(ERBB2)，转录物变体1，mRNA[NM_004448.3]
Figure BDA0002340450700000951
Figure BDA0002340450700000961
Figure BDA0002340450700000971
受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-2同种型前体[智人][NP_004439.2]
其他人HER2同种型的mRNA和蛋白质序列可在GeneBank中找到，具有以下登记号：
HER2同种型B：NM_001005862.2(mRNA)→NP_001005862.1(蛋白质)；
HER2同种型C：NM_001289936.1(mRNA)→NP_001276865.1(蛋白质)；
HER2同种型D：NM_001289937.1(mRNA)→NP_001276866.1(蛋白质)；
HER2同种型E：NM_001289938.1(mRNA)→NP_001276867.1(蛋白质)。
如本文所用，术语“抗体”是指衍生自特异性结合抗原的免疫球蛋白分子的蛋白质、或多肽序列。抗体可以是多克隆或单克隆、多链或单链、或完整免疫球蛋白，并且可以衍生自天然来源或来自重组来源。天然存在的“抗体”是包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区(本文中缩写为VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域(CH1、CH2和CH3)组成。每条轻链由轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区包含一个结构域，CL。VH和VL区可进一步细分为高变区，称为互补性决定区(CDR)，其间穿插有称为框架区(FR)的较保守区。每个VH和VL由从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一成分(C1q))的结合。抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、骆驼源化(camelised)抗体或嵌合抗体。这些抗体可以具有任何同种型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。
术语“抗体片段”或“抗原结合片段”或“功能片段”是指抗体的至少一部分，所述至少一部分保留与抗原表位特异性地相互作用(例如，通过结合、空间位阻、稳定/去稳定、空间分布)的能力。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、scFv抗体片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、由VH和CH1结构域组成的Fd片段、线性抗体、单结构域抗体如sdAb(VL或VH)、骆驼科VHH结构域、由抗体片段(如包含在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段)形成的多特异性抗体、和分离的CDR、或抗体的其他表位结合片段。抗原结合片段还可以掺入到单结构域抗体、大型抗体(maxibodies)、微型抗体(minibodies)、纳米抗体、细胞内抗体、双体抗体、三体抗体、四体抗体、v-NAR和bis-scFv中(参见例如，Hollinger和Hudson,Nature Biotechnology[自然生物技术]23:1126-1136,2005)。还可以将抗原结合片段移植到基于多肽如纤连蛋白III型(Fn3)的支架中(参见美国专利号6,703,199，其描述了纤连蛋白多肽微型抗体)。术语“scFv”是指融合蛋白，其包含至少一个包含轻链可变区的抗体片段和至少一个包含重链可变区的抗体片段，其中所述轻链可变区和重链可变区例如通过合成接头(例如短柔性多肽接头)是连续连接的并且能够表达为单链多肽，并且其中scFv保留了它所来源的完整抗体的特异性。除非另有说明，否则如本文所用，scFv可以例如相对于多肽的N末端和C末端以任何顺序具有VL和VH可变区，所述scFv可以包含VL-接头-VH或者可以包含VH-接头-VL。
如本文所用，所述术语“互补性决定区”或“CDR”是指赋予抗原特异性和结合亲和力的抗体可变区内的氨基酸的序列。例如，一般来说，每个重链可变区中存在三个CDR(例如HCDR1、HCDR2、和HCDR3)，并且每个轻链可变区中存在三个CDR(LCDR1、LCDR2、和LCDR3)。给定CDR的精确氨基酸序列边界可以使用许多众所周知的方案中的任一种来确定，这些方案包括由以下文献描述的那些：Kabat等人(1991),“Sequences of Proteins ofImmunological Interest”[具有免疫学重要性的蛋白序列]，第5版，美国国立卫生研究院，公共卫生事业部，马里兰州贝塞斯达市(“卡巴特”编号方案)；Al-Lazikani等人,(1997)JMB273,927-948(“乔西亚”编号方案)或其组合，和ImMunoGenTics(IMGT)编号(Lefranc,M.-P.,The Immunologist[免疫学者],7,132-136(1999)；Lefranc,M.-P.等人,Dev.Comp.Immunol.[发育免疫学与比较免疫学],27,55-77(2003)(“IMGT”编号方案)。在针对给定CDR区(例如，HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2或LC CDR3)的组合卡巴特和乔西亚编号方案中，在一些实施例中，这些CDR对应于被定义为卡巴特CDR的一部分的氨基酸残基，以及被定义为乔西亚CDR的一部分的氨基酸残基。如本文所用的，根据“乔西亚”编号方案定义的CDR有时也称为“高变环”。
例如，根据卡巴特，重链可变结构域(VH)中的CDR氨基酸残基编号为31-35(HCDR1)(例如在位置35后的一个或多个插入)、50-65(HCDR2)、和95-102(HCDR3)；并且轻链可变结构域(VL)中的CDR氨基酸残基编号为24-34(LCDR1)(例如在位置27后的一个或多个插入)、50-56(LCDR2)、和89-97(LCDR3)。作为另一个实例，根据乔西亚，VH中的CDR氨基酸编号为26-32(HCDR1)(例如在位置31后的一个或多个插入)、52-56(HCDR2)、和95-102(HCDR3)；并且VL中的氨基酸残基编号为26-32(LCDR1)(例如在位置30后的一个或多个插入)、50-52(LCDR2)、和91-96(LCDR3)。通过结合卡巴特和乔西亚的CDR定义，CDR包含例如人VH中的氨基酸残基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)和人VL中的氨基酸残基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)或由其组成。根据IMGT，VH中的CDR氨基酸残基编号为大约26-35(CDR1)、51-57(CDR2)和93-102(CDR3)，并且VL中的CDR氨基酸残基编号为大约27-32(CDR1)、50-52(CDR2)和89-97(CDR3)(根据“卡巴特”编号)。在IMGT下，可以使用程序IMGT/DomainGap Align确定抗体的CDR区。
术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白或以其他方式与分子相互作用的任何蛋白质决定簇。表位决定簇通常由分子的化学活性表面基团组成，如氨基酸或碳水化合物或糖侧链，并且可以具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可以是“线性的”或“构象的”。构象表位和线性表位差别在于：在变性溶剂的存在下，对构象表位(而不是非构象表位)的结合丧失。
如本文所用的短语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有基本上相同的氨基酸序列或源自相同的遗传来源的多肽(包括抗体、双特异性抗体等)。此术语还包括具有单分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。
如本文所用，短语“人抗体”包括具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区两者均源自人来源的序列。此外，如果抗体含有恒定区，则恒定区还源自此类人序列，例如人种系序列或突变形式的人种系序列，或含有衍生自人框架序列分析的共有框架序列的抗体，例如，如描述于Knappik等人(2000.J Mol Biol[分子生物学杂志]296,57-86)。免疫球蛋白可变结构域(例如CDR)的结构和位置可使用众所周知的编号方案来定义，例如，卡巴特编号方案，乔西亚编号方案，或卡巴特和乔西亚的组合，和ImMunoGenTics(IMGT)编号(参见，例如Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫学相关蛋白质序列],美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)(1991),编辑Kabat等人；Al Lazikani等人,(1997)J.Mol.Bio.[分子生物学杂志]273:927 948；Kabat等人,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫学相关蛋白序列],第5版,NIH公开号91-3242美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and HumanServices)；Chothia等人,(1987)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]196:901-917；Chothia等人,(1989)Nature[自然]342:877-883；Al-Lazikani等人,(1997)J.Mal.Biol.[分子生物学杂志]273:927-948；和Lefranc,M.-P.,The Immunologist[免疫学家],7,132-136(1999)；Lefranc,M.-P.等人,Dev.Comp.Immunol.[发育与比较免疫学],27,55-77(2003))。
本发明的人抗体可以包括不是由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过在体外随机诱变或位点特异性诱变、或通过在体内体细胞突变、或保守取代来引入突变以促进稳定性或生产)。然而，如本文所用的术语“人类抗体”不旨在包括其中源自另一种哺乳动物物种(如小鼠)种系的CDR序列已被移植到人类框架序列中的抗体。
如本文所用的短语“重组人抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如从动物(例如，小鼠)(所述动物对于人免疫球蛋白基因是转基因的或转染色体的)或由其制备的杂交瘤中分离的抗体；从转化以表达人抗体的宿主细胞中(例如，从转染瘤中)分离的抗体；从重组组合的人抗体文库中分离的抗体；以及通过任何其他方式(其涉及将全部或部分的人免疫球蛋白基因、序列剪接到其他DNA序列)制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有可变区，其中构架区和CDR区衍生自人种系免疫球蛋白序列。然而，在某些实施例中，可以对此类重组人抗体进行体外诱变(或，当使用转基因人Ig序列的动物时，进行体内体细胞诱变)，并因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是衍生自人种系VH和VL序列的和与其相关的序列，这些序列在体内可能不天然存在于人抗体种系库中。
如本文所用的术语“Fc区”是指包含抗体的恒定结构域的CH3、CH2和铰链区的至少一部分的多肽。任选地，Fc区可以包含在一些抗体种类中存在的CH4结构域。Fc区可以包含抗体恒定区的整个铰链区。在一个实施例中，本发明包括抗体的Fc区和CH1区。在一个实施例中，本发明包括抗体的Fc区和CH3区。在另一个实施例中，本发明包括Fc区、CH1区和来自抗体恒定结构域的Cκ/λ区。在一个实施例中，本发明的结合分子包含恒定区，例如重链恒定区。在一个实施例中，与野生型恒定区相比，这类恒定区是经修饰的。即，本文公开的本发明的多肽可以包含对三个重链恒定结构域(CH1、CH2或CH3)中的一个或多个和/或对轻链恒定区结构域(CL)的改变或修饰。实例修饰包括在一个或多个结构域中添加、缺失或取代一个或多个氨基酸。可以包括此类改变，以优化效应子功能、半衰期等。
如本文所用，术语“结合特异性”是指单个抗体结合位点与一种抗原决定簇而不与不同的抗原决定簇反应的能力。抗体的结合位点位于分子的Fab部分中，并且由重链和轻链的高变区构建。抗体的结合亲和力是单个抗原决定簇与抗体上的单个结合位点之间的反应强度。它是在抗原决定簇与抗体的结合位点之间运行的吸引力和排斥力的总和。
如本文所用，术语“亲和力”是指抗体与抗原之间在单个抗原位点处相互作用的强度。在每个抗原位点内，抗体“臂”的可变区通过弱非共价力在许多位点处与抗原相互作用；相互作用越多，亲和力越强。
术语“保守序列修饰”是指不显著影响或改变含有氨基酸序列的抗体或抗体片段的结合特征的氨基酸修饰。此类保守修饰包括氨基酸取代、添加和缺失。可以通过本领域已知的标准技术(如定点诱变和PCR介导的诱变)将修饰引入本发明的抗体或抗体片段中。保守氨基酸取代是其中氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基置换的取代。具有相似侧链的氨基酸残基的家族已在本领域中进行了定义。这些家族包括具有碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。因此，抗体内的一个或多个氨基酸残基可以被来自相同侧链家族的其他氨基酸残基替代，并且可以使用本文描述的功能测定法测试改变的抗体。
术语“同源的”或“同一性”是指两个聚合分子之间(例如，两个核酸分子(如两个DNA分子或两个RNA分子)之间、或两个多肽分子之间)的亚基序列同一性。当这两个分子中的亚基位置被相同的单体亚基占据时；例如，如果两个DNA分子中的每一个中的位置被腺嘌呤占据，则它们在所述位置是同源的或相同的。两个序列之间的同源性是匹配位置或同源位置的数量的直接函数；例如，如果两个序列中一半的位置(例如，长度为十个亚基的聚合物中的五个位置)是同源的，则这两个序列是50％同源的；如果90％的位置(例如，10个中的9个)是匹配的或同源的，则这两个序列是90％同源的。可以通过在比较窗口上比较两个最佳比对的序列来确定“序列同一性”的百分比，其中比较窗口中的氨基酸序列的片段可以包含与参考序列(其不包含添加或缺失)相比的添加或缺失(例如，空缺或突出端)以使两个序列最佳比对。可以通过以下方法计算所述百分比：测定在这两个序列中出现相同氨基酸残基的位置的数目以产生匹配位置数，将所述匹配位置数除以所述比较窗口中的位置总数，并将结果乘以100，从而得到序列同一性百分比。输出是主题序列关于查询序列的百分比同一性。将空位的数量和每个空位的长度考虑在内,两个序列之间的百分比同一性是这些序列共有的相同位置的数量的函数，需要引入这些空位以进行两个序列的最佳比对。
两个序列之间的序列比较和百分比同一性确定可以使用数学算法来完成。在一个优选的实施例中，使用Needleman和Wunsch((1970)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]48:444-453)算法(所述算法已并入GCG软件包中的GAP程序中(可从www.gcg.com获取))，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵以及16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定两个氨基酸序列之间的百分比同一性。在又另一个优选的实施例中，使用GCG软件包中的GAP程序(可从www.gcg.com获取)，使用NWSgapdna.CMP矩阵以及40、50、60、70或80的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定两个核苷酸序列之间的百分比同一性。一组特别优选的参数(以及除非另外指定否则应所述使用的参数)是Blossum 62评分矩阵，其中空位罚分为12，空位延伸罚分为4，移码空位罚分为5。
可以使用E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS[生物科学中的计算机应用]4:11-17)的算法(所述算法已并入ALIGN程序(版本2.0)中)，使用PAM120权重残基表、12的空位长度罚分和4的空位罚分来确定两个氨基酸序列或核苷酸序列之间的百分比同一性。
本文描述的核酸序列和蛋白质序列可以用作“查询序列”来对公共数据库进行搜索，从而例如鉴定其他家族成员或相关序列。可以使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]215:403-10的NBLAST和XBLAST程序(版本2.0)来进行这些搜索。可以用NBLAST程序(得分＝100，字长＝12)来进行BLAST核苷酸搜索，以获得与本发明的核酸分子同源的核苷酸序列。可以用XBLAST程序(得分＝50，字长＝3)来进行BLAST蛋白搜索，以获得与本发明的蛋白分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对，可以如Altschul等人,(1997)Nucleic Acids Res.[核酸研究]25:3389-3402中所述使用空位BLAST(Gapped BLAST)。当使用BLAST和空位BLAST程序时，可以使用相应程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见www.ncbi.nlm.nih.gov。
术语“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物中典型地以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于，实体瘤和血液癌，包括癌、淋巴瘤、母细胞瘤(包括髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤)、神经内分泌瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、腺癌、黑色素瘤、和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝脏癌、膀胱癌、尿道癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛管癌、阴茎癌、睾丸癌、食管癌、胆道肿瘤以及头颈癌。本文披露了其他癌症适应症。
术语“肿瘤抗原”或“癌症相关抗原”可互换地指在癌细胞表面上完全或作为片段(例如，MHC/肽)表达的分子(典型地是蛋白质、碳水化合物或脂质)，并且其可用于优先将药理学药剂靶向癌细胞。在一些实施例中，肿瘤抗原是由正常细胞和癌细胞两者表达的标志物，例如谱系标志物，例如B细胞上的CD19。在一些实施例中，肿瘤抗原是与正常细胞相比在癌细胞中过表达的细胞表面分子，例如，与正常细胞相比，1倍过表达、2倍过表达、3倍过表达或更多。在一些实施例中，肿瘤抗原是在癌细胞中不适当合成的细胞表面分子，例如，与正常细胞上表达的分子相比含有缺失、添加或突变的分子。在一些实施例中，肿瘤抗原将仅在癌细胞的细胞表面上完全或作为片段(例如，MHC/肽)表达，并且不在正常细胞的表面上合成或表达。通常，源自内源性蛋白质的肽填充主要组织相容性复合物(MHC)I类分子的口袋，并且被CD8+ T淋巴细胞上的T细胞受体(TCR)识别。MHC I类复合物由所有有核细胞组成型表达。在癌症中，病毒特异性和/或肿瘤特异性肽/MHC复合物代表用于免疫疗法的独特类别的细胞表面靶标。
术语“支持肿瘤的抗原”或“支持癌症的抗原”可互换地指在细胞表面上表达的分子(典型地是蛋白质、碳水化合物或脂质)，所述细胞本身不是癌性的、但例如通过促进其生长或存活、例如对免疫细胞的抗性而支持癌细胞。支持肿瘤的抗原本身不需要在支持肿瘤细胞中发挥作用，只要该抗原存在于支持癌细胞的细胞上。
“HER2阳性癌症”或“表达HER2的癌症”是包含以下细胞的癌症，所述细胞具有存在于其细胞表面上的HER2蛋白。用于检测或确定癌细胞上HER2的存在的许多方法是本领域已知的。例如，在一些实施例中，可以通过免疫组织化学(IHC)、流式细胞术、蛋白质印迹法、免疫荧光测定、放射免疫测定(RIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、均相时间分辨荧光(HTRF)或正电子发射断层扫描(PET)来确定HER2在细胞表面上的存在。
如本文使用的术语“组合”或“药物组合”意指产品，所述产品由多于一种活性成分的混合或组合产生并且包括活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指活性成分(举例来说，本发明的化合物及一种或多种另外的治疗剂)是以单一实体或剂量的形式同时施用于受试者。术语“非固定组合”意指活性成分(举例来说，本发明的化合物及一种或多种另外的治疗剂)是作为独立实体向受试者同时、并行或按顺序施用而无特定时间限制，其中这种施用在受试者的体内提供这些活性成分的治疗有效水平。后者还适用于混合物疗法，例如，3种或更多种活性成分的施用。
如本文使用的术语“组合物”或“药物组合物”是指本发明的化合物与至少一种及任选地多于一种其他药学上可接受的化学组分(诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。
如本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指针对本发明的给定化合物可存在的多种立体异构构型中的任何一者且包括几何异构体。应了解取代基可以连接在碳原子的手性中心。术语“手性的”是指在其镜像配偶体上具有非重叠性特性的分子，而术语“非手性的”是指在其镜像配偶体上是可重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是“外消旋”混合物。所述术语用于在适当的情况下表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，但其彼此非镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统规定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以由R或S表示。未知绝对构型的拆分化合物可以取决于其在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一或多个非对称中心或轴且可因此产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构型式，其就绝对立体化学而言可定义为(R)-或(S)-。
术语“P-钙粘蛋白”(也称为P-钙粘蛋白、P-cad、P-Cad、Pcad、PCad、钙粘蛋白3、钙粘蛋白-3、Cad3、Cad-3、CAD3、CAD-3、CDH3或CDH-3)，是指P-钙粘蛋白的核酸和氨基酸序列，所述核酸和氨基酸序列已经在GenBank登录号NP_001784、NP_001784.2(氨基酸序列)以及NM_001793.4、GenBank登录号AA14462、NG_009096和NG_009096.1(核苷酸序列)中公开。人P-钙粘蛋白结构域1-5的序列信息在细胞外，并在GenBank登录号NM_001793.4和NP_001784中公开。
“P-钙粘蛋白”还指在其全长上与以上GenBank登录号NP_001784，NP_001784.2的氨基酸序列具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的蛋白质和氨基酸序列。
结构上，P-钙粘蛋白核酸序列在其细胞外结构域上与GenBank登录号NM_001793.4、GenBank登录号AA14462、NG_009096和NG_009096.1的核酸序列具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散体介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料和类似物及其组合，以上是如本领域普通技术人员已知的(参见，例如Remington’s PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学],第18版,Mack出版公司(Mack Printing Company),1990,第1289至1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗或药物组合物中。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指不消除本发明的化合物的生物活性及性质，且对所施用的受试者不引起显著刺激的盐。
如本文使用的术语“受试者”包含哺乳动物及非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人、黑猩猩、猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包括(但不限于)鸟、鱼及类似物。通常受试者是人。
术语“有此治疗需要的受试者”是指将自此治疗在生物学上、药学上或质量生活方面获益的受试者。
术语“STING”是指干扰素基因刺激因子受体，也称为TMEM173、ERIS、MITA、MPYS、SAVI或NET23。如本文所使用的，术语“STING”和“STING受体”可互换使用，并且包括STING的不同同种型和变体。人STING同种型1(最长的同种型)的mRNA和蛋白质序列为：
智人跨膜蛋白173(TMEM173)，转录物变体1，mRNA[NM_198282.3]
Figure BDA0002340450700001091
Figure BDA0002340450700001111
智人干扰素基因刺激因子蛋白同种型1[NP_938023.1]
MPHSSLHPSIPCPRGHGAQKAALVLLSACLVTLWGLGEPPEHTLRYLVLHLASLQLGLLLNGVCSLAEELRHIHSRYRGSYWRTVRACLGCPLRRGALLLLSIYFYYSLPNAVGPPFTWMLALLGLSQALNILLGLKGLAPAEISAVCEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDHAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEVTVGSLKTSAVPSTSTMSQEPELLISGMEKPLPLRTDFS[SEQ ID NO:181]
人STING同种型2(较短的同种型)的mRNA和蛋白质序列为：
智人跨膜蛋白173(TMEM173)，转录物变体2，mRNA[NM_001301738.1]
Figure BDA0002340450700001112
Figure BDA0002340450700001121
智人干扰素基因刺激因子蛋白同种型2[NP_001288667.1]
MPHSSLHPSIPCPRGHGAQKAALVLLSACLVTLWGLGEPPEHTLRYLVLHLASLQLGLLLNGVCSLAEELRHIHSRYRGSYWRTVRACLGCPLRRGALLLLSIYFYYSLPNAVGPPFTWMLALLGLSQALNILLGLKGLAPAEISAVCEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDHAGIKDRVYSNSIYELLENGQRNLQMTAASRCPRRFSGTCGRRKRKRLLWAA[SEQ ID NO:183]
其他的人STING同种型/SNP(单核苷酸多态性)的序列包括以下和描述于以下文献中的那些：Yi,PLoS One.[公共科学图书馆]2013年10月21日；8(10):e77846。
hSTING wt(野生型)：参考SNP(refSNP)簇报告：rs1131769
atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccggtgaccgtgctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccggacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga[SEQ ID NO:184]
hSTING R293Q：参考SNP(refSNP)簇报告：rs1131769rs7380824
atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccggtgaccgtgctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccagacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga[SEQ ID NO:185]
hSTING G230A/R293Q:参考SNP(refSNP)簇报告：rs1131769rs7380824rs78233829
atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccgctgaccgtgctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccagacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga[SEQ ID NO:186]
hSTING R71H/G230A/R293Q:参考SNP(refSNP)簇报告：rs1131769rs7380824rs78233829rs11554776
atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcaccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccgctgaccgtgctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccagacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga[SEQ ID NO:187]
如本文所使用的，术语“STING激动剂”是指能够结合STING并激活STING的化合物或抗体缀合物。STING活性的活化可以包括，例如炎性细胞因子的刺激，这些炎性细胞因子包括干扰素，例如1型干扰素(包括IFN-α、IFN-β)，3型干扰素(例如IFNλ、IP10、TNF、IL-6、CXCL9、CCL4、CXCL11、CCL5、CCL3或CCL8)。STING激动剂活性还可以包括TANK结合激酶(TBK)1磷酸化的刺激、干扰素调节因子(IRF)活化(例如IRF3活化)、干扰素-γ-诱导型蛋白(IP-10)或其他炎性蛋白和细胞因子的分泌。STING激动剂活性可以例如通过化合物刺激STING途径活化的能力来确定，所述能力如使用干扰素刺激测定法、报告基因测定法(例如hSTINGwt测定法或THP-1双重测定法)、TBK1活化测定法、IP-10测定法、STING生化[3H]cGAMP竞争测定法或本领域技术人员已知的其他测定法检测的。STING激动剂活性还可以通过化合物增加基因转录水平的能力来确定，所述基因编码被STING或STING途径激活的蛋白质。可以例如使用RNAseq测定法检测这种活性。在一些实施例中，用于检测化合物在STING敲除细胞系中的活性的测定法可用于确定所述化合物是否对STING具有特异性，其中预期对STING具有特异性的化合物在细胞系中(其中STING途径被部分或全部缺失)不具有活性。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中，是指减轻疾病或障碍(即，减慢或停滞或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。仍在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)、在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或病症。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”可互换地指足以实现所期望结果(即，减少或抑制酶或蛋白质活性，改善症状，缓解症状或病症，延迟疾病进展，减小肿瘤尺寸，抑制肿瘤生长，预防转移，抑制或预防病毒、细菌、真菌或寄生虫感染)的量。在一些实施例中，治疗有效量不诱导或不引起不期望的副作用。在一些实施例中，治疗有效量诱导或引起副作用，但仅是由医疗服务提供者就患者的状况而言可接受的那些。可以通过首先施用低剂量并且随后递增地增加所述剂量直至实现所期望效果来确定治疗有效量。本发明分子的“预防有效剂量”或“预防有效量”可以预防疾病症状的发作，这些疾病症状包括与癌症相关的症状。本发明分子的“治疗有效剂量”或“治疗有效量”可以导致疾病症状的严重程度下降，这些疾病症状包括与癌症相关的症状。本文提供的化合物名称使用ChemDraw Ultra(版本14.0)
Figure BDA0002340450700001161
获得。
如本文所用，术语“一个/种(a，an)”，“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数二者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。
本发明的免疫刺激性化合物
药物部分(D)
本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是如下化合物，所述化合物与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个反应性部分，每个反应性部分能够与接头(L)形成共价键。在一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是如下二核苷酸，所述二核苷酸与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与接头(L)形成共价键的反应性部分。
在一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是如下环二核苷酸，所述环二核苷酸与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与接头(L)形成共价键的反应性部分。
在一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、或式(F)的结构的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002340450700001171
Figure BDA0002340450700001181
其中：
每个G1独立地选自其中*表示与-CR8R9-的附接点；
XA是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z1是NR12；
XB是C，并且每个Z2是N；
G2是其中*指示与-CR8aR9a-的附接点；
XC是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z3是NR12；
XD是C，并且每个Z4是N；
Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y2是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y5是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y6是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y7是O或S；
Y8是O或S；
Y9是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y10是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y11是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
q是1、2或3；
R1是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
R1a是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其含有选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1a被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH,-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
R1b是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1b被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH,-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
每个R2独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和OC(O)C2-C6炔基，其中R2的-OC(O)O苯基和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R3独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3的-OC(O)O苯基和R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R4独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4的-OC(O)O苯基和R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R5独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6的-OC(O)O苯基和R6的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R7独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7的-OC(O)O苯基和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9的-OC(O)O苯基和R9的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R2a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R2a的-OC(O)O苯基和R2a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3
R3a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a的-OC(O)O苯基和R3a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4a的-OC(O)O苯基和R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a的-OC(O)O苯基和R5a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R6a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6a的-OC(O)O苯基和R6a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7a的-OC(O)O苯基和R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R8a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8a的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R9a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9a的-OC(O)O苯基和R9a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C6杂烷基、-(CH2CH2O)nCH2CH2C(＝O)OC1-C6烷基和
Figure BDA0002340450700001271
其中R10的C1-C12烷基和C1-C6杂烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C12烷氧基、-S-C(＝O)C1-C6烷基、卤代、-CN、C1-C12烷基、-O-芳基、_O-杂芳基、-O-环烷基、氧代、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、-OC(O)OC1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C12烷基、O-C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、卤代、CN、OH、氧代、芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基、-C(＝O)C1-C12烷基、-OC(＝O)C1-C12烷基、-C(＝O)OC1-C12烷基、-OC(＝O)OC1-C12烷基、-C(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-N(R11)C(＝O)-C1-C12烷基；-OC(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-OC(＝O)-芳基、-C(＝O)O-芳基、-OC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)O-芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)N(R11)-芳基、-C(＝O)N(R11)-杂芳基、-N(R11)C(O)-芳基、-N(R11)2C(O)-芳基、-N(R11)C(O)-杂芳基和S(O)2N(R11)-芳基；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
任选地，R3和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3和R6连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R3a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3a和R6a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R2和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R2a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R4和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R4a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R5和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R6连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R6a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R5和R7连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R7连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R7a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R7a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R8和R9连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基；并且
任选地，R8a和R9a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基。
在另外列举的实施例的以下列表中提供了可以作为本发明免疫缀合物中药物部分(D)掺入的化合物的某些方面和实例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例1.一种具有式(A-1)、式(B-1)、式(C-1)、式(D-1)、式(E-1)或式(F-1)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0002340450700001301
其中R1、R1a、R1b、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11是如上对于具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)和式(F)的化合物定义的。
实施例2.一种具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(A-1)、式(B-1)、式(C-1)、式(D-1)、式(E-1)、或式(F-1)的化合物，其中R1是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，R1a是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，并且R1b是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，其各自如式(A)、式(BB)、式(C)、式(D)、式(A-1)、式(B-1)、式(C-1)、式(D-1)、式(E-1)、或式(F-1)的R1、R1a或R1b中描述的被取代。
实施例3.一种具有式(A-2)、式(B-2)、式(C-2)、式(D-2)、式(E-2)或式(F-2)的化合物：
Figure BDA0002340450700001302
Figure BDA0002340450700001311
其中R1、R1a、R1b、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11是如上对于具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)和式(F)的化合物定义的。
实施例4.如实施例1、2或3所述的具有式(A)、式(A-1)或式(A-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3或R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7和R7a是H；
R6和R6a是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a的-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3。
实施例5.如实施例1、2、3或4所述的具有式(A)、式(A-1)或式(A-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R6、R6a、R7和R7a是H；
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个是H、OH或F；
R3和R4中的一个是H，并且另一个是H、OH或F；并且
R8a、R9a、R8和R9独立地选自H或C1-C6烷基。
实施例6.如实施例1、2或3所述的具有式(B)、式(B-1)或式(B-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a的-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a和R6a是H；
R6和R4是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R5和R7中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5和R7的-OC(O)O苯基以及R5或R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3。
实施例7.如实施例1、2、3或6所述的具有式(B)、式(B-1)或式(B-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R7a、R6a、R6和R4是H；
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个是H、OH或F；
R5和R7中的一个是H，并且另一个是H、OH或F，并且
R8a、R9a、R8和R9独立地选自H或C1-C6烷基。
实施例8.如实施例1、2或3所述的具有式(C)、式(C-1)或式(C-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3和R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a和R6a是H；
R6和R7是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基；
R5a和R7a之一是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a和R7a的-OC(O)O苯基以及R5a或R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3。
实施例9.如实施例1、2、3或8所述的具有式(C)、式(C-1)或式(C-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R4a、R6a、R6和R7是H；
R3和R4中的一个是H，并且另一个是H、OH或F；
R5a和R7a中的一个是H，并且另一个是H、OH或F，并且
R8a、R9a、R8和R9独立地选自H或C1-C6烷基。
实施例10.如实施例1、2或3所述的具有式(D)、式(D-1)或式(D-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
R5a和R7a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a和R7a的-OC(O)O苯基以及R5a或R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a和R6a是H；
R6和R4是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R5和R7中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5和R7的-OC(O)O苯基以及R5或R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3。
实施例11.如实施例1、2、3或10所述具有式(D)、式(D-1)或式(D-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R4a、R6a、R6和R4是H；
R5a、R7a中的一个是H，并且另一个是H、OH或F；
R5和R7中的一个是H，并且另一个是H、OH或F，并且
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基。
实施例12.如实施例1、2或3所述具有式(E)、式(E-1)或式(E-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
R6和R6a是H；
R7a是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a的-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3和R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，并且
R5和R7中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5和R7的-OC(O)O苯基以及R5或R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3。
实施例13.如实施例1、2、3或12所述具有式(E)、式(E-1)或式(E-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5是O或S；
Y7是O或S；
Y9是O或S；
R2、R2a、R5a、R6a、R6和R7a是H；
R3a、R4a中的一个是H，并且另一个是H、OH、OCH3或F；
R3、R4中的一个是H，并且另一个是H、OH、OCH3或F；
R5和R7中的一个是H，并且另一个是H、OH、OCH3或F，并且
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基。
实施例14.如实施例1、2或3所述具有式(F)、式(F-1)或式(F-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
每个R6和R6a是H；
每个R7a和R7是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a的-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3和R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，并且
R5选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3。
实施例15.如实施例1、2、3或12所述具有式(F)、式(F-1)或式(F-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
每个Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
每个Y5是O或S；
每个Y7独立地是O或S；
每个Y9独立地是O或S；
Y11是O、CH2或S；
R2、R2a、R6、R6a、R6、R7和R7a是H；
R3a、R4a中的一个是H，并且另一个是H、OH、OCH3或F；
R3、R4中的一个是H，并且另一个是H、OH、OCH3或F；
R5是H、OH、OCH3或F，并且
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基。
实施例16.如实施例1至15中任一项所述的化合物，其中：R1是
Figure BDA0002340450700001421
Figure BDA0002340450700001422
其中R1被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
R1a是
Figure BDA0002340450700001432
Figure BDA0002340450700001433
Figure BDA0002340450700001441
Figure BDA0002340450700001442
其中：R1a被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
并且
R1b是
Figure BDA0002340450700001443
Figure BDA0002340450700001444
Figure BDA0002340450700001451
其中R1b被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2。
实施例17.一种具有式(A-3)、式(B-3)、式(C-3)、式(D-3)、式(E-3)或式(F-3)的化合物：
Figure BDA0002340450700001453
其中：
Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y2是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y11是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y7是O或S；
Y8是O或S；
R1是
Figure BDA0002340450700001462
Figure BDA0002340450700001471
其中R1被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
R1a是
Figure BDA0002340450700001473
其中：R1a被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
并且
R1b是
Figure BDA0002340450700001483
Figure BDA0002340450700001491
Figure BDA0002340450700001492
其中R1b被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
每个R2独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和OC(O)C2-C6炔基，其中R2的-OC(O)O苯基和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R3独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3的-OC(O)O苯基和R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R4独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4的-OC(O)O苯基和R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R5独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6的-OC(O)O苯基和R6的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R7独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7的-OC(O)O苯基和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R2a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R2a的-OC(O)O苯基和R2a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3
R3a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a的-OC(O)O苯基和R3a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4a的-OC(O)O苯基和R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a的-OC(O)O苯基和R5a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R6a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6a的-OC(O)O苯基和R6a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7a的-OC(O)O苯基和R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)nCH2CH2C(＝O)OC1-C6烷基和
Figure BDA0002340450700001551
其中R10的C1-C12烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C12烷氧基、-S-C(＝O)C1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基；
任选地，R3和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3和R6连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R3a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3a和R6a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R2和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R2a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R4和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R4a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R5和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R6连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R6a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R5和R7连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R7连接在一起时，O在R5位置处键合；并且
任选地，R5a和R7a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R7a连接在一起时，O在R5a位置处键合。
实施例18.具有式(A-3)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(A-4)的结构或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001561
其中：R1、R1a、R3、R3a、R6、R6a、Y3和Y4如实施例17中所定义。
实施例19.具有式(A-4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(A-4a)、式A-4b)、式A-4c)或式A-4d)的结构或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001562
Figure BDA0002340450700001571
其中：R1、R1a、R3、R3a、R6和R6a如实施例17中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例20.具有式(A-4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(A-4e)、式(A-4f)、式(A-4g)、式(A-4h)、式(A-4i)、式(A-4j)、式(A-4k)、式(A-4l)、式(A-4m)、式(A-4n)、式(A-4o)或式(A-4p)的结构或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001572
其中：R1、R1a、R3、R3a、R6和R6a如实施例17中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例21.具有式(B-3)的化合物，具有式(B-4)的结构，或其药学上可接受的盐：
其中：R1、R1a、R3、R3a、R5、R6a、Y3和Y4如实施例17中所定义。
实施例22.具有式(B-4)的化合物、或其药学上可接受的盐，具有式(B-4a)、式(B-4b)、式(B-4c)或式(B-4d)的结构、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001591
其中：R1、R1a、R3a、R5和R6a如实施例13中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例23.具有式(B-4)的化合物、或其药学上可接受的盐，具有式(B-4e)、式(B-4f)、式(B-4g)或式(B-4h)的结构或其药学上可接受的盐：
其中：R1、R1a和R5如实施例17中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例24.具有式(C-3)的化合物，具有式(C-4)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001601
其中：R1、R1a、R3、R5a、R6、R6a、Y3和Y4如实施例17中所定。
实施例25.具有式(C-4)的化合物、或其药学上可接受的盐，具有式(C-4a)、式(C-4b)、式(C-4c)或式(C-4d)的结构、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001602
其中：R1、R1a、R3、R5a和R6如实施例17中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例26.具有式(C-4)的化合物、或其药学上可接受的盐，具有式(C-4e)、式(C-4f)、式(C-4g)或式(C-4h)的结构、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001611
其中：R1、R1a和R5a如实施例17中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例27.具有式(D-3)的化合物、或其药学上可接受的盐，具有式(D-4)的结构、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001612
其中：R1、R1a、R5、R5a、Y3和Y4如实施例17中所定义。
实施例28.具有式(D-4)的化合物、或其药学上可接受的盐，具有式(D-4a)、式(D-4b)、式(D-4c)或式(D-4d)的结构、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001621
其中：R1、R1a、R5和R5a如实施例17中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例29.具有式(E-3)的化合物、或其药学上可接受的盐，具有式(E-4)的结构、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001622
其中：R1、R1a、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例17中所定义。
实施例30.具有式(E-4)的化合物、或其药学上可接受的盐，具有式(E-4a)或式(E-4b)的结构、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001631
其中：R1、R1a、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例17中所定义；
并且
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例31.具有式(F-3)的化合物、或其药学上可接受的盐，具有式(F-4)的结构、或其药学上可接受的盐：
其中：R1、R1a、R1b、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例17中所定义。
实施例32.具有式(F-4)的化合物、或其药学上可接受的盐，具有式(F-4a)、式(F-4b)、式(F-4c)或式(F-4d)的结构、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002340450700001641
其中：R1、R1a、R1b、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例17中所定义；
并且
每个Y3独立地选自OR10、N(R10)2、SH和S-。
实施例33.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700001642
实施例34.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1a是
Figure BDA0002340450700001651
实施例35.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700001652
实施例36.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700001653
实施例37.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1a是
Figure BDA0002340450700001654
实施例38.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700001655
实施例39.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700001656
并且R1a是
Figure BDA0002340450700001657
实施例40.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700001658
和R1a是
实施例41.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700001661
并且R1a是
Figure BDA0002340450700001662
实施例42.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700001663
并且R1a是
实施例43.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700001665
并且R1a是
Figure BDA0002340450700001666
实施例44.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700001667
R1b是
Figure BDA0002340450700001668
和R1a是
Figure BDA0002340450700001669
实施例45.如实施例1至44中任一项所述的化合物，其中：
Y3是OH、O-、SH或S-，并且
Y4是OH、O-、SH或S-。
实施例46.如实施例1至44中任一项所述的化合物，其中：
Y3是OH或O-，并且
Y4是OH或O-。
实施例47.如实施例1至44中任一项所述的化合物，其中：
Y3是SH或S-，并且
Y4是OH或O-。
实施例48.如实施例1至44中任一项所述的化合物，其中：
Y3是OH或O-，并且
Y4是SH或S-。
实施例49.如实施例1至44中任一项所述的化合物，其中：
Y3是SH或S-.，并且
Y4是SH或S-。
实施例50.如实施例1至49中任一项所述的化合物，其中：
R3是-OH或F；
R3a是-OH或F；
R5是-OH或F；
R5a是-OH或F；
R6是H，并且
R6a是H。
实施例51.如实施例1至49中任一项所述的化合物，其中：
R3是H、-OH或F；
R3a是H、-OCH3、-OH或F；
R5是-OH或F；
R4、R4a、R6、R6a、R7、R7a是H，并且
R6a是H。
实施例52.药物部分(D)是表1的化合物：
表1
Figure BDA0002340450700001671
Figure BDA0002340450700001681
Figure BDA0002340450700001701
Figure BDA0002340450700001711
Figure BDA0002340450700001721
实施例53.药物部分(D)是表2的化合物：
表2
Figure BDA0002340450700001722
Figure BDA0002340450700001731
Figure BDA0002340450700001741
实施例54.药物部分(D)是表3的化合物：
表3
Figure BDA0002340450700001761
Figure BDA0002340450700001771
实施例55.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001772
实施例56.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001773
实施例57.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001774
实施例58.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001775
实施例59.药物部分(D)是
实施例60.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001777
实施例61.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001781
Figure BDA0002340450700001782
实施例62.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001783
实施例63.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001784
实施例64.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001785
实施例65.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001786
实施例66.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001787
实施例67.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001788
实施例68.药物部分(D)是
Figure BDA0002340450700001789
实施例69.药物部分(D)是
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是阿杜罗公司(Aduro)(WO2016/145102)中披露的化合物。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是阿杜罗生物技术公司(AduroBiotech)(WO 2014/093936)中披露的化合物。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是阿杜罗公司(Aduro)和诺华公司(Novartis)于2016年7月15日提交的未公开的美国临时申请USSN:62/362907披露的化合物。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是阿杜罗公司和诺华公司于2016年10月28日提交的未公开的PCT申请PCT/US2016/059506披露的化合物。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是Memorial Sloan Kettering等人(WO 2014/179335)披露的化合物。此类化合物列于表4中。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是默克公司(Merck&Co)(WO2017/027646)中披露的化合物。此类化合物列于表4中。
在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是披露于默克公司(Merck&Co)(WO 2017/027645)中的化合物。此类化合物列于表4中。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是葛兰素史克公司(WO 2015/185565)中披露的化合物。此类化合物列于表4中。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是布鲁克大学(BrockUniversity)(WO 2015/074145)中披露的化合物。此类化合物列于表4中。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是罗格斯公司(Rutgers)(US9315523)中披露的化合物。此类化合物列于表4中。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是斯布林邦克公司(SpringBank)(WO 2007070598、WO 2017004499和WO 2017011622)中披露的化合物。此类化合物列于表4中。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是英杰公司(Invivogen)(WO2016/096174)中披露的化合物。此类化合物列于表4中。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是加利福尼业大学董事会(Regents of Univ.California)和阿杜罗生物技术公司(WO 2014/189805)中披露的化合物。此类化合物披露于本文的图10、图11和图12中。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是斯贝罗维公司(Sperovie)(WO2018009648)中披露的化合物。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是斯贝罗维公司(Sperovie)(WO2018009652)中披露的化合物。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是斯贝罗维公司(Sperovie)(WO2018013887)中披露的化合物。
在另一方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(D)是斯贝罗维公司(WO2018013908)中披露的化合物。前述申请中的每个通过引用以其全文并入本文。
表4
Figure BDA0002340450700001801
Figure BDA0002340450700001811
Figure BDA0002340450700001821
Figure BDA0002340450700001831
Figure BDA0002340450700001841
Figure BDA0002340450700001851
Figure BDA0002340450700001861
Figure BDA0002340450700001871
Figure BDA0002340450700001891
Figure BDA0002340450700001901
Figure BDA0002340450700001911
Figure BDA0002340450700001921
Figure BDA0002340450700001931
Figure BDA0002340450700001941
Figure BDA0002340450700001951
Figure BDA0002340450700001961
Figure BDA0002340450700001971
Figure BDA0002340450700001981
Figure BDA0002340450700001991
Figure BDA0002340450700002001
Figure BDA0002340450700002011
Figure BDA0002340450700002021
Figure BDA0002340450700002031
Figure BDA0002340450700002041
Figure BDA0002340450700002051
Figure BDA0002340450700002061
Figure BDA0002340450700002071
Figure BDA0002340450700002081
Figure BDA0002340450700002091
Figure BDA0002340450700002111
Figure BDA0002340450700002121
Figure BDA0002340450700002131
具有式(A)的化合物的合成实例
根据WO 2016145102中的合成描述制备具有式(A)的化合物。
具体地，(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-2,9-双(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5,12-双(硫醇盐)5,12-二氧化物(T1-1)和(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-双(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5,12-双(硫醇盐)5,12-二氧化物(T1-6)根据以下方案合成：
Figure BDA0002340450700002151
步骤1：(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基氢膦酸酯(2)的制备：向N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9-H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(1，2.0g，3.0mmol，化学基因公司(ChemGenes))在1,4-二噁烷(25mL)和吡啶(8mL)的溶液中添加2-氯-1,3,2-苯并二氧杂膦-4-酮(SalPCl)(0.84g，4.1mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的溶液。30分钟后，在室温下，向搅拌的反应混合物中引入水(4mL)，并将所得混合物倒入1N NaHCO3水溶液(100mL)中。将该水性混合物用EtOAc(3x 100mL)萃取，并将各层分配。将EtOAc萃取物合并，并在真空下浓缩至干燥，呈无色泡沫。将无色泡沫溶解于CH2Cl2(30mL)中，以给出无色溶液。向该溶液中添加水(0.5mL)和二氯乙酸(DCA)在CH2Cl2(30mL)中的6％(v/v)溶液。在室温下搅拌十分钟后，向红色溶液中填充吡啶(3.5mL)。将所得白色混合物在真空下浓缩，并在用MeCN(30mL)浓缩后去除作为共沸物的水。用MeCN(30mL)将该共沸过程再重复两次。在最后一次蒸发中，将所得化合物2的白色浆液留在MeCN(15mL)中。
步骤2：(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰硫基)氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基氢膦酸酯(4)的制备：将(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(3，2.5g，2.9mmol，化学基因公司(ChemGenes))在MeCN(20mL)中的溶液通过在真空下浓缩进行干燥。将该过程再重复两次以去除作为共沸物的水。在最后一次共沸中，向化合物3在MeCN(7mL)中的溶液里引入十个
Figure BDA0002340450700002161
分子筛，并将所述溶液在氮气氛下储存。向化合物2与残余吡啶-1-鎓二氯乙酸酯在MeCN(15mL)中的搅拌的混合物里添加化合物3在MeCN(7mL)中的溶液。五分钟后，向搅拌的混合物中添加3-((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮(DDTT)(650mg，3.2mmol)。30分钟后，将黄色混合物在真空下浓缩，以给出呈黄色油的化合物4。
步骤3：N,N'-(((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-5-(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-12-巯基-12-氧化-5-硫代八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2,9-二基)双(9H-嘌呤-9,6-二基))二苯甲酰胺(5)的制备：向化合物4在CH2Cl2(60mL)中的溶液里添加水(0.35mL)和二氯乙酸(DCA)在CH2Cl2(60mL)中的6％(v/v)溶液。在室温下十分钟后，向红色溶液中引入吡啶(20mL)。将所得黄色混合物在真空下浓缩，直到剩余约20mL黄色混合物。向黄色混合物中引入吡啶(20mL)，并将所述混合物在真空下浓缩，直到剩余约20mL黄色混合物。向所述黄色混合物中添加吡啶(30mL)，并将所述混合物在真空下浓缩，直到剩余约30mL黄色混合物。向在吡啶(30mL)中的搅拌黄色混合物里添加2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(DMOCP)(1.6g，8.4mmol)。七分钟后，向深橙色溶液里添加水(1.4mL)，随后立即引入3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮(0.71mg，4.2mmol)。五分钟后，将深橙色溶液倒入1N NaHCO3水溶液(400mL)中。十分钟后，将双相混合物用EtOAc(200mL)和二乙醚(200mL)萃取。分离后，将水层用EtOAc(200mL)和二乙醚(200mL)反萃取。将有机萃取物合并，并在真空下浓缩。向浓缩的黄色油中添加甲苯(75mL)，并将所述混合物在真空下蒸发以去除残余的吡啶。将该方法用甲苯(75mL)重复两次。将所得油通过硅胶色谱法(在CH2Cl2中0％至10％MeOH)进行纯化，以提供呈橙色油的化合物5(67mg，2.5％产率)。
步骤4：化合物(T1-1)的制备：向化合物5(65mg，0.07mmol)在MeOH(0.9mL)中的搅拌溶液里添加水性氢氧化铵(0.9mL)，并将橙色浆液在50℃下加热。两小时后，允许橙色溶液冷却，并在真空下浓缩。将橙色残余物通过反相硅胶色谱法(在10mM水性三乙基乙酸铵(TEAA)中的0％至30％MeCN)进行纯化，以获得冻干后呈白色单-三乙铵盐的化合物(T1-1)(18mg，38％产率)。LCMS-ESI：693.25[M-H]-(针对C20H22F2N10O8P2S2计算值:694.305)；Rt:16.698’min，按照HPLC条件(10mM TEAA，2％至20％)；Rt:20.026’.min，按照LCMS条件(20mMNH4OAc，2％至20％)。1H NMR(400MHz,45℃,D2O)δ8.44(s,2H),8.24(s,2H),6.52(d,J＝16.4Hz,2H),5.80(d,J＝3.6Hz,1H),5.67(d,J＝4.0Hz,1H),5.37-5.26(m,2H),4.77-4.65(m,4H),4.22(dd,J＝11.4Hz,6.0Hz,2H),3.34(q,J＝7.0Hz,6H),1.43(t,J＝7.0Hz,9H)。19FNMR(400MHz,45℃,D2O)δ-200.74至-200.98(m)。31P NMR(45℃,D2O)δ54.46。
如图所示，该化合物的立体化学通过与野生型STING蛋白结合的共晶体结构得以证实。
在反相色谱步骤中纯化后，还分离Rp、Sp同分异构体，以提供冻干后呈双三乙铵盐的化合物(T1-6)。LCMS-ESI：693.30[M-H]-(针对C20H22F2N10O8P2S2的计算值:694.05)；Rt13.830min，按照HPLC条件(10mM TEAA，2％至20％)。Rt 15.032min，按照LCMS条件(20mMNH4OAc，2％至20％)。1H NMR.(400MHz,45℃,D2O)δ8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),6.58(dd,J＝16.4,2.8Hz,2H),6.00(dd,J＝51.2,3.6Hz,1H),5.69(dd,J＝51.2,3.8Hz,1H),5.32-5.15(m,2H),4.77-4.67(m,3H),4.61(d,J＝12.4Hz,1H),4.25(dd,J＝11.8,4.2Hz,2H),3.33(q,J＝7.2Hz,12H),1.43(t,J＝7.2Hz,18H)。19F NMR(400MHz,45℃,D2O)δ-200.75to-201.31(m)。31P NMR(45℃,D2O)δ54.69,54.64。
具有式(B)的化合物的合成实例
根据WO 2014189805中的合成描述制备具有式(B)的化合物。
具体地，根据以下方案合成化合物(T1-2)
Figure BDA0002340450700002191
向5g(5.15mmol)N-苯甲酰基-5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3'-O-[(2-氰基乙基)-N,N-二异丙基氨基苯基]腺苷(1)在25ml乙腈中的溶液里添加0.18ml(10毫摩尔)水和1.20g(6.2毫摩尔)三氟乙酸吡啶鎓。在室温下搅拌5分钟后，添加25ml叔丁胺，并将所述反应在室温下搅拌15分钟。将溶剂在减压下去除，以给出呈泡沫的(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基氢膦酸酯，然后将其与乙腈(2x 50mL)共蒸发，然后溶解于60ml二氯甲烷。向该溶液中添加水(0.9ml，50毫摩尔)和在二氯甲烷中的60ml 6％(v/v)二氯乙酸(44mmol)。在室温下10分钟后，通过添加吡啶(7.0ml，87mmol)将反应淬灭，并浓缩至油状物，将其通过与40ml无水乙腈共蒸发三次进行干燥，给出体积为12ml的(2)。
将N-苯甲酰基-5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-3'-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2'-O-[(2-氰基乙基)-N,N-二异丙基氨基苯基]腺苷((3)，6.4g，6.6毫摩尔)溶解于40ml无水乙腈，并通过与40ml无水乙腈共蒸发三次进行干燥，最后一次剩余20ml。添加
Figure BDA0002340450700002201
分子筛，并将溶液在氩气中储存直至使用。经由注射器将20ml乙腈中的共沸干燥物(3)(6.4g，6.6毫摩尔)添加至(2)(5.15mmol)在12ml无水乙腈的溶液。在室温下搅拌5分钟后，添加1.14g(5.6mmol)的3-((N,N-二甲基氨基亚甲基)氨基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮(DDTT)，并将所述反应在室温下搅拌30分钟。将反应浓缩，并将残余油状物溶解于80ml二氯甲烷。添加水(0.9ml，50mmol)和在二氯甲烷中的80ml 6％(v/v)二氯乙酸(58mmol)，并将所述反应在室温下搅拌10分钟。添加50ml吡啶以淬灭二氯乙酸。在减压下去除溶剂，以给出呈固体的粗(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰硫基)氧基)甲基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基氢膦酸酯，然后将其溶解于150ml干燥吡啶，并浓缩降至体积为约100ml。然后添加2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(DMOCP，3.44g，18毫摩尔)，并将所述反应在室温下搅拌5分钟。立即添加3.2ml水，随后添加3-H-1,2-苯并二硫醇-3-酮(1.3g，7.7毫摩尔)，并将所述反应在室温下搅拌5分钟。然后将反应混合物倒入含有20g NaHCO3的700ml水中，并在室温下搅拌5分钟，然后倒入分液漏斗，并用800ml 1:1的乙酸乙酯:二乙醚萃取。将水层用600ml 1:1的乙酸乙酯:二乙醚再次萃取。将有机层合并，并在减压下浓缩以产出约11g含有非对映异构体(5a)和(5b)的油状物。将以上粗混合物溶解于二氯甲烷，并施加到250g硅胶柱上。使用在二氯甲烷中的乙醇梯度(0-10％)，将所希望的非对映异构体从柱中洗脱。将含有所希望的非对映异构体(5a)和(5b)的级分合并并浓缩，给出2.26g约50％(5a)的50％(5b)。
将来自硅胶柱的2.26g粗(5a)和(5b)转移至厚壁玻璃压力管中。添加60ml甲醇和60ml浓缩水性氨，并将管加热，同时在油浴中在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至接近环境温度，用氮气流鼓泡30分钟，并然后转移至大的圆底烧瓶。在减压下，小心去除大部分挥发物，以免产生泡沫和暴沸。如果仍然存在水，则将残余物冷冻并冻干至干燥。将冻干的粗混合物吸收在约50ml的CH3CN/10mM水性三乙基乙酸铵(60/40)中。在0.45微米PTFE过滤后，将4-5ml样品部分应用于C-18Dynamax柱(40x250 mm)。用乙腈和10mM水性三乙基乙酸铵(经20分钟，以50ml/min流速，30％至50％CH3CN)的梯度进行洗脱。将来自制备型HPLC运行的、含有纯的(6)的级分合并，蒸发以去除CH3CN，并冻干，以给出360mg呈双-三乙铵盐的纯的(6)(RpRp非对映异构体)。
向270mg(0.24mmol)的(6)中添加5.0ml纯净的三甲胺三氢氟化物。将混合物在室温下搅拌约40小时。通过分析型HPLC确认反应的完成，通过逐滴添加至45ml冷却的、搅拌的1M三乙铵碳酸氢盐将样品进行中和。将经中和的溶液在Waters C-18Sep-Pak上脱盐，并将产物用CH3CN/10mM水性三乙基乙酸铵(5:1)洗脱。将CH3CN在减压下蒸发，并将剩余水溶液冷冻并冻干。从水中进行多轮冻干，给出122mg(57％)呈双-三乙铵盐的(T1-2)。1H NMR(500MHz,45℃,(CD3)2SO-15μL D2O)δ8.58(s,1H),8.41(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),6.12(d,J＝8.0,1H),5.92(d,J＝7.0,1H),5.30(td,J＝8.5,4.0,1H),5.24-5.21(m,1H),5.03(dd,J＝7.5,4.5,1H),4.39(d,J＝4,1H),4.23(dd,J＝10.5,4.0,1H),4.18(s,1H),4.14-4.08(m,2H),3.85-3.83(m,1H),3.73(d,J＝12.0,1H),3.06(q,J＝7.5,12H),1.15(t,J＝7.5,1H)；31P NMR(200MHz,45℃,(CD3)ISO-15pL D2O)658.81,52.54；HRMS(FT-ICR)I/z，针对C20H24O10N10P2S2(M-H)的计算值689.0521，发现值689.0514。
具有式(A)的化合物的合成实例
(2R,3R,3aS,5R,7aR,9S,10R,10aS,12R,14aR)-2,9-双(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-二巯基四氢-2H,7H,9H,14H-3,14a:10,7a-双(环氧亚甲基桥)二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷5,12-二氧化物(T2-45)和(2R,3R,3aS,5R,7aR,9S,10R,10aS,12S,14aR)-2,9-双(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-二巯基四氢-2H,7H,9H,14H-3,14a:10,7a-双(环氧亚甲基桥)二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷5,12-二氧化物(T2-44)的合成根据以下方案制备：
Figure BDA0002340450700002221
步骤1：(1S,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-(羟甲基)-2,5-二氧杂二环[2.2.1]庚烷-7-基氢膦酸酯(2)的制备：向(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-2,5-二氧杂二环[2.2.1]庚烷-7-基(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(1，1.0g，1.2mmol，依昆公司(Exiqon)，沃本，马萨诸塞州)在MeCN(10mL)和H2O(0.05mL)的溶液中添加三氟乙酸吡啶鎓(270g，1.5mmol)。25分钟后，在室温下向搅拌的反应混合物中添加叔丁基胺(5.0mL)。15分钟后，将反应溶液在真空下浓缩，并在用MeCN(3x 15mL)浓缩后去除作为共沸物的水，以获得白色泡沫。向白色泡沫在1,4-二噁烷(13mL)中的溶液里添加SalPCl(226mg，1.0mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液。7分钟后，向浑浊白色混合物中添加吡啶(3mL)。1小时后，向浑浊的反应混合物中引入水(2mL)。5分钟后，将混合物倒入1N NaHCO3溶液(100mL)中。将溶液用EtOAc(3x 100mL)萃取，并将有机层在真空下浓缩至干燥。将残余物溶解于CH2Cl2(10mL)，以给出白色混合物。向该溶液中添加水(150μL)和DCA在CH2Cl2(10mL)中的9％(v/v)溶液。在室温下搅拌10分钟后，向橙色溶液中填充吡啶(1.5mL)。将所得澄清溶液在真空下浓缩，并在用MeCN(3x 20mL)浓缩后去除作为共沸物的水。在最后一次蒸发中，将化合物2的所得浑浊浆液留在MeCN(20mL)中。
步骤2：(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-((((((1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-2,5-二氧杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰硫基)氧基)甲基)-2,5-二氧杂二环[2.2.1]庚烷-7-基氢膦酸酯(3)的制备：通过在真空下浓缩，将化合物1(1.0g，1.2mmol，依昆公司(Exiqon)在MeCN(10mL)中的溶液进行干燥。将该过程再重复两次以去除作为共沸物的水。在最后一次共沸中，向化合物1在MeCN(10mL)中的溶液里引入十个
Figure BDA0002340450700002231
分子筛，并将所述溶液在氮气氛下储存。向化合物2与残余吡啶鎓二氯乙酸酯在MeCN(20mL)中的搅拌的混合物中添加化合物1在MeCN(10mL)中的溶液。40分钟后，向搅拌的混合物中添加DDTT(263mg，1.3mmol)。70分钟后，将黄色溶液在真空下浓缩，以给出呈黄色糊状物的化合物3。
步骤3：N,N'-(((2S,3R,3aS,7aR,9R,10R,10aS,12R,14aR)-5-(2-氰基乙氧基)-12-巯基-12-氧化-5-硫代四氢-2H,7H,9H,14H-3,14a:10,7a-双(环氧亚甲基桥)二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2,9-二基)双(9H-嘌呤-9,6-二基))二苯甲酰胺(4)的制备：向化合物3在CH2Cl2(30mL)的溶液中添加水(180μL)和DCA在CH2Cl2(20mL)中的8.5％(v/v)溶液。在室温下搅拌15分钟后，向红橙色溶液中引入吡啶(10mL)。将所得黄色溶液在真空下浓缩，直到剩余约10mL的黄色混合物。向黄色混合物中引入吡啶(30mL)，并将所述混合物在真空下浓缩，直到剩余约10mL的黄色混合物。向黄色混合物中添加吡啶(30mL)，并将所述混合物在真空下浓缩，直到剩余约10mL的黄色混合物。向在吡啶(50mL)中的搅拌的黄色混合物中添加DMOCP(631mg，3.4mmol)。15分钟后，向褐黄色溶液中添加水(750μL)，随后立即引入3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮(304mg，1.8mmol)。30分钟后，将褐黄色溶液倒入1N NaHCO3水溶液(250mL)中。15分钟后，将双相混合物用EtOAc(200mL)萃取。分离后，将水层用EtOAc(2x 150mL)反萃取。将有机萃取物合并，并在真空下浓缩。向浓缩的黄色油中添加甲苯(20mL)，并将所述混合物在真空下蒸发以去除残余的吡啶。将该方法用甲苯(30mL)再次重复。将所得油状物通过硅胶色谱法(在CH2Cl2中的0％至50％MeOH)进行纯化，以提供呈米色固体的化合物4(604mg，52％产率)的混合物。
步骤4：(T2-45)和(T2-44)的制备：向化合物4(472mg，0.5mmol)在EtOH(5.0mL)中的搅拌溶液里添加AMA(在水中的氢氧化铵/40％甲胺溶液)(6.5mL)，并将黄色溶液在50℃下加热。2小时后，允许所述黄色溶液冷却并在真空下浓缩。将在10mM TEAA(3mL)中的黄色残余物通过反相硅胶色谱法(在10mM水性TEAA中的0％至25％MeCN)进行纯化，以获得在冻干后呈白色三乙铵盐的化合物(T2-45)(92mg，27％产率)。LCMS-ESI：712.95[M-H]-(针对C22H24N10O10P2S2的计算值:714.56)；Rt：1.06min，按照UPLC(20mM NH4OAc，2％至80％MeCN)。1H NMR(400MHz,45℃,D2O)δ8.45(d,J＝4.4Hz,2H),8.30(d,J＝5.6Hz,2H),6.36(d,J＝4.4Hz,2H),5.12(s,4H),4.63(d,J＝12.4Hz,2H),4.34-4.24(m,6H),3.33(q,J＝7.2Hz,12H),2.09(m,1H),1.40(t,J＝5.2Hz,18H)。31P NMR(45℃,D2O)δ54.57。
在反相色谱步骤中纯化后，还将Rp/Sp同分异构体分离，以提供在冻干后呈三乙铵盐的化合物(T2-44)(35mg，10％产率)。LCMS-ESI：712.95[M-H]-(针对C22H24N10O10P2S2的计算值:714.56)；Rt：1.01min，按照UPLC(20mM NH4OAc，2％至80％MeCN)。1H NMR(400MHz,45℃,D2O)δ8.58(s,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),8.27(s,1H),6.38(s,2H),5.32(s,1H),5.11(s,1H),5.07(d,J＝10.4Hz,2H),4.62(d,J＝11.2Hz,1H),4.53(d,J＝11.2Hz,1H),4.41-4.31(m,4H),4.24(t,J＝16.4Hz,1H),3.33(q,J＝7.2Hz,10H),1.41(t,J＝7.2Hz,15H)。31PNMR(45℃,D2O)δ55.33,54.48。
具有式(B)的化合物的合成实例
某些具有式(B)的化合物是通过酶法制备的。具体地，根据以下合成方案通过酶法制备化合物T1-25：
Figure BDA0002340450700002251
将所述反应平行地一式两份进行：向100mM水性(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)膦酸二磷酸酐(a)(250μL，0.025mmol；N-1007，瑞灵生物技术公司(TriLink Biotechnologies)，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)、100mM水性(((2S,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)膦酸二磷酸酐(b)(250μL，0.025mmol，西格玛公司(Sigma)目录号51120)、鲱精DNA溶液(250μL，10mg/mL溶液；#9605-5-D，特维基公司(Trevigen Inc.)，盖瑟斯堡，马里兰州，美国)和人cGAS(1500μL，2.1mg/mL，如在以下段落中所述进行制备)中添加反应缓冲液(50mM TRIS、2.5mM乙酸镁、10mM KCl，用水性NaOH5M将pH调节至8.2；25mL)。将反应物在定轨振荡器上，在37℃和150rpm下孵育16小时。通过分析反应混合物的等分式样(100μL)确认反应的完成，用乙腈(100μL)稀释，离心，并通过UV分析测定所希望的化合物的形成。将反应物与乙腈(20mL)混合，在室温下，在定轨振荡器上孵育10分钟，并在随后的离心(7000g，持续5分钟)后，将上清液通过纸滤器过滤。将滤液与乙酸(100μL)混合，并直接加载到20x 250mm Inertsil Amide 5μm柱(流速30mL/min；溶剂A：水性10mM乙酸铵，2mM乙酸，溶剂B：乙腈；使用等度洗脱，使用26％相A/74％相B，级分大小50mL)。将含有所希望的化合物(T1-25)的级分合并，并将溶剂在真空下蒸发，至最终的体积为约10mL。将来自第一次色谱法的经浓缩的化合物(T1-25)溶液通过直接注射到1x 50cm Sephadex G10 HPLC柱(流速1.0mL/min；含有0.25mM氢氧化铵和25％乙腈的流动相)进行再纯化，其中在250nm处进行UV检测。将含有所希望的化合物(T1-25)的所有级分合并，并通过冻干进行干燥，以给出4.5mg呈双-铵盐的化合物(T1-25)；1H NMR(600.1MHz,D2O)δ8.35(br s,1H),8.06(br s,1H),7.77(s,1H),6.31(d,J＝12.8Hz,1H),5.86(s,1H),5.62(s,1H),5.35(d,J＝50.8Hz,1H),4.97(d,J＝19.0Hz,1H),4.46(s,1H),4.42(s,1H),4.33(s,1H),4.24(s,1H),4.21(s,2H),3.97(s,1H)；MS m/z 677.2[M+H]+。
通过人和小鼠cGAS的克隆和表达来制备本实例和以下实例中使用的cGAS。将包含氨基酸155-522(人)和氨基酸147-507(小鼠)的人或小鼠cGAS的编码区克隆到基于pET的表达载体中。所得的表达构建体含有N末端6x-His标签(SEQ ID NO:930)，随后是ZZ标签和工程化的HRV3C蛋白酶切割侧，其允许生成具有Gly-Pro的N末端延伸的人cGAS 155-522和小鼠cGas 147-507。将两种质粒均转化到大肠杆菌菌株BL21(DE3)噬菌体抗性细胞(C2527H，新英格兰生物实验室公司(New England BioLabs)，伊普斯威奇，马萨诸塞州)中进行细菌表达。带有cGas表达质粒的噬菌体抗性大肠杆菌细胞BL21(DE3)在Infors生物反应器中以1.5L的规模表达。使预培养物在LB培养基中生长。将含有卡那霉素的1.5L自动感应培养基(Studier,Protein Expr Purif.[蛋白质表达和纯化]2005年5月；41(1):207-34)与100mL预培养物在以下条件下孵育并培养至OD为约10：温度37℃；搅拌器(经由pO2级联调节)500；pH 7.0；pO2(级联调节开启)5％；流速2.5L/min；以及气体混合(经由pO2级联调节)0。然后将温度降低至18℃，并且进行过夜表达。通过离心收获细胞，并使用Avestin EmulsiFlex French压片机裂解。纯化是根据Kato等人(PLoS One[公共科学图书馆综合],2013,8(10)e76983)发表的方案进行的，所述纯化使用Ni-亲和力色谱法、肝素纯化步骤以去除DNA和最后的体积排阻色谱法。cGAS洗脱为均相级分并浓缩至至少5mg/mL。
人cGAS：
Figure BDA0002340450700002271
Figure BDA0002340450700002272
具有式(B)的化合物的合成实例
某些具有式(B)的化合物是通过酶法制备的。具体地，根据以下合成方案通过酶法制备化合物T1-28：
Figure BDA0002340450700002281
将反应平行进行四次，每次以26mL规模进行：向100mM水性(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)膦酸二磷酸酐(a)(250μL，0.025mmol)、100mM水性(((2S,3S,4S,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)膦酸二磷酸酐(c)(250μL，0.025mmol；N-3002，瑞灵生物技术公司(TriLink Biotechnologies))、鲱精DNA溶液(800μL，10mg/mL溶液；#9605-5-D，特维基公司(Trevigen Inc.))和小鼠cGAS制剂(250μL，6.5mg/mL，如以上人cGAS所述进行制备)中添加反应缓冲液(50mM TRIS，2.5mM乙酸镁，用水性NaOH 5M将pH调节为8.2；25mL)。将反应物在定轨振荡器上，在37℃和150rpm下孵育16小时。将反应物与乙腈(20mL)混合，并在室温下在定轨振荡器上孵育10分钟。在随后的离心(7000g，持续5分钟)后，将所有四个反应的上清液合并，并通过纸滤器过滤。将滤液在真空下蒸发至残余体积为约20mL，并与0.5mL乙酸(0.5mL)和1.0M水性三乙基乙酸铵(5mL)混合。将粗物质直接注射到Chromolith RP18e2.1x 10cm柱上。色谱(流速80mL/min；等度流动10mM三乙基乙酸铵和1vol％乙腈)产出所希望的化合物(T1-28)级分，将其合并，与25％氨水溶液(20μL)混合，并通过冻干进行干燥。获得呈双-三乙铵盐的化合物(T1-28)；39.8mg；1H NMR(600.1MHz,D2O)δ8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.73(s,1H),6.33(d,J＝13.9Hz,1H),5.91(d,J＝8.6Hz,1H),5.61(m,1H),5.40(dd,J＝51.5,2.6Hz,1H),5.30(dd,J＝53.3,3.2Hz,1H),4.98(m,1H),4.56(d,J＝25.8Hz,1H),4.44(d,J＝9.0Hz,1H),4.39(d,J＝11.8Hz,1H),4.20(m,1H),4.08(d,J＝12.4Hz,1H),4.04(d,J＝11.8Hz,1H),3.06(q,J＝7.3Hz,12H),1.13(t,J＝7.3Hz,18H)；31P NMR(376.4MHz,D2O)δ-1.68,-2.77；19F NMR(376.4MHz,D2O)δ-199.72,-203.23；MS 677.2[M-1]-。
小鼠cGAS：
Figure BDA0002340450700002291
具有式(D)的化合物的合成实例
具体地，(1S,3R,6R,8R,9S,11R,14R,16R,17R,18R)-8,16-双(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-17,18-二氟-2,4,7,10,12,15-六氧杂-3,11-二磷杂三环[12.2.1.16,9]十八烷-3,11-双(硫醇盐)3,11-二氧化物(8)(对应于化合物(T2-46))根据以下方案合成：
Figure BDA0002340450700002293
步骤1：(2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(2)的制备：向化合物i6(1，1g，1.5mmol，1当量)(通过与无水MeCN(3x 3mL)在真空中共同蒸发干燥)在无水THF(6mL)中的溶液中添加DMAP(18mg，0.15mmol，0.1当量)和DIPEA(0.98mL，5.9mmol，4当量)。添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(360μL，1.6mmol，1.1当量，化学基因公司)并将反应搅拌过夜。将混合物用100mL的EtOAc稀释(用5％NaHCO3预洗涤)，并用盐水(5x50mL)洗涤。将EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。快速色谱法(40g硅胶，等度梯度-50:44:4DCM:己烷:TEA)给出1.08g的化合物2。
步骤2：(2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基氢膦酸酯(4)的制备：向化合物i6(1.5g，2.7mmol，1当量)在无水二噁烷(17mL)中的溶液中添加无水吡啶(4.7mL，69mmol，26当量)，接着添加2-氯-1,3,2-苯并二氧杂磷-4-酮(3，540mg，3.2mmol，1.2当量，西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))在1,4-二噁烷(8.3mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h，然后用10mL水和NaHCO3(在100mL水中3.72g)稀释。将悬浮液用EtOAc(3x 100mL)萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。色谱法(80g的SiO2，0-50％MeOH(含0.5％吡啶)和DCM)给出化合物4。
步骤3：(2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-3-基氢膦酸酯(5)的制备：向化合物4(0.78g，1.1mmol，1当量)在DCM(13mL)中的溶液中添加水(190μL，11mmol，10当量)和DCA(760μL，9.2mmol，8.7当量)在DCM(13mL)中的溶液。将混合物搅拌10min，并用吡啶(1.5mL，18mmol，17当量)淬灭。将混合物真空浓缩，并与无水MeCN(3x 10mL)共蒸发，以提供在4mL的MeCN中的化合物5。
步骤4：(2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((((((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰硫基)氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基氢膦酸酯(6)的制备：通过在真空中与无水MeCN(3x 10mL，剩下8mL)共同蒸发来干燥化合物2(1.1g，1.2mmol，1.1当量)。将该溶液添加到步骤3的化合物5的溶液中，并搅拌5min。添加DDTT(240mg，1.2mmol，1.1当量)，并将混合物搅拌30min，然后真空浓缩，以提供化合物6。
步骤5：N,N'-(((1S,3R,6R,8R,9S,11R,14R,16R,17R,18R)-3-(2-氰基乙氧基)-17,18-二氟-11-巯基-11-氧代-3-硫代-2,4,7,10,12,15-六氧杂-3,11-二磷三环[12.2.1.16,9]十八烷-8,16-二基)双(9H-嘌呤-9,6-二基))二苯甲酰胺(7A)的制备：向化合物6在DCM(25mL)中的溶液中添加水(190μL，11mmol，10当量)和DCA(1.5mL，18mmol，17当量)在DCM(25mL)中的溶液。将混合物搅拌10min，然后用吡啶(11mL，130mmol，120当量)淬灭，然后真空浓缩至大约13mL。添加另外的30mL的无水吡啶。将溶液用DMOCP(580mg，3.2mmol，3当量)处理并搅拌3min，然后添加水(570μL，32mmol，30当量)，然后立即添加3H-1,2-苯并二硫-3-酮(260mg，1.6mmol，1.5当量)。5min后，将溶液倒入饱和NaHCO3(100mL)中，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并有机层并浓缩，以给出约2.5g异构体7A/B的粗混合物。色谱法(80gSiO2，MeOH:DCM 0-15％经54min)给出128mg的化合物7A。
步骤6：(1S,3R,6R,8R,9S,11R,14R,16R,17R,18R)-8,16-双(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-17,18-二氟-3,11-二巯基-2,4,7,10,12,15-六氧杂-3,11-二磷杂三环[12.2.1.16,9]十八烷3,11-二氧化物(8)(对应于化合物(T2-46))的制备：向7A(70mg)在MeOH(1.5mL)中的溶液中添加NH4OH(1.5mL)。将反应混合物加热至50℃持续2.5h，然后冷却，用N2进行鼓泡并在真空中浓缩。纯化(RP MPLC-5.5g C18-0-20％MeCN/TEAA(10mM)，经90个柱体积)以在冻干后给出10mg的化合物8。LCMS-ESI：693.70[M-H]-(针对C20H22F2N10O8P2S2的计算值:694.05)；Rt：8.174min，按照LCMS条件(20mM NH4OAc，2％至50％)。1H NMR.(400MHz,45℃,D2O)δ8.08(s,1H),7.99(s,1H),6.17(d,J＝8.4,1H),5.84(dd,J＝52.4,3.61H),5.19-5.11(m,1H),4.77(m,1H),4.46-4.2(m,1H),4.10-4.09(m,1H),3.09(q,J＝7.2,6H),1.17(t,J＝7.6Hz,9H)。
根据以下方案制备中间体i6(以上使用的)
Figure BDA0002340450700002331
步骤1：(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基三氟甲烷-磺酸酯(i2)的制备：将N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(i1，5.6g，7.11mmol，化学基因公司(ChemGenes))和DMAP(0.174g，1.42mmol)的混合物悬浮于无水THF(35mL)中，添加DIPEA(6.21mL，35.5mmol)产生一种溶液，向所述溶液中添加N-苯基三氟甲磺酰胺(5.08g，14.21mmol)。将混合物在室温搅拌3.5h，然后将其倒进5％盐水(100mL)并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，滤除干燥剂，并在硅胶(10g)上真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱25％-100％EtOAc/庚烷)，以给出呈黄褐色固体的所需化合物i2；5.53g；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.68(s,1H),8.18(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.61-7.48(m,4H),7.48-7.25(m,7H),6.88(d,J＝8.8Hz,4H),6.04(d,J＝7.6Hz,1H),5.50(dd,J＝7.5,4.7Hz,1H),5.32(d,J＝4.5Hz,1H),4.50(t,J＝4.1Hz,1H),3.82(s,6H),3.77(dt,J＝10.8,5.2Hz,1H),3.41(dd,J＝10.8,3.7Hz,1H),0.77(s,9H),-0.01(s,3H),-0.46(s,3H)；LCMS(方法A)Rt＝1.65min；m/z 920.5[M+H]+。
步骤2：(2R,3S,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基乙酸酯(i3)的制备：将化合物i2(5.5g，5.98mmol)、KOAc(2.93g，29.9mmol)和18-冠-6(1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷，0.79g，2.99mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在110℃加热4h。然后将反应混合物冷却至室温，并添加硅胶(10g)，并真空除去溶剂。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱25％-100％EtOAc/庚烷)，以给出呈黄褐色固体的所需化合物i3：3.3g；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.58(s,1H),7.93(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝7.2Hz,2H),7.21-7.02(m,7H),6.67(dd,J＝8.9,2.1Hz,4H),5.98(s,1H),4.97(dd,J＝3.6,1.4Hz,1H),4.61-4.52(m,1H),4.35(s,1H),3.62(s,6H),3.41(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),3.18(dd,J＝9.8,5.6Hz,1H),1.53(s,3H),0.77(s,9H),0.03(s,3H),0.0(s,3H)。LCMS(方法A)Rt 1.68min；m/z 830.2[M+H]+。
步骤3：N-(9-((2R,3R,4S,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(i4)的制备：
将化合物i3(6.78g，8.17mmol)溶解在MeOH(120mL)中，并添加在MeOH(20.4mL，40.8mmol)中的2.0M二甲基胺溶液。将反应混合物在rt搅拌17h。添加硅胶(12g)，并真空除去溶剂。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱25％-75％EtOAc/庚烷)，以给出呈黄褐色固体的所需化合物i4：3.9g；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.65(s,1H),8.16(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.58-7.38(m,3H),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.00(m,7H),6.80-6.65(m,4H),5.83(d,J＝1.2Hz,1H),5.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.42(s,1H),4.29(t,J＝4.6Hz,1H),4.02-3.95(m,1H),3.75-3.61(m,6H),3.53(d,J＝5.0Hz,2H),0.81(s,9H),0.0(s,6H)。LCMS(方法A)Rt 1.57min；m/z 788.2[M+H]+。
步骤4：N-(9-((2R,3S,4S,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-氟四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(i5a)和N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-氟四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(i5b)的制备：在惰性氮气氛下，将化合物i4(750mg，0.952mmol)溶解于无水DCM(7mL)中，并将溶液冷却至0℃。添加1.0M的DAST溶液(1.90mL，1.90mmol)，随后使用低温冷却器将反应物在5℃搅拌-17h以控制反应温度。将所述容器温热至0℃，并添加饱和NaHCO3(2mL)。搅拌30min后，将混合物用5％盐水(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，滤除干燥剂，将硅胶(2g)添加到滤液中，并真空除去溶剂。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱10％-75％EtOAc/庚烷)，以给出193mg呈黄褐色固体的非对映异构体i5a和i5b的混合物；主要(2R,3S,4S,5R)非对映异构体LCMS(方法A)Rt 1.53min；m/z 790.4(M+H)+；次要(2R,3S,4R,5R)非对映异构体Rt 1.58min；m/z 790.4[M+H]+。
步骤5：N-(9-((2R,3S,4S,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(i6)的制备：将i5a和i5b的非对映异构体混合物(2.0g，2.53mmol)溶于无水THF(100mL)中，并在惰性氮气氛下冷却至-42℃，然后添加1.0M TBAF(3.80mL，3.80mmol)。将反应搅拌2.5h，然后用饱和NaHCO3(20mL)淬灭。除去冷浴，将浆液搅拌10min，然后将混合物用5％盐水(150mL)稀释，并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，滤除干燥剂，将硅胶(4g)添加到滤液中，并真空除去溶剂。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱25％-100％EtOAc/庚烷)，以给出呈白色固体的所需化合物i6：355mg；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.64(s,1H),8.23(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),7.31-7.11(m,7H),6.79(d,J＝8.9Hz,4H),6.16(d,J＝7.3Hz,1H),5.77(br s,1H),5.27-5.10(m,2H),4.53(dt,J＝28.0Hz,3.4Hz,1H),3.77(s,6H),3.51(dd,J＝10.7,3.7Hz,1H),3.34(dd,J＝10.7,3.3Hz,1H)；19F NMR(376.4MHz,CDCl3)δ-197.5；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.66,158.64,158.62,152.60,151.43,149.34,144.22,141.66,135.29,135.13,133.40,132.93,129.96,128.87,127.99,127.93,127.86,127.07,122.65,113.26,93.85,92.02,87.56(d,J＝144Hz),83.56(d,J＝23Hz),77.30,74.63(d,J＝16Hz),62.82(d,J＝11Hz),55.26；LCMS(方法A)Rt 0.89min；m/z 676.3[M+H]+。
可替代地，中间体i6也根据以下方案1A'制备：
Figure BDA0002340450700002371
步骤1：(2R,3R,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟甲基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)四氢呋喃-3-醇(i8)的制备：在氮气下于4℃向腺苷(i7，100g，374mmol)在DMF(2.64L)中的悬浮液中一次性添加60％氢化钠(19.46g，486mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌60分钟。在10分钟的时间段内滴加4-甲氧基苄基氯化物(60.9ml，449mmol)，并将悬浮液搅拌并温热至室温16小时。将反应用水(50mL)淬灭，然后安装短程冷凝器，并将浅黄色混合物真空加热(115℃)以除去DMF(60℃-90℃)。将反应体积减少至约300mL，然后在水(2.5L)和EtOAc(2×500mL)之间分配，其中水相pH为约8。分离水相，然后用4:1DCM-IPA(8×500mL)萃取。将合并的DCM-IPA相干燥(Na2SO4)，滤除干燥剂，并将滤液真空浓缩，以得到半固体残余物。将粗残余物在55℃下在EtOH(130mL)中搅拌1h，滤出，将固体用EtOH洗涤并真空干燥，以提供白色固体(55.7g，38％，位置异构体比率为86:14)。将该物质重新置于热的EtOH浆液中(在55℃下100mL)，进行热过滤，将固体用冷EtOH洗涤，以给出呈白色结晶固体的所需的化合物i8(47.22g)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.33(brs,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(d,J＝8.6Hz,2H),6.03(d,J＝6.3Hz,1H),5.46(dd,J＝7.3,4.4Hz,1H),5.28(d,J＝5.1Hz,1H),4.57(d,J＝11.6Hz,1H),4.53(dd,J＝6.4,5.0Hz,1H),4.37(d,J＝11.6Hz,1H),4.33(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H),4.02(q,J＝3.3Hz,1H),3.69(s,3H),3.67(m,1H),3.56(m,1H)；LCMS(方法B)Rt 1.86mins；m/z 388.0(M+H+)。
步骤2：(2R,3R,4R,5R)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(6-(三苯甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-((三苯甲基氧基)甲基)四氢呋喃-3-醇(i9)的制备：向在DMF(310mL)中的化合物i8(45.5g，117mmol)中添加2,6-二甲基吡啶(68.4mL，587mmol)、DMAP(3.59g，29.4mmol)和三苯甲基氯化物(82g，294mmol)。将反应混合物缓慢加热至80℃。将反应混合物在80℃搅拌15h，然后冷却至室温。将反应倒入水性饱和NH4Cl(1500mL)中，并用EtOAc(3x 1L)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，滤除干燥剂，并将滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱EtOAc-庚烷0-100％)，以得到呈灰白色固体的所需化合物i9(85.79g)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.41(m,12H),7.28(m,18H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(s,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),6.11(d,J＝4.4Hz,1H),4.77-4.67(m,2H),4.62(d,J＝11.6Hz,1H),4.32(q,J＝5.3Hz,1H),4.21(m,1H),3.79(s,3H),3.49(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),3.36(dd,J＝10.5,4.5Hz,1H),2.66(d,J＝5.7Hz,1H)；LCMS(方法G)Rt1.53mins；m/z 872.0(M+H+)。
步骤3：(2R,4S,5R)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(6-(三苯甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-((三苯甲基氧基)甲基)二氢呋喃-3(2H)-酮(i10)的制备：在室温下向戴斯-马丁过碘烷(DMP，3.04g，7.17mmol)在DCM(72mL)中的溶液中添加叔-丁醇(0.713mL，7.45mmol)和碳酸钠(0.134g，1.261mmol)，然后在1小时内滴加化合物i9(5.00g，5.73mmol)在DCM(72mL)中的溶液。将得到的反应混合物在室温搅拌4h，然后添加另外的DCM(110mL)。再经过3小时后，添加另外的DMP(0.63g)和DCM(50mL)。将反应搅拌13h，然后通过添加饱和Na2S2O5(40mL)、饱和NaHCO3(150mL)和盐水(50mL)淬灭。分离有机相，然后将水相用DCM(2x 150mL)再萃取。将合并的DCM干燥(Na2SO4)，滤除干燥剂，并将滤液真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱EtOAc/庚烷0-80％)，以提供呈白色泡沫的化合物i10(4.36g)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.15(m,30H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(s,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,2H),6.13(d,J＝7.8Hz,1H),5.23(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),4.80(d,J＝11.8Hz,1H),4.72(d,J＝11.8Hz,1H),4.35(ddd,J＝4.0,2.4,0.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.52(dd,J＝10.5,4.0Hz,1H),3.43(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H)；LCMS(方法C)Rt1.53mins；m/z 870.0(M+H+)。
步骤4：(2R,3S,4R,5R)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(6-(三苯甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-((三苯甲基氧基)甲基)四氢呋喃-3-醇(i11)的制备：在-20℃下向化合物i10(98mg，0.113mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加冰AcOH(0.15mL)，然后添加NaBH4(13mg，0.34mmol)。1h之后，将反应混合物用5％盐水(20mL)淬灭，并且用EtOAc(25mL)萃取。将有机相分离并干燥(Na2SO4)，滤除干燥剂，并将滤液真空浓缩至白色固体。将粗固体(3S:3R比率7:1)在热的MeOH(3mL，温热至50℃)中制成浆液，并滴加DCM(约0.5mL)，并将悬浮液冷却。倾析出母液，并将固体真空干燥(63mg，3S:3R比率13:1)。从MeOH:DCM(4mL，v/v 5:1)重结晶，给出呈单一非对映异构体(比率50:1)的化合物i11：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.48-7.13(m,32H),6.95-6.84(m,2H),5.80(s,1H),4.68(d,J 11.3Hz,1H),4.49(d,J 11.3Hz,1H),4.36(s,1H),4.33-4.27(m,1H),4.23(d,J 3Hz,1H),3.83(s,3H),3.59-3.52(m,2H)；LCMS(方法H)Rt 1.76mins；m/z 872.2(M+H)+。
步骤5：9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-((三苯甲基氧基)甲基)四氢-呋喃-2-基)-N-三苯甲基-9H-嘌呤-6-胺(i12)的制备：在0℃下向化合物i11(240mg，0.275mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中添加无水吡啶(0.223mL，2.75mmol)。5min后，滴加二乙胺基三氟化硫(DAST，0.182mL，1.38mmol)。5分钟后，除去冷却浴，并将反应搅拌4.5h。将反应混合物用氯仿(20mL)稀释，添加干燥的硅胶，并且将混合物在真空中浓缩，然后添加甲苯(20mL)，并在真空中浓缩至干燥。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱10％-50％EtOAc/庚烷)，以给出呈白色固体的所需化合物i12(121mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.82(s,1H),7.42-7.20(m,30H),7.13-7.05(m,3H),6.74(d,J 8.3Hz,2H),6.09-6.05(m,1H),5.15-5.06(m,1H),5.00(dd,J 54.4,and 4.4Hz,1H),4.60-4.50(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.77(s,3H),3.51-3.38(m,1H),3.32(dd,J＝10.6,4.0Hz,1H)；19FNMR(376.4MHz,CDCl3)δ-198.09；LCMS(方法I)Rt 1.27mins；m/z 874.5(M+H)+。
步骤6：(2R,3S,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(i13)的制备：向化合物i12(70mg，0.080mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。45min后，将反应混合物用MeOH(10mL)稀释并真空浓缩。将粗物质溶解在MeOH(10mL)中，并在添加硅胶之前添加TEA(0.1mL)，并将悬浮液真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱0-10％MeOH/DCM)，以给出呈白色固体的、含TEA.TFA盐的所需化合物i13(21mg)并原样使用：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),6.02(d,J7.9Hz,1H),5.12(dd,J 54.5,4.3Hz,1H),4.96(ddd,J 25.1,8.0,4.3Hz,1H),4.44(dt,J27.6,2.5Hz,1H),3.94-3.69(m,2H)；19F NMR(376.4MHz,甲醇-d4)δ-200.02；LCMS(方法G)Rt0.51mins；m/z 270.1(M+H)+。
步骤7：N-(9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(i14)的制备：在0℃下，向在吡啶(65mL)中的化合物i13(3.88g，14.41mmol)中缓慢添加苯甲酰氯(8.36mL，72.1mmol)，然后添加TMSCl(9.21mL，72.1mmol)。将反应混合物搅拌同时温热至rt持续4h。再过1h后，将溶液用水(35mL)淬灭，5min后用浓缩NH4OH(17mL)淬灭，生成浅黄褐色固体。将混合物用水(100mL)稀释，并用MeTHF(3x 75mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，滤除干燥剂，并将滤液真空浓缩成黄褐色半固体粗物质，将其通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱0-20％MeOH/DCM)，以给出所需的化合物i14(2.75g)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.09(s,1H),8.08-8.01(m,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,2H),6.13(br s,1H),5.92(d,J＝7.9Hz,1H),5.41-5.11(m,2H),4.60(d,J＝28.4Hz,1H),4.13-3.98(m,2H),3.86(d,J＝13.0Hz,1H).19F NMR(376.4MHz,CDCl3)δ-199.36；LCMS(方法G)Rt 0.72mins；m/z 374.2(M+H)+。
步骤8：N-(9-((2R,3S,4S,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(i6)的制备：向在吡啶(55mL)中的化合物i14(2.73g，10.14mmol)中一次性添加DMTCl(4.12g，12.17mmol)。将反应在室温搅拌72h，然后通过添加MeOH(20mL)淬灭淡黄色溶液，然后在向共沸残留的吡啶中添加甲苯(2x50mL)后，真空浓缩至半固体。将所得物质溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3(100mL)、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。滤出干燥剂，并真空蒸发滤液。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱含0.04％TEA的0-10％MeOH/DCM)，以给出呈白色固体的化合物i6(3.70g)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.64(s,1H),8.23(s,1H),7.99(d,J 7.5Hz,2H),7.59(t,J 7.4Hz,1H),7.48(t,J 7.6Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),7.31-7.11(m,7H),6.79(d,J8.9Hz,4H),6.16(d,J 7.3Hz,1H),5.77(br s,1H),5.27-5.10(m,2H),4.53(dt,J 28.0Hz,3.4Hz,1H),3.77(s,6H),3.51(dd,J 10.7,3.7Hz,1H),3.34(dd,J 10.7,3.3Hz,1H)；19F NMR(376.4MHz,CDCl3)δ-197.5；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.66,158.64,158.62,152.60,151.43,149.34,144.22,141.66,135.29,135.13,133.40,132.93,129.96,128.87,127.99,127.93,127.86,127.07,122.65,113.26,93.85,92.02,87.56(d,J 144Hz),83.56(d,J23Hz),77.30,74.63(d,J 16Hz),62.82(d,J 11Hz),55.26；LCMS(方法C)Rt 2.72mins；m/z676.3(M+H)+。
注意：使用以下指示的方法记录本实例以及在以下实例中指示的LCMS或HRMS数据。在所有情况下，除非另有说明，否则报告的质量均为质子化母体离子的质量。
方法A：LCMS数据是使用沃特斯系统记录的：微质量ZQ质谱仪；柱：Sunfire C183.5微米，3.0x 30mm；梯度：在2.0min时间段内，在含0.05％TFA的水中的40％-98％MeCN；流动速率2mL/min；柱温40℃。
方法B：LCMS是使用沃特斯系统记录的：Micromass SQ质谱仪；柱：Acquity UPLCBEH C18 1.7微米，2.1x 30mm；梯度1％至30％MeCN至3.20min，然后梯度：在1.55min时间段内，在含5mM NH4OH的水中的30％-98％MeCN，然后在5.19min返回1％MeCN-总运行时间5.2min；流动速率1mL/min；柱温50℃。
方法C：LCMS是使用沃特斯系统记录的：Micromass SQ质谱仪；柱：Acquity UPLCBEH C18 1.7微米，2.1x 50mm；梯度：在4.40min(等度0.65min)时间段内，在含5mM NH4OH的水中的2％-98％MeCN，然后在5.19min返回2％MeCN-总运行时间5.2min；流动速率1mL/min；柱温50℃。
方法E：HRMS数据是使用沃特斯系统记录的：Acquity G2 Xevo QTof质谱仪；柱：Acquity BEH 1.7微米，2.1x 50mm；梯度：在3.4min时间段内，在含0.1％甲酸的水中的40％-98％MeCN，在1.75min内等度98％MeCN，在5.2min时返回40％；流动速率1mL/min；柱温50℃。
方法G：LCMS数据是使用沃特斯系统记录的：Micromass SQ质谱仪；柱：AcquityUPLC BEH C181.7微米，2.1x 30mm；梯度1％至30％MeCN至1.20min，然后梯度：在0.55min时间段内，在含5mM NH4OAc的水中的30％-98％MeCN，然后在2.19min返回1％MeCN-总运行时间2.2min；流动速率1mL/min；柱温50℃。
方法H：LCMS数据是使用沃特斯系统记录的：Micromass SQ质谱仪；柱：AcquityUPLC BEH C181.7微米，2.1x 30mm；梯度2％至98％MeCN至1.76min，然后等度至2.00min，然后使用在含0.1％甲酸的水中的梯度返回2％MeCN至2.20min；流动速率1mL/min；柱温50℃。
方法一：LCMS数据是使用沃特斯系统记录的：Micromass SQ质谱仪；柱：AcquityUPLC BEH C181.7微米，2.1x 30mm；梯度40％至98％MeCN至1.40min，然后等度至2.05min，然后使用在含0.1％甲酸的水中的梯度返回40％MeCN至2.20min；流动速率1mL/min；柱温50℃。
考虑到以上所述的合成方法，以及在WO 2016/145102、WO2014/093936、WO 2017/027646、WO 2017/027645、WO 2015/185565、WO 2016/096174、WO 2014/189805、US2015158886、WO 2017011622、WO 2017004499和WO 2007070598中所述的合成方法，可以容易地制备表1-4中列出的化合物。
接头-药物部分(L-(D)n)
接头
如本文所使用的，“接头”是能够将抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)或功能等效物与另一个部分如药物部分(例如环二核苷酸或环二核苷)连接的任何化学部分，所述药物部分与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合。
本发明的免疫缀合物的接头可以包含一个或多个切割元件并在某些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头包含两个或更多个切割元件，其中每个切割元件独立地选自自杀式间隔子和易受切割的基团(如易受酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割的基团)。
在一些方面，接头是预先带电荷的接头、亲水性接头或基于二羧酸的接头。
酸不稳定性接头是在酸性pH下可裂解的接头。例如，某些细胞内区室如核内体和溶酶体具有酸性pH(pH 4-5)并且提供适于裂解酸不稳定性接头的条件。
一些接头可以被肽酶裂解，即肽酶可裂解接头。仅某些肽易于在细胞内部或外部被裂解，参见例如，Trout等人,79Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊],626-629(1982)和Umemoto等人43Int.J.Cancer[国际癌症杂志],677-684(1989)。此外，肽由α-氨基酸和肽键组成，这些肽键在化学上是一个氨基酸的羧酸根与第二个氨基酸的氨基基团之间的酰胺键。将其他酰胺键，如赖氨酸的羧酸根与ε-氨基基团之间的键不理解为是肽键并且视为不可裂解的。
一些接头可以由酯酶裂解，即酯酶可裂解接头。同样，仅某些酯可以被细胞内部或外部存在的酯酶裂解。酯由羧酸和醇的缩合形成。简单酯是用简单醇如脂族醇和小环状醇和小芳族醇产生的酯。
可切割接头，例如含有腙、二硫键和二肽(例如Val-Cit)的那些可切割接头，在本领域中是众所周知的，并且可以使用。参见，例如，Ducry,等人,Bioconjugate Chem.[生物 缀合物化学],第21卷,5-13(2010)。
另外，含有葡糖醛酸糖苷酶可切割部分的可切割接头在本领域中是众所周知的，并且可以使用。参见，例如，Ducry,等人,Bioconjugate Chem.[生物缀合物化学],第21卷,5-13(2010)。
对于包含可切割接头的本发明的免疫缀合物，所述接头在体内基本上是稳定的，直到免疫缀合物结合或进入细胞为止，此时细胞内酶或细胞内化学条件(pH、还原能力)均切割所述接头以释放出药物部分。
预先带电荷的接头衍生自带电荷交联试剂，这些带电荷交联试剂掺入到抗体药物缀合物中后保持其电荷。预先带电荷的接头的实例可以在US 2009/0274713中找到。
接头(L)可以在抗体、抗原结合片段或其功能等效物上任何合适的可用位置处附接至抗体、抗原结合片段或其功能等效物：通常，接头(L)附接至可用的氨基氮原子(即伯或仲胺而不是酰胺)或羟基氧原子，或者附接至可用的巯氢基，例如在半胱氨酸上。
本发明的免疫缀合物的接头(L)可以是二价的，其中所述接头用于将仅一个药物部分/接头连接至抗体、抗原结合部分或功能等效物，或者本发明免疫缀合物的接头(L)可以是三价的，并且能够将两个药物部分/接头连接至抗体、抗原结合部分或功能等效物。另外，本发明的免疫缀合物中的接头(L)也可以是多价的，并且能够将多个药物部分/接头连接至抗体、抗原结合部分或功能等效物。
本发明的免疫缀合物的接头(L)是包含一个或多个接头组分的连接部分。本文描述了一些优选的接头和接头组分。
本发明的免疫缀合物的接头(L)的接头组分可以是，例如，
a)亚烷基基团：-(CH2)n-(在这种情况下n是1-18)；
b)烯基基团；
c)炔基基团；
d)乙二醇单元：-CH2CH2O-；
e)聚乙二醇单元：(-CH2CH2O-)x(在这种情况下x是2-20)；
f)-O-；
g)-S-；
h)羰基：-C(＝O)-；
i)酯：-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-；
j)碳酸酯：-OC(＝O)O-；
k)胺：-NH-；
l)酰胺：-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)N(C1-6烷基)-；
m)氨基甲酸酯：-OC(＝O)NH-或-NHC(＝O)O-；
n)尿素：-NHC(＝O)NH-；
o)被一个或多个独立地选自羧基、磺酸酯、羟基、胺、氨基酸、糖、磷酸和膦酸酯的基团取代的亚烷基；
p)C1-C10亚烷基，其中一个或多个亚甲基被一个或多个-S-、-NH-或-O-部分替换；
q)具有两个可用的附接点的环系统，例如选自如下的二价环：苯基(包括1,2-、1,3-和1,4-二取代的苯基)、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基(包括1,1-二取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，和1,4-二取代的环己基)、和C4-C8杂环烷基；
r)选自如下氨基酸的残基：丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天门冬氨酸(Asp)、谷氨基酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、瓜氨酸(Cit)、戊氨酸(Nva)、正亮氨酸(Nle)、硒代半胱氨酸(Sec)、吡咯赖氨酸(Pyl)、高丝氨酸、高半胱氨酸和去甲基吡咯赖氨酸；
2个或更多个氨基酸残基的组合，其中每个残基独立地选自选自如下氨基酸的残基：丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天门冬氨酸(Asp)、谷氨基酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、瓜氨酸(Cit)、戊氨酸(Nva)、正亮氨酸(Nle)、硒代半胱氨酸(Sec)、吡咯赖氨酸(Pyl)、高丝氨酸、高半胱氨酸和去甲基吡咯赖氨酸，例如Val-Cit；Cit-ValAla-Ala、Ala-Cit、Cit-Ala、Asn-Cit、Cit-Asn、Cit-Cit、Val-Glu、Glu-Val、Ser-Cit、Cit-Ser、Lys-Cit、Cit-Lys、Asp-Cit、Cit-Asp、Ala-Val、Val-Ala、Phe-Lys、Lys-Phe、Val-Lys、Lys-Val、Ala-Lys、Lys-Ala、Phe-Cit、Cit-Phe、Leu-Cit、Cit-Leu、Ile-Cit、Cit-Ile、Phe-Arg、Arg-Phe、Cit-Trp、和Trp-Cit；
并且
s)自杀式间隔子，其中所述自杀式间隔子包含
i.一个或多个保护(触发)基团，其易受酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割
并且
ii.一个或多个可以进行1,4-消除、1,6-消除、1,8-消除、1,6-环化消除、1,5-环化消除、1,3-环化消除、分子内5-外-trig或6-外-trig环化的基团，
此类自杀式间隔子的非限制性实例包括：
Figure BDA0002340450700002472
其中：
PG是保护(触发)基团；
Xa是O、NH或S；
Xb是O、NH、NCH3或S；
Xc是O或NH；
Ya是CH2、O或NH；
Yb是键、CH2、O或NH，且LG是离去基团，例如本发明的免疫缀合物的药物部分(D)。
此类自杀式间隔子的另外的非限制性实例描述于Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学-国际版]2015,54,7492-7509中。
仅作为实例，用于本发明的免疫缀合物中的某些自杀式间隔子是
Figure BDA0002340450700002481
另外，接头组分可以是易于通过两个反应性基团之间的反应形成的化学部分。此类化学部分的非限制性实例在表5中给出。
表5
Figure BDA0002340450700002482
Figure BDA0002340450700002491
Figure BDA0002340450700002501
Figure BDA0002340450700002511
Figure BDA0002340450700002521
Figure BDA0002340450700002531
其中：表5中的R32是H、C1-4烷基、苯基、嘧啶或吡啶；表5中的R35是H、C1-6烷基、苯基或被1至3个-OH基团取代的C1-4烷基；表5中的每个R36独立地选自H、C1-6烷基、氟、被-C(＝O)OH取代的苄氧基、被-C(＝O)OH取代的苄基、被-C(＝O)OH取代的C1-4烷氧基和被-C(＝O)OH取代的C1-4烷基；表5中的R37独立地选自H、苯基和吡啶；表5中的n是0、1、2或3；表5中的R13是H或甲基；表5中的R50是H或硝基；且表5中的R14是H、-CH3或苯基。
在一些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头L的接头组分是反应性官能团与通常用于缀合的氨基酸残基的侧链(例如半胱氨酸残基的硫醇、或赖氨酸残基的游离-NH2)反应时形成的基团。在其他实施例中，本发明的免疫缀合物的接头L的接头组分是反应性官能团与非天然存在的氨基酸的氨基酸残基的侧链(例如对位乙酰基Phe或对位叠氮基Phe)反应时形成的基团。在其他实施例中，本发明的免疫缀合物的接头L的接头组分是反应性官能团与已经被工程化成抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物的氨基酸残基的侧链(例如被工程化成抗体的半胱氨酸残基的硫醇、丝氨酸残基的羟基、吡咯赖氨酸残基的吡咯啉或去甲基吡咯赖氨酸残基的吡咯啉)反应时形成的基团。参见，例如Ou等人,PNAS[美国国家科学院院刊]108(26),10437-42(2011)。
通过与抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物的半胱氨酸残基的硫醇反应而形成的接头组分包括但不限于
Figure BDA0002340450700002541
Figure BDA0002340450700002542
通过与抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物的赖氨酸残基的胺反应形成的接头组分包括但不限于，
Figure BDA0002340450700002543
Figure BDA0002340450700002544
其中每个p是1-10，并且每个R独立地是H或C1-4烷基(优选甲基)。
通过与吡咯赖氨酸残基或去甲基吡咯赖氨酸残基反应形成的接头组分包括但不限于
Figure BDA0002340450700002545
其中R13是H或甲基，且R14是H、甲基或苯基。
在一些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头L的接头组分是在羟胺和部分反应时形成的
Figure BDA0002340450700002547
其中所述
Figure BDA0002340450700002548
部分是通过还原抗体的链间二硫桥并使用1,3-二卤代丙酮(例如1,3-二氯丙酮、1,3-二溴丙酮、1,3-二碘丙酮)和1,3-二羟基丙酮的双磺酸酯重新桥连而形成的。在一些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头L的接头组分是在肼和部分反应时形成的
Figure BDA0002340450700002552
其中所述
Figure BDA0002340450700002553
部分是通过还原抗体的链间二硫桥并使用1,3-二卤代丙酮(例如1,3-二氯丙酮、1,3-二溴丙酮、1,3-二碘丙酮)和1，3-二羟基丙酮的双磺酸酯重新桥连而形成的。
在一些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头L的接头组分选自下表6所示的基团：
表6
Figure BDA0002340450700002554
Figure BDA0002340450700002561
Figure BDA0002340450700002571
本发明的免疫缀合物中的接头L通常含有两种或更多种接头组分，可以选择所述接头组分以方便组装缀合物，或者可以选择它们以影响缀合物的性质。
本发明的免疫缀合物的接头包含一个或多个切割元件，并且在某些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头包含两个或更多个切割元件。在某些实施例中，所述切割元件之一直接附接至药物部分，所述药物部分在切割过程之后允许释放不包含切割的接头片段的药物部分。举例来说，本发明的免疫缀合物的接头被设计为具有以下结构之一：
Figure BDA0002340450700002581
Figure BDA0002340450700002582
其中：
Lc是接头组分，并且每个Lc独立地选自本文所述的接头组分；
x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；
y是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；
p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；
D是本文所述的药物部分；
并且每个切割元件(CE)独立地选自自杀式间隔子和易受切割的基团(例如易受酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割的基团)。
如在hSTING wt测定和THP1-双重测定中测试的那样，观察到直接附接在本文所述药物部分上的不可切割接头片段的存在会降低药物部分的活性(测定的描述参见下文，以及结果参见表7)，因此此类接头设计允许释放活性药物部分。
hSTING wt测定：
将HEK-293T细胞用人STING(登录号BC047779，在位置232处引入Arg突变，使所述克隆成为人类STING野生型)和5xISRE-mIFNb-GL4质粒(驱动萤火虫荧光素酶GL4的五个干扰素刺激的应答元件和最小小鼠干扰素β启动子)的混合物进行反转染。通过将FuGENE:DNA混合物添加到悬浮液中的HEK-293T细胞中并接种到384孔板中使用FuGENE转染试剂(3:1FuGENE:DNA比率)转染细胞。将细胞孵育过夜，并用化合物处理。9-14小时后，通过添加BrightGlo试剂(普洛麦格公司(Promega))读板，并在Envision板读数器上读取。计算相对于背景的倍数变化，并将其标准化为50uM的2’3’-cGAMP诱导的倍数变化。各平板一式三份运行。如IP-10分泌测定法所述计算EC50值。
THP1-双重测定:
THP1-双重细胞购自Invivogen公司。将THP1-双重细胞接种在20uL组织培养基中的384孔板中，并孵育过夜。第二天添加化合物，并孵育16-24小时。通过添加Quantiluc试剂(Invivogen公司)读取Lucia报告信号，然后在Envision板读数器上读取。计算相对于背景的倍数变化，并将其标准化为50uM的2’3’-cGAMP诱导的倍数变化。各平板一式三份运行。如IP-10分泌测定法所述计算EC50值。
THP1-双重/STING-KO测定
将人STING的指导RNA(gRNA)寡核苷酸(TCCATCCATCCCGTGTCCCA(SEQ ID NO:931))克隆到慢病毒载体pNGx_LV_g003中，并转导到THP1-双重_Cas9细胞中。然后将FACS分选的单个克隆在96孔细胞培养板中培养。每个单个的孔还包含500个THP1-双重亲本细胞作为支持细胞。30天后，向每个孔中添加1ug/ml嘌呤霉素以消除支持细胞。使用蛋白质印迹法和NGS测试了每个单独的THP1-双重/STING-KO克隆，以确认两个等位基因中STING表达的缺失和无义核苷酸的插入/缺失。然后合并六个确认的克隆，并使用上述THP1-双重测定中所述的方法用cGAMP、T1-1、T1-2进行测试。
表7
Figure BDA0002340450700002601
本发明的免疫缀合物的接头和接头组分的某些方面和实例提供在枚举型实施例的下列列表中。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例70.本发明免疫缀合物的接头L的接头组分或其组合选自
Figure BDA0002340450700002602
Figure BDA0002340450700002611
实施例71.一种接头L，其选自：
-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；
-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)OC(R12)2(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；
-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-；
-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；
-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；
-**C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-
-**C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；
-**C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；
-**C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-；
-**C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；
-**C(＝O)X4C(＝O)X6(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；
-**C(＝O)(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O))X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-；-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-；-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)mNR11(CH2)m-；
-**C(＝O)O(CH2)mNR11(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)-；
-**C(＝O)O(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)nX3(CH2)m-；-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)mC(R12)2-；
-**C(＝O)OCH2)mC(R12)2SS(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-和
-**C(＝O)O(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-，其中：**指示与药物部分(D)的附接点；
其中：
X1是
Figure BDA0002340450700002641
其中*指示与X2的附接点；
X2选自
Figure BDA0002340450700002642
Figure BDA0002340450700002643
Figure BDA0002340450700002644
其中*指示与X1的附接点；
X3是
Figure BDA0002340450700002645
X4是-O(CH2)nSSC(R12)2(CH2)n-或-(CH2)nC(R12)2SS(CH2)nO-；
X5是
Figure BDA0002340450700002651
其中**指示朝向药物部分的方向；
X6是
Figure BDA0002340450700002652
或，其中**指示朝向药物部分的方向；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
每个m独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，并且
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。
实施例72.一种接头L，选自：
-**C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；-**C(＝O)(CH2)mNR11(CH2)m-；
-**C(＝O)(CH2)mNR11(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)-；-**C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)((CH2)mO)nX3(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-；-**C(＝O)(CH2)mC(R12)2-；-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O))X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-；-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-；-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)(CH2)mC(R12)2SS(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-和
-**C(＝O)(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-，
其中：**指示与药物部分(D)的附接点，并且
X1、X2、X3、X4、X5、R11、R12、n和m如实施例63中所定义。
实施例73.一种接头L，选自：
-**C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)O(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX5(CH2)m-；-**C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mX5(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)-；
-**C(＝O)X1X2(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；
-**C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-；-**C(＝O)NR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-；
-**C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-；-**C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；
-**C(＝O)X1C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-和
-**C(＝O)X1C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-，
其中：**指示与药物部分(D)的附接点，并且X1、X2、X3、X4、X5、R11、R12、n和m如实施例63中所定义。
实施例74.一种接头L，选自：
-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-,
-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)OC(R12)2(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-；-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)-；**-(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-，-**(CH2)m(CHOH)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m；-**C(＝O)X6C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；-**C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-；-**C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；-**(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**或-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
其中：**指示与药物部分(D)的附接点，并且X1、X2、X4、R11、R12、n和m如实施例63中所定义。
实施例75.一种接头L，其选自：
Figure BDA0002340450700002701
Figure BDA0002340450700002712
其中**指示与药物部分(D)的附接点。
在一方面，本发明的免疫缀合物的接头-药物部分包含如本文所述的一个或多个药物部分(D)。
在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头-药物部分包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与接头(L)形成共价键的反应性部分的化合物。
在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头-药物部分包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与接头(L)形成共价键的反应性部分的化合物，其中接头(L)是可切割接头。
在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头-药物部分包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(L)形成共价键的反应性部分的二核苷酸。
在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头-药物部分包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(L)形成共价键的反应性部分的二核苷酸，其中接头(L)是可切割接头。
在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头-药物部分包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(L)形成共价键的反应性部分的环二核苷酸。
在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头-药物部分包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(L)形成共价键的反应性部分的环二核苷酸，其中接头(L)是可切割接头。
在一个方面，本发明的接头-药物部分是具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、或式(F)结构的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
a)一个或多个接头附接到式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的一个或多个糖部分，或者
b)一个或多个接头附接至式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的一个或多个R1、R1a和R1b基团，或
c)一个或多个接头附接到式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的一个或多个糖部分，以及一个或多个接头附接到式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的一个或多个R1、R1a和R1b基团。
本发明的接头-药物部分的某些方面及实例是提供在额外的枚举型实施例的下列列表中。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例76.具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、或式(F)结构的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
每个G1独立地选自
Figure BDA0002340450700002731
其中*指示与-CR8R9-的附接点；
XA是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z1是NR12；
XB是C，并且每个Z2是N；
G2是
Figure BDA0002340450700002732
其中*指示与-CR8aR9a-的附接点；
XC是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z3是NR12；
XD是C，并且每个Z4是N；
Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y2是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y5是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y6是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y7是O或S；
Y8是O或S；
Y9是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y10是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y11是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
q是1、2或3；
R1是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R15、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1a是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1a被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R15、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1b是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体、其中R1b被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R15、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH,-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
每个R2独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和OC(O)C2-C6炔基，其中R2的-OC(O)O苯基和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R3独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基、其中R3的-OC(O)O苯基和R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R4独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4的-OC(O)O苯基和R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R5独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6的-OC(O)O苯基和R6的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R7独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7的-OC(O)O苯基和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9的-OC(O)O苯基和R9的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R2a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R2a的-OC(O)O苯基和R2a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3
R3a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a的-OC(O)O苯基和R3a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4a的-OC(O)O苯基和R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a的-OC(O)O苯基和R5a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R6a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6a的-OC(O)O苯基和R6a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7a的-OC(O)O苯基和R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R8a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8a的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R9a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9a的-OC(O)O苯基和R9a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)nCH2CH2C(＝O)OC1-C6烷基和
Figure BDA0002340450700002821
其中R10的C1-C12烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C12烷氧基、-S-C(＝O)C1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
任选地，R3和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3和R6连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R3a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3a和R6a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R2和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R2a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R4和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R4a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R5和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R6连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R6a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R5和R7连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R7连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R7a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R7a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R8和R9连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基；并且
任选地，R8a和R9a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基，
L1是接头；
R15是选自表5中基团RG1中的任何一个的反应性基团；
并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R15取代，或R3、R4、R5、R7、R3a、R4a、R5a或R7a中的至少一个是-OL1R15。
实施例77.如实施例76所述的化合物，其中L1是包含一个或多个切割元件的接头。
实施例78.具有式(A-1)、式(B-1)、式(C-1)、式(D-1)、式(E-1)或式(F-1)的化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R1a、R1b、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11是如实施例76中所述，并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R15取代，或R3、R4、R5、R7、R3a、R4a、R5a或R7a中的至少一个是-OL1R15。
实施例79.具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(A-1)、式(B-1)、式(C-1)、式(D-1)、式(E-1)或式(F-1)的化合物，其中R1是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物；R1a是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物；并且R1b是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，其每个都如实施例76中R1、R1a和R1b中所述被取代。
实施例80.具有式(A-2)、式(B-2)、式(C-2)、式(D-2)、式(E-2)或式(F-2)的化合物，其中R1、R1a、R1b、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11如实施例76中所定义，并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R15取代，或R3、R4、R5、R7、R3a、R4a、R5a或R7a中的至少一个是-OL1R15。
实施例81.如实施例76至80中任一项所述的具有式(A)、式(A-1)或式(A-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3或R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7和R7a是H；
R6和R6a是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a的-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1或R1a的至少一个被-NHL1R15取代，或R3、R4、R3a或R4a中的至少一个是-OL1R15。
实施例82.如实施例76至81中任一项所述的具有式(A)、式(A-1)或式(A-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R6、R6a、R7和R7a是H
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH或F；
R3和R4中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH或F；并且
R8a、R9a、R8和R9独立地选自H或C1-C6烷基，
并且条件是R1或R1a的至少一个被-NHL1R15取代，或R3、R4、R3a或R4a中的至少一个是-OL1R15。
实施例83.如实施例76至80中任一项所述的具有式(B)、式(B-1)或式(B-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a和R6a是H；
R6和R4是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R5和R7中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5和R7的-OC(O)O苯基以及R5或R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1或R1a的至少一个被-NHL1R15取代，或R5、R7、R3a或R4a中的至少一个是-OL1R15。
实施例84.如实施例76至80或83中任一项所述的具有式(B)、式(B-1)或式(B-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R7a、R6a、R6和R4是H；
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH或F；
R5和R7中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH或F，并且
R8a、R9a、R8和R9独立地选自H或C1-C6烷基，
并且条件是R1或R1a的至少一个被-NHL1R15取代，或R5、R7、R3a或R4a中的至少一个是-OL1R15。
实施例85.如实施例76至80中任一项所述的具有式(C)、式(C-1)或式(C-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3和R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a和R6a是H；
R6和R7是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基；
R5a和R7a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a和R7a的-OC(O)O苯基以及R5a或R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R15取代，或R5a、R7a、R3或R4中的至少一个是-OL1R15。
实施例86.如实施例76至80或85中任一项所述的具有式(C)、式(C-1)或式(C-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R4a、R6a、R6和R7是H；
R3和R4中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH或F；
R5a和R7a中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH或F，并且
R8a、R9a、R8和R9独立地选自H或C1-C6烷基，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R15取代，或R5a、R7a、R3或R4中的至少一个是-OL1R15。
实施例87.如实施例76至80中任一项所述的具有式(D)、式(D-1)或式(D-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
R5a和R7a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a和R7a的-OC(O)O苯基以及R5a或R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a和R6a是H；
R6和R4是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R5和R7中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5和R7的-OC(O)O苯基以及R5或R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R15取代，或R5a、R7a、R5或R7中的至少一个是-OL1R15。
实施例88.如实施例76至80或87中任一项所述的具有式(D)、式(D-1)或式(D-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R4a、R6a、R6和R4是H；
R5a、R7a中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、OH或F；
R5和R7中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH或F，并且
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基,
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R15取代，或R5a、R7a、R5或R7中的至少一个是-OL1R15。
实施例89.如实施例76至80中任一项所述的具有式(E)、式(E-1)或式(E-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
R6和R6a是H；
R7a是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3和R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，并且
R5和R7中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5和R7的-OC(O)O苯基以及R5或R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R15取代，或R3a、R4a、R3、R4、R5或R7中的至少一个是-OL1R15。
实施例90.如实施例76至80或89中任一项所述的具有式(E)、式(E-1)或式(E-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R5a、R6a、R6和R7a是H；
R3a、R4a中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH、OCH3或F；
R3、R4中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH、OCH3或F；
R5和R7中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、-OL1R15、H、OH、OCH3或F，并且
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基,
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R15取代，或R3a、R4a、R3、R4、R5或R7中的至少一个是-OL1R15。
实施例91.如实施例76至80中任一项所述的具有式(F)、式(F-1)或式(F-2)的化合物，其中：
R2和R2a是H；
每个R6和R6a是H；
每个R7a和R7是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3和R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，并且
R5选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R15取代，或R3a、R4a、R3、R4、R5或R7中的至少一个是-OL1R15。
实施例92.如实施例76至80或91中任一项所述的具有式(F)、式(F-1)或式(F-2)的化合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
每个Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
每个Y5是O或S；
每个Y7独立地是O或S；
每个Y9独立地是O或S；
Y11是O、CH2或S；
R2、R2a、R6、R6a、R6、R7和R7a是H；
R3a、R4a中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH、OCH3或F；
R3、R4中的一个是H，并且另一个是-OL1R15、H、OH、OCH3或F；
R5是-OL1R15、H、OH、OCH3或F，并且
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，
并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R15取代，或R3a、R4a、R3、R4、R5或R7中的至少一个是-OL1R15。
实施例93.如实施例76至92中任一项所述的化合物，其中：
Figure BDA0002340450700002961
Figure BDA0002340450700002962
其中：R1被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，并且
每个R20独立地选自H和L1R15；
R1a是
Figure BDA0002340450700002972
Figure BDA0002340450700002982
其中：R1a被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R21独立地选自H和L1R15；
并且
R1b是
Figure BDA0002340450700002983
Figure BDA0002340450700002984
Figure BDA0002340450700002991
Figure BDA0002340450700002992
其中：R1b被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R21独立地选自H和L1R15。
实施例94.具有式(A-3)、式(B-3)、式(C-3)、式(D-3)、式(E-3)或式(F-3)的化合物，其中：
Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y2是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y11是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y7是O或S；
Y8是O或S；
R1是
Figure BDA0002340450700003001
Figure BDA0002340450700003002
Figure BDA0002340450700003011
Figure BDA0002340450700003012
其中：R1被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R20独立地选自H和L1R15；
R1a是
Figure BDA0002340450700003013
Figure BDA0002340450700003014
Figure BDA0002340450700003021
Figure BDA0002340450700003022
其中：R1a被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R21独立地选自H和L1R15；
并且
R1b是
Figure BDA0002340450700003031
Figure BDA0002340450700003032
Figure BDA0002340450700003033
其中：R1b被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R21独立地选自H和L1R15；
每个R2独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和OC(O)C2-C6炔基，其中R2的-OC(O)O苯基和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R3独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基、其中R3的-OC(O)O苯基和R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R4独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4的-OC(O)O苯基和R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R5独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6的-OC(O)O苯基和R6的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R7独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7的-OC(O)O苯基和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
R2a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R2a的-OC(O)O苯基和R2a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3
R3a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a的-OC(O)O苯基和R3a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4a的-OC(O)O苯基和R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a的-OC(O)O苯基和R5a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R6a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6a的-OC(O)O苯基和R6a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7a的-OC(O)O苯基和R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)nCH2CH2C(＝O)OC1-C6烷基和
Figure BDA0002340450700003091
其中R10的C1-C12烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C12烷氧基、-S-C(＝O)C1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基；
任选地，R3和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3和R6连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R3a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3a和R6a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R2和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R2a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R4和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R4a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R5和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R6连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R6a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R5和R7连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R7连接在一起时，O在R5位置处键合；并且
任选地，R5a和R7a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R7a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
L1是-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)OC(R12)2(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)X4C(＝O)X6(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O))X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)-**；
-C(＝O)O(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)nX3(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mC(R12)2-**；
-C(＝O)OCH2)mC(R12)2SS(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)-**；
-C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O(CH2)mX3(CH2)m-**；-(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-(CH2)m(CHOH)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)nX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mC(R12)2-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O))X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mC(R12)2SS(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)O(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5-；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX5(CH2)m-**；-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mX5(CH2)m-**；-C(＝O)X6C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X1C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；并且
-C(＝O)X1C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
其中**指示与R15的附接点；
R15是
Figure BDA0002340450700003181
-ONH2、-NH2、
Figure BDA0002340450700003182
Figure BDA0002340450700003183
-N3、-SH、-SR12、-SSR17、-S(＝O)2(CH＝CH2)、-(CH2)2S(＝O)2(CH＝CH2)、-NHS(＝O)2(CH＝CH2)、-NHC(＝O)CH2Br、-NHC(＝O)CH2I、
Figure BDA0002340450700003185
-C(O)NHNH2、
Figure BDA0002340450700003191
X1是
Figure BDA0002340450700003192
其中*指示与X2的附接点；
X2选自
Figure BDA0002340450700003193
Figure BDA0002340450700003194
Figure BDA0002340450700003201
其中*指示与X1的附接点；
X3是
Figure BDA0002340450700003202
X4是-O(CH2)nSSC(R12)2(CH2)n-或-(CH2)nC(R12)2SS(CH2)nO-；
X5是
Figure BDA0002340450700003203
其中**指示朝向药物部分的方向；
X6是
Figure BDA0002340450700003204
或，其中**指示朝向药物部分的方向；
R17是2-吡啶基或4-吡啶基；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
每个m独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；并且
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。
每个R110独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl和-OH；
每个R111独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-CN、-NO2和-OH；
每个R112独立地选自H、C1-6烷基、氟、被-C(＝O)OH取代的苄氧基、被-C(＝O)OH取代的苄基、被-C(＝O)OH取代的C1-4烷氧基和被-C(＝O)OH取代的C1-4烷基；
并且条件是R20或R21中的至少一个是-NHL1R15或被-NHL1R15取代，或R3、R4、R5、R7、R3a、R4a、R5a或R7a中的至少一个是-OL1R15。
实施例95.具有式(A-4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1、R1a、R3、R3a、R6、R6a、Y3和Y4如实施例94中所定义。
实施例96.具有式(A-4a)、式A-4b)、式A-4c)或式A-4d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R1a、R3、R3a、R6和R6a如实施例94中所定义；
Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例97.具有式(A-4e)、式(A-4f)、式(A-4g)、式(A-4h)、式(A-4i)、式(A-4j)、式(A-4k)、式(A-4l)、式(A-4m)、式(A-4n)、式(A-4o)或式(A-4p)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R1a、R3、R3a、R6和R6a如实施例94中所定义；
Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例98.具有式(B-4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1、R1a、R3a、R5、R6a、Y3和Y4如实施例94中所定义。
实施例99.具有式(B-4a)、式(B-4b)、式(B-4c)或式(B-4d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R1a、R3a、R5和R6a如实施例94中所定义；
Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例100.具有式(B-4e)、式(B-4f)、式(B-4g)或式(B-4h)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R1a和R5如实施例94中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例101.具有式(C-4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1、R1a、R3、R5a、R6、Y3和Y4如实施例94中所定义。
实施例102.具有式(C-4a)、式(C-4b)、式(C-4c)或式(C-4d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R1a、R3、R5a和R6如实施例94中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例103.具有式(C-4e)、式(C-4f)、式(C-4g)或式(C-4h)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R1a和R5a如实施例94中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例104.具有式(D-4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1、R1a、R5、R5a、Y3和Y4如实施例94中所定义。
实施例105.具有式(D-4a)、式(D-4b)、式(D-4c)或式(D-4d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R1a、R5和R5a如实施例94中所定义；
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例106.具有式(E-4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1、R1a、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例94中所定义。
实施例107.具有式(E-4a)或式(E-4b)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R1a、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例94中所定义；
并且
Y3是OR10、N(R10)2、SH或S-。
实施例108.具有式(F-4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1、R1a、R1b、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例94中所定义。
实施例109.具有式(F-4a)、式(F-4b)、式(F-4c)或式(F-4d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R1a、R1b、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例94中所定义；
并且
每个Y3独立地选自OR10、N(R10)2、SH和S-。
实施例110.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003231
实施例111.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1a是
实施例112.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1b是
实施例113.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003234
实施例114.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1a是
Figure BDA0002340450700003235
实施例115.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700003236
实施例116.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003241
其中R20是-L1R15。
实施例117.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1a是
Figure BDA0002340450700003242
其中R21是-L1R15。
实施例118.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700003243
其中R21是-L1R15。
实施例119.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003244
其中R20是-L1R15。
实施例120.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1a是
Figure BDA0002340450700003245
其中R21是-L1R15。
实施例121.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700003246
其中R21是-L1R15。
实施例122.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003247
并且R1a是其中R20是L1R15并且R21是H。
实施例123.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003251
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003252
其中R20是H并且R21是L1R15。
实施例124.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003253
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003254
其中R20是L1R15并且R21是L1R15。
实施例125.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003255
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003256
其中R20是L1R15并且R21是H。
实施例126.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003257
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003258
其中R20是H并且R21是L1R15。
实施例127.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003259
并且R1a是
Figure BDA00023404507000032510
其中R20是L1R15并且R21是L1R15。
实施例128.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA00023404507000032511
并且R1a是
Figure BDA00023404507000032512
其中R20是H并且R21是L1R15。
实施例129.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA00023404507000032513
并且R1a是其中R20是L1R15并且R21是H。
实施例130.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003261
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003262
其中R20是L1R15并且R21是L1R15。
实施例131.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003263
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003264
其中R20是H并且R21是L1R15。
实施例132.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003265
并且R1a是其中R20是L1R15并且R21是H。
实施例133.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003267
并且R1a是其中R20是L1R15并且R21是L1R15。
实施例134.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是并且R1a是其中R20是L1R15并且R21是H。
实施例135.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA00023404507000032611
并且R1a是
Figure BDA00023404507000032612
其中R20是H并且R21是L1R15。
实施例136.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA00023404507000032613
并且R1a是
Figure BDA00023404507000032615
其中R20是L1R15并且R21是L1R15。
实施例137.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是R1b是并且R1a是
Figure BDA0002340450700003273
其中R20是L1R15并且每个R21是H。
实施例138.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003274
R1b是
Figure BDA0002340450700003275
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003276
其中R20是H，R1b的R21是L1R15并且R1a的R21是H。
实施例139.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003277
R1b是
Figure BDA0002340450700003278
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003279
其中R20是H，R1b的R21是H，并且R1a的R21是L1R15。
实施例140.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1a是
Figure BDA00023404507000032710
其中R21是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例141.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA00023404507000032711
其中R21是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例142.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA00023404507000032712
其中R20是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例143.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1a是
Figure BDA0002340450700003281
其中R21是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例144.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700003282
其中R21是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例145.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003283
并且R1a是其中R20是H，R21是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例146.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003285
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003286
其中R20是H，R21是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例147.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003287
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003288
其中R20是H，R21是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例148.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003291
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003292
其中R20是H，R21是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例149.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003293
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003294
其中R20是H，R21是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例150.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700003295
R1b是
Figure BDA0002340450700003296
并且R1a是
Figure BDA0002340450700003297
其中R20是H、每个R21是H并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R15。
实施例151.如实施例76至150中任一项所述的化合物，其中：
Y3是OH、O-、SH或S-，并且
Y4是OH、O-、SH或S-。
实施例152.如实施例76至150中任一项所述的化合物，其中：
Y3是OH或O-，并且
Y4是OH或O-。
实施例153.如实施例76至150中任一项所述的化合物，其中：
Y3是SH或S-，并且
Y4是OH或O-。
实施例154.如实施例76至150中任一项所述的化合物，其中：
Y3是OH或O-，并且
Y4是SH或S-。
实施例155.如实施例76至150中任一项所述的化合物，其中：
Y3是SH或S-.，并且
Y4是SH或S-。
实施例156.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H。
实施例157.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：R3是-OH、F或-NH2。
实施例158.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：R3是-OH或F。
实施例159.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：R3a是-OH、F或-NH2。
实施例160.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：R3a是-OH或F。
实施例161.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：R5是-OH、F或-NH2。
实施例162.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：R5是-OH或F。
实施例163.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：R5a是-OH、F或-NH2。
实施例164.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：R5a是-OH或F。
实施例165.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是-OH，并且
R3a是F。
实施例166.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是F，并且
R3a是-OH。
实施例167.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是F，并且
R3a是F。
实施例168.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是-OH，并且
R3a是-OH。
实施例169.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3a是-OH，并且
R5是F。
实施例170.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3a是F，并且
R5是-OH。
实施例171.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3a是F，并且
R5是F。
实施例172.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3a是-OH，并且
R5是-OH。
实施例173.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是-OH，并且
R5a是F。
实施例174.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是F，并且
R5a是-OH。
实施例175.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是F，并且
R5a是F。
实施例176.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是-OH，并且
R5a是-OH。
实施例177.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R5是-OH，并且
R5a是F。
实施例178.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R5是F，并且
R5a是-OH。
实施例179.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R5是F，并且
R5a是F。
实施例180.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R5是-OH，并且
R5a是-OH。
实施例181.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：
R3是-OH或F；
R3a是-OH或F；
R5是-OH或F；
R5a是-OH或F；
R6是H，并且
R6a是H。
实施例182.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：
R3是H、-OH或F；
R3a是H、-OCH3、-OH或F；
R5是-OH或F；
R4、R4a、R6、R6a、R7、R7a是H，并且
R6a是H。
实施例183.如实施例76至182中任一项所述的化合物，其中：
L1是-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)OC(R12)2(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR8C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；-(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-(CH2)m(CHOH)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m**；-C(＝O)X6C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**，或-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**，
其中**指示与R15的附接点，并且
其中R11、R12、X1、X2、m和n如实施例94中所定义。
实施例184.如实施例76至183中任一项所述的化合物，其中：
L1是
Figure BDA0002340450700003341
Figure BDA0002340450700003342
实施例185.一种具有式(A)的化合物，其选自：
Figure BDA0002340450700003362
Figure BDA0002340450700003381
实施例186.一种具有式(A)的化合物，其选自：
Figure BDA0002340450700003382
Figure BDA0002340450700003391
Figure BDA0002340450700003401
Figure BDA0002340450700003411
Figure BDA0002340450700003421
实施例187.一种具有式(B)的化合物，其选自：
Figure BDA0002340450700003422
Figure BDA0002340450700003431
缀合的方法
本发明提供了将接头-药物部分与抗体或抗体片段缀合以产生抗体药物缀合物(也称为免疫缀合物)的多种方法。
用于形成具有式(I)的免疫刺激抗体缀合物的一般反应方案示出在以下方案1中：
方案1
Figure BDA0002340450700003441
其中：RG2是反应性基团，其与相容的R15基团反应以形成相应的R115基团(这些基团在表5中示出)。D、R15、L、Ab、y、m、n和R115是如本文定义的。
方案2进一步说明了该通用方法，其中所述抗体包含与R15基团(如本文所定义)反应的反应性基团(RG2)，以经由R115基团(如本文所定义)将接头-药物部分与所述抗体共价附接。仅出于说明目的，方案2显示了具有四个RG2基团的抗体。
方案2
Figure BDA0002340450700003442
在一个方面，接头-药物部分经由抗体中修饰的半胱氨酸残基与抗体缀合(参见例如WO2014/124316)。方案3说明了该方法，其中由抗体中工程化的半胱氨酸残基产生的游离硫醇基团与R15基团(其中R15为马来酰亚胺)反应，以经由R115基团(其中R115为琥珀酰亚胺环)将接头-药物部分与所述抗体共价附接。仅出于说明目的，方案3显示了具有四个游离硫醇基团的抗体。
方案3
Figure BDA0002340450700003451
在另一个方面，接头-药物部分经由抗体中赖氨酸残基与抗体缀合。方案4说明了该方法，其中来自抗体中赖氨酸残基的游离胺基基团与R15基团(其中R15为NHS酯、五氟苯基或四氟苯基)反应，以经由R115基团(其中R115是酰胺)将接头-药物部分与所述抗体共价附接。仅出于说明目的，方案4显示了具有四个胺基基团的抗体。
方案4
Figure BDA0002340450700003452
在另一个方面，经由在抗体的天然存在的二硫键处形成肟桥而将接头-药物部分与抗体缀合。通过首先通过还原抗体的链间二硫键并通过使用1,3-二卤代丙酮(例如1,3-二氯丙酮)再桥联来形成酮桥，从而形成肟桥。随后与包含羟胺的接头-药物部分反应，从而形成肟键(肟桥)，所述肟键将接头-药物部分与所述抗体附接(参见例如WO2014/083505)。方案5说明了这种方法。
方案5
Figure BDA0002340450700003461
在又另一个方面，通过将含有丝氨酸残基的肽标签(例如S6、ybbR或A1标签)插入抗体序列中，从而将接头-药物部分与抗体缀合，如Bioconjugate Chemistry[生物缀合化学],2015,26,2554-2562中所述的。这些标签可作为4’-磷酸泛肽亚基转移酶(PPTase)的底物，其中PPTase在翻译后修饰丝氨酸残基，以共价附接衍生自辅酶A(CoA)或CoA类似物的接头。所述接头包含侧链酮，所述侧链酮随后与包含羟胺的接头-药物部分反应，从而形成将接头-药物部分与所述抗体附接的肟键。方案6说明了这种方法。
方案6
Figure BDA0002340450700003471
本发明的免疫缀合物
本发明提供了免疫缀合物，也称为抗体药物缀合物，其中抗体或其功能片段经由接头与STING的激动剂偶联。
在一个方面，本发明的抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物通过接头经由共价附接与一种或多种作为干扰素基因刺激因子(STING)受体的激动剂的化合物连接。
在一个方面，本发明的抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物通过接头经由共价附接与一种或多种作为结合干扰素基因刺激因子(STING)受体的环二核苷酸的化合物连接。
在一个方面，本发明的抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物通过接头经由共价附接与一种或多种作为干扰素基因刺激因子(STING)受体的激动剂的环二核苷酸的化合物连接。
在一方面，本发明的免疫缀合物包含如本文所述的一个或多个药物部分(D)。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(L)形成共价键的反应性部分的化合物。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(L)形成共价键的反应性部分的化合物，其中接头(L)是可切割接头。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(L)形成共价键的反应性部分的二核苷酸。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(L)形成共价键的反应性部分的二核苷酸，其中接头(L)是可切割接头。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(L)形成共价键的反应性部分的环二核苷酸。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(L)形成共价键的反应性部分的环二核苷酸，其中接头(L)是可切割接头。
在一个方面，本发明提供了一种具有式(I)的免疫缀合物：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合的化合物；
m是从1至8的整数；并且
n是从1-20的整数。
在另一个方面，本发明提供了具有式(II)的免疫缀合物：
Ab-(L-D)n (式(II))
其中：
Ab是抗体或其片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合的化合物；
并且
n是从1-20的整数。
在另一个方面，本发明提供了具有式(I)的免疫缀合物：
Ab-(L-(D)m)n (式(I)
其中：
Ab是抗体或其片段；
L是包含两个或更多个切割元件的接头；
D是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合的化合物；
m是从1至8的整数；并且
n是从1-20的整数。
在式(I)或式(II)的实施例中，D是干扰素基因刺激因子(STING)受体的激动剂。
在式(I)或式(II)的实施例中，D是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合的环二核苷酸。
在式(I)或式(II)的实施例中，D是作为干扰素基因刺激因子(STING)受体的激动剂的环二核苷酸。
在一方面，本发明的免疫缀合物包含如本文所述的一个或多个药物部分(D)。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的化合物。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的化合物，其中接头(L)是可切割接头。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的二核苷酸。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的二核苷酸，其中接头(L)是可切割接头。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的环二核苷酸。
在一个方面，本发明的免疫缀合物包含一个或多个药物部分(D)，其中所述药物部分(D)是与干扰素基因刺激因子(STING)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的环二核苷酸，其中接头(L)是可切割接头。
如本文所使用的，术语“切割产物”是指与接头的片段连接的药物部分(D)，其中所述片段包含一种或多种接头组分(Lc)。切割产物是在从Ab-(L-(D)m)n切割接头(L)时形成的，其中接头(L)的片段保持附接于药物部分(D)。
在一个实施例中，本发明的免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是具有针对STING受体的激动剂活性的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数。
在一个实施例中，本发明的免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
并且其中从免疫缀合物中释放的D或其切割产物具有STING激动剂活性。
在一个实施例中，本发明的免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物将D或其切割产物递送至所述Ab靶向的细胞，并且其中D或其切割产物具有STING激动剂活性。
在一个实施例中，本发明的免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
并且其中所述免疫缀合物在所述Ab靶向的细胞中释放D或其切割产物，并且其中D或其切割产物具有STING激动剂活性。
在一个实施例中，本发明的免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是具有针对STING受体的激动剂活性的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物在所述Ab靶向的细胞中释放D或其切割产物，并且其中D或其切割产物在所述细胞中具有STING激动剂活性。
在一个实施例中，本发明的免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物与细胞表面上表达的抗原特异性结合并被内化到所述细胞中，并且其中D或其切割产物从L切割并具有STING激动剂活性，如通过一种或多种选自以下的STING激动剂测定法确定的：干扰素刺激测定、hSTING wt测定、THP1-双重测定、TANK结合激酶1(TBK1)测定、或干扰素-γ-诱导型蛋白(IP-10)分泌测定。
在本发明的免疫缀合物的一方面，免疫缀合物选自以下：
Figure BDA0002340450700003531
Figure BDA0002340450700003541
Figure BDA0002340450700003561
Figure BDA0002340450700003571
Figure BDA0002340450700003581
Figure BDA0002340450700003591
Figure BDA0002340450700003601
其中：
每个G1独立地选自
Figure BDA0002340450700003602
其中*指示与-CR8R9-的附接点；
XA是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z1是NR12；
XB是C，并且每个Z2是N；
G2是
Figure BDA0002340450700003603
其中*指示与-CR8aR9a-的附接点；
XC是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z3是NR12；
XD是C，并且每个Z4是N；
Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y2是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y5是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y6是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y7是O或S；
Y8是O或S；
Y9是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y10是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y11是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
q是1、2或3；
R1是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R115、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1a是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1a被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R115、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1b是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1b被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R115、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
每个R2独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和OC(O)C2-C6炔基，其中R2的-OC(O)O苯基和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R3独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基、其中R3的-OC(O)O苯基和R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R4独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4的-OC(O)O苯基和R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R5独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6的-OC(O)O苯基和R6的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R7独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7的-OC(O)O苯基和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9的-OC(O)O苯基和R9的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R2a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R2a的-OC(O)O苯基和R2a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3
R3a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a的-OC(O)O苯基和R3a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4a的-OC(O)O苯基和R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a的-OC(O)O苯基和R5a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R6a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6a的-OC(O)O苯基和R6a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7a的-OC(O)O苯基和R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R8a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8a的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R9a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9a的-OC(O)O苯基和R9a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C6杂烷基、-(CH2CH2O)nCH2CH2C(＝O)OC1-C6烷基和
Figure BDA0002340450700003691
其中R10的C1-C12烷基和C1-C6杂烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C12烷氧基、-S-C(＝O)C1-C6烷基、卤代、-CN、C1-C12烷基、-O-芳基、_O-杂芳基、-O-环烷基、氧代、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、-OC(O)OC1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C12烷基、O-C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、卤代、CN、OH、氧代、芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基、-C(＝O)C1-C12烷基、-OC(＝O)C1-C12烷基、-C(＝O)OC1-C12烷基、-OC(＝O)OC1-C12烷基、-C(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-N(R11)C(＝O)-C1-C12烷基；-OC(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-OC(＝O)-芳基、-C(＝O)O-芳基、-OC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)O-芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)N(R11)-芳基、-C(＝O)N(R11)-杂芳基、-N(R11)C(O)-芳基、-N(R11)2C(O)-芳基、-N(R11)C(O)-杂芳基和S(O)2N(R11)-芳基；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
任选地，R3和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3和R6连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R3a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3a和R6a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R2和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R2a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R4和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R4a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R5和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R6连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R6a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R5和R7连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R7连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R7a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R7a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R8和R9连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基；并且
任选地，R8a和R9a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基，
L1是接头；
R115是
Figure BDA0002340450700003711
-C(＝O)-、-ON＝***、-S-、-NHC(＝O)CH2-***、-S(＝O)2CH2CH2-***、-(CH2)2S(＝O)2CH2CH2-***、-NHS(＝O)2CH2CH2-**、-NHC(＝O)CH2CH2-***、-CH2NHCH2CH2-***、-NHCH2CH2-***、
Figure BDA0002340450700003713
Figure BDA0002340450700003714
Figure BDA0002340450700003721
其中***指示与Ab的附接点；
R13是H或甲基；
R14是H、-CH3或苯基；
每个R110独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl和-OH；
每个R111独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-CN、-NO2和-OH；
每个R112独立地选自H、C1-6烷基、氟、被-C(＝O)OH取代的苄氧基、被-C(＝O)OH取代的苄基、被-C(＝O)OH取代的C1-4烷氧基和被-C(＝O)OH取代的C1-4烷基；
Ab是抗体或其片段；并且
y是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R115取代，或R3、R4、R5、R7、R3a、R4a、R5a或R7a中的至少一个是-OL1R115。
本发明的免疫缀合物的某些方面及实例是提供在额外的枚举型实施例的下列列表中。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例188.具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)或式(FF-a至FF-k)的免疫缀合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中L1是包含一个或多个切割元件的接头；
实施例189.具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)或式(FF-a至FF-k)的免疫缀合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，选自：
Figure BDA0002340450700003731
Figure BDA0002340450700003741
Figure BDA0002340450700003751
Figure BDA0002340450700003761
Figure BDA0002340450700003781
Figure BDA0002340450700003791
Figure BDA0002340450700003801
其中y、Ab、R1、R1a、R1b、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11是如以上对于具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)和式(FF-a至FF-k)的免疫缀合物定义的，并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R115取代，或R3、R4、R5、R7、R3a、R4a、R5a或R7a中的至少一个是-OL1R115。
实施例190.如实施例146所述的免疫缀合物，其中R1是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物、R1a是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物、且R1b是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，其各自如具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)和式(FF-a至FF-k)的免疫缀合物的R1、R1a或R1b中所述的被取代。
实施例191.如实施例148所述的免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700003811
Figure BDA0002340450700003821
Figure BDA0002340450700003831
Figure BDA0002340450700003841
Figure BDA0002340450700003851
Figure BDA0002340450700003871
Figure BDA0002340450700003881
其中y、Ab、R1、R1a、R1b、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11是如以上对于具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)和式(FF-a至FF-k)的免疫缀合物定义的，并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R115取代，或R3、R4、R5、R7、R3a、R4a、R5a或R7a中的至少一个是-OL1R115。
实施例192.具有式(AA-a至AA-f)、式(AA-1a至AA-1f)或式(AA-2a至AA-2f)的免疫缀合物，其中
R2和R2a是H；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3或R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5和R5a是H；
R6和R6a是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a的-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R115取代，或R3、R4、R3a或R4a中的至少一个是-OL1R115。
实施例193.具有式(AA-a至AA-f)、式(AA-1a至AA-1f)或式(AA-2a至AA-2f)的免疫缀合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R6、R6a、R5和R5a是H
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH或F；
R3和R4中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH或F；并且
R8a、R9a、R8和R9独立地选自H或C1-C6烷基，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R115取代，或R3、R4、R3a或R4a中的至少一个是-OL1R115。
实施例194.具有式(BB-a至BB-f)、式(BB-1a至BB-1f)或式(BB-2a至BB-2f)的免疫缀合物，其中：
R2和R2a是H；
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a和R6a是H；
R6和R4是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R5和R7中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5和R7的-OC(O)O苯基以及R5或R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R115取代，或R5、R7、R3a或R4a中的至少一个是-OL1R115。
实施例195.具有式(BB-a至BB-f)、式(BB-1a至BB-1f)或式(BB-2a至BB-2f)的免疫缀合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R5a、R6a、R6和R4是H；
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH或F；
R5和R7中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH或F，并且
R8a、R9a、R8和R9独立地选自H或C1-C6烷基，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R115取代，或R5、R7、R3a或R4a中的至少一个是-OL1R115。
实施例196.具有式(CC-a至CC-f)、式(CC-1a至CC-1f)或式(CC-2a至CC-2f)的免疫缀合物，其中：
R2和R2a是H；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3和R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a和R6a是H；
R6和R5是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基；
R5a和R7a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a和R7a的-OC(O)O苯基以及R5a或R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R115取代，或R5a、R7a、R3a或R4a中的至少一个是-OL1R115。
实施例197.具有式(CC-a至CC-f)、式(CC-1a至CC-1f)或式(CC-2a至CC-2f)的免疫缀合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R4a、R6a、R6和R5是H；
R3和R4中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH或F；
R5a和R7a中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH或F，并且
R8a、R9a、R8和R9独立地选自H或C1-C6烷基，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R115取代，或R5a、R7a、R3a或R4a中的至少一个是-OL1R115。
实施例198.具有式(DD-a至DD-f)、式(DD-1a至DD-1f)或式(DD-2a至DD-2f)的免疫缀合物，其中：
R2和R2a是H；
R5a和R7a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a和R7a的-OC(O)O苯基以及R5a或R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a和R6a是H；
R6和R4是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R5和R7中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5和R7的-OC(O)O苯基以及R5或R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R115取代，或R5a、R7a、R5或R7中的至少一个是-OL1R115。
实施例199.具有式(DD-a至DD-f)、式(DD-1a至DD-1f)或式(DD-2a至DD-2f)的免疫缀合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5和Y6是O或S；
Y7和Y8是O或S；
Y9和Y10是O或S；
R2、R2a、R4a、R6a、R6和R4是H；
R5a和R7a中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、OH或F；
R5和R7中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH或F，并且
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基、
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R115取代，或R5a、R7a、R5或R7中的至少一个是-OL1R115。
实施例200.具有式(EE-a至EE-h)、式(EE-1a至EE-1h)或式(EE-2a至EE-2h)的免疫缀合物，其中：
R2和R2a是H；
R6和R6a是H；
R7是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3和R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，并且
R5和R7中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5和R7的-OC(O)O苯基以及R5或R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R115取代，或R3a、R4a、R3、R4、R5或R7中的至少一个是-OL1R115。
实施例201.具有式(EE-a至EE-h)、式(EE-1a至EE-1h)或式(EE-2a至EE-2h)的免疫缀合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y5是O或S；
Y7是O或S；
Y9是O或S；
R2、R2a、R5、R6a、R6和R7是H；
R3a、R4a中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH、OCH3或F；
R3、R4中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH、OCH3或F；
R5和R7中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH、OCH3或F，并且
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基、
并且条件是R1或R1a中的至少一个被-NHL1R115取代，或R3a、R4a、R3、R4、R5或R7中的至少一个是-OL1R115。
实施例202.具有式(FF-a至FF-k)、式(FF-1a至FF-1k)或式(FF-2a至FF-2k)的免疫缀合物，其中：
R2和R2a是H；
每个R6和R6a是H；
R5a和R7是H；
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基，并且
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a和R4a-OC(O)O苯基以及R3a或R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R3和R4中的一个是H，并且另一个选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3和R4的-OC(O)O苯基以及R3或R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，并且
R5选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3，
并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R115取代，或R3a、R4a、R3、R4、R5或R7中的至少一个是-OL1R115。
实施例203.具有式(FF-a至FF-k)、式(FF-1a至FF-1k)或式(FF-2a至FF-2k)的免疫缀合物，其中：
Y1和Y2是O、CH2或S；
每个Y3独立地是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
每个Y5独立地是O或S；
每个Y7独立地是O或S；
每个Y9独立地是O或S；
Y11是O、CH2或S；
R2、R2a、R6、R6a、R5a和R7a是H；
R3a和R4a中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH、OCH3或F；
R3和R4中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH、OCH3或F；
R5和R7中的一个是H，并且另一个是-OL1R115、H、OH、OCH3或F，并且
R8、R9、R8a和R9a独立地是H或C1-C6烷基、
并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R115取代，或R3a、R4a、R3、R4、R5或R7中的至少一个是-OL1R115。
实施例204.具有式(AA-a至AA-f)、式(BB-a至BB-f)、式(CC-a至CC-f)、式(DD-a至DD-f)、式(EE-a至EE-h)、式(FF-a至FF-k)的免疫缀合物或如实施例146至161中任一项所述的免疫缀合物，其中：
R1是
Figure BDA0002340450700004001
Figure BDA0002340450700004011
其中：R1被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1- 10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R200独立地选自H和L1R115；
R1a是
Figure BDA0002340450700004012
其中：R1a被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R210独立地选自H和L1R115，
并且
R1b是
Figure BDA0002340450700004031
Figure BDA0002340450700004041
其中：R1b被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R210独立地选自H和L1R115。
实施例205.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004051
Figure BDA0002340450700004061
Figure BDA0002340450700004071
Figure BDA0002340450700004081
Figure BDA0002340450700004091
Figure BDA0002340450700004101
Figure BDA0002340450700004111
其中：
Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y2是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SH或S-；
Y7是O或S；
Y8是O或S；
Y11是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
R1是
Figure BDA0002340450700004121
Figure BDA0002340450700004122
其中：R1被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1- 10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R200独立地选自H和L1R115
R1a是
Figure BDA0002340450700004131
Figure BDA0002340450700004132
Figure BDA0002340450700004141
其中：R1a被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R210独立地选自H和L1R115，
R1b是
Figure BDA0002340450700004151
其中：R1b被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2，
并且
每个R210独立地选自H和L1R115；
每个R2独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和OC(O)C2-C6炔基，其中R2的-OC(O)O苯基和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R3独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基、其中R3的-OC(O)O苯基和R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R4独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4的-OC(O)O苯基和R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R5独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6的-OC(O)O苯基和R6的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R7独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7的-OC(O)O苯基和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
R2a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R2a的-OC(O)O苯基和R2a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3
R3a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a的-OC(O)O苯基和R3a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4a的-OC(O)O苯基和R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a的-OC(O)O苯基和R5a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R6a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6a的-OC(O)O苯基和R6a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7a的-OC(O)O苯基和R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)nCH2CH2C(＝O)OC1-C6烷基和其中R10的C1-C12烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C12烷氧基、-S-C(＝O)C1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基；
任选地，R3和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3和R6连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R3a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3a和R6a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R2和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R2a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R4和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R4a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R5和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R6连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R6a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R5和R7连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R7连接在一起时，O在R5位置处键合；并且
任选地，R5a和R7a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R7a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
L1是-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)OC(R12)2(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**、
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**，-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)(CH2)m-**，
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**，-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**，
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**，
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**，
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**，
-C(＝O)X4C(＝O)X6(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**，
-C(＝O)(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**，-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O))X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)-**；-C(＝O)O(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)nX3(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mC(R12)2-**；
-C(＝O)OCH2)mC(R12)2SS(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)-**；-C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O(CH2)mX3(CH2)m-**；-(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-(CH2)m(CHOH)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)nX3(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mC(R12)2-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O))X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mC(R12)2SS(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)O(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5-；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX5(CH2)m-**；
-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mX5(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X1C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；并且
-C(＝O)X1C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
其中**指示与R115的附接点；
R115是
Figure BDA0002340450700004301
Figure BDA0002340450700004302
-C(＝O)-、-ON＝***、-S-、-NHC(＝O)CH2-、-S(＝O)2CH2CH2-、-(CH2)2S(＝O)2CH2CH2-、-NHS(＝O)2CH2CH2、-NHC(＝O)CH2CH2-、-CH2NHCH2CH2-、-NHCH2CH2-、
Figure BDA0002340450700004304
Figure BDA0002340450700004311
其中***指示与Ab的附接点；
X1是
Figure BDA0002340450700004312
其中*指示与X2的附接点；
X2选自
Figure BDA0002340450700004313
Figure BDA0002340450700004315
其中*指示与X1的附接点；
X3是
Figure BDA0002340450700004321
X4是-O(CH2)nSSC(R12)2(CH2)n-或-(CH2)nC(R12)2SS(CH2)nO-；
X5是
Figure BDA0002340450700004322
其中**指示朝向药物部分的方向；
X6是
Figure BDA0002340450700004323
或，其中**指示朝向药物部分的方向；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
R13是H或甲基；
R14是H、-CH3或苯基；
每个R110独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl和-OH；
每个R111独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-CN、-NO2和-OH；
每个R112独立地选自H、C1-6烷基、氟、被-C(＝O)OH取代的苄氧基、被-C(＝O)OH取代的苄基、被-C(＝O)OH取代的C1-4烷氧基和被-C(＝O)OH取代的C1-4烷基；
每个m独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。
Ab是抗体或其片段，并且
每个y独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
并且条件是R200或R210中的至少一个是-L1R115或被-NHL1R115取代，或R3、R4、R5、R7、R3a、R4a、R5a或R7a中的至少一个是-OL1R115。
实施例206.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004331
其中：Ab、y、R1、R1a、R3、R3a、R6、R6a、Y3和Y4如实施例205中所定义。
实施例207.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004332
Figure BDA0002340450700004341
Figure BDA0002340450700004351
其中：Ab、y、R1、R1a、R3、R3a、R6和R6a如实施例205中所定义；
Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例208.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004352
Figure BDA0002340450700004361
Figure BDA0002340450700004371
Figure BDA0002340450700004381
Figure BDA0002340450700004391
其中：Ab、y、R1、R1a、R3、R3a、R6和R6a如实施例205中所定义；
Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例209.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004392
其中：Ab、y、R1、R1a、R3、R3a、R5、R6a、Y3和Y4如实施例205中所定义。
实施例210.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004411
其中：Ab、y、R1、R1a、R3a、R5和R6a如实施例205中所定义；
Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例211.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004421
Figure BDA0002340450700004431
其中：Ab、y、R1、R1a和R5如实施例205中所定义；
Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例212.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004432
其中：Ab、y、R1、R1a、R3、R5a、R6、R6a、Y3和Y4如实施例205中所定义。
实施例213.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004441
Figure BDA0002340450700004451
其中：Ab、y、R1、R1a、R3、R5a、R6和R6a如实施例205中所定义；
Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例214.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004461
其中：Ab、y、R1、R1a、R5a和R6a如实施例205中所定义；
Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例215.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004472
其中：Ab、y、R1、R1a、R5、R5a、Y3和Y4如实施例205中所定义。
实施例216.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004473
Figure BDA0002340450700004481
Figure BDA0002340450700004491
其中：Ab、y、R1、R1a、R5和R5a如实施例205中所定义；
Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-，并且
Y4是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例217.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004492
其中：Ab、y、R1、R1a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R7和Y3如实施例205中所定义。
实施例218.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004511
Figure BDA0002340450700004521
Figure BDA0002340450700004531
其中：Ab、y、R1、R1a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R7和Y3如实施例205中所定义；
并且Y3是OR9、N(R10)2、SH或S-。
实施例219.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004532
Figure BDA0002340450700004551
其中：Ab、y、R1、R1a、R1b、R3、R3a、R4、R4a、R5、R7和Y3如实施例205中所定义，
实施例220.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004561
Figure BDA0002340450700004571
Figure BDA0002340450700004581
其中：Ab、y、R1、R1a、R1b、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例205中所定义，并且每个Y3独立地选自OR10、N(R10)2、SH和S-。
实施例221.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004582
Figure BDA0002340450700004591
Figure BDA0002340450700004601
其中：Ab、y、R1、R1a、R1b、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例205中所定义，并且每个Y3独立地选自OR10、N(R10)2、SH和S-。
实施例222.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004611
Figure BDA0002340450700004631
其中：Ab、y、R1、R1a、R1b、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例205中所定义，并且每个Y3独立地选自OR10、N(R10)2、SH和S-。
实施例223.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004632
Figure BDA0002340450700004641
Figure BDA0002340450700004651
其中：Ab、y、R1、R1a、R1b、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7如实施例205中所定义，并且每个Y3独立地选自OR10、N(R10)2、SH和S-。
实施例224.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004652
实施例225.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1a是
实施例226.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700004662
实施例227.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004663
实施例228.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1a是
Figure BDA0002340450700004664
实施例229.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700004665
实施例230.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004666
其中R200是-L1R115。
实施例231.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1a是其中R210是-L1R115。
实施例232.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700004672
其中R210是-L1R115。
实施例233.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004673
其中R200是-L1R115。
实施例234.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1a是
Figure BDA0002340450700004674
其中R210是-L1R115。
实施例235.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700004675
其中R210是-L1R115。
实施例236.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004676
并且R1a是
Figure BDA0002340450700004677
其中R200是L1R115，并且R210是H。
实施例237.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004681
并且R1a是
Figure BDA0002340450700004682
其中R200是H，并且R210是L1R115。
实施例238.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004683
并且R1a是
Figure BDA0002340450700004684
其中R200是L1R115，并且R210是L1R115。
实施例239.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004685
并且R1a是其中R200是L1R115，并且R210是H。
实施例240.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是并且R1a是
Figure BDA0002340450700004688
其中R200是H，并且R210是L1R115。
实施例241.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是并且R1a是
Figure BDA00023404507000046810
其中R200是L1R115，并且R210是L1R115。
实施例242.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA00023404507000046811
并且R1a是
Figure BDA00023404507000046812
其中R200是H，并且R210是L1R115。
实施例243.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004691
并且R1a是其中R200是L1R115，并且R210是H。
实施例244.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是并且R1a是
Figure BDA0002340450700004694
其中R200是L1R115，并且R210是L1R115。
实施例245.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004695
并且R1a是其中R200是H，并且R210是L1R115。
实施例246.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是并且R1a是
Figure BDA0002340450700004698
其中R200是L1R115，并且R210是H。
实施例247.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004699
并且R1a是
Figure BDA00023404507000046910
其中R200是L1R115，并且R210是L1R115。
实施例248.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA00023404507000046911
并且R1a是
Figure BDA00023404507000046912
其中R200是L1R115，并且R210是H。
实施例249.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004701
并且R1a是
Figure BDA0002340450700004702
其中R200是H，并且R210是L1R115。
实施例250.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004703
并且R1a是
Figure BDA0002340450700004704
其中R200是L1R115，并且R210是L1R115。
实施例251.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004705
R1b是
Figure BDA0002340450700004706
并且R1a是
Figure BDA0002340450700004707
其中R200是L1R115，并且每个R210是H。
实施例252.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004708
R1b是并且R1a是
Figure BDA00023404507000047010
其中R200是H，R1b的R210是L1R115，并且的R1a的R21是H。
实施例253.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是
Figure BDA00023404507000047011
R1b是并且R1a是
Figure BDA00023404507000047013
其中R200是H，R1b的R210是H，并且R1a的R210是L1R115。
实施例254.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1是其中R200是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例255.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1a是
Figure BDA0002340450700004711
其中R210是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例256.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700004712
其中R210是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例257.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002340450700004713
其中R200是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例258.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1a是
Figure BDA0002340450700004714
其中R210是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例259.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中R1b是
Figure BDA0002340450700004715
其中R210是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例260.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中
R1是并且R1a是
Figure BDA0002340450700004722
其中R200是H、R210是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例261.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物、其中R1是
Figure BDA0002340450700004723
并且R1a是
Figure BDA0002340450700004724
其中R200是H，R210是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例262.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物、其中R1是并且R1a是
Figure BDA0002340450700004726
其中R200是H，R210是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例263.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物、其中R1是
Figure BDA0002340450700004727
并且R1a是
Figure BDA0002340450700004728
其中R200是H，R210是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例264.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物、其中R1是
Figure BDA0002340450700004729
并且R1a是
Figure BDA00023404507000047210
其中R200是H，R210是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例265.如实施例188至223中任一项所述的免疫缀合物，其中
实施例266.R1是
Figure BDA0002340450700004731
R1b是并且R1a是
Figure BDA0002340450700004733
其中R200是H，R210是H，并且R3、R3a、R5或R5a中的一个是-OL1R115。
实施例267.如实施例188至266中任一项所述的免疫缀合物，其中：
Y3是OH、O-、SH或S-，并且
Y4是OH、O-、SH或S-。
实施例268.如实施例188至266中任一项所述的免疫缀合物，其中：
Y3是OH或O-，并且
Y4是OH或O-。
实施例269.如实施例188至266中任一项所述的免疫缀合物，其中：
Y3是SH或S-，并且
Y4是OH或O-。
实施例270.如实施例188至266中任一项所述的免疫缀合物，其中：
Y3是OH或O-，并且
Y4是SH或S-。
实施例271.如实施例188至266中任一项所述的免疫缀合物，其中：
Y3是SH或S-.，并且
Y4是SH或S-。
实施例272.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中：R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H。
实施例273.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中：R3是-OH、F或-NH2。
实施例274.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中：R3是-OH或F。
实施例275.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中：R3a是-OH、F或-NH2。
实施例276.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中：R3a是-OH或F。
实施例277.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中：R5是-OH、F或-NH2。
实施例278.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中：R5是-OH或F。
实施例279.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中：R5a是-OH、F或-NH2。
实施例280.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中：R5a是-OH或F。
实施例281.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是-OH，并且
R3a是F。
实施例282.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是F，并且
R3a是-OH。
实施例283.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是F，并且
R3a是F。
实施例284.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是-OH，并且
R3a是-OH。
实施例285.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3a是-OH，并且
R5是F。
实施例286.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3a是F，并且
R5是-OH。
实施例287.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3a是F，并且
R5是F。
实施例288.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3a是-OH，并且
R5是-OH。
实施例289.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是-OH，并且
R5a是F。
实施例290.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是F，并且
R5a是-OH。
实施例291.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是F，并且
R5a是F。
实施例292.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R3是-OH，并且
R5a是-OH。
实施例293.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R5是-OH，并且
R5a是F。
实施例294.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R5是F，并且
R5a是-OH。
实施例295.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R5是F，并且
R5a是F。
实施例296.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的化合物，其中当存在时：
R2、R2a、R4、R4a、R6、R6a、R7和R7a各自是H；
R5是-OH，并且
R5a是-OH。
实施例297.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的免疫缀合物，其中：
R3是-OH或F；
R3a是-OH或F；
R5是-OH或F；
R5a是-OH或F；
R6是H，并且
R6a是H。
实施例298.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的免疫缀合物，其中：
R3是H、-OH或F；
R3a是H、-OCH3、-OH或F；
R5是-OH或F；
R4、R4a、R6、R6a、R7、R7a是H，并且
R6a是H。
实施例299.如实施例188至298中任一项所述的免疫缀合物，其中：
L1是-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)OC(R12)2(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR8C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；-(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-(CH2)m(CHOH)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m**；-C(＝O)X6C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**或-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
其中**指示与R115的附接点，并且
其中R11、R12、X1、X2、m和n如实施例205中所定义。
实施例300.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004781
Figure BDA0002340450700004791
Figure BDA0002340450700004801
Figure BDA0002340450700004811
Figure BDA0002340450700004821
Figure BDA0002340450700004831
Figure BDA0002340450700004841
Figure BDA0002340450700004861
Figure BDA0002340450700004881
Figure BDA0002340450700004901
Figure BDA0002340450700004911
Figure BDA0002340450700004921
Figure BDA0002340450700004931
Figure BDA0002340450700004941
实施例301.一种免疫缀合物，其选自：
Figure BDA0002340450700004952
Figure BDA0002340450700004961
Figure BDA0002340450700004971
Figure BDA0002340450700004981
Figure BDA0002340450700005001
Figure BDA0002340450700005011
Figure BDA0002340450700005021
还提供了用于评估本发明抗体缀合物的分析方法学的某些方面的方案。这种分析方法和结果可以证明缀合物具有有利的特性，例如使它们更容易制造、更容易施用于患者、对患者更有效和/或潜在更安全的特性。一个实例是通过尺寸排阻色谱法(SEC)测定分子大小，其中样品中所期望抗体种类的量相对于样品中存在的高分子量污染物(例如，二聚体、多聚体或聚集抗体)或低分子量污染物(例如，抗体片段、降解产物或单独抗体链)的量来确定。通常，期望具有更高量的单体和更低量的例如聚集的抗体，这是由于例如聚集体对抗体样品的其他特性的影响，这些其他特性如但不限于清除率、免疫原性和毒性。另一个实例是通过疏水相互作用色谱法(HIC)测定疏水性，其中相对于一组已知特性的标准抗体评估样品的疏水性。通常，期望具有低疏水性，这是由于疏水性对抗体样品的其他特性的影响，这些其他特性如但不限于聚集性、随时间的聚集性、对表面的粘附性、肝毒性、清除率和药代动力学暴露。参见Damle,N.K.,Nat Biotechnol.[自然生物技术]2008；26(8):884-885；Singh,S.K.,Pharm Res.[药物研究]2015；32(11):3541-71.当通过疏水相互作用色谱法测量时，较高的疏水性指数得分(即，从HIC柱洗脱更快)反映缀合物的较低疏水性。如以下实例中所示，大多数测试的抗体缀合物显示出大于0.8的疏水性指数。在一些实施例中，提供了如通过疏水相互作用色谱法所测得的，具有0.8或更高疏水性指数的抗体缀合物。
抗HER2抗体
在一些实施例中，本文提供的抗体缀合物包括特异性结合人HER2(抗HER2抗体)的抗体或其抗体片段(例如，抗原结合片段)。在许多癌症类型中观察到HER2过表达，例如胃癌、食管癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、骨肉瘤、成神经细胞瘤或头颈癌。包含抗HER2抗体的抗体缀合物可以特异性地靶向HER2阳性癌症或肿瘤。
在一些实施例中，本文提供的抗体缀合物包括特异性结合人HER2的单克隆抗体或其抗体片段(例如人或人源化的抗HER2单克隆抗体)。在一些实施例中，与人HER2特异性结合的抗体或其抗体片段可以选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、玛格妥昔单抗、或HT-19、或其抗体片段或其位点特异性半胱氨酸突变体。
曲妥珠单抗(商品名赫赛汀(Herceptin)或赫克伦(Herclon))是与HER2受体细胞外结构域的近膜部分结合的人源化的单克隆抗体(Hudis CA,N Engl J Med.[新英格兰医学杂志]2007；357(1):39-51)。曲妥珠单抗重链和轻链可变区的氨基酸序列在美国专利号5,821,337中描述。曲妥珠单抗与由人HER2的残基557-561、570-573和593-603形成的三个环区域相互作用(Cho等人,Nature[自然]421:756-760,2003)。曲妥珠单抗可能通过阻止HER2受体二聚化、促进HER2受体的内吞破坏、抑制细胞外结构域脱落来干扰HER2信号传导(Hudis CA,N Engl J Med.[新英格兰医学杂志]2007；357(1):39-51)。抗HER2抗体的另一个重要作用机制是抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的介导。在ADCC中，抗HER2抗体与肿瘤细胞结合，并然后通过Fcγ受体(FcγR)相互作用募集免疫细胞(例如巨噬细胞)。曲妥珠单抗具有保守的人IgG Fc区，并能够募集负责抗体依赖性细胞毒性的免疫效应细胞(Hudis CA,NEngl J Med.[新英格兰医学杂志]2007；357(1):39-51)。曲妥珠单抗于1998年9月获得美国FDA批准，用于在患者中治疗转移性乳腺癌，所述患者的肿瘤过表达HER2并接受一种或多种针对其转移性疾病的化疗方案。
帕妥珠单抗(还被称为2C4、奥密塔克(Omnitarg)、帕杰塔(Perjeta))是人源化的单克隆抗体，所述抗体与HER2受体的细胞外结构域结合，并抑制HER2与其他HER受体的二聚化。帕妥珠单抗重链和轻链的氨基酸序列在美国专利号7,560,111中描述。帕妥珠单抗主要与人HER2的区域245-333内的残基相互作用，特别是残基His 245、Val 286、Ser 288、Leu295、His 296或Lys 311(Franklin等人,Cancer Cell[癌细胞]5:317-328,2004)。在破坏乳腺癌和前列腺癌细胞系中HER1-HER2和HER3-HER2复合物的形成方面，帕妥珠单抗显示出比曲妥珠单抗更有效(Agus等人,J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]2005；23(11):2534-43.Epub 2005年2月7日)。对于功效，帕妥珠单抗不需要抗体依赖性细胞毒性，因为对于其活性而言不需要完整的Fc区(Agus等人,J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]2005；23(11):2534-43.Epub 2005年2月7日)。帕妥珠单抗于2012年6月获得美国FDA批准，用于与曲妥珠单抗和多西他赛组合使用，用于治疗患有HER2阳性转移性乳腺癌的患者，所述患者未接受针对转移性疾病的抗HER2疗法或化学疗法。
玛格妥昔单抗(也被称为MGAH22)是另一种抗HER2单克隆抗体(参见http://www.macrogenics.com/products-margetuximab.html)。对玛格妥昔单抗的Fc区进行优化，使得所述区域与激活性FcγR具有增加的结合，但与免疫效应细胞上的抑制性FcγR具有减少的结合。玛格妥昔单抗目前正处于临床试验中，用于治疗患有复发性或难治性晚期乳腺癌患者，所述患者的肿瘤通过免疫组织化学在2+水平上表达HER2，并缺少通过FISH HER2基因扩增的证据。
HT-19是另一种抗HER2单克隆抗体，与人HER2中的不同于曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的表位的表位结合，并且显示与曲妥珠单抗相当地抑制HER2信号传导，并与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合增强HER2的降解(Bergstrom D.A.等人,Cancer Res.[癌症研究]2015；75:LB-231)。
其他适合的抗HER2单克隆抗体包括但不限于抗HER2抗体，其描述在美国专利号：9,096,877；9,017,671；8,975,382；8,974,785；8,968,730；8,937,159；8,840,896；8,802,093；8,753,829；8,741,586；8,722,362；8,697,071；8,652,474；8,652,466；8,609,095；8,512,967；8,349,585；8,241,630；8,217,147；8,192,737；7,879,325；7,850,966；7,560,111；7,435,797；7,306,801；6,399,063；6,387,371；6,165,464；5,772,997；5,770,195；5,725,856；5,720,954；5,677,171.
在一些实施例中，抗HER2抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包含具有表8所述的任何VH结构域的氨基酸序列的VH结构域。其他合适的抗HER2抗体或抗体片段(例如抗原结合片段)可包括如下氨基酸，所述氨基酸已经突变但在VH结构域中与表8中描述的序列中描绘的VH区具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。在某些实施例中，本披露还提供了特异性结合HER2的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，其中这些抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包含具有表8中列出的任一VH CDR的氨基酸序列的VHCDR。在具体实施例中，本发明提供了特异性结合HER2的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，这些抗体或抗体片段包含一个、两个、三个、四个、五个或更多个具有表8中列出的任何VH CDR的氨基酸序列的VH CDR(或任选地，由其组成)。
在一些实施例中，抗HER2抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包含具有表8中所述的任何VL结构域的氨基酸序列的VL结构域。其他合适的抗HER2抗体或抗体片段(例如抗原结合片段)可包括如下氨基酸，所述氨基酸已经突变但在VL结构域中与表8中描述的序列中描绘的VL区具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。本披露还提供了特异性结合HER2的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，这些抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包含具有表8中列出的任一VL CDR的氨基酸序列的VL CDR。具体地，本发明提供了特异性结合HER2的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，这些抗体或抗体片段包含一个、两个、三个或更多个具有表8中列出的任何VL CDR的氨基酸序列的VL CDR(或任选地，由其组成)。
表8.示例性抗HER2单克隆抗体的序列
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本文披露的其他抗HER2抗体或抗体片段(例如抗原结合片段)包括如下氨基酸，所述氨基酸已经突变但在CDR区中与表8中描述的序列中描绘的CDR区具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。在一些实施例中，其包括突变氨基酸序列，其中当与表8中描述的序列中描绘的CDR区相比时，CDR区中不超过1、2、3、4或5个氨基酸已经突变。
本文还提供了编码特异性结合HER2(例如表8中的核酸序列)的抗体及其抗原结合片段的VH、VL、全长重链和全长轻链的核酸序列。此类核酸序列可以针对哺乳动物细胞中的表达进行优化。
本文披露的其他抗HER2抗体包括如下那些抗体，其中这些氨基酸或编码这些氨基酸的核酸已经突变但与表8中描述的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段包括突变氨基酸序列，其中当与表1中描述的序列中描绘的可变区相比时，在可变区中不超过8、2、3、4或5个氨基酸已经突变，但同时基本上保持相同的治疗活性。
由于每种提供的抗体与HER2结合，因此VH、VL、全长轻链和全长重链序列(氨基酸序列和编码所述氨基酸序列的核苷酸序列)可以是“混合且匹配的”以产生本文披露的其他HER2结合抗体。可以使用本领域已知的结合测定法(例如，ELISA，实例中描述的测定法)测试这种“混合且匹配的”HER2结合抗体。当链被混合且匹配时，来自特定VH/VL配对的VH序列应当用结构上相似的VH序列置换。来自特定全长重链/全长轻链配对的全长重链序列应当用结构上相似的全长重链序列置换。来自特定VH/VL配对的VL序列应当用结构上相似的VL序列置换。来自特定全长重链/全长轻链配对的全长轻链序列应当用结构上相似的全长轻链序列置换。
因此，在一个实施例中，本发明提供了一种分离的单克隆抗体或其抗原结合区，所述单克隆抗体或其抗原结合区具有：重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；其中抗体特异性结合HER2。在另一个实施例中，本发明提供了(i)分离的单克隆抗体，所述单克隆抗体具有：全长重链，其包含SEQ IDNO:9、21、23、30或32中任一个的氨基酸序列；和全长轻链，其包含SEQ ID NO:19或34中任一者的氨基酸序列；或(ii)包含其抗原结合部分的功能性蛋白。
在另一个实施例中，本披露提供了HER2结合抗体，这些抗体包含如表8所述的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，或其组合。抗体的VH CDR1的氨基酸序列显示在SEQ ID NO:1、4和6中。抗体的VH CDR2的氨基酸序列显示在SEQ ID NO:2和5中。抗体的VHCDR3的氨基酸序列显示在SEQ ID NO:3中。抗体的VL CDR1的氨基酸序列显示在SEQ ID NO:11和14中。抗体的VL CDR2的氨基酸序列显示在SEQ ID NO:12和15中。抗体的VL CDR3的氨基酸序列显示在SEQ ID NO:13和16中。
鉴于这些抗体中的每一种都可以与HER2结合且抗原结合特异性主要由CDR1、CDR2和CDR3区提供，VH CDR1、CDR2和CDR3序列以及VL CDR1、CDR2和CDR3序列可以是“混合且匹配的”(即，来自不同抗体的CDR可以被混合且匹配)，但每种抗体必须含有VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3以产生本文披露的其他HER2结合分子。可以使用本领域已知的结合测定和实例中描述的那些结合测定(例如，ELISA)来测试此类“混合且匹配的”HER2结合抗体。当混合并匹配VH CDR序列时，来自特定VH序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列应当置换为一种或多种结构上相似的CDR序列。同样，当混合并匹配VL CDR序列时，来自特定VL序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列应当置换为一种或多种结构上相似的CDR序列。对于普通技术人员来说容易清楚的是，可以通过取代来自对于本披露单克隆抗体的本文所示CDR序列的具有结构相似序列的一个或多个VH和/或VL CDR区序列来产生新的VH和VL序列。
因此，本披露提供了一种分离的单克隆抗体或其抗原结合区，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合区包含：重链CDR1，其包含选自由SEQ ID NO:1、4和6组成的组的氨基酸序列；重链CDR2，其包含选自由SEQ ID NO:2和5组成的组的氨基酸序列；重链CDR3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；轻链CDR1，其包含选自由SEQ ID NO:11和14组成的组的氨基酸序列；轻链CDR2，其包含选自由SEQ ID NO:12和15组成的组的氨基酸序列；和轻链CDR3，其包含选自由SEQ ID NO:13和16组成的组的氨基酸序列；其中抗体特异性结合HER2。
在某些实施例中，特异性结合HER2的抗体是表8所述的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)。
在一些实施例中，特异性结合人HER2的抗体包含：重链互补决定区1(HCDR1)，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；重链互补决定区2(HCDR2)，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；重链互补决定区3(HCDR3)，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；轻链互补决定区1(LCDR1)，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；轻链互补决定区2(LCDR2)，其包含SEQ IDNO:12的氨基酸序列；和轻链互补决定区3(LCDR3)，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合人HER2的抗体包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；HCDR3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；LCDR1，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和LCDR3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合人HER2的抗体包含：含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施例中，特异性结合人HER2的抗体包含：含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链，以及含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链。
在一些实施例中，特异性结合人HER2的抗体包含：含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链，以及含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链。
在一些实施例中，特异性结合人HER2的抗体包含：含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链，以及含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链。
在一些实施例中，特异性结合人HER2的抗体包含：含有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链，以及含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链。
在一些实施例中，特异性结合人HER2的抗体包含：含有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链，以及含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链。
在一些实施例中，特异性结合人HER2的抗体包含：含有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的重链，以及含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链。
在一些实施例中，特异性结合人HER2的抗体包含：含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链，以及含有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链。
在一些实施例中，本披露提供了特异性结合人HER2中表位的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)。在一些实施例中，本披露提供了特异性结合人HER2中表位的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，其中所述表位包含SEQ ID NO:26的残基557-561、570-573和593-603中的一个或多个。在一些实施例中，本披露提供了特异性结合人HER2中表位的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，其中所述表位包含SEQ ID NO:26的残基245-333中的一个或多个。在一些实施例中，本披露提供了特异性结合人HER2中表位的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，其中所述表位包含SEQ ID NO:26的以下残基中的一个或多个：His245、Val 286、Ser 288、Leu 295、His 296或Lys 311。
一旦确定了抗原上的所需表位，就有可能例如使用本发明中所述的技术生成针对所述表位的抗体。可替代地，在发现过程中，抗体的产生和表征可以阐明关于所需表位的信息。根据所述信息，然后可以竞争性地筛选抗体以结合相同的表位。实现所述目的的方法是进行交叉竞争研究以找到彼此竞争性结合的抗体，例如抗体竞争结合抗原。在国际专利申请号WO 2003/48731中描述了基于抗体的交叉竞争将这些抗体“分箱”的高通量方法。如本领域技术人员所理解的，实际上抗体可以特异性结合的任何东西都可以是表位。表位可包含抗体结合的那些残基。
P-钙粘蛋白抗体
在本文披露的一些实施例中，抗体缀合物包括特异性结合人P-钙粘蛋白(抗Pcad抗体)的抗体或其片段(例如，其抗原结合片段)。本发明的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括但不限于如实例中所述那样分离的人单克隆抗体或其片段。
本发明还提供了抗P-钙粘蛋白抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段在重链、轻链或重链和轻链两者的恒定区中包含修饰，其中特定氨基酸残基已突变成半胱氨酸，在本文中也称为“CysMab”或“Cys”抗体。如本文中所讨论的，可以将药物部分缀合至抗体上的半胱氨酸残基，以位点特异性方式并控制药物部分的数量(“DAR控制的”)。例如，在WO 2014/124316中披露了出于位点特异性控制免疫缀合的目的对抗体进行的半胱氨酸修饰，所述文献通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，所述抗P-钙粘蛋白抗体已经在重链的位置152和375处被修饰，其中位置是根据EU编号系统定义的。即，所述修饰是E152C和S375C。在其他实施例中，所述抗P-钙粘蛋白抗体已经在重链的位置360处和κ轻链的位置107处被修饰，其中所述位置是根据EU编号系统定义的。即，所述修饰是K360C和K107C。例如，在表8A中的人IgG1重链和κ轻链恒定区的上下文中说明了这些突变的位置。贯穿表8A，用下划线显示了来自野生型序列的半胱氨酸修饰。
本发明还提供了核酸序列，这些核酸序列编码特异性结合P-钙粘着蛋白的抗体的VH、VL、全长重链和全长轻链。此类核酸序列可以针对哺乳动物细胞中的表达进行优化。
表8A.抗P-钙粘蛋白抗体的实例
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框架区或Fc区的修饰
本文披露的抗体和抗体缀合物可以包含经修饰的抗体或其抗原结合片段，这些经修饰的抗体或其抗原结合片段包含在VH和/或VL内对框架残基的修饰，例如以改善抗体/抗体缀合物的特性。
在一些实施例中，进行这种框架修饰以降低抗体的免疫原性。例如，一种方法是将一个或多个框架残基“回复突变”成相应的种系序列。可以通过将抗体框架序列与衍生出抗体的种系序列进行比较来鉴定此类残基。为了使框架区序列“匹配”所希望的种系构型，可以通过例如定点诱变将残基“回复突变”成相应的种系序列。此类“回复突变的”抗体也旨在为本发明所涵盖。
另一种类型的框架修饰包括使框架区内或甚至一个或多个CDR区内的一个或多个残基突变以去除T细胞表位，从而降低抗体的潜在免疫原性。该方法也称为“去免疫化”，并在Carr等人的美国专利公开号20030153043中进一步详细描述。
除了在框架或CDR区内进行的修饰之外或作为在框架或CDR区内进行的修饰的替代方案，可以将本文披露的抗体工程化以包含Fc区内的修饰，通常是为了改变抗体的一种或多种功能特性，如血清半衰期、补体结合、Fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。
此外，本文披露的抗体可以经化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以连接至抗体)或经修饰以改变其糖基化，从而再次改变抗体的一种或多种功能特性。以下更详细地描述了这些实施例中的每一个。
在一个实施例中，修饰CH1的铰链区，使得铰链区中半胱氨酸残基的数目改变，例如增加或减少。所述方法在Bodmer等人的美国专利号5,677,425中进一步描述。改变CH1铰链区中半胱氨酸残基的数目，以便例如促进轻链和重链的组装或增加或降低抗体的稳定性。
在一些实施例中，在本文披露的抗体缀合物中有用的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括经修饰的或工程化的抗体，例如抗体被修饰以引入一个或多个半胱氨酸残基作为与药物部分缀合的位点(Junutula JR,等人:Nat Biotechnol[自然生物技术]2008,26:925-932)。在一个实施例中，本发明提供了经修饰的抗体或其抗体片段，所述经修饰的抗体或其抗体片段包含在本文所述的位置处用半胱氨酸对一个或多个氨基酸的取代。用于半胱氨酸取代的位点是在抗体的恒定区中并且因此适用于多种抗体，并且选择这些位点以提供稳定且均质的缀合物。经修饰的抗体或片段可以具有两个或更多个半胱氨酸取代，并且这些取代可以与如本文所述的其他抗体修饰和缀合方法组合使用。用于将半胱氨酸插入在抗体的特定位置处的方法是本领域已知的，参见例如Lyons等人,(1990)Protein Eng.[蛋白质工程],3:703-708、WO 2011/005481、WO2014/124316、WO 2015/138615。在某些实施例中，经修饰的抗体或抗体片段包含在其恒定区上的选自以下位置用半胱氨酸对一个或多个氨基酸的取代：抗体或抗体片段的重链的位置117、119、121、124、139、152、153、155、157、164、169、171、174、189、205、207、246、258、269、274、286、288、290、292、293、320、322、326、333、334、335、337、344、355、360、375、382、390、392、398、400和422，并且其中这些位置是根据EU系统编号的。在一些实施例中，经修饰的抗体或抗体片段包含在其选自以下位置的恒定区上用半胱氨酸对一个或多个氨基酸的取代：抗体或抗体片段的轻链的位置107、108、109、114、129、142、143、145、152、154、156、159、161、165、168、169、170、182、183、197、199和203，其中位置是根据EU系统编号的，并且其中轻链是人κ轻链。在某些实施例中，经修饰的抗体或其抗体片段包含在其恒定区上用半胱氨酸对两个或更多个氨基酸的取代组合，其中组合包括在抗体重链的位置375、抗体重链的位置152、抗体重链的位置360、或抗体轻链的位置107处的取代，并且其中位置是根据EU系统编号的。在某些实施例中，经修饰的抗体或其抗体片段包含在其恒定区上用半胱氨酸对一个氨基酸的取代，其中取代是抗体重链的位置375、抗体重链的位置152、抗体重链的位置360、抗体轻链的位置107、抗体轻链的位置165或抗体轻链的位置159并且其中位置是根据EU系统编号的，并且其中轻链是κ链。
在具体实施例中，经修饰的抗体或其抗体片段包含在其恒定区上用半胱氨酸对两个氨基酸的取代组合，其中所述经修饰的抗体或其抗体片段包含在抗体重链的位置152和375处的半胱氨酸，其中这些位置是根据EU系统编号的。
在其他具体实施例中，经修饰的抗体或其抗体片段包含在抗体重链的位置360处用半胱氨酸对一个氨基酸的取代，并且其中位置是根据EU系统编号的。
在其他具体实施例中，经修饰的抗体或其抗体片段包含在抗体轻链的位置107处用半胱氨酸对一个氨基酸的取代并且其中位置是根据EU系统编号的，并且其中轻链是κ链。
在另外的实施例中，可用于本文披露的抗体缀合物的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括经修饰或工程化的抗体，如以下抗体，所述抗体经修饰以引入一个或多个其他反应性氨基酸(除半胱氨酸外)(包括Pcl(吡咯啉-羧基-赖氨酸)、吡咯赖氨酸、肽标签(如S6、A1和ybbR标签)和非天然氨基酸)以替代天然序列的至少一个氨基酸，从而在抗体或抗原结合片段上提供用于与具有式(I)或其子式的药物部分缀合的反应位点。例如，可以修饰抗体或抗体片段以掺入Pcl或吡咯赖氨酸(W.Ou等人,(2011)PNAS[美国国家科学院院刊]108(26),10437-10442；WO 2014124258)或非天然氨基酸(J.Y.Axup等人,Proc Natl AcadSci U S A[美国国家科学院院刊],109(2012),第16101-16106页；对于综述参见C.C.Liu和P.G.Schultz(2010)Annu Rev Biochem[生物化学年鉴]79,413-444；C.H.Kim等人,2013,Curr Opin Chem Biol.[化学生物学研究现状]17,412-419)作为与药物缀合的位点。类似地，可以将用于酶学缀合方法的肽标签引入到抗体中(Strop P.等人,Chem Biol.[化学生物学]2013,20(2):161-7；Rabuka D.,Curr Opin Chem Biol.[化学生物学新见]2010年12月；14(6):790-6；Rabuka D等人,Nat Protoc.[自然实验手册]2012,7(6):1052-67)。另一个例子是使用4'-磷酸泛酰巯基乙胺基转移酶(PPTase)用于辅酶A类似物的缀合(WO2013184514；Grünewald J等人,Bioconjug Chem.[生物缀合物化学]2015年12月16日；26(12):2554-62)。用于将此类经修饰或工程化的抗体与有效负载或接头-有效负载组合缀合的方法是本领域已知的。
在另一个实施例中，使抗体的Fc铰链区突变以降低抗体的生物半衰期。更具体地，将一个或多个氨基酸突变引入到Fc铰链片段的CH2-CH3结构域界面区域中，使得抗体具有相对于天然Fc铰链结构域SpA结合而言受损的葡萄球菌蛋白质A(SpA)结合。所述方法在Ward等人的美国专利号6,165,745中进一步详细描述。
在又其他实施例中，通过用不同的氨基酸残基替代至少一个氨基酸残基来改变Fc区，以改变抗体的效应子功能。例如，可以用不同的氨基酸残基置换一个或多个氨基酸，使得抗体对效应配体具有改变的亲和力，但保留亲本抗体的抗原结合能力。改变亲和力的效应配体可以是例如Fc受体或补体的C1组分。所述方法在例如Winter等人的美国专利号5,624,821和5,648,260中得到描述。
在另一个实施例中，选自氨基酸残基的一个或多个氨基酸可以用不同的氨基酸残基置换，使得抗体具有改变的C1q结合和/或降低或消除的补体依赖性细胞毒性(CDC)。所述方法在例如Idusogie等人的美国专利号6,194,551中得到描述。
在另一个实施例中，改变一个或多个氨基酸残基，从而改变抗体固定补体的能力。例如，Bodmer等人在PCT公开WO 94/29351中描述了这一方法。同种异型氨基酸残基包括但不限于：IgG1、IgG2、和IgG3亚类的重链的恒定区以及κ同种型的轻链的恒定区，如Jefferis等人,MAbs.1:332-338(2009)所述。
在另外的施例中，修饰Fc区以“沉默”所述抗体的效应子功能，例如，减少或消除抗体介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的能力。例如，可通过在抗体的Fc区中引入突变来实现这一目标。本领域中已描述了此类突变：LALA和N297A(Strohl,W.,2009,Curr.Opin.Biotechnol.[当前生物技术观点]vol.20(6):685-691)；和D265A(Baudino等人,2008,J.Immunol.[免疫学杂志]181:6664-69；Strohl,W.,同上)。沉默Fc IgG1抗体的实例包含所谓的LALA突变体，所述突变体在IgG1 Fc氨基酸序列中包含L234A和L235A突变。沉默IgG1抗体的另一个实例包含D265A突变。另一个沉默IgG1抗体包含N297A突变，所述突变导致无糖基化/非糖基化的抗体。
在又另一个实施例中，修饰Fc区以增加抗体介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的能力，例如，通过修饰一个或多个氨基酸残基以增加抗体对激活性Fcγ受体的亲和力，或降低抗体对抑制性Fcγ受体的亲和力。人激活性Fcγ受体包括FcγRIa、FcγRIIa、FcγRIIIa和FcγRIIIb，并且人抑制性Fcγ受体包括FcγRIIb。例如Presta在PCT公开WO 00/42072中描述了这一方法。此外，已经绘制了人IgG1上针对FcγRl、FcγRII、FcγRIII和FcRn的结合位点，并且已经描述了具有改善的结合的变体(参见Shields等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]276:6591-6604,2001)。已经描述了单克隆抗体的Fc介导的效应子功能的优化例如提高的ADCC/ADCP功能(参见Strohl,W.R.,Current Opinion in Biotechnology[当前生物技术观点]2009；20:685-691)。在一些实施例中，抗体缀合物包含免疫球蛋白重链，其包含赋予增强的ADCC/ADCP功能的突变或突变的组合，例如选自G236A、S239D、F243L、P247I、D280H、K290S、R292P、S298A、S298D、S298V、Y300L、V305I、A330L、I332E、E333A、K334A、A339D、A339Q、A339T、P396L(所有位置依据EU编号)的一个或多个突变。
在另一个实施例中，修饰Fc区以增加抗体介导ADCC和/或ADCP的能力，例如,通过修饰一个或多个氨基酸以增加抗体对激活性受体的亲和力，所述激活性受体典型地不识别亲本抗体(例如FcαRI)。所述方法描述于例如Borrok等人,mAbs.7(4):743-751中。在具体的实施例中，抗体缀合物包含免疫球蛋白重链，其包含赋予增强的ADCC和/或ADCP功能的一个或多个抗体序列的突变或融合。
在仍另一个实施例中，修饰抗体的糖基化。例如，可以制备无糖基化的抗体(即，抗体缺乏糖基化)。可以改变糖基化以例如增加抗体对“抗原”的亲和力。此类碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列内的一个或多个糖基化位点来实现。例如，可以进行一个或多个氨基酸取代，这导致消除一个或多个可变区框架糖基化位点，从而消除所述位点的糖基化。这种无糖基化可以增加抗体对于抗原的亲和力。这种方法在例如Co等人的美国专利号5,714,350和6,350,861中得到描述。
另外或可替代地，可以制备具有改变的糖基化类型的抗体，如具有减少量的岩藻糖基残基的低岩藻糖基化抗体或具有增加的二等分GlcNac结构的抗体。已经证明这类改变的糖基化模式增加了抗体的ADCC能力。这种碳水化合物修饰可以通过例如在具有改变的糖基化机制的宿主细胞中表达抗体来实现。具有改变的糖基化机制的细胞已在本领域中描述，并且可用作宿主细胞，在所述宿主细胞中表达本发明的重组抗体，从而产生具有改变的糖基化的抗体。例如，Hang等人的EP1,176,195描述了具有功能破坏的FUT8基因的细胞系，其编码岩藻糖基转移酶，使得在这种细胞系中表达的抗体显示出低岩藻糖基化。Presta在PCT公开WO 03/035835中描述了变体CHO细胞系Lecl3细胞，其将岩藻糖附接至Asn(297)连接的碳水化合物的能力降低，还导致在所述宿主细胞中表达的抗体的低岩藻糖基化(还参见Shields等人,2002,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]277:26733-26740)。Umana等人在PCT公开WO99/54342中描述了如下细胞系，所述细胞系被工程化以表达糖蛋白修饰性糖基转移酶(例如，β(1,4)-N乙酰基葡糖胺基转移酶III(GnTIII))，使得在工程化细胞系中表达的抗体显示出增加的二等分GlcNac结构，所述二等分GlcNac结构导致抗体的ADCC活性增加(还参见Umana等人,Nat.Biotech.[自然生物技术]17:176-180,1999)。
在另一个实施例中，修饰抗体以增加其生物半衰期。可以采用多种方法。例如，可以引入以下突变中的一种或多种：如在美国专利号6,277,375中由Ward所述的T252L、T254S、T256F。可替代地，为了增加生物半衰期，可以在CH1或CL区内改变抗体，以含有取自IgG的Fc区的CH2结构域的两个环的补救受体结合表位，如Presta等人的美国专利号5,869,046和6,121,022中所述。
抗体的产生
可以通过本领域已知的任何手段产生抗体及其抗体片段(例如，抗原结合片段)，这些手段包括但不限于重组表达、化学合成和酶促消化抗体四聚体，而全长单克隆抗体可以通过例如杂交瘤或重组产生获得。重组表达可以来自本领域已知的任何适当的宿主细胞，例如哺乳动物宿主细胞、细菌宿主细胞、酵母宿主细胞、昆虫宿主细胞等。
本文还提供了编码本文所述的抗体的多核苷酸，例如，编码包含如本文所述的互补性决定区的重链或轻链可变区或区段的多核苷酸。在一些实施例中，编码重链可变区的多核苷酸与SEQ ID NO:8的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。在一些实施例中，编码轻链可变区的多核苷酸与编码抗体的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。
在一些实施例中，编码重链的多核苷酸与如本文披露的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。在一些实施例中，编码轻链的多核苷酸与如本文披露的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。
本文披露的一些多核苷酸编码抗HER2抗体的可变区。本文披露的一些多核苷酸编码抗HER2抗体的可变区和恒定区。一些多核苷酸序列编码多肽，所述多肽包含抗HER2抗体的重链和轻链的可变区。一些多核苷酸编码分别与本文披露的任何抗HER2抗体的重链和轻链的可变区基本上相同的两个多肽区段。
本文披露的一些多核苷酸编码抗P-Cad抗体的可变区。本文披露的一些多核苷酸编码抗P-Cad抗体的可变区和恒定区。一些多核苷酸序列编码多肽，所述多肽包含抗P-Cad抗体的重链和轻链的可变区。一些多核苷酸编码分别与本文披露的任何抗P-cad抗体的重链和轻链的可变区基本上相同的两个多肽区段。
多核苷酸序列可以通过从头固相DNA合成或通过PCR诱变编码抗体或其结合片段的现有序列来产生。核酸的直接化学合成可以通过本领域已知的方法完成，如Narang等人,Meth.Enzymol.[酶学方法]68:90,1979的磷酸二酯方法；Brown等人,Meth.Enzymol.[酶学方法]68:109,1979的磷酸二酯方法；Beaucage等人,Tetra.Lett.[四面体快报],22:1859,1981的二乙基亚磷酰胺方法；和美国专利号4,458,066的固体支持方法。通过PCR向多核苷酸序列引入突变可以如以下文献中所述进行，例如PCR Technology:Principles andApplications for DNA Amplification[PCR技术：DNA扩增的原理和应用],H.A.Erlich(编辑),Freeman Press[弗里曼出版社],纽约市,纽约州,1992；PCR Protocols:A Guide toMethods and Applications[PCR方案：方法和应用指南],Innis等人,(编辑),AcademicPress[学术出版社],San Diego[圣地亚哥],加利福尼亚州,1990；Mattila等人,NucleicAcids Res.[核酸研究]19:967,1991；以及Eckert等人,PCR Methods and Applications[PCR方法和应用]1:17,1991。
还提供了用于产生本文描述的抗体的表达载体和宿主细胞。多种表达载体可以用来表达编码抗体链或结合片段的多核苷酸。基于病毒的载体和非病毒表达载体均可用于在哺乳动物宿主细胞中产生抗体。
非病毒载体和系统包括质粒、附加型载体(典型地具有用于表达蛋白质或RNA的表达盒)以及人类人工染色体(参见例如，Harrington等人,Nat Genet.[自然遗传学]15:345,1997)。例如，可用于哺乳动物(例如人)细胞中表达多核苷酸和多肽的非病毒载体包括pThioHis A、B和C，pCDNATM3.1/His，pEBVHis A、B和C(英杰公司(Invitrogen)，加利福尼亚州圣地亚哥)，MPSV载体和本领域已知用于表达其他蛋白质的许多其他载体。有用的病毒载体包括基于逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒的载体，基于SV40、乳头瘤病毒、HBPEB病毒、牛痘病毒载体和塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)(SFV)的载体。参见，Brent等人,同上；Smith,Annu.Rev.Microbiol.[微生物学年度评论]49:807,1995；和Rosenfeld等人,Cell[细胞]68:143,1992。
表达载体的选择取决于待表达所述载体的预期宿主细胞。典型地，表达载体含有与编码抗体链或片段的多核苷酸可操作地连接的启动子和其他调节序列(例如，增强子)。在一些实施例中，采用诱导型启动子以防止插入的序列在诱导条件之外的条件下表达。诱导型启动子包括例如阿拉伯糖、lacZ、金属硫蛋白启动子或热激启动子。可以在非诱导条件下、而不在偏向宿主细胞更好耐受其表达产物的编码序列的群体的情况下扩大经转化的生物体的培养。除了启动子之外，还可能需要或期望其他调节元件以高效表达抗体链或片段。元件典型地包括ATG起始密码子和相邻的核糖体结合位点或其他序列。此外，通过包含适合于使用中的细胞系统的增强子，可以提高表达效率(参见例如，Scharf等人,ResultsProbl.Cell Differ.[细胞分化中的结果和问题]20:125,1994；和Bittner等人,Meth.Enzymol.[酶学方法],153:516,1987)。例如，SV40增强子或CMV增强子可以用来增加哺乳动物宿主细胞中的表达。
表达载体还可以提供分泌信号序列位置，以与通过插入的抗体序列编码的多肽形成融合蛋白。更常见的是，所插入的抗体序列在包含在载体中之前与信号序列连接。用于接收编码抗体轻链和重链可变结构域的序列的载体有时也编码恒定区或其部分。此类载体允许将可变区表达为具有恒定区的融合蛋白，从而导致产生完整抗体或其片段。典型地，此类恒定区是人类的。
用于携带并表达抗体链的宿主细胞可以是原核或真核的。大肠杆菌是一种可用于克隆并表达本披露多核苷酸的原核宿主。适合使用的其他微生物宿主包括杆菌(如枯草杆菌)和其他肠杆菌科(如沙门氏菌属、沙雷氏菌属)以及多种假单胞菌属的种。在这些原核宿主中，还可以制备表达载体，其通常含有与宿主细胞相容的表达控制序列(例如，复制的起点)。此外，将存在任何数量的多种熟知的启动子，如乳糖启动子系统、色氨酸(trp)启动子系统、β-内酰胺酶启动子系统或来自噬菌体λ的启动子系统。启动子典型地任选使用操纵基因序列控制表达，并且具有核糖体结合位点序列等，以用于启动和完成转录和翻译。其他微生物如酵母也可用于表达多肽(包括抗体)。也可以使用与杆状病毒载体组合的昆虫细胞。
在一些具体的实施例中，哺乳动物宿主细胞用于表达和产生本披露的多肽。例如，它们可以是表达内源免疫球蛋白基因的杂交瘤细胞系(例如，骨髓瘤杂交瘤克隆)或含有外源表达载体的哺乳动物细胞系(例如，SP2/0骨髓瘤细胞)。这些包括任何正常的必死或正常或异常的永生的动物或人类细胞。例如，已经开发了许多能够分泌完整免疫球蛋白的合适宿主细胞系，包括多种CHO细胞系、Cos细胞系、HeLa细胞、骨髓瘤细胞系、转化的B细胞和杂交瘤。利用哺乳动物组织细胞培养物表达多肽在例如Winnacker,From Genes to Clones[从基因到克隆],VCH Publishers[VCH出版商],纽约市,纽约州,1987中进行了大体论述。用于哺乳动物宿主细胞的表达载体可包含表达控制序列，如复制起点、启动子和增强子(参见例如，Queen等人,Immunol.Rev.[免疫学评论]89:49-68,1986)，和必要的处理信息位点，如核糖体结合位点、RNA剪接位点、多腺苷酸化位点和转录终止子序列。表达载体通常含有衍生自哺乳动物基因或衍生自哺乳动物病毒的启动子。合适的启动子可以是组成型的、细胞类型特异性的、阶段特异性的和/或可调控的或可调节的。可用的启动子包括但不限于金属硫蛋白启动子、组成型腺病毒主要晚期启动子、地塞米松诱导型MMTV启动子、SV40启动子、MRP polIII启动子、组成型MPSV启动子、四环素诱导型CMV启动子(如人CMV立即早期启动子)、组成型CMV启动子和本领域已知的启动子-增强子组合。
用于引入含有目的多核苷酸序列的表达载体的方法根据细胞宿主的类型而变化。例如，氯化钙转染通常用于原核细胞，而磷酸钙处理或电穿孔可以用于其他细胞宿主(通常参见Sambrook等人，同上)。其他方法包括例如电穿孔、磷酸钙处理、脂质体介导的转化、注射和显微注射、冲击法、病毒体、免疫脂质体、聚阳离子:核酸缀合物、裸DNA、人工病毒粒子、与疱疹病毒结构蛋白VP22的融合物(Elliot和O'Hare,Cell[细胞]88:223,1997)、药剂增强的DNA摄取和离体转导。对于重组蛋白的长期高产量生产，通常期望稳定的表达。例如，可以使用含有病毒复制起点或内源性表达元件和选择性标志物基因的本文披露的表达载体来制备稳定表达抗体链或结合片段的细胞系。在引入载体之后，可以使细胞在富集的培养基中生长1-2天，之后将它们转换至选择性培养基。选择性标志物的目的是赋予选择抗性，并且它的存在允许在选择性培养基中成功地表达引入的序列的细胞的生长。可以使用适合于细胞类型的组织培养技术来增殖抗性、稳定转染的细胞。
治疗性用途和治疗方法
提供的抗体缀合物可用于多种应用，包括但不限于癌症的治疗。在某些实施例中，本文提供的抗体缀合物可用于抑制肿瘤生长、减小肿瘤体积、诱导分化和/或降低肿瘤的致瘤性。使用方法可以是体外、离体或体内方法。
在一些实施例中，本文提供了通过向受试者施用本文所述的任何抗体缀合物来治疗、预防或改善所述有需要的受试者例如人类患者的疾病例如癌症的方法。还提供了本发明的抗体缀合物用于治疗或预防受试者(例如人患者)的疾病的用途。另外提供了抗体缀合物在治疗或预防受试者的疾病中的用途。在一些实施例中，提供了用于在制造用于治疗或预防受试者的疾病的药物中使用的抗体缀合物。在某些实施例中，用抗体缀合物治疗的疾病是癌症。
在一方面，本文所述的免疫缀合物可用于治疗实体瘤。实体瘤的实例包括多种器官系统的恶性肿瘤，例如肉瘤、腺癌、母细胞癌和癌，如影响肝、肺、乳腺、淋巴、胆肠(例如结肠)、泌尿生殖道(例如，肾、尿路上皮细胞)、前列腺和咽的那些。腺癌包括恶性肿瘤(例如大多数结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食管癌)。在一个实施例中，癌症是黑素瘤，例如晚期黑素瘤。可以治疗的其他癌症的实例包括骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、结肠直肠癌、肛门区癌、腹膜癌、胃癌(stomach or gastric cancer)、食管癌、涎腺癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴母细胞白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、神经内分泌肿瘤(包括类癌肿瘤、胃泌素瘤和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、表皮癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的癌症)、以及所述癌症的组合。
在另一个方面，本文所述的免疫缀合物可用于治疗血液学癌症。血液学癌症包括白血病、淋巴瘤以及影响血液、骨髓和淋巴系统的恶性淋巴增生性疾病。
白血病可以分类为急性白血病和慢性白血病。急性白血病可以进一步分类为急性髓细胞性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。慢性白血病包括慢性髓细胞性白血病(CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。其他相关病状包括骨髓增生异常综合征(MDS，以前称为“白血病前期”)，其是由骨髓血细胞的无效产生(或发育异常)和转化为AML的风险联合的血液病状的多样化集合。
淋巴瘤是一组从淋巴细胞发展的血细胞肿瘤。示例性淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。
在一些实施例中，癌症是血液学癌症，包括但不限于例如急性白血病，包括但不限于B细胞急性淋巴细胞白血病(“BALL”)、T细胞急性淋巴细胞白血病(“TALL”)、急性淋巴细胞白血病(ALL)；一种或多种慢性白血病，包括但不限于例如慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；另外的血液癌症或血液病状包括但不限于，例如B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴组织增生性病状、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突细胞肿瘤、华氏(Waldenstrom)巨球蛋白血症、和为由骨髓血细胞的无效产生(或发育异常)联合在一起的多种血液病状集合的“白血病前期”等。与肿瘤抗原表达相关联的其他疾病包括但不限于，例如非典型和/或非经典癌症、恶性肿瘤、癌前病症或表达如本文所述的肿瘤抗原的增生性疾病。还可以使用本发明的方法和组合物来治疗或预防上述癌症的转移性病灶。
在某些实施例中，癌症的特征在于表达靶肿瘤抗原的细胞，抗体缀合物的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)结合所述靶肿瘤抗原。在一些实施例中，如本文所述的免疫缀合物可以包含结合肿瘤抗原(例如，如本文所述的肿瘤抗原)的抗原结合结构域(例如，抗体或抗体片段)。检测此类肿瘤抗原的存在或过表达的方法是本领域技术人员已知的，并且包括例如使用特异性结合肿瘤抗原的抗体的免疫组织相容性(IHC)测定，检测肿瘤抗原的RNA表达水平等方法。
在一些实施例中，所述肿瘤抗原选自以下靶标中的一种或多种：受体酪氨酸-蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；受体酪氨酸-蛋白激酶ERBB3(Her3)；受体酪氨酸-蛋白激酶ERBB4(Her4)；表皮生长因子受体(EGFR)；E-钙粘蛋白；P-钙粘蛋白；钙粘蛋白6；组织蛋白酶D；雌激素受体；黄体酮受体；CA125；CA15-3；CA19-9；P-糖蛋白(CD243)；CD2；CD19；CD20；CD22；CD24；CD27；CD30；CD37；CD38；CD40；CD44v6；CD45；CD47；CD52；CD56；CD70；CD71；CD79a；CD79b；CD72；CD97；CD179a；CD123；CD137；CD171；CS-1(也称为CD2亚群1、CRACC、SLAMF7、CD319、以及19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECL1)；表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)；Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白细胞介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白细胞介素11受体α(IL-11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；Lewis(Y)抗原；血小板衍生的生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；叶酸受体α；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突变的延伸因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)，碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶体(Prosome，Macropain)亚基，β型，9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由断裂点簇集区(BCR)和Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1(Abl)组成的致癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸Lewis粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量-黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；o-乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标志物1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标志物7相关的(TEM7R)；促甲状腺激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组，成员D(GPRC5D)；染色体X可读框61(CXORF61)；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖基神经酰胺(GloboH)的六糖部分；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；肾上腺素受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；嗅觉受体51E2(OR51E2)；TCRγ替代性阅读框蛋白(TARP)；肾母细胞瘤蛋白(WT1)；癌/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌/睾丸抗原2(LAGE-1a)；黑色素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；ETS易位变异基因6，位于染色体12p上(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族，成员1A(XAGE1)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌睾丸抗原-1(MAD-CT-1)；黑素瘤癌睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关的抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；前列腺特异性蛋白(prostein)；存活蛋白(surviving)；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1或半乳糖蛋白8)、T细胞1识别的黑色素瘤抗原(MelanA或MART1)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶、丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰葡糖胺基转移酶V(NA17)；配对盒蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期蛋白B1；v-myc禽类骨髓细胞瘤病毒致癌基因神经母细胞瘤来源同源物(MYCN)；Ras同源物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 1B1(CYP1B1)；CCCTC-结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节因子样蛋白(Brother of the Regulator of ImprintedSites))，T细胞3识别的鳞状细胞癌抗原(SART3)；配对盒蛋白Pax-5(PAX5)；前顶体蛋白结合蛋白sp32(OY-TES1)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)；激酶锚蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X断点2(SSX2)；晚期糖基化终产物受体(RAGE-1)；肾遍在蛋白1(RU1)；肾遍在蛋白2(RU2)；Legumain；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧酸酯酶；突变的热休克蛋白70-2(mut hsp70-2)；白细胞相关的免疫球蛋白样受体1(LAIR1)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含EGF样模块的粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)；和免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)；CD184；LGR5；AXL；RON；CD352/SLAMf6；KAAG-1；5T4；c-Met；ITGA3；内皮唾液酸蛋白；CD166；SAIL(c15orf54)；NaPi2b；DLL3；CD133；FZD7；抗黏附素；PD-L1；SLITRK6；连接素-4；FGFR2；FGFR3；FGFR4；CEACAM1；CEACAM5；CD74；STEAP-1；PMEL17；Muc16；FcRH5；TENB2；Ly6E；ETBR；158P1D7；161P2F10B；191p4d12；162p1e6；Notch3；PTK7；和EFNA4。
支持肿瘤的抗原
在一些实施例中，如本文所述的免疫缀合物抗原包含结合支持肿瘤的抗原(例如，如本文所述的支持肿瘤的抗原)的抗原结合结构域(例如，抗体或抗体片段)。
在一些实施例中，所述支持肿瘤的抗原是存在于基质细胞、抗原呈递细胞或骨髓源性抑制细胞(MDSC)上的抗原。基质细胞可以分泌生长因子以促进微环境中的细胞分裂。MDSC细胞可以抑制T细胞增殖和活化。在一些实施例中，所述基质细胞抗原选自以下的一种或多种：骨髓基质细胞抗原2(BST2)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)和腱生蛋白。在实施例中，MDSC抗原选自以下中的一种或多种：CD33、CD11b、C14、CD15和CD66b。因此，在一些实施例中，所述支持肿瘤的抗原选自以下中的一种或多种：骨髓基质细胞抗原2(BST2)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)或腱生蛋白、CD33、CD11b、C14、CD15、以及CD66b。
还考虑了本文所述的抗体缀合物可用于治疗多种非恶性疾病或障碍，例如炎症性肠病(IBD)、胃肠道溃疡、梅内特里耶氏病(Menetrier's disease)、乙型肝炎、丙型肝炎、分泌性腺瘤或蛋白质损失综合征、肾病、血管生成障碍、眼病(例如年龄相关性黄斑变性、假定的眼组织胞浆菌病综合征、或年龄相关性黄斑变性)、骨相关性病变(例如骨关节炎，佝偻病和骨质疏松症)、全身性高粘滞综合征、奥斯勒－韦伯－朗迪病(Osler Weber-Rendudisease)、慢性阻塞性肺病(chronic occlusive pulmonary disease)、或水肿(烧伤、外伤、辐射、中风、缺氧或局部缺血)、糖尿病性肾病、佩吉特氏病(Paget's disease)、光老化(例如，由人皮肤的紫外线辐射引起)、良性前列腺肥大、包括微生物病原体(选自腺病毒、汉坦病毒、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、耶尔森氏菌属物种(Yersinia spp.)、和百日咳杆菌(Bordetella pertussis))的某些微生物感染、由血小板聚集引起的血栓、生殖病症(例如子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征、先兆子痫、功能失调性子宫出血或月经过多)、急性和慢性肾病(包括增生性肾小球肾炎)、肥厚性瘢痕形成、内毒素休克和真菌感染、家族性腺瘤息肉病、骨髓增生异常综合症、再生障碍性贫血、缺血性损伤、肺、肾或肝的纤维化、婴儿肥厚性幽门狭窄、尿路阻塞综合症、银屑病关节炎。
此类抗体缀合物的施用方法包括但不限于肠胃外(例如，静脉内)施用，例如以推注形式注射或在一段时间内连续输注、口服施用、肌内施用、瘤内施用、肌内施用、腹膜内施用、脑脊髓内施用、皮下施用、关节内施用、滑膜内施用、淋巴结注射或鞘内施用。
为治疗疾病，本发明的抗体缀合物的适当剂量取决于多种因素，如待治疗疾病的类型、疾病的严重程度和过程、疾病的应答性、既往疗法、患者临床史等。抗体缀合物可以一次性或经一系列治疗施用，持续几日至几个月或直至实现治愈或实现疾病状态的减轻(例如，肿瘤大小减小)。最佳给药方案可以从测量患者体内的药物累积量计算出并且将根据具体抗体缀合物的相对效力变化。在一些实施例中，剂量为从0.01mg至20mg(例如，0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg)/kg体重，并且可以每天、每周、每月或每年给予一次或多次。在某些实施例中，将本发明的抗体缀合物每两周一次或每三周一次给予。在某些实施例中，将本发明的抗体缀合物仅给予一次。治疗医师可以基于药物在体液或组织中的所测停留时间和浓度，估计重复给药率。
组合疗法
在某些情况下，可以将本发明的抗体缀合物与其他治疗剂(如其他抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、止痛剂、细胞保护剂、及其组合)组合。
考虑用于组合疗法的一般化疗药剂包括阿那曲唑比卡鲁胺硫酸博莱霉素
Figure BDA0002340450700005573
白消安
Figure BDA0002340450700005574
白消安注射液
Figure BDA0002340450700005575
卡培他滨
Figure BDA0002340450700005576
N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂
Figure BDA0002340450700005577
卡莫司汀苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨
Figure BDA00023404507000055711
环磷酰胺(
Figure BDA00023404507000055712
或
Figure BDA00023404507000055713
)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷
Figure BDA00023404507000055714
阿糖胞苷脂质体注射液
Figure BDA00023404507000055715
达卡巴嗪
Figure BDA00023404507000055716
更生霉素(放线菌素D、Cosmegan)、盐酸柔红霉素
Figure BDA00023404507000055717
柠檬酸柔红霉素脂质体注射液
Figure BDA00023404507000055718
地塞米松、多西他赛
Figure BDA00023404507000055719
盐酸多柔比星
Figure BDA00023404507000055720
依托泊苷
Figure BDA00023404507000055721
磷酸氟达拉滨
Figure BDA00023404507000055722
5-氟尿嘧啶
Figure BDA00023404507000055723
Figure BDA00023404507000055724
氟他胺
Figure BDA00023404507000055725
tezacitibine、吉西他滨(二氟脱氧胞苷(difluorodeoxycitidine))、羟基脲
Figure BDA00023404507000055726
伊达比星
Figure BDA00023404507000055727
异环磷酰胺
Figure BDA00023404507000055728
伊立替康
Figure BDA00023404507000055729
L-天冬酰胺酶
Figure BDA00023404507000055730
甲酰四氢叶酸钙、美法仑
Figure BDA00023404507000055731
6-巯基嘌呤
Figure BDA00023404507000055732
甲氨蝶呤
Figure BDA00023404507000055733
米托蒽醌(mitoxantrone)
Figure BDA00023404507000055734
吉妥单抗(mylotarg)、紫杉醇
Figure BDA00023404507000055735
phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、喷司他丁、polifeprosan 20共卡莫司汀植入物
Figure BDA00023404507000055736
柠檬酸它莫西芬
Figure BDA00023404507000055737
替尼泊苷
Figure BDA00023404507000055738
6-硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、替拉扎明(tirapazamine)
Figure BDA0002340450700005581
注射用托泊替康盐酸盐
Figure BDA0002340450700005582
长春花碱
Figure BDA0002340450700005583
长春新碱
Figure BDA0002340450700005584
长春瑞滨
Figure BDA0002340450700005585
表柔比星
Figure BDA0002340450700005586
奥沙利铂
Figure BDA0002340450700005587
依西美坦
Figure BDA0002340450700005588
来曲唑
Figure BDA0002340450700005589
和氟维司群
Figure BDA00023404507000055810
如本文所用，术语“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合、或用于组合施用的非固定组合或成套药盒，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分别施用，特别地其中这些时间间隔允许组合配偶体显示合作性例如协同效应。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本披露中描述的治疗性病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖在多个容器中或在每种活性成分的独立容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共同施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释到所希望的剂量。此外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以依序方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益作用。
组合疗法可以提供“协同”并且证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所实现的效应大于由分别使用这些化合物所产生的效应的总和。当将活性成分为下述情形时可以获得协同效应：(1)共同配制并以组合的单位剂量配制品的形式同时施用或递送；(2)以单独配制品的形式交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案进行。当以交替疗法递送时，可以在依序(例如通过在单独注射器中不同的注射)施用或递送化合物时获得协同效应。通常，在交替疗法期间，将有效剂量的每种活性成分依序地即顺次地施用，而在组合疗法中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。
在一个实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法是通过向对其有需要的受试者施用与一种或多种其他抗HER2抗体(例如上述曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、玛格妥昔单抗或HT-19)或与其他抗HER2缀合物(例如阿多-曲妥珠单抗恩他新(也称为
Figure BDA0002340450700005591
或T-DM1)组合的本发明的抗体缀合物。
在一个实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法是通过向对其有需要的受试者施用与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂(包括但不限于EGFR抑制剂、Her3抑制剂、IGFR抑制剂和Met抑制剂)组合的本发明的抗体缀合物。
例如，酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于盐酸埃罗替尼(erlotinib)
Figure BDA0002340450700005592
利尼法尼(Linifanib)(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869，可购自基因泰克公司(Genentech))；苹果酸舒尼替尼
Figure BDA0002340450700005593
柏舒替尼(Bosutinib)(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也称为SKI-606，并且描述于美国专利号6,780,996中)；达沙替尼
Figure BDA0002340450700005594
帕唑帕尼索拉非尼
Figure BDA0002340450700005596
凡德他尼(ZD6474)；和伊马替尼或甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0002340450700005597
和
Figure BDA0002340450700005598
)。
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂包括但不限于盐酸埃罗替尼(erlotinib)
Figure BDA0002340450700005599
吉非替尼
Figure BDA00023404507000055910
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3”S”)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，
Figure BDA00023404507000055911
)；凡德他尼(Vandetanib)
Figure BDA00023404507000055912
拉帕替尼
Figure BDA00023404507000055913
(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；二盐酸卡奈替尼(CI-1033)；6-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE788，CAS 497839-62-0)；木利替尼(Mubritinib)(TAK165)；培立替尼(EKB569)；阿法替尼(Afatinib)
Figure BDA00023404507000055914
来那替尼(Neratinib)(HKI-272)；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-吗啉基甲酯(BMS599626)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氢-2-甲基环戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS781613-23-8)；和4-[4-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚(PKI166，CAS187724-61-4)。
EGFR抗体包括但不限于西妥昔单抗
Figure BDA0002340450700005601
帕尼单抗
Figure BDA0002340450700005602
马妥珠单抗(EMD-72000)；尼妥珠单抗(Nimotuzumab)(hR3)；扎妥木单抗(Zalutumumab)；TheraCIM h-R3；MDX0447(CAS 339151-96-1)；和ch806(mAb-806，CAS 946414-09-1)。
其他HER2抑制剂包括但不限于来那替尼(Neratinib)(HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，并且描述于PCT公开号WO05/028443)；拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼
Figure BDA0002340450700005603
(3R,4R)-4- 氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(BIBW-2992，CAS850140-72-6)；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸、(3S)-3-吗啉基甲酯(BMS 599626，CAS 714971-09-2)；二盐酸卡奈替尼(PD183805或CI-1033)；和N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氢-2-甲基环戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)。
HER3抑制剂包括但不限于LJM716、MM-121、AMG-888、RG7116、REGN-1400、AV-203、MP-RM-1、MM-111、和MEHD-7945A。
MET抑制剂包括但不限于卡博替尼(Cabozantinib)(XL184，CAS 849217-68-1)；氟列替布(Foretinib)(GSK1363089，以前称为XL880，CAS 849217-64-7)；替万替尼(Tivantinib)(ARQ197，CAS 1000873-98-2)；1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(AMG458)；克唑替尼(
Figure BDA0002340450700005604
PF-02341066)；(3Z)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(SU11271)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(SU11274)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-{[3,5-二甲基-4-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-基]亚甲基}-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(SU11606)；6-[二氟[6-(1-甲基-1H吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基]-喹啉(JNJ38877605，CAS 943540-75-8)；2-[4-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇(PF04217903，CAS 956905-27-4)；N-((2R)-1,4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚并[1,2-b]吡啶-7-基]磺酰胺(MK2461，CAS 917879-39-1)；6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪3-基]硫代]-喹啉(SGX523，CAS 1022150-57-7)；和(3Z)-5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺酰基]-3-[[3,5-二甲基-4-[[(2R)-2-(1-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-1H-吡咯-2-基]亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(PHA665752，CAS 477575-56-7)。
IGFR抑制剂包括但不限于BMS-754807、XL-228、OSI-906、GSK0904529A、A-928605、AXL1717、KW-2450、MK0646、AMG479、IMCA12、MEDI-573、和BI836845。参见例如，Yee,JNCI[国家癌症研究所杂志],104；975(2012)的综述。
在另一个实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法是通过向对其有需要的受试者施用与一种或多种增殖信号传导途径抑制剂(包括但不限于MEK抑制剂、BRAF抑制剂、PI3K/Akt抑制剂、SHP2抑制剂，以及mTOR抑制剂和CDK抑制剂)组合的本发明的抗体缀合物。
例如，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂包括但不限于XL-518(也称为GDC-0973、Cas号1029872-29-4，可从ACC集团(ACC Corp.)获得)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称为CI-1040或PD184352，并描述于PCT公开号WO2000035436)；N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称为PD0325901，并描述于PCT公开号WO 2002006213)；2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-丁二腈(也称为U0126，并描述于美国专利号2,779,780)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-环丙烷磺酰胺(也称为RDEA119或BAY869766，并描述于PCT公开号WO 2007014011)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-苯并氧杂环四癸炔-1,7(8H)-二酮](也称为E6201，并描述于PCT公开号WO 2003076424)；2'-氨基-3'-甲氧基黄酮(也称为PD98059，可从德国比亚芬股份有限公司(Biaffin GmbH&Co.,KG)获得)；威罗菲尼(PLX-4032，CAS 918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；匹玛舍替(Pimasertib)(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；和二甲亚砜曲美替尼(GSK-1120212，CAS1204531-25-80)。
BRAF抑制剂包括但不限于威罗菲尼(或
Figure BDA0002340450700005621
)、GDC-0879、PLX-4720(可从赛门斯公司(Symansis)获得)、达拉菲尼(或GSK2118436)、LGX 818、CEP-32496、UI-152、RAF265、瑞戈非尼(Regorafenib)(BAY 73-4506)、CCT239065、或索拉非尼(或甲苯磺酸索拉非尼或
Figure BDA0002340450700005622
)或伊匹单抗(ipilimumab)(或MDX-010、MDX-101、或Yervoy)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂包括但不限于4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC0941、RG7321、GNE0941、皮特里昔布(Pictrelisib)、或匹替利司(Pictilisib)；并描述于PCT公开号WO09/036082和WO 09/055730)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也称为BEZ 235或NVP-BEZ 235，并且描述于PCT公开号WO 06/122806)；4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(也称为BKM120或NVP-BKM120，并且描述于PCT公开号WO 2007/084786)；托扎舍替(Tozasertib)(VX680或MK-0457，CAS 639089-54-6)；(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(GSK1059615，CAS 958852-01-2)；(1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(乙酰基氧基)-1-[(二-2-丙烯基氨基)亚甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氢-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a,6a-二甲基环戊[5,6]萘并[1,2-c]吡喃-2,7,10(1H)-三酮(PX866，CAS 502632-66-8)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色原烯-4-酮(LY294002，CAS 154447-36-6)；(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(也称为BYL719或阿培利司)；2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺(也称为GDC0032、RG7604、或他塞利司(Taselisib))。
mTOR抑制剂包括但不限于坦罗莫司地磷莫司(ridaforolimus)(正式地称为deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基次膦酸酯，也称为AP23573和MK8669，并描述于PCT公开号WO 03/064383)；依维莫司(
Figure BDA0002340450700005632
或RAD001)；雷帕霉素(AY22989，
Figure BDA0002340450700005633
)；塞马莫德(simapimod)(CAS 164301-51-3)；(5-{2,4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-氨基-8-[反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS 1013101-36-4)；和N2-[1,4-二氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰L-丝氨酸-(SEQID NO:932)，内盐(SF1126，CAS 936487-67-1)。
CDK抑制剂包括但不限于帕柏西利(也称为PD-0332991，
Figure BDA0002340450700005634
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)。
在又另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种促凋亡剂组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法，所述一种或多种促凋亡剂包括但不限于IAP抑制剂、BCL2抑制剂、MCL1抑制剂、TRAIL剂、CHK抑制剂。
例如，IAP抑制剂包括但不限于LCL161、GDC-0917、AEG-35156、AT406、和TL32711。IAP抑制剂的其他实例包括但不限于WO 04/005284、WO 04/007529、WO 05/097791、WO 05/069894、WO 05/069888、WO 05/094818、US 2006/0014700、US 2006/0025347、WO 06/069063、WO 06/010118、WO 06/017295、和WO 08/134679(所有这些文献都通过引用并入本文)中披露的那些。
BCL-2抑制剂包括但不限于4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也称为ABT-263，并描述于PCT公开号WO 09/155386)；四制癌素A；抗霉素；棉酚((-)BL-193)；奥巴妥拉(Obatoclax)；乙基-2-氨基-6-环戊基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4H色酮-3-甲酸酯(HA14-1)；奥利默森(Oblimersen)(G3139，
Figure BDA0002340450700005641
)；Bak BH3肽；(-)-棉酚乙酸(AT-101)；4-[4-[(4'-氯[1,1'-联苯基]-2-基)甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-苯甲酰胺(ABT-737，CAS 852808-04-9)；和那维托克莱克斯(Navitoclax)(ABT-263，CAS 923564-51-6)。
促凋亡受体激动剂(PARA)包括DR4(TRAILR1)和DR5(TRAILR2)，包括但不限于杜拉乐明(Dulanermin)(AMG-951，RhApo2L/TRAIL)；玛帕妥木单抗(Mapatumumab)(HRS-ETR1，CAS 658052-09-6)；来沙木单抗(Lexatumumab)(HGS-ETR2，CAS 845816-02-6)；Apomab西他土珠(Conatumumab)(AMG655，CAS 896731-82-1)；和替加妥珠单抗(Tigatuzumab)(CS1008，CAS 946415-34-5，可从第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)获得)。
检查点激酶(CHK)抑制剂包括但不限于7-羟基星形孢菌素(UCN-01)；6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(SCH900776，CAS891494-63-6)；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-羧酸N-[(S)-哌啶-3-基]酰胺(AZD7762，CAS860352-01-8)；4-[((3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(CHIR 124，CAS 405168-58-3)；7-氨基更生霉素(7-AAD)、Isogranulatimide、debromohymenialdisine；N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉基甲氧基]-苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲(LY2603618，CAS 911222-45-2)；萝卜硫素(CAS4478-93-7、4-甲基亚磺酰基丁基异硫氰酸盐)；9,10,11,12-四氢-9,12-环氧-1H-二吲哚[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮芳辛-1,3(2H)-二酮(SB-218078，CAS 135897-06-2)；和TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL(SEQ ID NO:929))、和CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)。
在另外的实施例中，本发明提供了一种通过向对其有需要的受试者施用与一种或多种免疫调节剂(例如共刺激分子的激活剂或免疫检查点分子的抑制剂中一者或多者)组合的本发明的抗体缀合物来治疗或预防癌症的方法。
在某些实施例中，所述免疫调节剂是共刺激分子的激活剂。在一个实施例中，共刺激分子的激动剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段、或可溶性融合物)。
GITR激动剂
在某些实施例中，共刺激分子的激动剂是GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂是GWN323(诺华公司(NVS))、BMS-986156、MK-4166或MK-1248(默克公司(Merck))、TRX518(利普治疗公司(Leap Therapeutics))、INCAGN1876(因赛特公司(Incyte)/艾吉纳斯公司(Agenus))、AMG 228(美商安进公司(Amgen))或INBRX-110(印希彼公司(Inhibrx))。
示例性GITR激动剂
在一个实施例中，所述GITR激动剂是抗GITR抗体分子。在一个实施例中，所述GITR激动剂是抗GITR抗体分子，如题为“Compositions and Methods of Use for AugmentedImmune Response and Cancer Therapy[用于增强免疫应答和癌症治疗的组合物和方法]”的2016年4月14日公布的WO 2016/057846(将其通过引用以其全文并入)中所述的。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，所述重链和轻链可变区包含表14(例如，来自表14中披露的MAB7的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表14中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，CDR根据卡巴特(Kabat)定义(例如，如表14中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据乔西亚(Chothia)定义(例如，如表14中所列出的)。在一个实施例中，相对于表14中所示的氨基酸序列，或由表14中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一种或多种(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:909的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:911的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:913的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:914的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:916的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:918的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表14中。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:901的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:901具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:902的氨基酸序列、或与SEQID NO:902具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:901的氨基酸序列的VH和含有SEQ IDNO:902的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:905的核苷酸序列、或与SEQID NO:905具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:906的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:906具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含由SEQ ID NO:905的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:906的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:903的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:903具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:904的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:904具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:903的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:904的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:907的核苷酸序列、或与SEQID NO:907具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:908的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:908具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含由SEQ ID NO:907的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:908的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在WO 2016/057846(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表14：示例性抗GITR抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002340450700005671
Figure BDA0002340450700005681
Figure BDA0002340450700005691
Figure BDA0002340450700005701
其他示例性GITR激动剂
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是BMS-986156(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))，也称为BMS 986156或BMS986156。BMS-986156和其他抗GITR抗体披露于例如US 9,228,016和WO 2016/196792(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下的一种或多种：BMS-986156的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，在表15中所披露的。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是MK-4166或MK-1248(默克公司)。MK-4166、MK-1248、和其他抗GITR抗体披露于例如，US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684、和Mahne等人,Cancer Res.[癌症研究]2017；77(5):1108-1118(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下中的一种或多种：MK-4166或MK-1248的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是TRX518(利普治疗公司)。TRX518和其他抗GITR抗体披露于例如US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021，以及Ponte J等人,(2010)Clinical Immunology[临床免疫学]；135:S96中，这些申请通过引用以其全文并入。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下中的一种或多种：TRX518的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是INCAGN1876(因赛特公司/艾吉纳斯公司)。INCAGN1876和其他抗GITR抗体披露于例如US 2015/0368349和WO 2015/184099(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下中的一种或多种：INCAGN1876的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是AMG 228(美商安进公司)。AMG 228和其他抗GITR抗体披露于例如US 9,464,139和WO 2015/031667(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下的一种或多种：AMG 228的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是INBRX-110(印希彼公司)。INBRX-110和其他抗GITR抗体披露于例如US 2017/0022284和WO 2017/015623(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述GITR激动剂包含以下中的一种或多种：INBRX-110的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述GITR激动剂(例如，融合蛋白)是MEDI1873(英商梅迪缪思有限公司(MedImmune))，也称为MEDI1873。MEDI 1873和其他GITR激动剂披露于例如US 2017/0073386、WO 2017/025610，以及Ross等人,Cancer Res[癌症研究]2016；76(14增刊):摘要nr 561(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述GITR激动剂包含MEDI 1873的IgG Fc结构域、功能性多聚化结构域、和糖皮质激素诱导的TNF受体配体(GITRL)的受体结合结构域中的一种或多种。
另外的已知GITR激动剂(例如，抗GITR抗体)包括例如在WO 2016/054638(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体是与本文所述的抗GITR抗体之一竞争与GITR上的相同表位结合和/或结合至GITR上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，所述GITR激动剂是激活GITR信号传导途径的肽。在一个实施例中，所述GITR激动剂是与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的免疫黏附素结合片段(例如，包含GITRL的细胞外或GITR的结合部分的免疫黏附素结合片段)。
表15：其他示例性抗GITR抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0002340450700005731
在某些实施例中，所述免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂。在一个实施例中，所述免疫调节剂是PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。在一个实施例中，免疫检查点分子的抑制剂抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4、或其任何组合。术语“抑制”或“抑制剂”包括给定分子(例如免疫检查点抑制剂)的某些参数(例如活性)的降低。例如，所述术语包括至少5％、10％、20％、30％、40％、50％或更多的活性(例如PD-1或PD-L1活性)的抑制。因此，抑制不必是100％。
抑制性分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白水平进行。在一些实施例中，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于对抑制性分子的表达进行抑制。在其他实施例中，抑制信号的抑制剂是多肽，例如，可溶性配体(例如，PD-1-Ig或CTLA-4Ig)或与抑制性分子结合的抗体或其抗原结合片段；例如，与PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ、或其组合结合的抗体或其片段(在本文中也称为“抗体分子”)。
在一个实施例中，所述抗体分子是完全抗体或其片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv、或单链Fv片段(scFv))。在又其他实施例中，所述抗体分子具有重链恒定区(Fc)，所述重链恒定区选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、和IgE的重链恒定区；特别地，选自例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4的重链恒定区，更特别地，IgG1或IgG4(例如，人IgG1或IgG4)的重链恒定区。在一个实施例中，所述重链恒定区是人IgG1或人IgG4。在一个实施例中，将恒定区改变(例如突变)以修饰抗体分子的特性(例如，以增加或减少Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应细胞功能、或补体功能中的一种或多种)。
在某些实施例中，所述抗体分子处于双特异性或多特异性抗体分子的形式。在一个实施例中，双特异性抗体分子具有针对PD-1或PD-L1的第一结合特异性，和第二结合特异性，例如针对TIM-3、LAG-3、或PD-L2的第二结合特异性。在一个实施例中，所述双特异性抗体分子与PD-1或PD-L1和TIM-3结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与PD-1或PD-L1和LAG-3结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与PD-1和PD-L1结合。在又另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与PD-1和PD-L2结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与TIM-3和LAG-3结合。上述分子的任何组合可以在多特异性抗体分子(例如，包含针对PD-1或PD-1的第一结合特异性，以及针对TIM-3、LAG-3、或PD-L2中的两种或更多种的第二和第三结合特异性的三特异性抗体)中制备。
在某些实施例中，所述免疫调节剂是PD-1(例如，人PD-1)的抑制剂。在另一个实施例中，所述免疫调节剂是PD-L1(例如，人PD-L1)的抑制剂。在一个实施例中，PD-1或PD-L1的抑制剂是PD-1或PD-L1的抗体分子。PD-1或PD-L1抑制剂可以单独施用、或与其他免疫调节剂组合施用，例如与LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制剂组合施用。在示例性实施例中，将PD-1或PD-L1的抑制剂(例如，抗PD-1或PD-L1抗体分子)与LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体分子)组合施用。在另一个实施例中，将PD-1或PD-L1的抑制剂(例如，抗PD-1或PD-L1抗体分子)与TIM-3抑制剂(例如，抗TIM-3抗体分子)组合施用。在又其他实施例中，将PD-1或PD-L1的抑制剂(例如，抗PD-1抗体分子)与LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体分子)和TIM-3抑制剂(例如，抗TIM-3抗体分子)组合施用。
免疫调节剂与PD-1抑制剂(例如，PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR中一者或多者)的其他组合还处于本发明范围内。本领域已知的或本文披露的任何抗体分子均可用于上述检查点分子抑制剂的组合中。
PD-1抑制剂
在一些实施例中，将本发明的抗体缀合物与PD-1抑制剂组合施用。在一些实施例中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华公司)、纳武单抗(百时美施贵宝公司)、帕姆单抗(默克公司(Merck&Co))、匹地利珠单抗(治疗科技公司(CureTech))、MEDI0680(英商梅迪缪思有限公司)、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(泰萨罗公司(Tesaro))、PF-06801591(辉瑞公司(Pfizer))、BGB-A317(百济神州公司(Beigene))、BGB-108(百济神州公司)、INCSHR1210(因赛特公司)、或AMP-224(安普利公司(Amplimmun))。
示例性PD-1抑制剂
在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体分子。在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体分子，如题为“PD-1的抗体分子及其用途”的2015年7月30日公布的US2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中所述的。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，所述重链和轻链可变区包含表16(例如，来自表16中披露的BAP049-克隆-E或BAP049-克隆-B的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列，或由表16中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特定义(例如，如表16中所列出的)。在一些实施例中，这些CDR根据乔西亚定义(例如，如表16中所列出的)。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特和乔西亚二者的组合CDR定义(例如，如表16中所列出的)。在一个实施例中，VH CDR1的卡巴特和乔西亚CDR的组合包含氨基酸序列GYTFTTYWMH(SEQ ID NO:541)。在一个实施例中，相对于表16中所示的氨基酸序列，或由表16中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:501的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:502的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:503的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:510的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:511的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:512的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表16中。
在一个实施例中，抗体分子包含：含有由SEQ ID NO:524的核苷酸序列编码的VHCDR1、由SEQ ID NO:525的核苷酸序列编码的VHCDR2、和由SEQ ID NO:526的核苷酸序列编码的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO:529的核苷酸序列编码的VLCDR1、由SEQ ID NO:530的核苷酸序列编码的VLCDR2、和由SEQ ID NO:531的核苷酸序列编码的VLCDR3的VL，各自披露于表16中。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:506的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:506具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:520的氨基酸序列、或与SEQID NO:520具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:516的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:516具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:506的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:520的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:506的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:516的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:507的核苷酸序列、或与SEQID NO:507具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:521或517的核苷酸序列，或与SEQ ID NO:521或517具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:507的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:521或517的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:508的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:508具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:522的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:522具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:518的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:518具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:508的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:522的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:508的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:518的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:509的核苷酸序列、或与SEQID NO:509具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:523或519的核苷酸序列，或与SEQ ID NO:523或519具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:509的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:523或519的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表16.示例性抗PD-1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002340450700005771
Figure BDA0002340450700005781
Figure BDA0002340450700005791
Figure BDA0002340450700005801
Figure BDA0002340450700005811
Figure BDA0002340450700005821
Figure BDA0002340450700005831
其他示例性PD-1抑制剂
在一些实施例中，抗PD-1抗体是纳武单抗(CAS登记号：946414-94-4)。纳武单抗的替代性名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或
Figure BDA0002340450700005832
纳武单抗是特异性阻断PD1的完全人IgG4单克隆抗体。纳武单抗(克隆5C4)和特异性结合PD1的其他人单克隆抗体披露于美国专利号8,008,449和PCT公开号WO2006/121168(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：纳武单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表17中所披露的。
在其他实施例中，所述抗PD-1抗体是帕姆单抗。帕姆单抗(pembrolizumab)(商品名KEYTRUDA，以前称为Lambrolizumab，也称为Merck 3745、MK-3475或SCH-900475)是与PD1结合的人源化IgG4单克隆抗体。帕姆单抗例如披露于Hamid,O.等人(2013)New EnglandJournal of Medicine[新英格兰医学期刊]369(2):134-44,PCT公开号WO 2009/114335，以及美国专利号8,354,509(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：帕姆单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表17中所披露的。
在一些实施例中，所述抗PD-1抗体是匹地利珠单抗。匹地利珠单抗(CT-011；治疗科技公司(Cure Tech))是与PD1结合的人源化IgG1k单克隆抗体。匹地利珠单抗和其他人源化抗PD-1单克隆抗体披露于PCT公开号WO 2009/101611(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：匹地利珠单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表17中所披露的。
其他抗PD1抗体披露于美国专利号8,609,089、美国公开号2010028330、和/或美国公开号20120114649(将其通过引用以其全文并入)中。其他抗PD1抗体包括AMP 514(安普利公司)。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是MEDI0680(英商梅迪缪思有限公司)，也称为AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗体披露于US 9,205,148和WO 2012/145493(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：MEDI0680的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是REGN2810(再生元公司)。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：REGN2810的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是PF-06801591(辉瑞公司)。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：PF-06801591的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是BGB-A317或BGB-108(百济神州公司)。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：BGB-A317、或BGB-108的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是INCSHR1210(因赛特公司)，也称为INCSHR01210或SHR-1210。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：INCSHR1210的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是TSR-042(泰萨罗公司)，也称为ANB011。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：TSR-042的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗PD-1抗体包括描述于例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727(将其通过引用以其全文并入)。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体是与本文所述的抗PD-1抗体之一竞争PD-1上的相同表位结合和/或结合至PD-1上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，PD-1抑制剂是例如如US 8,907,053(将其通过引用以其全文并入)中所述的抑制PD-1信号传导途径的肽。在一些实施例中，PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如包含融合到恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施例中，所述PD-1抑制剂是AMP-224(B7-DCIg(安普利公司)，例如，披露于WO 2010/027827和WO 2011/066342(通过引用以其全文并入)中。
表17.其他示例性抗PD-1抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0002340450700005851
Figure BDA0002340450700005861
PD-L1抑制剂
在某些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施例中，将本发明的抗体缀合物与PD-L1抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述PD-L1抑制剂选自FAZ053(诺华公司)、阿特珠单抗(atezolizumab)(基因泰克公司/罗氏公司(Roche))、阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司(Merck Serono)和辉瑞公司)、度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司(AstraZeneca))或BMS-936559(百时美施贵宝公司)。
示例性PD-L1抑制剂
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子。在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子，如题为“PD-L1的抗体分子及其用途”的2016年4月21日公开的US 2016/0108123(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，所述重链和轻链可变区包含表18(例如，来自表18中披露的BAP058-克隆O、或BAP058-克隆N的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表18中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特定义(例如，如表18中所列出的)。在一些实施例中，这些CDR根据乔西亚定义(例如，如表18中所列出的)。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特和乔西亚二者的组合CDR定义(例如，如表18中所列出的)。在一个实施例中，VH CDR1的卡巴特和乔西亚CDR的组合包含氨基酸序列GYTFTSYWMY(SEQ ID NO:647)。在一个实施例中，相对于表18中所示的氨基酸序列，或由表18中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:601的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:602的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:603的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:609的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:610的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:611的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表18中。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有由SEQ ID NO:628的核苷酸序列编码的VHCDR1、由SEQ ID NO:629的核苷酸序列编码的VHCDR2、和由SEQ ID NO:630的核苷酸序列编码的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO:633的核苷酸序列编码的VLCDR1、由SEQ ID NO:634的核苷酸序列编码的VLCDR2、和由SEQ ID NO:635的核苷酸序列编码的VLCDR3的VL，各自披露于表18中。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:606的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:606具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:616的氨基酸序列、或与SEQID NO:85具有至少616％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:620的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:620具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:624的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:85具有至少624％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:606的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:616的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:620的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:624的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:607的核苷酸序列、或与SEQID NO:607具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:617的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:617具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:621的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:621具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:625的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:625具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含由SEQ IDNO:607的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:617的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含由SEQ ID NO:621的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:625的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:608的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:608具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:618的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:618具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:622的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:622具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:626的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:626具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:608的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:618的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:622的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:626的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:615的核苷酸序列、或与SEQID NO:615具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:619的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:619具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:623的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:623具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:627的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:627具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含由SEQ ID NO:615的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:619的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含由SEQ ID NO:623的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:627的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US2016/0108123(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表18.示例性抗PD-L1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002340450700005901
Figure BDA0002340450700005941
Figure BDA0002340450700005951
Figure BDA0002340450700005961
其他示例性PD-L1抑制剂
在一些实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施例中，所述抗PD-L1抑制剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、或MDX-1105MSB-0010718C(也称为A09-246-2)，披露于例如WO 2013/0179174中，并且具有本文披露的序列(或与其基本上相同或相似的序列，例如与指定序列具有至少85％、90％、95％、或更高同一性的序列)。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是MDX-1105。MDX-1105(也称为BMS-936559)是抗PD-L1抗体，描述于PCT公开号WO 2007/005874中。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是YW243.55.S70。所述YW243.55.S70抗体是抗PD-L1，描述于PCT公开号WO 2010/077634中。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是MDPL3280A(基因泰克公司/罗氏公司)，也称为阿特珠单抗、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQTM。MDPL3280A是与PD-L1结合的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和针对PD-L1的其他人单克隆抗体披露于美国专利号：7,943,743和美国公开号：20120039906(将其通过引用以其全文并入)。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一种或多种：阿特珠单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表19中所披露的。
在其他实施例中，所述PD-L2抑制剂是AMP-224。AMP-224是PD-L2 Fc融合可溶性受体，其阻断PD1和B7-H1之间的相互作用(B7-DCIg；安普利公司；例如，披露于PCT公开号WO2010/027827和WO 2011/066342中)。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司和辉瑞公司)，也称为MSB0010718C。阿维鲁单抗和其他抗PD-L1抗体披露于WO 2013/079174(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一种或多种：阿维鲁单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表19中所披露的。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司)，也称为MEDI4736。度伐鲁单抗和其他抗PD-L1抗体披露于US 8,779,108(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一种或多种：度伐鲁单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表19中所披露的。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是BMS-936559(百时美施贵宝公司)，也称为MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗体披露于US 7,943,743和WO 2015/081158(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一种或多种：BMS-936559的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表19中所披露的。
其他已知的抗PD-L1抗体包括描述于例如以下中的那些：WO 2015/181342、WO2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082(将其通过引用以其全文并入)。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体是与本文所述的抗PD-L1抗体之一竞争与PD-L1上的相同表位结合和/或结合至PD-L1上的相同表位的抗体。
表19.其他示例性抗PD-L1抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0002340450700005981
Figure BDA0002340450700005991
LAG-3抑制剂
在某些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG-3的抑制剂。在一些实施例中，将本发明的抗体缀合物与LAG-3抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述LAG-3抑制剂选自LAG525(诺华公司)、BMS-986016(百时美施贵宝公司)或TSR-033(泰萨罗公司)。
示例性LAG-3抑制剂
在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子。在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子，如题为“LAG-3的抗体分子及其用途”的2015年9月17日公开的US 2015/0259420(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，所述重链和轻链可变区包含表20(例如，来自表20中披露的BAP050-克隆I、或BAP050-克隆J的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表20中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特定义(例如，如表20中所列出的)。在一些实施例中，这些CDR根据乔西亚定义(例如，如表20中所列出的)。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特和乔西亚二者的组合CDR定义(例如，如表20中所列出的)。在一个实施例中，VH CDR1的卡巴特和乔西亚CDR的组合包含氨基酸序列GFTLTNYGMN(SEQ ID NO:766)。在一个实施例中，相对于表20中所示的氨基酸序列，或由表20中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:701的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:702的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:703的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:710的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:711的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:712的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表20中。
在一个实施例中，抗LAG-3抗体分子包含：VH，所述VH含有由SEQ ID NO:736或737的核苷酸序列编码的VHCDR1、由SEQ ID NO:738或739的核苷酸序列编码的VHCDR2、和由SEQID NO:740或741的核苷酸序列编码的VHCDR3；以及VL，所述VL含有由SEQ ID NO:746或747的核苷酸序列编码的VLCDR1、由SEQ ID NO:748或749的核苷酸序列编码的VLCDR2、和由SEQID NO:750或751的核苷酸序列编码的VLCDR3，这些序列各自披露于表20中。在一个实施例中，抗LAG-3抗体分子包含：VH，所述VH含有由SEQ ID NO:758或737的核苷酸序列编码的VHCDR1、由SEQ ID NO:759或739的核苷酸序列编码的VHCDR2、和由SEQ ID NO:760或741的核苷酸序列编码的VHCDR3；以及VL，所述VL含有由SEQ ID NO:746或747的核苷酸序列编码的VLCDR1、由SEQ ID NO:748或749的核苷酸序列编码的VLCDR2、和由SEQ ID NO:750或751的核苷酸序列编码的VLCDR3，这些序列各自披露于表20中。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:706的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:706具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:718的氨基酸序列、或与SEQID NO:718具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:724的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:724具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:730的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:730具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:706的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:718的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:724的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:730的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:707或708的核苷酸序列，或与SEQ ID NO:707或708具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:719或720的核苷酸序列，或与SEQID NO:719或720具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:725或726的核苷酸序列，或与SEQ IDNO:725或726具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:731或732的核苷酸序列，或与SEQ ID NO:731或732具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:707或708的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:719或720的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:725或726的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:731或732的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:709的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:709具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:721的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:721具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:727的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:727具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:733的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:733具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:709的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:721的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:727的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:733的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:716或717的核苷酸序列，或与SEQ ID NO:716或717具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:722或723的核苷酸序列，或与SEQID NO:722或723具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:728或729的核苷酸序列，或与SEQID NO:728或729具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:734或735的核苷酸序列，或与SEQID NO:734或735具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:716或717的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:722或723的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ IDNO:728或729的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:734或735的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US2015/0259420(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表20.示例性抗LAG-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002340450700006021
Figure BDA0002340450700006041
Figure BDA0002340450700006051
Figure BDA0002340450700006071
Figure BDA0002340450700006081
Figure BDA0002340450700006091
Figure BDA0002340450700006101
Figure BDA0002340450700006121
其他示例性LAG-3抑制剂
在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子。在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是BMS-986016(百时美施贵宝公司)，也称为BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗体披露于WO 2015/116539和US 9,505,839(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下中的一种或多种：BMS-986016的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表11中所披露的。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是TSR-033(泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下的一种或多种：TSR-033的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是IMP731或GSK2831781(GSK公司和普瑞马生物医药公司(Prima BioMed))。IMP731和其他抗LAG-3抗体披露于WO 2008/132601和US9,244,059(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下的一种或多种：IMP731的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，在表11中所披露的。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下中的一种或多种：GSK2831781的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是IMP761(普瑞马生物医药公司)。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下的一种或多种：IMP761的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗LAG-3抗体包括在例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体是与本文所述的抗LAG-3抗体之一竞争与LAG-3上的相同表位结合和/或结合至LAG-3上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抑制剂是可溶性LAG-3蛋白，例如，IMP321(普瑞马生物医药公司)，例如，如WO 2009/044273(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
表11.其他示例性抗LAG-3抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0002340450700006131
Figure BDA0002340450700006141
TIM-3抑制剂
在某些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是TIM-3的抑制剂。在一些实施例中，将本发明的抗体缀合物与TIM-3抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述TIM-3抑制剂是MGB453(诺华公司)或TSR-022(泰萨罗公司)。
示例性TIM-3抑制剂
在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子。在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子，如题为“TIM-3的抗体分子及其用途”的2015年8月6日公开的US 2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，所述重链和轻链可变区包含表12(例如，来自表12中披露的ABTIM3-hum11、或ABTIM3-hum03的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表12中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特定义(例如，如表12中所列出的)。在一些实施例中，这些CDR根据乔西亚定义(例如，如表12中所列出的)。在一个实施例中，相对于表12中所示的氨基酸序列，或由表12中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:802的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表12中。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:820的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表12中。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:806的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:806具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列、或与SEQID NO:816具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:822的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:822具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:826的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:826具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:806的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:822的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:826的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:807的核苷酸序列、或与SEQID NO:807具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:817的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:817具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:823的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:823具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:827的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:827具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含由SEQ IDNO:807的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:817的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含由SEQ ID NO:823的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:827的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:808的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:808具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:818的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:818具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:824的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:824具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:828的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:828具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:808的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:818的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:824的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:828的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:809的核苷酸序列、或与SEQID NO:809具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:819的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:819具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:825的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:825具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:829的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:829具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO:809的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:819的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO:825的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:829的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US 2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表12.示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002340450700006181
Figure BDA0002340450700006191
Figure BDA0002340450700006201
Figure BDA0002340450700006211
其他示例性TIM-3抑制剂
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBio)/泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：TSR-022的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：APE5137、或APE5121的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表13中所披露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗体披露于WO 2016/161270(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是抗体克隆F38-2E2。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：F38-2E2的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗TIM-3抗体包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体是与本文所述的抗TIM-3抗体之一竞争与TIM-3上的相同表位结合和/或结合至TIM-3上的相同表位的抗体。
表13.其他示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0002340450700006222
Figure BDA0002340450700006231
细胞因子
在又另一个实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法是通过向对其有需要的受试者施用与一种或多种细胞因子(包括但不限于干扰素、IL-2、IL-15、IL-7或IL21)组合的本发明的抗体缀合物。在某些实施例中，将抗体缀合物与IL-15/IL-15Ra复合物组合施用。在一些实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华公司)、ATL-803(亚拉斯托公司(Altor))或CYP0150(赛腾制药(Cytune))。
示例性IL-15/IL-15Ra复合物
在一个实施例中，所述细胞因子是与可溶形式的IL-15受体α(IL-15Ra)复合的IL-15。所述IL-15/IL-15Ra复合物可以包含共价或非共价结合至IL-15Ra的可溶形式的IL-15。在具体的实施例中，人IL-15非共价地与可溶形式的IL-15Ra结合。在特定实施例中，组合物的人IL-15包含表21中的SEQ ID NO:922的氨基酸序列或与SEQ ID NO:922具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列，并且可溶形式的人IL-15Ra包含表21中的SEQ ID NO:923的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:923具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列，如WO 2014/066527(将其通过引用以其全文并入)中所述。本文所述的分子可以通过载体、宿主细胞、和在WO 2007084342(将其通过引用以其整体并入)中所述的方法制得。
表21.示例性IL-15/IL-15Ra复合物的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002340450700006232
其他示例性IL-15/IL-15Ra复合物
在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物是ALT-803(IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性复合物))。ALT-803描述于WO 2008/143794(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表22中所披露的序列。
在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物包含与IL-15Ra的sushi结构域融合的IL-15(CYP0150，赛腾制药)。IL-15Ra的sushi结构域是指在IL-15Ra的信号肽之后的第一半胱氨酸残基处开始并且在所述信号肽之后的第四个半胱氨酸残基处结束的结构域。与IL-15Ra的sushi结构域融合的IL-15的复合物描述于WO 2007/04606和WO 2012/175222(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra sushi结构域融合物包含如在表22中所披露的序列。
表22.其他示例性IL-15/IL-15Ra复合物的氨基酸序列
Figure BDA0002340450700006241
在又另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种Toll样受体激动剂(TLR，例如TLR7、TLR8、TLR9)组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法。在一些实施例中，本发明的抗体缀合物可以与TLR7激动剂或TLR7激动剂缀合物组合使用。
在另一个实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法是通过向对其有需要的受试者施用与以下一种或多种血管生成抑制剂组合的本发明的抗体缀合物：例如贝伐单抗
Figure BDA0002340450700006251
阿西替尼
Figure BDA0002340450700006252
丙氨酸布立尼布(Brivanib alaninate)(BMS-582664，(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸)；索拉非尼
Figure BDA0002340450700006253
帕唑帕尼
Figure BDA0002340450700006254
苹果酸舒尼替尼
Figure BDA0002340450700006255
西地尼布(Cediranib)(AZD2171，CAS288383-20-1)；维加特(Vargatef)(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；氟列替布(Foretinib)(GSK1363089)；替拉替尼(Telatinib)(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；阿帕替尼(Apatinib)(YN968D1，CAS 811803-05-1)；伊马替尼(Imatinib)
Figure BDA0002340450700006256
普纳替尼(Ponatinib)(AP24534，CAS 943319-70-8)；替沃扎尼(Tivozanib)(AV951，CAS 475108-18-0)；瑞戈非尼(Regorafenib)(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；瓦他拉尼二盐酸盐(Vatalanib dihydrochloride)(PTK787，CAS 212141-51-0)；布立尼布(Brivanib)(BMS-540215，CAS 649735-46-6)；凡德他尼(
Figure BDA0002340450700006257
或AZD6474)；莫特塞尼二磷酸盐(Motesanib diphosphate)(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，描述于PCT公开号WO 02/066470中)；多韦替尼二乳酸(Dovitinib dilactic acid)(TKI258，CAS 852433-84-2)；林夫尼(Linfanib)(ABT869，CAS 796967-16-3)；卡博替尼(XL184，CAS 849217-68-1)；来他替尼(Lestaurtinib)(CAS 111358-88-4)；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫代]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(BMS38703，CAS 345627-80-7)；(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氢-2-甲基环戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺(BHG712，CAS 940310-85-0)；或阿普西柏
在另一个实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法是通过向对其有需要的受试者施用与以下一种或多种热休克蛋白抑制剂组合的本发明的抗体缀合物：例如坦螺旋霉素(17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，也称为KOS-953和17-AAG，可从西格玛公司(SIGMA)获得，并描述于美国专利号4,261,989中)；瑞他霉素(Retaspimycin)(IPI504)、加特司匹(Ganetespib)(STA-9090)；[6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]胺(BIIB021或CNF2024，CAS 848695-25-0)；反式-4-[[2-(氨基羰基)-5-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]氨基]环己基甘氨酸酯(SNX5422或PF04929113，CAS 908115-27-5)；5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-4-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺(AUY922，CAS 747412-49-3)；或17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)。
在另一个实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法是通过向对其有需要的受试者施用与一种或多种HDAC抑制剂或其他表观遗传修饰剂组合的本发明的抗体缀合物。示例性HDAC抑制剂包括但不限于伏立诺他(Voninostat)
Figure BDA0002340450700006261
洛米迪星(Romidepsin)
Figure BDA0002340450700006262
曲古抑菌素A(Treichostatin A)(TSA)；Oxamflatin；伏立诺他(Vorinostat)(
Figure BDA0002340450700006263
辛二酰苯胺异羟肟酸)；Pyroxamide(syberoyl-3-氨基吡啶酰胺异羟肟酸)；Trapoxin A(RF-1023A)；Trapoxin B(RF-10238)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-O-甲基-D-酪氨酰-L-异亮氨酰基-L-脯氨酰](Cyl-1)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-O-甲基-D-酪氨酰-L-异亮氨酰基-(2S)-2-哌啶羰基](Cyl-2)；环[L-丙氨酰-D-丙氨酰-(2S)-η-氧代-L-α-氨基环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰](HC-毒素)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-D-苯基丙氨酰-L-亮氨酰基-(2S)-2-哌啶羰基](WF-3161)；氯洁霉素(Chlamydocin)((S)-环(2-甲基丙氨酰-L-苯基丙氨酰-D-脯氨酰-η-氧代-L-α-氨基环氧乙烷辛酰基)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂(Apicidin)(环(8-氧代-L-2-氨基癸酰基-1-甲氧基-L-色氨酰基-L-异亮氨酰基-D-2-哌啶羰基)；洛米迪星(
Figure BDA0002340450700006264
FR-901228)；4-苯基丁酸酯；Spiruchostatin A；Mylproin(丙戊酸)；恩诺司他(Entinostat)(MS-275，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-氨基-甲基]-苯甲酰胺)；Depudecin(4,5:8,9-双酐-1,2,6,7,11-五脱氧-D-苏式-D-ido-十一-1,6-二烯醇)；4-(乙酰基氨基)-N-(2-氨基苯基)-苯甲酰胺(也称为CI-994)；N1-(2-氨基苯基)-N8-苯基-辛二酰胺(也称为BML-210)；4-(二甲基氨基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(也称为M344)；(E)-3-(4-(((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)(2-羟基乙基)氨基)-甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；帕比司他
Figure BDA0002340450700006271
莫诺司他(Mocetinostat)和贝利司他(也称为PXD101、或(2E)-N-羟基-3-[3-(苯基氨磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺)或西达本胺(chidamide)(也称为CS055或HBI-8000，(E)-N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)苯甲酰胺)。其他表观修饰剂包括但不限于EZH2的抑制剂(zeste同源物2的增强剂)、EED(胚胎外胚层发育)或LSD1(赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A或KDM1A)。
在又另一个实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法是通过向对其有需要的受试者施用与一种或多种吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂(例如，英多莫德(也称为NLG-8189)、α-环己基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-乙醇(也称为NLG919)或(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亚硝基亚甲基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(也称为INCB024360)组合的本发明的抗体缀合物。
在又另一个实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法是通过向对其有需要的受试者施用与一种或多种控制或治疗细胞因子释放综合征(CRS)的药剂组合的本发明的抗体缀合物。针对CRS的疗法包括但不限于IL-6抑制剂或IL-6受体(IL-6R)抑制剂(例如，托珠单抗或司妥昔单抗)、巴多昔芬、sgp130阻滞剂、血管活性药物、皮质类固醇、免疫抑制剂、组胺H2受体拮抗剂、退热药、镇痛药(例如，对乙酰氨基酚)和机械通气。CRS的示例性疗法描述于国际申请WO 2014011984中，所述文献特此通过引用并入。
托珠单抗是人源化免疫球蛋白G1κ抗人IL-6R单克隆抗体。托珠单抗阻断IL-6与可溶性和膜结合IL-6受体(IL-6R)的结合，并且由此抑制经典和反式-IL-6信号传导。在实施例中，对于成人将托珠单抗按约4-12mg/kg(例如约4-8mg/kg)的剂量施用，并且对于儿科受试者按约8-12mg/kg的剂量施用，例如在1小时内施用。
在一些实施例中，CRS治疗剂是IL-6信号传导的抑制剂，例如IL-6或IL-6受体的抑制剂。在一个实施例中，抑制剂是抗IL-6抗体，例如抗IL-6嵌合单克隆抗体(如siltuximab)。在其他实施例中，抑制剂包含能够阻断IL-6信号传导的可溶性gp130(sgp130)或其片段。在一些实施例中，sgp130或其片段融合到异源结构域，例如Fc结构域，例如为gp130-Fc融合蛋白(如FE301)。在实施例中，IL-6信号传导的抑制剂包含抗体，例如针对IL-6受体的抗体，如sarilumab、olokizumab(CDP6038)、elsilimomab、sirukumab(CNTO136)、ALD518/BMS-945429、ARGX-109、或FM101。在一些实施例中，IL-6信号传导的抑制剂包含小分子(如CPSI-2364)。
示例性血管活性药物包括但不限于血管紧张素-11、内皮素-1、α肾上腺素能激动剂、rostanoid、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素拮抗剂，inotrope(例如肾上腺素、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、麻黄碱)、血管加压剂(例如去甲肾上腺素、加压素、间羟胺、加压素、亚甲蓝)、纤维扩张剂(例如米力农、左西孟旦)、和多巴胺。
示例性血管加压剂包括但不限于去甲肾上腺素、多巴胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、和加压素。在一些实施例中，高剂量血管升压剂包括以下一种或多种：去甲肾上腺素单一疗法≥20ug/min、多巴胺单一疗法≥10ug/kg/min、去氧肾上腺素单一疗法≥200ug/min、和/或肾上腺素单一疗法≥10ug/min。在一些实施例中，如果受试者在加压素上，则高剂量血管加压剂包括当量为≥10ug/min的加压素+去甲肾上腺素，其中去甲肾上腺素当量剂量＝[去甲肾上腺素(ug/min)]+[多巴胺(ug/kg/min)/2]+[肾上腺素(ug/min)]+[去氧肾上腺素(ug/min)/10]。在一些实施例中，如果受试者在组合血管加压剂(非加压素)上，则高剂量血管加压剂包括当量为≥20ug/min的去甲肾上腺素，其中去甲肾上腺素当量剂量＝[去甲肾上腺素(ug/min)]+[多巴胺(ug/kg/min)/2]+[肾上腺素(ug/min)]+[去氧肾上腺素(ug/min)/10]。参见例如，同上。
在一些实施例中，低剂量血管加压剂是以小于上文针对高剂量血管加压剂列出剂量中的一个或多个的剂量施用的血管加压剂。
示例性皮质类固醇包括但不限于地塞米松、氢化可的松、和甲泼尼龙。在实施例中，使用0.5mg/kg的地塞米松剂量。在实施例中，使用10mg/剂量的地塞米松最大剂量。在实施例中，使用2mg/kg/天的甲泼尼龙剂量。
示例性免疫抑制剂包括但不限于TNFα的抑制剂或IL-1的抑制剂。在实施例中，TNFα的抑制剂包含抗TNFα抗体，例如单克隆抗体，例如英夫利昔单抗。在实施例中，TNFα的抑制剂包含可溶性TNFα受体(例如依那西普)。在实施例中，IL-1或IL-1R抑制剂包含阿那白滞素。
示例性组胺H2受体拮抗剂包括但不限于西眯替丁
Figure BDA0002340450700006291
雷尼替丁法莫替丁
Figure BDA0002340450700006293
和尼扎替丁
Figure BDA0002340450700006294
示例性退热药和镇痛药包括但不限于对乙酰氨基酚
Figure BDA0002340450700006295
布洛芬和阿司匹林。
在一些实施例中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法是通过向对其有需要的受试者施用与两种或更多种任何以上所述抑制剂、激活剂、免疫调节剂、激动剂或修饰剂组合的本发明的抗体缀合物。例如，可以将本发明的抗体缀合物与一种或多种检查点抑制剂和/或一种或多组免疫激活剂组合使用。
除上述治疗方案外，还可对患者进行外科手术切除癌细胞和/或放射疗法。
药物组合物
为制备包含一种或多种本文所述的抗体缀合物的药物或无菌组合物，可以将提供的抗体缀合物与药学上可接受的载剂或赋形剂混合。
治疗剂和诊断剂的配制品可以通过与生理学上可接受的载剂、赋形剂、或稳定剂以例如冻干粉末、浆液、水性溶液、洗剂或悬浮液的形式混合来制备(参见例如，Hardman等人,Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics[Goodman和Gilman的治疗的药理学基础],McGraw-Hill[麦格劳-希尔集团],纽约市,纽约州,2001；Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams,and Wilkins),纽约市,纽约州,2000；Avis等人(编辑),Pharmaceutical Dosage Forms:ParenteralMedications[药物剂型：肠胃外药物],Marcel Dekke[马塞尔德克尔公司],纽约,1993；Lieberman等人(编辑),Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets[药物剂型：片剂],MarcelDekke[马塞尔德克尔公司],纽约,1990；Lieberman等人(编)Pharmaceutical DosageForms:Disperse Systems[药物剂型：分散系统],马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker),纽约,1990；Weiner和Kotkoskie,Excipient Toxicity and Safety[赋形剂毒性和安全性],Marcel Dekker,Inc.[马塞尔德克尔公司],纽约市,纽约州,2000)。
在一些实施例中，包含本发明的抗体缀合物的药物组合物是冻干物制剂。在某些实施例中，包含抗体缀合物的药物组合物是在小瓶中的含有抗体缀合物、组氨酸、蔗糖和聚山梨醇酯20的冻干物。在某些实施例中，包含抗体缀合物的药物组合物是在小瓶中的含有抗体缀合物、琥珀酸钠和聚山梨醇酯20的冻干物。在某些实施例中，包含抗体缀合物的药物组合物是在小瓶中的含有抗体缀合物、海藻糖、柠檬酸盐和聚山梨醇酯8的冻干物。冻干物可以例如用水、盐水重构用于注射。在一个具体实施例中，溶液包含pH为约5.0的抗体缀合物、组氨酸、蔗糖和聚山梨醇酯20。在另一个具体实施例中，溶液包含抗体缀合物、琥珀酸钠和聚山梨醇酯20。在另一个具体实施例中，溶液包含pH为约6.6的抗体缀合物、脱水海藻糖、柠檬酸盐脱水物、柠檬酸和聚山梨醇酯8。为了静脉内施用，将获得的溶液通常进一步稀释于载剂溶液中。
为治疗剂选择施用方案取决于若干种因素，包括实体的血清或组织周转速率、症状水平、实体的免疫原性和生物基质中的靶细胞可及性。在某些实施例中，施用方案使递送至患者的治疗剂的量最大化，与可接受水平的副作用一致。因此，递送的生物制品的量部分地取决于具体实体和正在治疗的病症的严重程度。选择适当剂量的抗体、细胞因子和小分子的指南是可获得的(参见例如，Wawrzynczak,Antibody Therapy[抗体疗法],BiosScientific Pub.Ltd[Bios科学出版社有限公司],Oxfordshire[牛津郡],英国,1996；Kresina(编辑),Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis[单克隆抗体、细胞因子和关节炎],Marcel Dekker[马塞尔德克尔公司],纽约市,纽约州,1991；Bach(编辑),Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases[自免疫疾病中的单克隆抗体和肽疗法],Marcel Dekker[马塞尔德克尔公司],纽约市,纽约州,1993；Baert等人,New Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]348:601-608,2003；Milgrom等人,NewEngl.J.Med.[新英格兰医学杂志]341:1966-1973,1999；Slamon等人,New Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]344:783-792,2001；Beniaminovitz等人,New Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]342:613-619,2000；Ghosh等人,New Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]348:24-32,2003；Lipsky等人,New Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]343:1594-1602,2000)。
由临床医生，例如，使用本领域已知或疑似影响治疗或预计影响治疗的参数或因素确定适当的剂量。通常，剂量始于或多或少小于最佳剂量的量并此后将它以小增量增加，直至相对于任何不利副作用，实现所期望的或最佳的效果。重要的诊断量值包括症状(例如炎症)的那些量值或产生的炎性细胞因子的水平。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得一定量的活性成分，所述活性成分的量有效地实现对于特定的患者、组合物和施用方式的所期望的治疗应答，而对患者没有毒性。所选的剂量水平取决于多种药代动力学因素，包括所用的本发明特定组合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、正在使用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、正在治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和既往病史、以及医学领域中已知的类似因素。
包含本发明的抗体缀合物的组合物可通过连续输注提供，或通过例如一天、一周、或每周1-7次、每一周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、或每八周一次的间隔剂量提供。可通过静脉内、皮下、局部、口服、鼻、直肠、肌内、脑内或通过吸入来提供剂量。特定剂量方案是一个涉及避免明显不希望的副作用的最大剂量或给药频率的方案。
对于本发明的抗体缀合物，施用于患者的剂量可以是0.0001mg/kg至100mg/kg患者体重。所述剂量可以在0.001mg/kg患者体重与50mg/kg患者体重之间、在0.005mg/kg患者体重与20mg/kg患者体重之间、在0.01mg/kg患者体重与20mg/kg患者体重之间、在0.02mg/kg患者体重与10mg/kg患者体重之间、在0.05mg/kg患者体重与5mg/kg患者体重之间、在0.1mg/kg患者体重与10mg/kg患者体重之间、在0.1mg/kg患者体重与8mg/kg患者体重之间、在0.1mg/kg患者体重与5mg/kg患者体重之间、在0.1mg/kg患者体重与2mg/kg患者体重之间、在0.1mg/kg患者体重与1mg/kg患者体重之间。可以使用以千克(kg)计的患者体重乘以按mg/kg计的待施用的剂量，计算抗体缀合物的剂量。
可以重复本发明的抗体缀合物的剂量并且各次施用可以相隔少于1天、至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、4个月、5个月、或至少6个月。在一些实施例中，本发明的抗体缀合物每周施用两次、每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次或较小频率地施用。在一个具体的实施例中，本发明的抗体缀合物的剂量每2周重复一次。
特定患者的有效量可以根据如以下的因素改变：所治疗的病症，患者的总体健康状况，施用的方法、途径和剂量，和副作用的严重程度(参见，例如，Maynard等人,AHandbook of SOPs for Good Clinical Practice[用于良好临床实践的SOP指南],国际药物出版社(Interpharm Press),佛罗里达州波卡拉顿(Boca Raton,Fla.),1996；Dent,GoodLaboratory and Good Clinical Practice[良好实验和良好临床实践],Urch Publ.[厄奇出版社],伦敦,英国,2001)。
施用途径可以是通过例如局部或皮肤应用、通过皮下、静脉内、腹膜内、脑内、肌内、眼内、动脉内、脑脊内、病灶内施用进行的注射或输注、或通过持续释放系统或植入物(参见例如，Sidman等人,Biopolymers[生物聚合物]22:547-556,1983；Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.[生物医学材料研究杂志]15:167-277,1981；Langer,Chem.Tech.[化学技术]12:98-105,1982；Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]82:3688-3692,1985；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]77:4030-4034,1980；美国专利号6,350,466和6,316,024)。必要时，组合物也可以包含增溶剂或用于减轻注射部位疼痛的局部麻醉药如利多卡因，或两者。此外，也可以采用肺部施用，例如通过使用吸入器或雾化器以及具有雾化剂的配制品。参见例如，美国专利号6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；以及PCT公开号WO 92/19244、WO 97/32572、WO 97/44013、WO 98/31346和WO 99/66903，将这些专利中的每一个通过引用以其全文并入本文。
此类另外的成分的实例是本领域熟知的。
与第二治疗剂(例如，细胞因子、类固醇、化学治疗剂、抗生素或放射)共同施用或治疗的方法在本领域中是已知的(参见例如，Hardman等人,(编辑)(2001)Goodman andGilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics[Goodman和Gilman的治疗的药理学基础],第10增版,麦格劳-希尔集团(McGraw-Hill),纽约市,纽约州；Poole和Peterson(编辑)(2001)Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach[药物治疗学高级实践：实用方法],利平科特、威廉姆斯和威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins),费城,宾夕法尼亚州；Chabner和Longo(编辑)(2001)CancerChemotherapy and Biotherapy[癌症化学疗法和生物疗法],利平科特、威廉姆斯和威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins),费城,宾夕法尼亚州)。治疗剂的有效量可以将症状减少至少10％；至少20％；至少约30％；至少40％、或至少50％。
可以与本发明的抗体缀合物组合施用的另外的疗法(例如，预防剂或治疗剂)可以与本发明的抗体缀合物相隔少于5分钟、相隔少于30分钟、相隔1小时、相隔约1小时、相隔约1小时至约2小时、相隔约2小时至约3小时、相隔约3小时至约4小时、相隔约4小时至约5小时、相隔约5小时至约6小时、相隔约6小时至约7小时、相隔约7小时至约8小时、相隔约8小时至约9小时、相隔约9小时至约10小时、相隔约10小时至约11小时、相隔约11小时至约12小时、相隔约12小时至18小时、相隔18小时至24小时、相隔24小时至36小时、相隔36小时至48小时、相隔48小时至52小时、相隔52小时至60小时、相隔60小时至72小时、相隔72小时至84小时、相隔84小时至96小时、或相隔96小时至120小时进行施用。两种或更多种疗法可以在同一患者访视中施用。
在某些实施例中，可以配制本发明的抗体缀合物以确保适当的体内分布。示例性的靶向部分包括叶酸或生物素(参见，例如，Low等人的美国专利号5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人,1988,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]153:1038)；抗体(Bloeman等人,1995,FEBS Lett.[欧洲生化学会联合会快报]357:140；Owais等人,(1995)Antimicrob.Agents Chemother.[抗微生物剂化学疗法]39:180)；表面活性剂蛋白质A受体(Briscoe等人,1995,Am.J.Physiol.[美国生理学杂志]1233:134)；p 120(Schreier等人,1994,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]269:9090)；还参见K.Keinanen；M.L.Laukkanen(1994)FEBS Lett.[欧洲生化学会联合会快报]346:123；J.J.Killion；I.J.Fidler(1994)Immunomethods[免疫方法]4:273。
本发明提供了用于向有需要的受试者单独或与其他疗法组合施用包含本发明的抗体缀合物的药物组合物的方案。本发明的组合疗法的疗法(例如，预防剂或治疗剂)可以同时或顺序地施用于受试者。本发明的组合疗法的疗法(例如，预防剂或治疗剂)也可以循环施用。循环疗法涉及施用第一疗法(例如，第一预防剂或治疗剂)一段时间，随后施用第二疗法(例如，第二预防剂或治疗剂)一段时间并重复这种依序施用，即，所述循环，以减少对一种疗法(例如，药剂)的耐药性形成，以避免或减少一种疗法(例如，药剂)的副作用和/或以改善疗法的功效。
本发明的组合疗法的疗法(例如，预防剂或治疗剂)可以并行施用于受试者。
术语“并行”不限于在完全相同的时间施用疗法(例如，预防剂或治疗剂)，而是意指将包含抗体或其片段的药物组合物以这样的顺序并在这样的时间间隔内施用于受试者，所述顺序和所述时间间隔使得本发明的抗体或抗体缀合物可以与一种或多种其他疗法一起发挥作用，以提供与如果另外施用它们相比增加的益处。例如，可以将每种疗法在相同的时间或以任何次序依序在不同的时间点施用于受试者；然而，如果不在相同的时间施用，则它们应当在时间上充分接近地施用，从而以提供所需的治疗或预防效果。可以将每种疗法以任何适当的形式和通过任何合适的途径分别施用于受试者。在多种实施例中，将疗法(例如，预防剂或治疗剂)相隔少于5分钟、相隔少于15分钟、相隔少于30分钟、相隔少于1小时、相隔约1小时、相隔约1小时至约2小时、相隔约2小时至约3小时、相隔约3小时至约4小时、相隔约4小时至约5小时、相隔约5小时至约6小时、相隔约6小时至约7小时、相隔约7小时至约8小时、相隔约8小时至约9小时、相隔约9小时至约10小时、相隔约10小时至约11小时、相隔约11小时至约12小时、相隔24小时、相隔48小时、相隔72小时、或相隔1周施用于受试者。在其他实施例中，将两种或更多种疗法(例如，预防剂或治疗剂)在同一患者访视中施用。
组合疗法的预防剂或治疗剂可以在相同的药物组合物中施用于受试者。可替代地，组合疗法的预防剂或治疗剂可以在单独的药物组合物中并行施用于受试者。预防剂或治疗剂可以通过相同或不同施用途径施用于受试者。
应理解，本文描述的实例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本申请的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。
实例
在以下实例中进一步描述了本发明，这些实例不旨在限制权利要求中描述的本发明的范围。
实例1：接头中间体的合成
实例1-1：5,5,9,12,15,15-六甲基-8,13-二氧代-14-氧杂-3,4-二硫杂-9,12-二氮杂十六烷基氯甲酸酯(LI-1)的合成
Figure BDA0002340450700006361
步骤1：将乙酸(0.025ml，1.3mmol)添加至4-巯基-4-甲基戊酸(250mg，1.69mmol)和2-(吡啶-2-基二磺酰基)乙醇(380mg，2.02mmol)在MeOH(15mL)的溶液中，并将混合物在45℃下加热5天，并然后浓缩，并使用15g C18柱通过ISCO纯化，用含有0.05％TFA的在水中的5％-40％乙腈(ACN)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以给出4-((2-羟基乙基)二磺酰基)-4-甲基戊酸(220mg，58.1％产率)。LCMS M+23＝247.1,tr＝0.768min。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.86(t,J＝5.8Hz,1H),2.84(t,J＝5.8Hz,2H),2.49-2.37(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.29(s,6H)。
步骤2：将DIEA(0.082ml，0.47mmol)和叔丁基甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(44mg，0.23mmol)添加至4-((2-羟基乙基)二磺酰基)-4-甲基戊酸(35mg，0.16mmol)在二氯甲烷(DCM)(5mL)的溶液中，随后添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(EDCI)(45mg，0.23mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用水淬灭，用DCM萃取，干燥，浓缩并使用15g C18柱通过ISCO纯化，用含有0.05％TFA的ACN-水洗脱以获得叔丁基(2-(4-((2-羟基乙基)二磺酰基)-N,4-二甲基戊酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(34mg，50％产率)。LCMS M+1＝395.2,tr＝1.044min。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.84(t,J＝6.0Hz,2H),3.49(s,2H),3.35(t,J＝6.1Hz,2H),3.03(s,2H),2.94(s,1H),2.89-2.78(m,5H),2.38(d,J＝7.3Hz,2H),2.01-1.90(m,2H),1.83(s,3H),1.44(s,9H),1.30(s,6H)。
步骤3：在0℃将吡啶(0.010ml，0.12mmol)添加至叔丁基(2-(4-((2-羟基乙基)二磺酰基)-N,4-二甲基戊酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(27mg，0.068mmol)在DCM(4ml)中的溶液中，然后添加在甲苯(0.3ml)中的20％光气溶液。将反应物搅拌15分钟，并然后浓缩以给出5,5,9,12,15,15-六甲基-8,13-二氧代-14-氧杂-3,4-二硫杂-9,12-二氮杂十六烷基氯甲酸酯(LI-1)，其无需纯化而立即使用。
实例1-2：18-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5,5,9,12-四甲基-8,13-二氧代-16-氧杂-3,4-二硫杂-9,12-二氧杂十八烷基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-2)的合成
Figure BDA0002340450700006371
步骤1：将三氟乙酸(TFA)(1mL)添加至含有叔丁基(2-(4-((2-羟基乙基)二磺酰基)-N,4-二甲基戊酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(34mg，0.086mmol)的烧瓶中，并将混合物立即浓缩以给出作为TFA盐的4-((2-羟基乙基)二磺酰基)-N,4-二甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)戊酰胺。LCMS M+1＝295.3,tr＝0.619min。
步骤2：将N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.075ml，0.431mmol)添加至3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸(Mal-PEG1-酸)(18.4mg，0.086mmol)在DMF(2mL)中的溶液，随后添加3-[双(二甲基氨基)甲基鎓基]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)(33mg，0.086mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后逐滴添加至4-((2-羟基乙基)二磺酰基)-N,4-二甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)戊酰胺TFA盐(35mg，0.086mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1ml)中的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌2小时，并使用C18柱通过质量触发反相HPLC纯化，用含有0.05％TFA的10％-40％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得N-(2-(3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺基)乙基)-4-((2-羟基乙基)二磺酰基)-N,4-二甲基戊酰胺(40.1mg，90％产率)。LCMS M+1＝490.3tr＝0.841min。
步骤3：向步骤2中获得的N-(2-(3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺基)乙基)-4-((2-羟基乙基)二磺酰基)-N,4-二甲基戊酰胺(40.1mg，0.082mmol)在DCM(3mL)中的溶液里添加双(4-硝基苯基)碳酸酯(125mg，0.409mmol)，然后添加DIEA(0.043mL，0.246mmol)。将其在室温下搅拌4天，并完成反应以形成所希望的产物。将其浓缩并将残余物溶解在ACN中，并使用50g C18柱通过ISCO纯化，用含有0.035％TFA的25％-75％ACN水溶液洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干，以给出18-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5,5,9,12-四甲基-8,13-二氧代-16-氧杂-3,4-二硫杂-9,12-二氧杂十八烷基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-2)(44mg，73％产率)。LCMS M+1＝655.2,tr＝1.177min。将其用少量的双(4-硝基苯基)碳酸酯和水解的醇副产物污染。
实例1-3：4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-3)的合成
Figure BDA0002340450700006391
步骤1：在室温下，将(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-5-脲基戊酰胺(valcit-pab-OH)(100mg，0.264mmol)(购自联宁生物制药公司(LevenaBiopharma)，圣地亚哥)添加至在DMF(5ml)中的2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(77mg，0.29mmol)中，随后添加DIEA(70mg，0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，然后使用50g C18水性柱通过ISCO纯化，用含有0.05％TFA的10％-25％ACN-水洗脱。将含有(S)-2-((S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-5-脲基戊酰胺(MP-valcit-pab-OH)的级分合并，并浓缩(79.8mg，0.150mmol，57.1％产率)。LCMS M+1＝531.3,tr＝0.687min。
步骤2：在室温下将MP-valcit-pab-OH(33mg，0.062mmol)、双(4-硝基苯基)碳酸酯(189mg，0.622mmol)和DIEA(0.033mL，0.19mmol)在DMF-DCM(1:4，5mL)中的溶液搅拌1周，然后浓缩，并通过硅胶柱纯化，用MeOH:DCM(2％至10％)洗脱。将含有所希望的化合物的级分合并并浓缩，以给出4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-3)(20mg，0.029mmol，46％产率)。LCMS M+1＝696.3,tr＝1.039min。
实例1-4：(S)-4-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-4)的合成
Figure BDA0002340450700006401
步骤1：将N-羟基苯并三唑(HOBT)(509mg，3.77mmol)和DMF(6ml)添加至BocPhe-OH(500mg，1.89mmol)和(4-氨基苯基)甲醇(464mg，3.77mmol)在DCM(30ml)中的溶液中，随后添加二异丙基碳二亚胺(476mg，3.77mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，浓缩以去除DCM，并且然后通过硅胶柱纯化，用在DCM中的10％MeOH洗脱，以给出叔丁基(S)-(1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.12g，97％产率)。LCMS M+1＝275.2.tr＝0.561min。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.99(s,1H),7.88(d,J＝7.1Hz,1H),7.39-7.18(m,9H),5.17(s,1H),4.60(s,2H),4.46(s,1H),3.12(d,J＝6.9Hz,2H),1.40(s,9H)。
步骤2：将TFA(5ml)和DCM(1mL)添加至叔丁基(S)-(1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.12g，1.82mmol)，并将混合物立即浓缩。然后将固体溶解于MeOH-DCM(5％)，并从2M Na2CO3水溶液萃取，干燥并浓缩，以获得(S)-2-氨基-N-(4-(羟甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(Phe-pab-OH)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS M+1＝271.3tr＝0.618min。
步骤3：将HOBT(200mg，1.48mmol)添加至Phe-pab-OH(400mg，1.48mmol)和3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(250mg，1.480mmol)在DCM-DMF(5:1，24ml)中的溶液中，随后添加二异丙基碳二亚胺(187mg，1.48mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，浓缩并通过硅胶柱纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱。将含有所希望的产物的级分合并并浓缩。将混合物使用50g C18水性柱通过反相ISCO进一步纯化，用含有0.05％TFA的10％-50％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为游离碱的(S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(MP-Phe-pab-OH)(0.214g，32.6％产率)。LCMS M+1＝422.2,tr＝0.851min。1H NMR(500MHz,乙腈-d3)δ8.40(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(ddd,J＝20.2,7.7,3.3Hz,7H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(s,2H),4.62(td,J＝8.0,6.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.64(t,J＝7.0Hz,2H),3.13(dd,J＝13.9,6.2Hz,1H),2.93(dd,J＝13.9,8.1Hz,1H),2.54-2.31(m,2H)。
步骤4：将(S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺(MP-Phe-pab-OH)(89.3mg，0.212mmol)、双(4-硝基苯基)碳酸酯(645mg，2.119mmol)和DIEA(0.111mL，0.636mmol)的溶液在室温下搅拌2天，然后浓缩，并通过硅胶柱纯化，用2％-6％MeOH:DCM洗脱。将含有所希望的产物的级分收集并浓缩，以给出(S)-4-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-4)(116mg，89％产率)。LCMS M+1＝587.2,tr＝1.268min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.40-8.23(m,2H),7.68-7.56(m,4H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝4.4Hz,4H),7.01(s,2H),5.28(s,2H),4.68(dt,J＝8.7,4.4Hz,1H),3.63-3.48(m,2H),3.36(s,4H),3.05(dd,J＝13.7,5.5Hz,1H),2.92-2.83(m,2H),2.44-2.34(m,2H)。
实例1-5：4-((S)-2-((S)-2-(3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-5)的合成
Figure BDA0002340450700006421
步骤1：将DIEA(204mg，1.6mmol)添加至Mal-PEG1-酸(112mg，0.53mmol)在DMF(10ml)中的溶液中，随后添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(200mg，0.53mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并且然后添加至(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-5-脲基戊酰胺(valcit-pab-OH)(购自联宁生物制药公司(Levena Biopharma)，圣地亚哥)(200mg，0.527mmol)在DMF(5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，并使用50g C18柱通过反相ISCO纯化，用含有0.05％TFA的10％-40％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为游离碱的(S)-2-((S)-2-(3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-5-脲基戊酰胺(MPEG1-vc-pab-OH)(190mg，57％产率)。LCMS M+1＝575.3,tr＝0.658min。
步骤2：将(S)-2-((S)-2-(3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-5-脲基戊酰胺(MPEG1-valcit-pabOH)(57.5mg，0.100mmol)、双(4-硝基苯基)碳酸酯(130mg，1.0mmol)和DIEA(0.056mL，0.32mmol)的溶液在室温下搅拌2天。然后将混合物浓缩，并通过硅胶柱纯化，用2％-6％MeOH:DCM洗脱，并将含有所希望的产物的级分收集并浓缩，以给出4-((S)-2-((S)-2-(3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-5)(59mg，80％产率)。LCMS M+1＝740.2,tr＝1.02min。
实例1-6:叔丁基(2S,4S)-2-(((氯羰基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯(LI-6)的合成
Figure BDA0002340450700006431
向干燥的烧瓶中引入碳酸钾(257mg，1.7当量)，然后引入甲苯(5mL)。在-35℃在氮气下，添加在甲苯(2.4mL，15％在甲苯中，3.0当量)中的光气。向该剧烈搅拌的悬浮液中逐滴添加(2S,4S)-叔丁基4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(1.093mmol，1.0当量)在甲苯(3.6ml)中的溶液。添加完成后，将混合物在低温(约-35℃至0℃)下搅拌30分钟。除去冷浴，并将混合物在室温下再搅拌1h，然后通过具有0.45微米孔的注射器式过滤器过滤。用旋转蒸发仪在真空下除去挥发物，并将得到的澄清黄淡色油状物不经进一步纯化直接使用。
实例1-7：酮-辅酶A类似物(LI-7)的合成
Figure BDA0002340450700006432
将辅酶A三锂盐(259mg，西格玛公司，测定>93％)溶解在2.0mL的含5mM EDTA的100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.5)中，然后添加3-丁烯-2-酮(29.0μL，奥德里奇公司(Aldrich)，99％)。将反应在20℃下进行75分钟。接下来，将反应混合物加载到反相RediSep Rf C18Aq柱(特利丹蒂斯科公司(Teledyne Isco))上，在所述柱上将产物以100％H2O洗脱。合并含产物的级分并冻干，得到呈结晶固体的接头中间体(LI-7)。MS(ESI+)m/z838.2(M+1)。H-NMR(400MHz,D2O)δ8.525(s,1H),8.235(s,1H),6.140(d,1H,J＝7.2Hz),4.746(m,1H),4.546(bs,1H),4.195(bs,1H),3.979(s,1H),3.786(dd,1H,J＝4.8,9.6Hz),3.510(dd,1H,J＝4.8,9.6Hz),3.429(t,2H,J＝6.6Hz),3.294S(t,2H,J＝6.6Hz),2.812(t,2H,J＝6.8Hz),2.676(t,2H,J＝6.8Hz),2.604(t,2H,J＝6.8Hz),2.420(t,2H,J＝6.6Hz),2.168(s,3H),0.842(s,3H),0.711(s,3H)(注：未报告某些与D2O重叠的峰)。
实例1-8：4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸酐(LI-8)的合成
Figure BDA0002340450700006441
经由注射器向4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(1.0g，4.9mmol)在无水二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加DCC(0.53g，2.56mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液。搅拌1小时后，通过注射器式过滤器过滤尿素沉淀，并在真空下除去溶剂。获得呈白色固体的4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸酐(LI-8)(1g，105％产率)，其无需进一步纯化而使用。
实例1-9：(((4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基)氧基)羰基)甘氨酸(LI-9)的合成
Figure BDA0002340450700006442
将DIEA(25.8mg，0.2mmol)添加至溶解在1mL DMF中的甘氨酸(16.7mg，0.06mmol)中并添加接头中间体(LI-3)(34.8mg，0.05mmol)，随后添加HOAT(8.2mg，0.06mmol)。然后在室温下将所述混合物搅拌整夜。完成后，减压除去DMF，并将粗产物通过反相ISCO纯化，用5％-50％乙腈-H2O洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干，以获得(((4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基)氧基)羰基)甘氨酸(LI-9)(16.4mg，49％产率)。LCMS M+1＝632.3,tr＝0.714min。
实例2：环二核苷酸(CDN)中间体的合成
实例2-1：2-(甲基氨基)乙基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(CDNI-1)的合成
步骤1：
Figure BDA0002340450700006451
在-78℃下向15％光气甲苯溶液(14.4ml，21.7mmol)在无水DCM(30ml)中的溶液中添加叔丁基(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(1.76g，10.0mmol)和吡啶(1.85ml，23.4mmol)在DCM(10ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，温热至室温，搅拌另外的20分钟，然后浓缩，并在真空下进一步除去残余溶剂。将化合物(T1-1)Et3N盐(300mg，0.334mmol)溶解在吡啶(5ml)中，然后添加至残余物中，并将混合物在室温下搅拌1小时，得到约60％的转化率，其中约30％二元加合物。将水添加到混合物中，并将混合物搅拌10分钟，然后浓缩。将残余物悬浮在DMSO中，并使用15.5g C18水性柱通过ISCO纯化，用含有10mM HOAc-Et3N的ACN-水5％-50％，水相洗脱。将含有一元加和物Et3N盐的级分收集并浓缩。(131mg)LCMS M+1＝896.1,tr＝0.770min。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.96(d,J＝6.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),8.42(s,1H),8.18(s,1H),6.44(d,J＝16.8Hz,1H),6.36(d,J＝17.3Hz,1H),5.46(ddd,J＝51.9,15.5,3.8Hz,2H),5.24-4.99(m,2H),4.64-4.50(m,2H),4.47-4.30(m,4H),4.00(dt,J＝10.3,4.8Hz,2H),3.64(t,J＝5.9Hz,2H),3.58(s,2H),3.18(q,J＝7.3Hz,22H),3.01-2.83(m,7H),1.46(s,8H),1.41(d,J＝7.6Hz,10H),1.29(t,J＝7.3Hz,35H)。
注意：将含有二元加和物的级分收集并浓缩(218mg)。LCMSM+1＝1097.1,tr＝0.958min)。然后通过用NaOH处理二元加合物获得一元加合物和起始化合物(T1-1)。具体地，将二元加合物溶解在ACN(10ml)中，然后添加水(20ml)，随后添加1.2g NaOH。将混合物在50℃下搅拌4小时，用10％HCl中和，然后浓缩。将残余物通过反相ISCO C18柱进行纯化，用含有10mM Et3N HOAc的10％-40％乙腈-H2O洗脱以给出一元加合物(106mg)。
步骤2：
Figure BDA0002340450700006461
向含有4-甲基苯硫醇钠盐(318mg，2.16mmol)的烧瓶中添加TFA(5ml)，并搅拌混合物直至固体几乎完全溶解。然后将混合物添加至含有来自步骤1的一元加合物的烧瓶(237mg，0.216mmol)中，并将混合物搅拌2分钟，然后浓缩。LCMS显示出完全的Boc去保护，但是剩余约1/3的叔丁硫加合物。将残余物溶解在DMSO中，并使用C18水性柱通过ISCO进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-30％ACN-水洗脱。将含有所希望的产物的级分收集并浓缩，以给出(CDNI-1)(107mg，39.2％产率)(LCMS M+1＝796.1,tr＝0.555分钟)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.83(b,7H),8.09(s,1H),6.41(d,J＝15.2Hz,1H),6.30(d,J＝15.2Hz,1H),5.70-5.51(m,1H),5.44(d,J＝51.8Hz,1H),5.03(d,J＝25.7Hz,2H),4.49-4.33(m,4H),4.27(s,2H),3.90-3.55(m,2H),3.10(d,J＝51.8Hz,1H),2.91-2.57(m,2H)
注意：收集含有叔丁硫加合物的级分(LCMS M+1＝852.1,tr＝0.792min)，静置3天后，将叔丁硫加合物转化为(CDNI-1)(37mg，0.029mmol，13％产率)。
实例2-1：4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(2-(((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(CDNI-2)的合成
步骤1：将4-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基2-(4-硝基苯基)乙酸酯(Fmoc-Val-Cit-PABC-PNP)(23.18mg，0.030mmol)(购自联宁生物制药公司(Levena Biopharma)，圣地亚哥)、DIEA(0.024mL，0.137mmol)和3-羟基三唑[4,5-b]吡啶(HOAT)(3.74mg，0.027mmol)添加至含有在DMF(2mL)中的(CDNI-1)(25mg，0.027mmol)的圆底烧瓶中。将反应物在室温下搅拌4小时，然后加热至45℃，并搅拌另外的1小时。然后将混合物浓缩并将使用15.5g C18水性柱通过ISCO纯化残余物，用含有0.05％TFA的5％-60％ACN-水洗脱。获得Fmoc-vc-pabc-(CDNI-2)(34.4mg，81％产率)。LCMS M/2+1＝712.3,tr＝1.007分钟。
步骤2：将哌啶(0.200ml)添加到Fmoc-vc-pabc-(CDNI-2)(34.4mg，0.022mmol)TFA盐在DMF(5mL)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。使用C18水性柱通过反相ISCO纯化残余物，用含有0.05％TFA的5％-35％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩至作为TFA盐的(CDNI-2)(31.1mg，92％产率)。LCMS M+1＝1201.2tr＝0.671min。
实例2-3：(CDNI-3)
Figure BDA0002340450700006481
的合成
步骤1：a)将Et3N(1ml)添加至在吡啶(30ml)中的化合物(T1-2)铵盐(400mg，0.552mmol)中，并将混合物浓缩。将所述过程重复两次以获得化合物(T1-2)的三乙铵盐。
b)在-78℃下，将叔丁基(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(290mg，1.66mmol)在DCM(10mL)中的溶液与吡啶(0.313mL，3.86mmol)一起添加到15％光气甲苯(4.4mL)溶液在DCM(20mL)中的溶液中，并将混合物搅拌15分钟，然后温热至室温并且浓缩，以获得2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基氯甲酸酯。
步骤2：将化合物(T1-2)Et3N盐重悬于无水吡啶(30ml)中，然后添加至步骤1b)的2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基氯甲酸酯中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加水并将混合物浓缩。将残余物悬浮在DMSO-水中，然后使用C18柱，15.5g水性柱通过反相ISCO进行纯化，用含有10mM Et3N HOAc的2％-40％乙腈-H2O洗脱。收集含有所希望的Boc保护的一元加合物的级分(387mg，57.7％产率)并冻干。M+1＝892.2.tr＝0.770min。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.83(s,1H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),6.33(dd,J＝25.9,6.9Hz,2H),6.10(s,1H),5.51(s,1H),5.33(s,1H),4.68(s,1H),4.51-4.14(m,7H),4.03(d,J＝9.5Hz,1H),3.70-3.56(m,1H),3.45(s,2H),3.17(d,J＝7.3Hz,22H),2.88(s,4H),1.40(s,4H),1.29(t,J＝7.3Hz,33H)。
步骤3：将TFA(5mL)添加至含有4-甲基苯硫醇钠盐(200mg，1.36mmol)的烧瓶中，并将混合物搅拌直至完全溶解。然后将混合物添加至含有来自步骤2的Boc保护的一元加合物的另一个烧瓶(250mg，0.228mmol)中，并且在室温下1分钟后除去TFA。然后将混合物溶解在DMSO中，并使用15g C18水性柱通过反相ISCO进行纯化，用含有0.05％TFA的2％-20％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为TFA盐的去保护一元加合物(CDNI-3)。LCMS M+1＝792.0,tr＝0.611min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝41.6Hz,2H),8.89(s,1H),8.70(s,1H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),6.33(d,J＝7.8Hz,1H),6.21(d,J＝8.2Hz,1H),5.51-5.24(m,2H),4.72-4.62(m,1H),4.49(s,1H),4.41(s,1H),4.31(s,3H),4.07(s,2H),3.85(s,1H),3.43(s,1H),3.23(s,1H),2.67(s,2H)。
注意：将含有叔丁硫加合物的级分收集，静置3天后，将叔丁硫加合物转化为(CDNI-3)。
实例2-4：(CDNI-4)的合成
Figure BDA0002340450700006491
Figure BDA0002340450700006492
步骤1：经10分钟将二-叔丁基二碳酸酯(4.26g，19.5mmol)逐滴添加至4-(甲基氨基)丁酸盐酸盐(2.0g，13.0mmol)在MeOH(25mL)和Et3N(7.26mL，52.1mmol)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌22小时，然后浓缩。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中，并用冰冷的0.1N HCl溶液(20.0mL)洗涤。然后将有机层用水洗涤至中性pH，然后用饱和NaCl洗涤。将EtOAc层经Na2SO4干燥并浓缩，以给出4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸(2.08g，70％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ3.28(t,J＝6.9Hz,2H),2.84(s,3H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),1.84(p,J＝7.1Hz,2H),1.45(s,9H)。
步骤2：在N2下将二环己基碳二亚胺(704mg，3.41mmol)在10ml无水DCM中的溶液逐滴添加到含有在无水DCM(20ml)中的4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸(1.43g，6.56mmol)的烧瓶中。将混合物搅拌2小时，然后浓缩至约15mL，过滤并在真空下除去溶剂。将粗品经0.45微米过滤器过滤两次以得到呈浅黄色油状物的4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸酐(1.36g，99％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.28(t,J＝6.9Hz,2H),2.84(s,3H),2.46(t,J＝7.3Hz,2H),1.87(p,J＝7.2Hz,2H),1.45(s,9H)。
步骤3：将在DMF(1.6mL)中的4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸酐(152.0mg，0.366mmol)添加至在吡啶(0.8mL)中的化合物(T1-2)(63.1mg，0.091mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后除去溶剂。使用C18柱，50g水性柱通过反相ISCO对残余物进行纯化，用5％-50％MeCN/水(含有10mM Et3N HOAc)洗脱。收集含有所希望的boc保护的一元加合物的级分并冻干(45.3mg，56％产率)。LCMS M+1＝890.20,tr＝0.787min。
步骤4：将TFA(2mL)添加到含有4-甲基苯硫醇钠盐的烧瓶中，并搅拌混合物直至完全溶解，然后添加到含有来自步骤3的boc保护的一元加合物的另一个烧瓶中。立即除去TFA并将混合物溶解在DMSO中，并通过反相ISCO C18柱，15g C18水性柱进行纯化，用含有0.05％TFA的2％-20％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为TFA盐的(CDNI-4)(35.0mg，89％产率)。LCMS M+1＝790.2,tr＝0.220min。
实例2-5:(CDNI-5)的合成
Figure BDA0002340450700006512
步骤1：a)将化合物(T1-2)(20mg，0.028mmol)铵盐溶解于5ml吡啶中，并然后添加0.06ml Et3N。将混合物浓缩，并将所述过程重复两次，以获得化合物(T1-2)三乙铵盐。
b)在-78℃下，将叔丁基(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(84mg，0.44mmol)在DCM(3mL)中的溶液与吡啶(0.072mL，0.88mmol)添加至15％光气甲苯溶液(0.88mL)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物搅拌15分钟，然后温热至室温并浓缩，以给出1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙-2-基氯甲酸酯。
步骤2：将化合物(T1-2)Et3N盐重悬于无水吡啶(1mL)中，并然后添加至1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙-2-基氯甲酸酯。将混合物搅拌30分钟，然后添加水。将混合物浓缩，溶解在DMSO-水中，并使用C18柱，15.5g水性柱通过反相ISCO进行纯化，用含有10mM Et3NHOAc的2％-40％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的Boc保护的一元加合物的级分收集并冻干(33mg，43％产率)。M+1＝906.1,tr＝0.785min。
步骤3：将TFA(2mL)添加到含有4-甲基苯硫醇钠盐的烧瓶中，并搅拌混合物直至完全溶解，然后添加到含有来自步骤3的boc保护的一元加合物(33mg，0.030mmol)的另一个烧瓶中。立即除去TFA并然后将混合物溶解在DMSO中，并使用15.5g C18水性柱通过反相ISCO进行纯化，用含有0.05％TFA的2％-20％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为TFA盐的(CDNI-5)(21mg，55％产率)。LCMS M+1＝806.0,tr＝0.586min。
实例2-6：(CDNI-6)
Figure BDA0002340450700006521
的合成
使用针对中间体(CDNI-3)的合成所描述的方法制备中间体(CDNI-6)，除了使用化合物(T1-5)代替化合物(T1-2)。
作为TFA盐的中间体(CDNI-6)(25.6mg，66.8％产率)。LCMS M+1＝794.1,tr＝0.518min。
实例2-7：(CDNI-7)的合成
Figure BDA0002340450700006522
Figure BDA0002340450700006523
使用针对中间体(CDNI-4)的合成所描述的方法制备中间体(CDNI-7)，除了使用化合物(T1-5)代替化合物(T1-2)。
作为TFA盐的中间体(CDNI-7)(10.0mg，8％产率)。LCMS M+1＝792.2,tr＝0.381min。
实例2-8：(CDNI-8)的合成
Figure BDA0002340450700006531
使用针对中间体(CDNI-3)的合成所描述的方法制备中间体(CDNI-8)，除了使用化合物(T1-3)代替化合物(T1-2)。
实例2-9：(CDNI-9a)和(CDNI-9b)的合成：
a)(CDNI-9a)的合成：
使用针对中间体(CDNI-3)的合成所描述的方法制备中间体(CDNI-9a)，除了使用化合物(T1-6)代替化合物(T1-2)。
中间体(CDNI-9a)(32.1mg，39.0％产率)(LCMS M+1＝796.0,tr＝0.406min)。
然而，对制备2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基氯甲酸酯的步骤1进行了如下修改：
在N2下，将叔丁基(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(175mg，0.736mmol)和K2CO3(43mg，0.626mmol)添加至烧瓶中，并然后添加甲苯(10mL)，并将混合物冷却至-15℃。搅拌混合物，并逐滴添加光气在甲苯中的溶液(1.1mmol，15％在甲苯中)。将混合物在低温(-15℃至0℃)下搅拌另外的30分钟，温热至室温，再搅拌1小时。通过注射器过滤器(0.45微米孔)将混合物过滤，并去除溶剂，以给出呈透明淡黄色油状物的2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基氯甲酸酯，将其无需进一步纯化而直接使用。
b)(CDNI-9b)的合成：
Figure BDA0002340450700006541
中间体(CDNI-9a)合成过程中也获得了中间体(CDNI-9b)。CDN中间体(CDNI-9a)和CDN中间体(CDNI-9b)不能分离。(CDNI-9a)。CDN中间体(CDNI-9a)和CDN中间体(CDNI-9b)(32.1mg，39.0％产率)(LCMS M+1＝796.0,tr＝0.406min)。
实例2-10：(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-((3-氨基丙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷5,12-二氧化物(CDNI-10)的合成
Figure BDA0002340450700006542
步骤1：将HOAc(0.020ml)和叔丁基(3-氧代丙基)氨基甲酸酯(10mg，0.058mmol)添加至化合物(T1-1)(5mg，0.0056mmol)在MeOH(1ml)中的悬浮液中，并将混合物在50℃下加热16小时(LCMS显示亚胺形成缓慢，M+1 850.2tr＝0.680min)，然后添加NaBH3CN(0.35mg，0.0056mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。LCMS表明约25％的转化率。M+1＝852.1tr＝0.708分钟。添加另外的5mg叔丁基(3-氧代丙基)氨基甲酸酯，并将混合物在50℃加热2小时，然后添加5mg NaBH3CN。将混合物搅拌1小时，并通过LCMS监测转化率。重复添加5mg另外的叔丁基(3-氧代丙基)氨基甲酸酯和5mg另外的NaBH3CN的过程，直到获得约50％的转化率。浓缩混合物，将残余物溶解在2ml MeOH中，并使用C18柱通过质量触发的反相HPLC纯化，用含有0.05％TFA的13％-29％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为TFA盐的叔丁基(3-((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)氨基甲酸酯。LCMSM+1＝852.1tr＝0.695min。
步骤2：用TFA(1mL)处理叔丁基(3-((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)氨基甲酸酯(1mg，0.001mmol)，并立即浓缩。添加H2O和ACN(1:1)，并将样品冻干，以给出作为TFA盐的(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-((3-氨基丙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷5,12-二氧化物(0.9mg，30％产率)。LCMS M+1＝748.0,tr＝0.227min。
实例2-11：
a)((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(CDNI-11a)的合成
步骤1：经5分钟，将在NMP(0.5mL)和DCM(1.5mL)中的化合物(T1-6)Et3N盐(224mg，0.25mmol)与吡啶(88uL，7.0当量)添加至在DCM(1.5mL)中的(2S,4S)-叔丁基2-(((氯羰基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯(LI-6)。将混合物在室温下搅拌一小时。将水添加至反应物中，并将其再搅拌10分钟，然后浓缩。将混合物重悬浮于DMSO中，并使用15.5g C18水性柱通过ISCO进行纯化，用含有10mM HOAc-Et3N的ACN-水5％-50％水相洗脱，以给出二元加和物，二-叔丁基5,5'-(((((((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2,9-二基)双(9H-嘌呤-9,6-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(氧基))双(亚甲基))(3S,3'S,5S,5'S)-双(3-氟吡咯烷-1-甲酸酯)(149.5mg)。LCMS M+1＝1185.1,tr＝0.944min。
步骤2：将来自步骤1的二元加合物(149.5mg)溶解在ACN(5ml)中，然后添加水(10ml)，随后添加0.6g NaOH。将所述混合物在50℃下搅拌4小时，然后用4M HCl中和，然后浓缩。将残余物通过反相ISCO，C18柱进行纯化，用含有10mM Et3N HOAc的10％-50％乙腈-H2O洗脱，以给出保护的一元加合物，叔丁基(2S,4S)-2-((((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯(32.0mg)。LCMS M+1＝940.1,tr＝0.750min。
步骤3：将TFA(2.0ml)添加至含有来自步骤2的一元加合物的烧瓶(32.0mg，0.028mmol)中，并将混合物搅拌2分钟，然后浓缩。将残余物溶解于DMSO，并使用C18水性柱通过ISCO进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-30％ACN-水洗脱，以给出((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(CDNI-11a)(13.1mg，44.0％产率)(LCMS M+1＝840.0,tr＝0.407min)。
b)((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基(9-((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(CDNI-11b)的合成
Figure BDA0002340450700006571
在中间体(CDNI-1a)合成过程中也获得了中间体(CDNI-11b)。CDN中间体(CDNI-11a)和CDN中间体(CDNI-11b)不能分离。(CDNI-1a)。CDN中间体(CDNI-11a)和CDN中间体(CDNI-9b)(13.1mg，44.0％产率)(LCMS M+1＝840.0,tr＝0.407min)。
实例2-12：N-(9-((2R,3R,5R,7aR,9R,10R,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-4-(甲基氨基)丁酰胺(CDNI-12)的合成
Figure BDA0002340450700006581
步骤1：将4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸酐(241mg，0.580mmol)添加至化合物(T1-1)Et3N盐(40mg，0.045mmol)在吡啶(5mL)中的溶液，并且加热至50℃并搅拌72小时。添加DMAP(10mg)和50mg更多的酸酐，并将反应物在50℃搅拌8小时，然后浓缩并使用15g C18水性柱用反相ISCO纯化，并用5％-45％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分收集并冻干，以获得作为Et3N盐的boc保护的中间体CDNI-12(8mg，16％产率)。LCMS M+1＝894.0,tr＝0.776min。
注意：如CDNI-4的合成中所述合成4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸酐。
步骤2：将TFA(1ml)添加到含有boc保护的中间体CDNI-12Et3N盐(8mg，0.007mmol)的烧瓶中，然后立即浓缩。使用15g C18柱通过反相ISCO对残余物进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-45％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为TFA盐(3.7mg，49.6％产率)的中间体CDNI-12。LCMS M+1＝794.0,tr＝0.636min。
实例2-13：4-氨基-N-(9-((2R,3R,5R,7aR,9R,10R,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)丁酰胺(CDNI-13)的合成
Figure BDA0002340450700006591
步骤1：4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸酐(LI-8)添加至化合物(T1-1)Et3N盐(30mg，0.033mmol)在吡啶(5mL)(390mg，1.00mmol)中的溶液，并在50℃下加热3天。然后将反应混合物浓缩，并使用15g C18柱通过反相ISCO对粗品进行纯化，用5％-60％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分分离并浓缩，以获得作为Et3N盐的boc保护的中间体CDNI-13(10mg，28％产率)。LCMS M+1＝880.1,tr＝0.731min。
步骤2：将TFA(2mL)添加至含有boc保护的中间体CDNI-12Et3N盐(10mg，0.009mmol)的烧瓶中，并立即浓缩。使用15g C18水性柱通过反相ISCO对粗品进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-60％乙腈-H2O洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干，以获得作为TFA盐的中间体CDNI-13(11.2mg，96％产率)。LCMS M+1-H2O＝762.0,tr＝0.608min。
实例2-14：叔丁基((S)-1-((4-((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊烷-2-基)氨基甲酸酯(CDNI-14)的合成
Figure BDA0002340450700006601
步骤1：向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-脲基戊酸(Boc-Cit-OH购自巴亨公司(Bachem))(2.7mg，0.01mmol)在DMF(1ml)中的溶液中添加DIEA(0.017mL，0.10mmol)并且然后添加HATU(3.8mg，0.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后添加到CDN中间体(CDNI-13)TFA盐(10mg，0.01mmol)在DMF中的溶液中，并将所述混合物在室温下搅拌5小时，然后浓缩。使用15g C18水性柱通过反相ISCO对残余物进行纯化，用5％-40％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为Et3N盐的boc保护的中间体CDNI-14(2.9mg，24％产率)。LCMS M+1＝1037.1,tr＝0.699min。
步骤2：将TFA(1ml)添加至含有boc保护的中间体CDNI-14Et3N盐(2.9mg，0.0028mmol)的烧瓶，将溶液搅拌1分钟，然后浓缩以给出作为TFA盐的CDN中间体(CDNI-14)(2.9mg，100％产率)。LCMS M+1＝937.1,tr＝0.598min。
实例2-15：(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-N-(4-((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-氧代丁基)-5-脲基戊酰胺(CDNI-15)的合成
Figure BDA0002340450700006611
步骤1：向含有(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(Boc-Val-OH购自诺伦生物公司(Novabiochem))(1.2mg，0.0056mmol)的小瓶中添加DMF(1ml)，然后添加HATU(2.1mg，0.0056mmol)和DIEA(3.6mg，0.028mmol)。将混合物搅拌2分钟，然后添加到含有在DMF(1ml)中的中间体CDNI-14TFA盐(2.9mg，0.0028mmol)的溶液中。将反应物在室温下搅拌1天并且然后浓缩。使用15g C18水性柱通过反相ISCO对残余物进行纯化，用5％-40％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为Et3N盐的boc保护的中间体CDNI-15(1.8mg，48％产率)。LCMS M+1＝1136.2,tr＝0.791min。
步骤2：将TFA(1ml)添加到含有boc保护的中间体CDNI-15Et3N盐(1.8mg，0.0013mmol)的烧瓶中，将溶液搅拌1分钟，然后浓缩以给出作为TFA盐的中间体CDNI-15(1.7mg，100％)。将化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS M+1＝1036.1,tr＝0.621min。
实例2-16：(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-(3-氨基丙酰胺基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(CDNI-16)的合成
Figure BDA0002340450700006621
步骤1：向中间体CDNI-1TFA盐(15mg，0.015mmol)和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(参见Bioconjugate Chem.[生物缀合化学]2006,17,831-840)(16mg，0.018mmol)在DMF(1mL)的溶液中添加DIEA(0.026ml，0.15mmol)和HOAT(2.0mg，0.015mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。然后通过高真空除去溶剂，并使用15g C18柱通过反相ISACO对粗品进行纯化，用5％-60％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为Et3N盐(20.2mg，78％产率)的Fmoc保护的中间体CDNI-16。LCMS M/2+1＝785.8,tr＝1.094min。
步骤2：将LiOH(9.3mg，0.388mmol)在水中的溶液添加到含有Fmoc保护的中间体CDNI-16(20.2mg，0.011mmol)Et3N盐和MeOH(4mL)的小瓶中，并将混合物在室温下搅拌16小时。然后将其用HOAc中和并浓缩。使用43g C18水性柱通过反相ISCO对粗品进行纯化，用5％-35％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为Et3N盐的中间体CDNI-16(23.2mg，135％产率)。LCMS M+1＝1207.9,tr＝0.811min。
实例2-17:((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(CDNI-17)的合成
Figure BDA0002340450700006631
使用针对CDNI中间体(CDNI-11)所述的方法合成中间体(CDNI-17)，除了用化合物(T1-1)Et3N盐代替化合物(T1-6)Et3N盐。
实例2-18:2-叠氮基乙基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(CDNI-18)的合成
Figure BDA0002340450700006641
步骤1：在-78℃下，将双光气溶液(275mg，1.41mmol)添加至2-叠氮基乙醇(87mg，1.00mmol)在DCM(10mL)的溶液中，并将所述混合物缓慢温热至室温。15分钟后，溶液变澄清。浓缩反应物，并在真空下除去溶剂和其他挥发性试剂，以获得2-叠氮基乙基氯甲酸酯，其无需进一步纯化即可用于步骤2。
步骤2：经30分钟，将在DCM(1ml)中的2-叠氮基乙基氯甲酸酯(149mg，1.00mmol)分批添加至溶解在吡啶(2ml)中的化合物(T1-1)Et3N盐(30mg，0.033mmol)中。然后添加Et3N(0.03ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩溶液，然后添加水和乙腈。然后添加1NNaOH(5ml)，并将反应物在60℃下搅拌2小时，形成一元和二元加合物。将反应物用HOAc中和，浓缩，然后悬浮在DMSO中，并使用43g C18水性柱通过反相ISCO纯化，用5％-35％乙腈-水(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。收集含有一元加合物的级分并浓缩，以给出作为Et3N盐的CDNI中间体(CDNI-18)(20mg，45％产率)。LCMS M+1＝808.0,tr＝0.764min。
实例2-19：N-(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-4-叠氮基丁酰胺(CDNI-19)的合成
Figure BDA0002340450700006651
步骤1：将4-叠氮基丁酸(259mg，2.01mmol)溶解于DCM(5ml)中，并添加草酰氯(190mg，1.5mmol)，随后添加DMF(0.005mL)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后浓缩以获得4-叠氮基丁酰氯，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：将4-叠氮基丁酰氯(94mg，0.64mmol)溶解于DCM(0.32mL)，并添加至二-2’-F-RR-CDA(R277)Et3N盐(30mg，0.033mmol)在吡啶(3ml)中的溶液。在70℃下将反应物搅拌0.5小时，然后用2滴水淬灭并浓缩。使用50g C18水性柱通过反相ISCO对粗品进行纯化，用5％-50％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分分离，并冻干，以给出作为Et3N盐(19.7mg，58.4％产率)的CDN中间体(CDNI-19)。LCMS M+1＝806.0,tr＝0.807min。
实例2-20：3-叠氮基丙基(9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(CDNI-20)的合成
Figure BDA0002340450700006652
使用针对CDN中间体(CDNI-18)的合成所描述的方法合成CDN中间体(CDNI-20)，除了使用3-叠氮基丙-1-醇代替2-叠氮基乙醇。CDN中间体(CDNI-20)Et3N盐(16.3mg，47％产率)。LCMS M+1＝822.0,tr＝0.830min。
实例2-21：4-氨基-N-(9-((2R,3R,5S,7aR,9R,10R,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)丁酰胺(CDNI-21a)和N-(9-((2R,3R,5R,7aR,9R,10R,12S,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-4-(甲基氨基)丁酰胺(CDNI-21b)的混合物的合成
Figure BDA0002340450700006661
步骤1：将NaH(60％分散体在油中，38.5mg，0.962mmol)添加至化合物(T1-6)Et3N盐(86.3mg，0.096mmol)在DMF(3ml)中的溶液中并将混合物搅拌1分钟然后添加4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸酐(347mg，0.894mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后用HOAc(0.2ml)淬灭。将反应物浓缩并使用反相ISCO(15g C18水性柱)纯化，用5％-45％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分收集并冻干，以获得作为Et3N盐的boc保护的CDN中间体(CDNI-21a)和boc保护的CDN中间体(CDNI-21b)(20mg，19％产率)。LCMS M+1＝880.0,tr＝0.782min。所述混合物没有分离。注意：如CDNI-4的合成中所述合成4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸酐。
步骤2：向含有boc保护的CDN中间体(CDNI-21a)和boc保护的CDN中间体(CDNI-21b)Et3N盐(20mg，0.018mmol)的烧瓶中添加乙腈(5ml)和TFA(1ml)，并搅拌混合物30分钟，然后浓缩。使用15g C18柱通过反相ISCO对残余物进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-50％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为TFA盐(13.4mg，72％产率)的CDN中间体(CDNI-21a)和CDN中间体(CDNI-21b)的混合物。LCMS M+1-H2O＝762,tr＝0.268min。
实例2-22：4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(2S,4S)-2-((((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯(CDNI-22a)和4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(2S,4S)-2-((((9-((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯(CDNI-22b)的合成
Figure BDA0002340450700006681
步骤1：将Fmoc-Val-Cit-PABC-PNP(25.2mg，0.033mmol)添加至CDN中间体(CDNI-11a)和(CDNI-11b)(31.1mg，0.030mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，随后添加DIEA(26.0uL，19.3mg，0.149mmol)和HOAT(4.1mg，0.030mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后添加水(1.0mL)，并将溶液浓缩。将残余物溶解在DMSO中，并使用50.0g C18水性柱通过ISCO进行纯化，用含有10mM TEA-HOAc的5％-60％ACN的水溶液洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为TEA盐的化合物Fmoc保护的CDN中间体(CDNI-22a和CDNI-22b)(42.2mg，80％产率)。LCMS M/2+1＝734.30,tr＝1.002min。
步骤2：将哌啶(180.0uL，0.19mmol)添加到Fmoc保护的CDN中间体(CDNI-22)(32.0mg，0.019mmol)TEA盐在DMF(体积：3.0mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物通过反相ISCO 50g C18水性柱进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-35％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为TFA盐的CDN中间体(CDNI-22a和CDN22b)(20.0mg，67.8％)。LCMS M/2+1＝623.3,tr＝0.790min。
实例2-23：2-(甲基氨基)乙基(9-((1S,3R,6R,8R,9S,11R,14R,16R,17R,18R)-16-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-17,18-二氟-3,11-二巯基-3,11-二氧化-2,4,7,10,12,15-六氧杂-3,11-二磷杂三环[12.2.1.16,9]十八烷-8-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(CDNI-23)的合成
Figure BDA0002340450700006691
使用针对CDN中间体(CDNI-1)的合成所描述的方法合成CDN中间体(CDNI-23)，除了用化合物(T2-46)Et3N盐代替化合物(T1-1)Et3N盐。
Boc保护的CDN中间体(CDNI-23)：LCMS M+1＝796.0,tr＝0.625min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.36(d,J＝6.1Hz,2H),8.92(s,1H),8.73(s,2H),8.39(s,1H),6.27(dd,J＝44.7,8.4Hz,2H),5.79-5.33(m,4H),4.75-4.55(m,3H),4.38(s,1H),4.00(dd,J＝12.5,5.4Hz,4H),3.35(dd,J＝10.3,6.4Hz,1H),3.25(s,1H),3.12(tt,J＝7.4,3.7Hz,1H)。
CDN中间体(CDNI-23)TFA盐(8.2mg，55.0％产率)。LCMS M+1＝796.0,tr＝0.625min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.36(d,J＝6.1Hz,2H),8.92(s,1H),8.73(s,2H),8.39(s,1H),6.27(dd,J＝44.7,8.4Hz,2H),5.79-5.33(m,4H),4.75-4.55(m,3H),4.38(s,1H),4.00(dd,J＝12.5,5.4Hz,4H),3.35(dd,J＝10.3,6.4Hz,1H),3.25(s,1H),3.12(tt,J＝7.4,3.7Hz,1H)。
实例2-24：(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-10-氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-3-基(2-(甲基氨基)乙基)碳酸酯(CDNI-24)的合成
Figure BDA0002340450700006701
使用针对CDN中间体(CDNI-3)的合成所描述的方法合成CDN中间体(CDNI-24)，除了用化合物(T1-13)Et3N盐代替化合物(T1-2)Et3N盐。
Boc保护的CDN中间体(CDNI-24)：LCMS M+1＝910.1,tr＝0.731min。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.46(s,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,2H),6.36(d,J＝17.1Hz,1H),6.07(d,J＝11.8Hz,1H),5.77-5.56(m,2H),5.34(s,1H),5.24-5.04(m,1H),4.60(dt,J＝12.3,2.7Hz,1H),4.42(d,J＝10.2Hz,3H),4.32(d,J＝8.0Hz,3H),4.08-3.95(m,2H),3.64(t,J＝5.9Hz,5H),3.58(s,2H),3.03(q,J＝7.3Hz,31H),2.96(s,4H),2.92(s,9H),1.22(t,J＝7.3Hz,42H)。
CDN中间体(CDNI-24)TFA盐(8.1mg，71.7％产率)。LCMS M+1＝810.2,tr＝0.346min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.36(d,J＝42.0Hz,2H),8.48(d,J＝45.8Hz,2H),8.27(s,1H),6.70(s,2H),6.41(d,J＝16.4Hz,1H),6.06(d,J＝7.3Hz,1H),5.70-5.38(m,2H),5.16(dtd,J＝26.2,9.3,4.6Hz,1H),4.90(ddd,J＝11.5,5.4,2.9Hz,1H),4.59(ddd,J＝12.9,6.7,2.4Hz,1H),4.40(dd,J＝11.4,5.3Hz,2H),4.26(ddd,J＝17.0,8.5,5.9Hz,1H),4.23-4.06(m,1H),3.92-3.71(m,2H),3.43-3.17(m,2H),3.13(td,J＝7.3,4.8Hz,1H),2.67(t,J＝5.2Hz,3H)。
实例2-25：合成(2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aS,12R,14aR)-2,9-双(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-10-羟基-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-3-基(2-(甲基氨基)乙基)碳酸酯(CDNI-25)
Figure BDA0002340450700006711
使用针对CDN中间体(CDNI-3)的合成所描述的方法合成CDN中间体(CDNI-24)，除了用化合物(T1-16)Et3N盐代替化合物(T1-2)Et3N盐。
Boc保护的CDN中间体(CDNI-25)：LCMS M+1＝924.2.tr＝0.813min。
CDN中间体(CDNI-25)TFA盐(5.9mg，46.2％产率)。LCMS M+1＝824.0tr＝0.410min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(d,J＝12.1Hz,1H),9.26(d,J＝105.9Hz,1H),8.04(d,J＝5.7Hz,1H),6.59(s,2H),5.96(d,J＝7.8Hz,1H),5.80-5.61(m,1H),4.81(ddd,J＝72.1,9.8,4.4Hz,1H),4.57-4.43(m,1H),4.29-3.88(m,3H),3.28-2.97(m,1H。
实例2-26：合成((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-双(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-10-氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-3-基D-脯氨酸(CDNI-26)
Figure BDA0002340450700006721
步骤1：在氮气下伴随搅拌逐滴添加二环己基碳二亚胺(0.51当量)在5ml无水DCM中的溶液到(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸(购自康美公司(Combi-Blocks))(2.152g，10mmol)在无水二氯甲烷(45ml)中的溶液中。将溶液搅拌150分钟，并通过过滤除去所得的尿素沉淀，并将滤液浓缩至约5ml，然后通过注射器式过滤器过滤。在真空下除去溶剂，以给出呈粘稠油状物的(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(2.169g，100％产率)。
步骤2：将在NMP(3mL)中的(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(501mg，1.117mmol)添加至在吡啶(1.5mL)中的化合物(T1-20)钠盐(55mg，0.074mmol)中并将混合物在室温下搅拌两天。然后添加在水(1.0mL)中的正丁胺(0.1mL)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后在真空下除去吡啶和水，并通过冻干除去NMP。使用50g C18水性柱通过反相ISCO对粗品进行纯化，用5％-55％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱至CDN中间体(CDNI-26)的boc保护的二元加合物。收集所有二元加合物，通过冻干干燥。
步骤3：在配有Teflon阀的30mL压力容器中，将boc保护的二元加合物溶解在MeOH(5mL)中。将容器置于油浴中在110℃加热5小时。蒸发挥发物，并使用50g C18水性柱通过反相ISCO对残余物进行纯化，用5％-55％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干，以获得作为Et3N盐的boc保护的CDN中间体(CDNI-26)(18.9mg)。LCMS M+1＝890.0,tr＝0.722min。
步骤4：向含有boc保护的CDN中间体(CDNI-26)Et3N盐(30.0mg，0.034mmol)的小瓶中添加TFA(2mL)。立即浓缩混合物，然后浓缩。使用50g C18柱通过反相ISCO将粗品纯化，用5％-40％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为TEA盐的CDN中间体(CDNI-26)(12.4mg，37.1％产率)。LCMS M+1＝790.1,tr＝0.350min。
实例2-27：CDN中间体(CDNI-27a)和CDN中间体(CDNI-27b)的混合物的合成
Figure BDA0002340450700006731
使用针对中间体(CDNI-3)的合成所描述的方法制备CDN中间体(CDNI-27a)和CDN中间体(CDNI-27b)的混合物，除了使用化合物(T1-56)代替化合物(T1-2)，将步骤的反应混合物搅拌2小时而不是30分钟，并在步骤1中，纯化使用5％-50％的乙腈-H2O(含有10mM Et3NHOAc的水相)。
作为TEA盐的CDN中间体(CDNI-27a)和CDN中间体(CDNI-27b)(3.7mg，55.9％产率)。LCMS M+1＝822.0,tr＝0.319min。
注意：混合物不分离，并且如CDNI-9的合成中所述合成2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基氯甲酸酯，除了初始温度为-30℃而不是-15℃。
实例2-28：合成(2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-10-氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-3-基(2-(甲基氨基)乙基)碳酸酯(CDNI-28)
Figure BDA0002340450700006741
使用针对CDN中间体(CDNI-3)的合成所描述的方法合成CDN中间体(CDNI-28)，除了使用化合物(T1-11)Et3N盐代替化合物(T1-2)Et3N盐，步骤2中的反应时间是2小时而不是30分钟，并且CDN中间体(CDNI-28)是使用15g C18柱通过反相ISCO纯化，用5％-40％乙腈-H2O洗脱(含有10mM Et3N HOAc的水相)。
作为Et3N盐的Boc保护的CDN中间体(CDNI-28)(8.9mg，52.1％产率)。LCMS M+1＝910.1.tr＝0.731min。
作为TEA盐的CDN中间体(CDNI-28)(6.5mg，62.4％产率)。LCMS M+1＝810.0tr＝0.350min。
实例2-29：(2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2-(6-((3-氨基-2-羟基丙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二羟基八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷5,12-二氧化物(CDNI-29)的合成
Figure BDA0002340450700006751
步骤1：向化合物(T1-1)Et3N盐(30mg，0.033mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加叔丁基(环氧乙烷-2-基甲基)氨基甲酸酯(57.9mg，0.334mmol)和DIEA(43.2mg，0.334mmol)。将混合物加热至100℃保持4小时，并除去溶剂。使用50g C18水性柱，通过反相ISCO对粗产物进行纯化，用5％-45％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。分离含有boc保护的CDN中间体(CDNI-29)的级分，并冻干以获得作为Et3N盐的Boc保护的CDN中间体(CDNI-29)(20mg，58％产率)。LCMS M+1＝836.0,tr＝0.538min。
步骤2：向含有boc保护的CDN中间体(CDNI-29)Et3N盐(20mg，0.019mmol)的25ml圆底烧瓶中添加TFA(1ml，13mmol)。将混合物搅拌1分钟，然后浓缩。使用50g C18水性柱通过反相ISCO对残余物进行纯化，用5％-35％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为Et3N盐的CDN中间体(CDNI-29)(11.1mg，62％产率)。LCMS M+1＝736.0,tr＝0.235min。
实例3：示例性接头-药物化合物的合成
实例3-1：化合物12(C12)的合成
Figure BDA0002340450700006752
Figure BDA0002340450700006761
步骤1：将化合物(T1-2)(5mg，0.007mmol)二钠盐溶解于无水吡啶(1mL)中，随后添加Et3N(0.005mL)。将混合物超声处理，然后添加接头中间体(LI-1)(30mg，0.068mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并通过LCMS监测。将混合物浓缩，然后溶解在MeOH-水中，随后使用C18柱通过质量触发的反相HPLC纯化，用含有0.05％TFA的5％-55％乙腈-H2O洗脱。收集含有所希望的boc保护的碳酸酯(2mg，22％)的级分LCMS M+1＝1111.1,tr＝0.898min。
步骤2：将TFA(1ml)添加到包含来自步骤1的碳酸酯(2mg，0.0015mmol)的小瓶中，然后立即浓缩。然后将残余物溶解在MeOH中，并使用1g C18柱通过ISCO进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-50％ACN-水洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干，以给出作为TFA盐的去保护的碳酸酯(1.0mg，11％产率)。LCMS M/2+1＝506.2,tr＝0.669min。
步骤3：添加DIEA(15mg，0.116mmol)并然后添加HATU(3.4mg，0.0089mmol)至3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸(Mal-PEG1-酸)(1.9mg，0.0089mmol)在DMF(1ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后将10％的该反应混合物添加到烧瓶中，所述烧瓶含有在0.5ml DMF中的在步骤2中获得的去保护的碳酸酯(1.0mg，0.00089mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，并使用C18柱通过质量触发的反相HPLC纯化，用含有0.05％TFA的5％-37％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为TFA盐的化合物(C12)(0.7mg，57％产率)。LCMS M+1＝1206.3,M/2+1＝603.7,tr＝0.784分钟。
实例3-2：化合物13(C13)的合成
Figure BDA0002340450700006771
将18-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5,5,9,12-四甲基-8,13-二氧代-16-氧杂-3,4-二硫杂-9,12-二氧杂十八烷基(4-硝基苯基)碳酸酯(LI-2)(2.5mg，0.0039mmol)和DIEA(0.013mL，0.077mmol)添加至CDN中间体(CDNI-3)(3.5mg，0.0039mmol)在DMF(1ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌5小时。使用C18柱通过质量触发的反相HPLC对粗品进行纯化，用含有0.05％TFA的20％-33％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩至作为TFA盐的化合物A2(2.2mg，38.1％产率)。LCMS M/2+1＝654.2,tr＝0.799min。
实例3-3：化合物14(C14)的合成
Figure BDA0002340450700006781
将
Figure BDA0002340450700006782
CDN中间体(CDNI-3)((7.4mg，0.0073mol)TFA盐溶解于无水DMF(2ml)中并添加4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)已烷胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(MC-vc-pab-PNP购自联宁生物制药公司(Levena Biopharma)，圣地亚哥)(6.3mg，0.009mmol)，随后添加DIEA(11mg，0.084mmol)和HOAT(4mg，0.029mmol)。将混合物在室温下搅拌3天，并通过LCMS监测直至反应完成。然后使用C18柱通过质量触发的反相HPLC对混合物进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-35％乙腈-H2O洗脱。合并含有所希望的产物的级分并浓缩以获得作为TFA盐的化合物(C14)(3.6mg，25.8％产率)。LCMS M/2+1＝695.8,tr＝0.783min。
实例3-4：化合物15(C15)的合成
Figure BDA0002340450700006783
Figure BDA0002340450700006791
将在DMF中的CDN中间体(CDNI-4)(13.5mg，0.015mmol)TFA盐添加至接头中间体(LI-3)(10.5mg，0.015mmol，1.0当量)的溶液中，随后添加DIEA(7.75mg，0.060mmol)和HOAT(2.45mg，0.018mmol)。将混合物室温16小时，然后浓缩。将残余物溶解在DMSO中，并通过使用15.5克，C18水性柱通过ISCO进行纯化，用含有10mM TFA-HOAc的5％-40％ACN的水溶液洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为TEA盐的化合物(C15)(12.2mg，50％产率)。M+1＝1346.20,tr＝0.732min。
实例3-5：化合物16(C16)的合成
Figure BDA0002340450700006792
使用针对化合物(C15)的合成所描述的方法合成化合物(C16)，除了使用CDN中间体(CDNI-5)TFA盐代替CDN中间体(CDNI-4)。
作为TFA盐的化合物(C16)(7.6mg，31.3％产率)。LCMS M/2+1＝681.8,tr＝1.025min。
实例3-6：化合物17(C17)的合成
Figure BDA0002340450700006801
将TEA(6.7mg，0.066mmol)和HATU(5.0mg，0.013mmol)添加至3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(2.2mg，0.013mmol))在DMF(1mL)中的溶液中，并将混合物搅拌5分钟。然后添加在DMF(1mL)中的CDN中间体(CDNI-3)(15mg，0.013mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩。将残余物溶解在DMSO(2ml)中，并使用C18柱通过质量触发的反相HPLC纯化，用含有0.05％TFA的5％-25％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分冻干以获得作为TFA盐的化合物(C17)(14.3mg，88％产率)。LCMS M+1＝943.1tr＝0.561min。
实例3-7：化合物18(C18)的合成
Figure BDA0002340450700006802
将CDN中间体(CDNI-3)(20mg，0.018mmol)、DIEA(23mg，0.18mmol)和HOAT(2.4mg，0.018mmol)添加至接头中间体(LI-3)(13.5mg，0.019mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时然后浓缩。将残余物溶解在DMSO(2ml)中，并然后使用15.5g C18柱通过ISCO进行预纯化，用含有0.05％TFA的5％-35％ACN-水洗脱。合并含有所希望的产物的级分并且然后通过质量触发的反相HPLC，C18柱纯化，用含有0.05％TFA的10％-30％乙腈-H2O洗脱。合并含有所希望的产物的级分，并冻干以获得作为TFA盐的化合物(C18)(12.3mg，39.8％产率)。LCMS M+1＝1348.2,M/2+1＝674.8,tr＝0.842min。
实例3-8：化合物1(C1)的合成
将接头中间体(LI-3)(36.7mg，0.053mmol)添加至CDN中间体(CDNI-1)(60mg，0.053mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，随后添加DIEA(68.2mg，0.527mmol)和HOAT(7.2mg，0.053mmol)。将混合物室温16小时，然后浓缩。将残余物溶解在DMSO中，并通过使用15.5gC18水性柱通过ISCO进行预纯化，用含有0.05％TFA的5％-35％ACN水溶液洗脱。纯化后，浓缩级分并且然后通过质量触发的反相HPLC，C18柱纯化，用含有0.05％TFA的5％-33％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为TFA盐的化合物(C1)(55.4mg，68.1％产率)。LCMS M/2+1＝676.8,M+1＝1352.3,tr＝0.753min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.42(b,1H),8.56(d,J＝15.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.16(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.02(s,2H),6.43(d,J＝16.6Hz,2H),6.18(s,2H),5.61(s,1H),5.50(s,1H),5.13(m,3H),5.02(s,1H),4.93(s,1H),4.55-4.34(m,6H),4.27(t,J＝5.3Hz,2H),4.19(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),3.87(d,J＝12.1Hz,2H),3.63(q,J＝7.0,6.6Hz,2H),3.54(s,2H),3.19-2.88(m,5H),2.48(q,J＝7.4Hz,1H),2.07-1.94(m,1H),1.75(m,1H),1.65(m,1H),1.46(m,3H),0.87(dd,J＝13.9,6.8Hz,6H)。
实例3-9：化合物2(C2)的合成
Figure BDA0002340450700006821
将TEA(1.3mg，0.013mmol)和HATU(5mg，0.013mmol)添加至3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(2.2mg，0.013mmol)在DMF(1mL)的溶液，并将混合物搅拌5分钟。然后添加CDN中间体(CDNI-1)TFA盐(15mg，0.013mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌18小时然后浓缩。将残余物溶解在DMSO(2ml)中，并使用C18柱通过质量触发的反相HPLC纯化，用含有0.05％TFA的5％-25％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分冻干以获得作为TFA盐的化合物(C2)(8.7mg，59％产率)。LCMS M+1＝947.1,tr＝0.646min。
实例3-10：化合物3(C3)的合成
使用针对化合物(C2)的合成所描述的方法合成化合物(C3)，除了使用接头中间体(LI-4)代替3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸。
作为TFA盐的化合物(C3)(4.5mg，26％产率)。LCMS M+1＝1243.3,tr＝0.924min。
实例3-11：化合物4(C4)的合成
Figure BDA0002340450700006831
使用针对化合物(C2)的合成所描述的方法合成化合物(C4)，除了使用双(全氟苯基)3,3'-氧二丙酸酯(购自博德制药公司(Broadpharm)，圣地亚哥)代替3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸。
作为TFA盐的化合物(C4)(10.5mg，46.5％产率)。LCMS M+1＝1106.0,tr＝0.930min。
实例3-12：化合物5(C5)的合成
Figure BDA0002340450700006832
步骤1：将DIEA(0.033mL，0.186mmol)添加至CDN中间体(CDNI-2)(26.6mg，0.019mmol)和2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)氧基)乙酸酯(15.28mg，0.037mmol)在DMF(1ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将残余物通过反相ISCO C18 50g柱进行纯化，用含有10mM HOAc Et3N的10％-50％乙腈-H2O水溶液洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为Et3N盐的4-((9S,12S)-1-(9H-芴-9-基)-9-异丙基-3,7,10-三氧代-12-(3-脲基丙基)-2,5-二氧杂-4,8,11-三氮杂十三烷-13-酰胺基)苄基(2-(((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(6mg，25％产率)。LCMS M/2+1＝748.8,tr＝0.966min。
步骤2：将4-((9S,12S)-1-(9H-芴-9-基)-9-异丙基-3,7,10-三氧代-12-(3-脲基丙基)-2,5-二氧杂-4,8,11-三氮杂十三烷-13-酰胺基)苄基(2-(((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(6.0mg，0.0035mmol)三乙铵盐溶解于ACN(2mL)中，并添加水(2ml)和LiOH(20mg)。将混合物在室温搅拌4小时，用HOAc(0.06ml)中和然后浓缩。将残余物通过反相ISCO 15.5g C18水性柱进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-40％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为TFA盐的化合物(C5)(2.8mg，36.9％产率)。LCMS M/2+1＝637.8tr＝0.676min。
实例3-13：化合物6(C6)的合成
Figure BDA0002340450700006841
使用针对化合物(C14)的合成所描述的方法合成化合物(C6)，除了使用CDN中间体(CDNI-1)代替CDN中间体(CDNI-3)。
作为TFA盐的化合物(C6)(1.2mg，24％产率)。LCMS M/2+1＝697.8,M+1＝1394.5,tr＝0.782min。
实例3-14：化合物7(C7)的合成
使用针对化合物(C4)的合成所描述的方法合成化合物(C7)，除了使用CDN中间体(CDNI-2)代替CDN中间体(CDNI-1)。
作为TFA盐的化合物(C7)(5.3mg，55.3％产率)。LCMS M/2+1＝756.3,tr＝0.975min。
实例3-15：化合物8(C8)的合成
Figure BDA0002340450700006851
将DIEA(0.01ml，0.056mmol)添加至CDN中间体(CDNI-2)(8mg，0.0056mmol)和双(2,5-氧代吡咯烷-1-基)3,3'-氧二丙酸酯(5.98mg，0.017mmol)((双-PEG1-NHS酯购自博德制药公司(Broadpharm)，圣地亚哥)在DMF(1ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。然后使用C18柱通过质量触发的反相HPLC对残余物进行纯化，用含有0.05％TFA的10％-33％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分冻干以获得作为TFA盐的化合物(C8)(5.7mg，62.2％产率)。LCMS M/2+1＝721.8,tr＝0.755min。
实例3-16：化合物9(C9)的合成
Figure BDA0002340450700006852
使用针对化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C9)，除了使用接头中间体(LI-5)代替接头中间体(LI-3)。
作为TFA盐的化合物(C9)(6.8mg，52.6％产率)。LCMS M/2+1＝698.8,tr＝0.758min。
实例3-17：化合物10(C10)的合成
Figure BDA0002340450700006861
使用针对化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C10)，除了使用接头中间体(LI-2)代替接头中间体(LI-3)。
作为TFA盐的化合物(C10)(7.3mg，55.3％产率)。LCMS M+1＝1311.2,M/2+1＝656.2,tr＝0.845min。
实例3-18：化合物11(C11)的合成
Figure BDA0002340450700006862
使用针对化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C11)，除了使用1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸(MPEG4-酸购自博德制药公司(Broadpharm)，圣地亚哥)代替接头中间体(LI-3)。
化合物(C11)10.9mg(37.6％产率)LCMS M+1＝1123.1,tr＝0.722min。
实例3-19：化合物19(C19)的合成
Figure BDA0002340450700006863
使用针对化合物(C2)的合成所描述的方法合成化合物(C19)，除了使用CDN中间体(CDNI-10)代替CDN中间体(CDNI-1)，以及
使用4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)已烷胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(MC-vc-pab-PNP购自联宁生物制药公司(Levena Biopharma)，圣地亚哥)代替3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸。
作为TFA盐的化合物(C19)(1.1mg，20％产率)。LCMS M/2+1＝675.8tr＝0.776min。
实例3-20：化合物20(C20)的合成
Figure BDA0002340450700006871
使用针对化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C20)，除了使用CDN中间体(CDNI-6)代替CDN中间体(CDNI-1)。
作为TFA盐的化合物(C20)(4.2mg，30％产率)。LCMS M/2+1＝675.8,M+1＝1350.3,tr＝0.751min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.28(s,2H),8.98(s,3H),8.14(d,J＝7.4Hz,2H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.99(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(s,2H),6.49(d,J＝46.4Hz,2H),6.03(s,1H),5.70(d,J＝49.8Hz,2H),5.21-4.83(m,5H),4.68-4.32(m,9H),4.28-4.13(m,2H),3.13(qd,J＝7.3,4.9Hz,2H),3.02(d,J＝11.7Hz,6H),1.97(dt,J＝12.7,6.2Hz,1H),1.86-1.55(m,2H),1.45(d,J＝32.2Hz,2H),1.31-1.11(m,4H),0.86(dd,J＝16.0,6.7Hz,8H)。
实例3-21：化合物21(C21)的合成
Figure BDA0002340450700006872
使用针对化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C21)，除了使用CDN中间体(CDNI-7)代替CDN中间体(CDNI-1)。
作为TEA盐的化合物(C21)(12.2mg，50％产率)。M+1＝1348.20,tr＝0.721min。
实例3-22：化合物22(C22)的合成
Figure BDA0002340450700006881
使用针对化合物(C19)的合成所描述的方法合成化合物(C22)，除了使用CDN中间体(CDNI-8)代替CDN中间体(CDNI-10)。
作为TFA盐的化合物(C22)(0.9mg，34.1％产率)。LCMS M/2+1＝695.8,M+1＝1391,tr＝0.695min。
实例3-23:
化合物23a(C23a)的合成
Figure BDA0002340450700006882
使用针对化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C23a)，除了使用CDN中间体(CDNI-9)代替CDN中间体(CDNI-1)。
作为TFA盐的化合物(C23a)(12.7mg，51.7％产率)。LCMS M/2+1＝676.7,tr＝0.700min。
b)化合物23b(C23b)的合成
Figure BDA0002340450700006891
在化合物(23a)的合成过程中获得化合物(23b)。化合物(C23a)和化合物(23b)不分离。作为TFA盐(12.7mg，51.7％产率)。LCMS M/2+1＝676.7,tr＝0.700min。
实例3-24：化合物24(C24)的合成
Figure BDA0002340450700006892
将HATU(1.9mg，0.005mmol)添加至(Z)-6-(((1-乙氧基亚乙基)氨基)氧基)己酸(1.2mg，0.0056mmol)和DIEA(2.2mg，0.017mmol)在DMF(1ml)中的混合物中。然后将混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加至CDN中间体(CDNI-2)(4mg，0.0028mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。然后将混合物搅拌5小时，在室温下搅拌16小时，然后浓缩以给出保护的衍生物乙基(Z)-N-((6-(((S)-1-(((S)-1-((4-((((2-(((9-((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12R,14aR)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5,12-二巯基-5,12-二氧化八氢-2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧代己基)氧基)亚氨酰乙酸酯。LCMS M/2+1＝700.8,tr＝0.890min。
通过反相HPLC，ISCO C18 50g柱纯化残余物，用含0.05％TFA的10％-50％乙腈-H2O洗脱导致保护基团的丢失。浓缩含有所希望的产物化合物(C-24)的级分，通过反相ISCOC18柱进一步纯化，用含有0.05％TFA的5％-40％乙腈-H2O洗脱以获得作为TFA盐的化合物(C-24)(2.2mg，47.9％产率)。LCMS M/2+1＝665.8,tr＝0.697min。
注意：使用Biomacromolecules[生物大分子]6(5)2648,2005中所述的方法，在LiOH的存在下，由乙基N-羟亚氨酰乙酸酯和6-溴己酸制备(Z)-6-(((1-乙氧基亚乙基)氨基)氧基)己酸。
实例3-25:
a)化合物25a(C25a)的合成
Figure BDA0002340450700006901
使用针对化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C25a)，除了使用CDN中间体(CDNI-11)代替CDN中间体(CDNI-1)。
作为TFA盐的化合物(C25a)(7.5mg，37.1％产率)。LCMS M/2+1＝698.8,tr＝0.715min。
b)化合物25b(C25b)的合成
Figure BDA0002340450700006902
在化合物(25a)的合成过程中获得化合物(25b)。化合物(C23a)和化合物(25b)不分离。作为TFA盐(7.5mg，37.1％产率)。LCMS M/2+1＝698.8,tr＝0.715min
实例3-26：化合物26(C26)的合成
Figure BDA0002340450700006911
将DIEA(0.019mL，0.110mmol)和HATU(9.2mg，0.024mmol)添加至1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸(Mal-PEG4-酸)(8.4mg，0.024mmol)在DMF(1ml)中的溶液中，并将混合物搅拌5分钟，然后添加CDN中间体(CDNI-7)(25mg，0.022mmol)在DMF(1ml)中的溶液。然后将反应物在室温搅拌16小时，然后浓缩。将残余物通过反相ISCO C18柱进行纯化，用5％-40％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分冻干，以获得作为TEA盐的化合物(C-26)(23.2mg，76％产率)。LCMS M+1＝1121.1tr＝0.733min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝3.7Hz,2H),7.96-7.75(m,2H),7.06(s,2H),6.32(d,J＝14.0Hz,1H),6.26(d,J＝3.1Hz,1H),5.81(t,J＝5.8Hz,1H),5.63(d,J＝52.4Hz,1H),5.24-5.00(m,2H),4.58-4.26(m,6H),3.89-3.72(m,3H),3.72-3.63(m,2H),3.64-3.54(m,3H),3.54-3.47(m,12H),3.16(s,2H),3.01(q,J＝7.2Hz,15H),2.95(s,1H),2.74-2.61(m,2H),1.94(s,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,21H)。
实例3-27：化合物27(C27)的合成
Figure BDA0002340450700006912
使用针对化合物(C15)的合成所描述的类似方法合成化合物(C27)，除了使用CDN中间体(CDNI-12)代替CDN中间体(CDNI-4)，并用5％-50％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱C18柱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为Et3N盐的化合物(C27)(1mg，11％产率)。LCMS M/2+1＝675.8,tr＝0.758min。
实例3-28：化合物28(C28)的合成
Figure BDA0002340450700006921
使用针对化合物(C15)的合成所描述的类似方法合成化合物(C28)，除了使用CDN中间体(CDNI-13)代替CDN中间体(CDNI-4)。化合物(C28)(5.8mg，30％产率)。LCMS M/2+1＝668.8,tr＝0.724min。
实例3-29：化合物29(C29)的合成
Figure BDA0002340450700006922
将2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(购自康美公司(Combi-Blocks))(0.5mg，0.002mmol)和DIEA(1.7mg，0.013mmol)添加至中间体CDNI-15TFA盐(1.7mg，0.0013mmol)在DMF(1ml)中的溶液中并将反应物在室温下搅拌72小时然后浓缩。使用15g C18水性柱通过反相ISCO对粗品进行纯化，用5％-40％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为Et3N盐的化合物29(C29)(2.3mg，111％产率)。LCMS M+1＝1187.1,tr＝0.675min。
实例3-30：化合物30(C30)的合成
Figure BDA0002340450700006931
使用针对化合物(C29)的合成所描述的类似方法合成化合物(C30)，除了使用CDN中间体(CDNI-16)代替CDN中间体(CDNI-15)，将反应混合物搅拌16小时，并用50g C18水性柱通过反相ISCO对粗品进行纯化，并用5％-35％乙腈-水(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干，以给出作为Et3N盐的化合物30(C30)(3.8mg，14％产率)。LCMS M/2+1＝680.2,tr＝0.705min。
实例3-31：化合物31(C31)的合成
Figure BDA0002340450700006932
使用针对化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C31)，除了使用CDN中间体(CDNI-17)TFA盐代替CDN中间体(CDNI-1)，将反应物在室温下搅拌20小时，并使用15.5C18水性柱通过ISCO进行纯化，用5％-40％乙腈-H2O(含有10mM Et3N-HOAc)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为TEA盐的化合物31(C31)(4.3mg，76％产率)。LCMS M/2+1＝698.8,tr＝0.800min。
实例3-32：化合物32(C32)的合成
Figure BDA0002340450700006941
将CDN中间体(CDNI-18)Et3N盐(20mg，0.022mmol)和1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(11.7mg，0.087mmol)在水-t-BuOH的1:2混合物(4.5ml)中的溶液用N2脱气，并添加L-抗坏血酸钠(21.5mg，0.109mmol)在水中的脱气溶液，随后添加CuSO4(10.4mg，0.065mmol)在水中的脱气溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冻干。使用50g C18柱，通过反相ISCO将粗品纯化，用10％-30％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干，并使用50g C18柱用反相ISCO再纯化，用含有0.05％TFA的10％-30％乙腈-H2O洗脱。将含有所希望的产物的级分冻干，以获得作为TFA盐的化合物32(C32)(1.9mg，6％产率)。LCMS M+1＝943.0,tr＝0.725min。
实例3-33：化合物33(C33)的合成
Figure BDA0002340450700006942
使用针对化合物(C32)的合成所描述的方法合成化合物(C33)，除了使用CDN中间体(CDNI-19)TFA盐代替CDN中间体(CDNI-18)。化合物(C33)TFA盐(2.7mg，10％产率)。LCMSM+1＝941.0,tr＝0.725min。
实例3-34：化合物34(C34)的合成
Figure BDA0002340450700006951
使用针对化合物(C32)的合成所描述的方法合成化合物(C34)，除了使用CDN中间体(CDNI-20)TFA盐代替CDN中间体(CDNI-18)。LCMS M+1＝957.1,tr＝0.693min。
实例3-35：化合物35(C35)的合成
Figure BDA0002340450700006952
使用针对化合物(C1)的合成所描述的方法合成化合物(C35)，除了使用CDN中间体(CDNI-10)TFA盐代替CDN中间体(CDNI-1)，将反应物在室温下搅拌1天，并使用C18柱通过反相ISCO进行纯化，用5％-35％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩以获得作为Et3N盐的化合物35(C35)(4.0mg，120％产率)。LCMS M+1＝1308.1,tr＝0.761min。
实例3-36：化合物36a(C36a)和化合物36b(C36b)的混合物的合成
Figure BDA0002340450700006961
使用针对化合物(C1)的合成所描述的方法获得化合物36a(C36a)和化合物36b(C36b)的混合物，除了使用CDN中间体(CDNI-21a)和(CDNI-21b)TFA盐的混合物代替CDN中间体(CDNI-1)，并使用15g C18柱通过反相ISCO进行初始纯化，用5％-45％的乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩，并使用50g C18水性柱通过反相ISCO进一步纯化，用含有0.05％TFA的5％-35％乙腈-水洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩并冻干，以获得作为TFA盐的化合物36a(C36a)和化合物36b(C36b)的混合物(8.3mg，41％产率)。LCMS M+1＝1336.1,tr＝0.799min。
实例3-37：化合物37a(C37a)和化合物37b(C367b)的混合物的合成
Figure BDA0002340450700006962
将DIEA(11.0mg，0.086mmol)添加至CDN中间体(CDNI-22a和CDI-22b)(12.6mg，0.0086mmol)和双(全氟苯基)3,3'-氧二丙酸酯(双-PEG1-PFP酯购自博德制药公司(Broadpharm))(12.7mg，0.026mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时并且然后浓缩。使用30g C18水性柱通过反相ISCO对残余物进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-100％乙腈-水洗脱。将含有所希望的产物的级分浓缩并冻干，以获得作为TFA盐的化合物37a和37b(C37a和C37b)的混合物(6.2mg，38.6％产率)。LCMS M/2+1＝778.3,tr＝0.974min。
实例3-38：化合物38(C38)的合成
Figure BDA0002340450700006971
使用针对化合物(C15)的合成所描述的类似方法合成化合物(C38)，除了使用CDN中间体(CDNI-12)代替CDN中间体(CDNI-23)，并用5％-50％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱C18柱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为Et3N盐的作为Et3N盐的化合物(C38)(11.6mg，88％产率)。LCMS M/2+1＝676.8,tr＝0.742min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.99(s,1H),9.37(s,1H),8.97(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(t,J＝10.0Hz,2H),7.44(s,2H),7.34(t,J＝9.9Hz,2H),7.03(s,1H),6.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.02(s,1H),5.72-5.55(m,1H),5.55-5.39(m,3H),5.05(s,1H),4.54(ddd,J＝27.3,20.2,2.4Hz,2H),4.41(td,J＝8.1,5.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.19(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),4.05-3.91(m,3H),3.72-3.60(m,1H),3.59(d,J＝5.9Hz,2H),3.11-3.02(m,1H),3.00(d,J＝9.6Hz,3H),2.80(qd,J＝13.5,6.4Hz,16H),2.52-2.42(m,1H),1.94(s,3H),1.73(s,1H),1.69-1.57(m,1H),1.52-1.34(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,20H),0.86(dd,J＝15.8,6.8Hz,5H)。
实例3-39：化合物39(C39)的合成
使用针对化合物(C18)的合成所描述的类似方法合成化合物(C39)，除了使用CDN中间体(CDNI-24)代替CDN中间体(CDNI-3)，并用5％-40％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱C18柱。将含有所希望的产物的级分浓缩，以获得作为Et3N盐的化合物(C39)：(4.9mg，41.6％产率)。LCMS M/2+1＝683.8,tr＝0.709min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.35(s,1H),8.21(s,1H),8.17-7.99(m,3H),7.68-7.52(m,2H),7.33(s,5H),7.03(s,2H),6.57(s,2H),6.30(d,J＝16.6Hz,1H),6.02(dd,J＝55.5,30.4Hz,2H),5.60(dd,J＝52.2,3.8Hz,1H),5.42(d,J＝30.9Hz,3H),5.01(d,J＝12.8Hz,2H),4.39(d,J＝12.6Hz,2H),4.30(d,J＝10.7Hz,4H),4.27-4.06(m,4H),3.92-3.74(m,2H),3.69-3.50(m,3H),3.14-2.83(m,5H),2.69(q,J＝7.2Hz,33H),1.86-1.56(m,1H),1.56-1.31(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,44H),0.86(dd,J＝15.5,6.8Hz,6H)。
实例3-40：化合物40(C40)的合成
使用针对化合物(C18)的合成所描述的类似方法合成化合物(C40)，除了使用CDN中间体(CDNI-25)代替CDN中间体(CDNI-3)。作为Et3N盐的化合物(C40)：(8.0mg，74％产率)。LCMS M/2+1＝690.8,tr＝0.771min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),8.04(t,J＝8.9Hz,3H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝9.4Hz,2H),7.03(s,2H),6.71(d,J＝67.7Hz,5H),6.03(s,2H),5.78(d,J＝7.4Hz,1H),5.59(s,1H),5.45(s,2H),5.15(dt,J＝9.2,4.2Hz,1H),5.06-4.83(m,3H),4.58(t,J＝6.3Hz,1H),4.42(d,J＝6.6Hz,1H),4.33-4.09(m,6H),4.06-3.86(m,2H),3.65(td,J＝8.1,6.7Hz,1H),3.15-2.82(m,4H),2.66(q,J＝7.2Hz,33H),1.80-1.54(m,1H),1.54-1.34(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,45H),0.86(dd,J＝16.3,6.8Hz,5H)。
实例3-41：化合物41(C41)的合成
Figure BDA0002340450700006992
使用针对化合物(C18)的合成所描述的类似方法合成化合物(C41)，除了使用CDN中间体(CDNI-26)TEA盐代替CDN中间体(CDNI-3)，且使用接头中间体(LI-9)代替接头中间体(LI-3)。合并含有所希望的产物的级分并冻干，以获得作为Et3N盐的化合物(C41)(2.3mg，11％产率)。LCMS M/2+1＝702.3,tr＝0.691min。
实例3-42：化合物42a(C42a)和化合物42b(C42b)的混合物的合成
使用针对化合物(C18)的合成所述描述的类似方法合成化合物(C42a)和化合物(C42b)的混合物，除了使用CDN中间体(CDNI-27a)和CDN中间体(CDNI-27b)的混合物代替CDN中间体(CDNI-3)，并且用5％-40％乙腈-H2O(含有10mM Et3N HOAc的水相)洗脱C18柱。获得作为Et3N盐的化合物(C42a)和化合物(C42b)的混合物(2.0mg，33％产率)。LCMS M/2+1＝689.8,tr＝0.694min。
实例3-43：化合物43(C43)的合成
Figure BDA0002340450700007002
使用针对化合物(C18)的合成所描述的类似方法合成化合物(C43)，除了使用CDN中间体(CDNI-28)TEA盐代替CDN中间体(CDNI-3)。合并含有所希望的产物的级分并冻干，以获得作为Et3N盐的化合物(C43)(3.3mg，31.1％产率)。LCMS M/2+1＝683.8,tr＝0.813min。
实例3-44：化合物44a(C44a)和化合物44b(C44b)的混合物的合成
将化合物(C1)(20mg，0.013mmol)溶解于3:7MeOH和DMSO(1mL)中，并在室温下保持1个月。使用50g C18水性柱通过反相ISCO对混合物进行纯化，用含有0.05％TFA的5％-40％ACN-水洗脱。将含有化合物(C44a)和化合物(C44b)的级分分离并冻干，以获得作为TFA盐的化合物(C44a)和化合物(C44b)的混合物(4.5mg，21％产率)。LCMS M/2+1＝668.8,tr＝0.694min。
实例3-45：化合物45(C45)的合成
Figure BDA0002340450700007012
使用针对化合物(C18)的合成所描述的类似方法合成化合物(C45)，除了使用CDN中间体(CDNI-29)TEA盐代替CDN中间体(CDNI-3)。合并含有所希望的产物的级分并冻干，以获得作为Et3N盐的化合物(C45)(7.2mg，38％产率)。LCMS M+1＝1292.1,tr＝0.631min。
实例4：用STING激动剂处理的肿瘤细胞的RNAseq分析
THP1双重细胞获自InvivoGen公司，并根据制造商的方案制备，而无PMA诱导的分化(www.invivogen.com/thp1-dual)。然后将THP1双重细胞用20uM T1-2处理6小时。
HCC1954细胞获得自ATCC(目录号CRL-2338)，并在10％FBS/90％RPMI中培养。将两百万个细胞接种在6孔板(2mL培养体积)中，并使其附着过夜。将细胞用2’3’-cGAMP(100uM)或T1-1(5uM)处理6小时，并在缓冲液RLT(RNeasy Plus Kit，凯杰公司(Qiagen))中收获。
使用Qiagen RNeasy试剂盒，制备总RNA。使用附着在磁珠上的聚-T寡核苷酸分离聚-A mRNA，然后在高温下使用二价阳离子进行片段化。使用随机引物制备cDNA文库。测序是在Illumina HiSeq 1000上进行的，其中每个样品2,200至7,000万个映射读数，其与人类转录组文件进行比对。结果报告为读数/百万。通过将处理样品的输出除以针对每个基因的对照样品来计算倍数变化。
图1A-1O列出了HCC1954细胞中的转录物，发现在用2’3’-cGAMP或T1-1处理后6小时，表达增加了至少5倍。图2A-2L列出了THP1双重细胞中的转录物，在用T1-2处理6小时后，转录物的表达增加了至少5倍。
实例5：抗HER2-STING激动剂缀合物的制备
A)具有特异性半胱氨酸(Cys)突变的抗HER2抗体的制备
具有位点特异性半胱氨酸突变的抗HER2抗体(例如曲妥珠单抗)和其他抗体的制备先前已在WO 2014/124316和WO 2015/138615中进行了描述，其各自通过引用并入本文中。简言之，化学合成编码抗HER2抗体(例如曲妥珠单抗)的重链和轻链的可变区的DNA，并克隆到两个哺乳动物的表达载体中，其包含人IgG1重链和人κ轻链的恒定区。重链载体编码人IgG1抗体的恒定区，包括信号肽(MPLLLLLPLLWAGALA)(SEQ ID NO:28)，驱动重链表达的CMV启动子，以及用于稳定转染到CHO细胞中的适当的信号和选择序列。轻链载体编码人κ轻链的恒定区，包括信号肽(MSVLTQVLALLLLWLTGTRC)(SEQ ID NO:29)，驱动轻链表达的CMV启动子，以及用于稳定转染到CHO细胞中的适当的信号和选择序列。在一些实例中，载体中编码的恒定区已经被定点诱变修饰，以在特定位点处引入非天然半胱氨酸。
例如，在抗HER2抗体的以下位置(所有位置根据EU编号)中的一个或多个处引入半胱氨酸：(a)抗体重链的位置152、360和/或375；和(b)抗体轻链的位置107、159和/或165。例如，在重链的位置152和375处引入半胱氨酸，产生抗HER2 mAb1，其具有SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:19的轻链序列。在一些实施例中，在重链的位置152处还引入半胱氨酸，产生抗HER2 mAb4，其具有SEQ ID NO:30的重链序列和SEQ ID NO:19的轻链序列。在一些实施例中，在轻链的位置159处还引入半胱氨酸，产生抗HER2 mAb6，其具有SEQ ID NO:23的重链序列和SEQ ID NO:34的轻链序列。
为了产生抗体，将重链载体和轻链载体共转染到CHO细胞系中。对细胞进行选择，并且然后在针对抗体产生优化的条件下培养稳定转染的细胞。通过标准蛋白A亲和色谱法从细胞上清液中纯化抗体。
可替代地，可以通过用单个双顺反子载体转染细胞来产生CHO稳定系。在这种情况下，将重链和轻链克隆到同一载体中，每个位于CMV启动子和适当的信号肽编码序列的下游。在这种情况下，将CHO细胞用单个载体转染并进行选择，然后在针对抗体产生而优化的条件下培养稳定转染的细胞。通过标准蛋白A亲和色谱法从细胞上清液中纯化抗体。
可替代地，通过使用如前所述的瞬时转染方法共转染重链和轻链质粒，在293FreestyleTM细胞中表达抗体或抗体的Cys突变体(Meissner,等人,Biotechnol Bioeng[生物技术与生物工程].75:197-203(2001))。通过标准蛋白A亲和色谱法从细胞上清液中纯化表达的抗体。
在一些情况下，抗体可以在缀合之前被进一步纯化。一个实例是将抗体应用于尺寸排阻色谱(SEC)柱，例如具有Superdex-200树脂(GE)的色谱柱，并收集对应于抗体单体的峰。
Cys突变型抗HER2抗体还原、再氧化并且缀合至STING激动剂
将本文所述的包含接头的一些化合物与工程化为与Junutula JR等人,NatureBiotechnology[自然生物技术]26:925-932(2008)中描述的类似的抗体的Cys残基缀合。
因为在哺乳动物细胞中表达的抗体中的工程化Cys残基在生物合成期间通过加合物(二硫化物)如谷胱甘肽(GSH)和/或半胱氨酸修饰(Chen等人2009)，所以最初表达的经修饰的Cys对硫醇反应性试剂(如马来酰亚胺基或溴乙酰胺或碘乙酰胺基团)不起反应。为了缀合工程化的Cys残基，需要通过还原二硫化物除去谷胱甘肽或半胱氨酸加合物，这通常需要还原表达的抗体中的所有二硫化物。这可以通过首先将抗体暴露于还原剂(例如二硫苏糖醇(DTT))，然后将抗体的所有天然二硫键再氧化以恢复和/或稳定功能性抗体结构来实现。因此，为了还原天然二硫键和一个或多个工程化Cys残基的半胱氨酸或GSH加合物之间的二硫键，将新鲜制备的DTT添加至先前纯化的Cys突变型抗体中，至最终浓度为10mM或20mM。在将抗体与DTT在37℃下孵育1小时后，将混合物用PBS透析3天，每天更换缓冲液以除去DTT。可替代地，可以通过凝胶过滤步骤去除DTT。除去DTT后，使抗体溶液再氧化以重新形成天然的二硫键。通过反相HPLC监测再氧化过程，所述反相HPLC能够将抗体四聚体与各个重链和轻链分子分离。在加热至80℃的PRLP-S 4000A柱(50mm×2.1mm，安捷伦(Agilent))上分析反应物，并且通过含有0.1％TFA的30％-60％乙腈的水溶液的线性梯度进行柱洗脱，流速为1.5ml/min。在280nm处监测来自柱的蛋白质的洗脱。使孵育继续直至再氧化完成。再氧化后，将含马来酰亚胺的化合物以典型地为1:1、1.5:1、2.5:1、或5:1的与工程化Cys的摩尔比率添加至在PBS缓冲液(pH 7.2)中的再氧化抗体中，并且进行孵育5至60分钟或更长时间。典型地，通过标准方法在蛋白A树脂上纯化除去过量的游离化合物，然后将缓冲液更换成PBS。
可替代地，使用树脂上方法(on-resin method)将Cys突变型抗体还原并再氧化。将蛋白A琼脂糖珠(每10mg抗体1ml)在PBS(无钙或镁盐)中平衡，并且然后以分批模式添加至抗体样品中。通过将850mg半胱氨酸HCl溶解在10ml通过将3.4g NaOH添加至250ml 0.5M磷酸钠pH 8.0中制备的溶液中制备0.5M半胱氨酸原液，并且然后将20mM半胱氨酸添加至抗体/珠中，并且在室温下轻轻混合30-60分钟。将珠加载到重力柱上，并在少于30分钟的时间内用50个床体积的PBS洗涤，然后用重悬于1个床体积的PBS中的珠帽式覆盖柱。为了调节再氧化速率，任选地添加50nM至1μM氯化铜。通过以下方式监测再氧化过程：通过取出树脂的小测试样品、在IgG洗脱缓冲液(赛默公司(Thermo))中洗脱、并如上所述通过RP-HPLC分析。一旦再氧化进行到所期望的完全性，可以通过添加相对于工程化半胱氨酸1-5摩尔当量的化合物立即引发缀合，并且使混合物在室温下反应5-10分钟，然后用至少20个柱体积的PBS洗涤柱。用IgG洗脱缓冲液洗脱抗体缀合物，并且用0.1体积0.5M磷酸钠pH 8.0中和，并且将缓冲液更换成PBS。可替代地，不是在树脂上引发与抗体的缀合，而是用至少20个柱体积的PBS洗涤柱，并且用IgG洗脱缓冲液洗脱抗体并用pH 8.0的缓冲液中和。然后将抗体用于缀合反应或快速冷冻以备将来使用。
Figure BDA0002340450700007061
抗HER2-STING激动剂缀合物的性质
分析抗体-STING激动剂缀合物以确定缀合的程度。从针对还原和去糖基化样品的LC-MS数据外推化合物对抗体比率。LC-MS允许定量缀合物样品中连接至抗体的接头-有效负载(化合物)的平均分子数。HPLC将抗体分离成轻链和重链，并且根据每条链的接头-有效负载基团的数量分离重链(HC)和轻链(LC)。质谱数据能够鉴定混合物中的组分种类，例如LC、LC+1、LC+2、HC、HC+1、HC+2等。根据LC和HC链上的平均负载，可以计算抗体缀合物的平均化合物对抗体比率。给定缀合物样品的化合物对抗体比率表示与含有两条轻链和两条重链的四聚体抗体连接的化合物(接头-有效负载)分子的平均数。
在Zenix C-300 3um 7.8x 150mm柱(赛分科技(Sepax Technologies))上使用分析尺寸排阻色谱法(AnSEC)对缀合物进行谱分析；基于分析型尺寸排阻色谱法分析聚集性。
在将1或4mg/kg缀合物注射到CD1小鼠后，研究了所述缀合物的药代动力学。在不同时间点处采集血清样品并冷冻保存用于分析。通过在Gyros仪器上的免疫测定法测量血清样品中人抗体或抗体缀合物的水平。在这两种情况下，捕获是使用抗人Fc试剂进行的。用抗hIgG抗体进行检测以确定抗体的浓度，并用有效负载特异性抗体进行测定以确定缀合物上剩余的有效负载水平。还通过LC-MS研究了有效负载保留。简言之，将样品与PBS pH 7.2、5mM EDTA按1:1混合，通过离心澄清，然后加载到96孔板形式的IgG选择琼脂糖6快速流动树脂(GE医疗保健公司(GE Healthcare))上。用PBS洗涤树脂并移至新鲜的板中以避免由于血清蛋白结合至板而产生背景。然后将样品在37℃下用PNGaseF处理2小时。再次用PBS洗涤样品，然后用1％甲酸洗脱。在室温下将样品用133mM TCEP，0.67M乙酸铵pH 5.0还原30分钟。然后通过LC-MS测量样品，并如上所述分析化合物与抗体的比率。
大多数缀合物实现了高的化合物与抗体比率，并且主要是单体。通过这种方法进行缀合，对于大多数化合物而言，导致缀合效率大于90％(下表9)。大多数缀合物包含少于10％的二聚体和寡聚物质(表9)。在小鼠PK研究中，大多数缀合物在注射后336小时还具有可检测到的有效负载保留(图3和表9)。这些结果表明，缀合物可以被有效地制备并具有有利的特性。
B)通过部分还原非工程化的抗HER2抗体的天然二硫键生成抗HER2-STING激动剂 缀合物
使用涉及部分还原抗体的程序，还可以将本发明的一些化合物与非工程化的抗体的天然半胱氨酸残基缀合(Doronina,S.O.等人,Nat.Biotechnol.[自然生物技术]21,778-784,2003)。
首先通过添加TCEP至最终浓度为10mM并且在37℃下将混合物孵育1小时来将抗HER2 mAb3(浓度为10mg/ml)的链间和链内二硫键在含有2mM EDTA的PBS pH 8.0中部分还原。在脱盐并添加1％w/v PS-20洗涤剂后，将部分还原的抗体样品(1mg/ml)在4℃下与5:1或10:1摩尔比率的C1反应过夜。如上所述，将所得缀合物通过蛋白A色谱法，经由标准方法进行纯化，并将缓冲液交换为PBS，并且通过MS和AnSEC进行谱分析。表9总结了所测量的化合物与抗体的比率和聚集数据，并表明缀合物可以被有效地制备并具有良好的特性。
C)使用1,3-二氯丙-2-酮再连接非工程化的抗HER2抗体的天然链间二硫键来生成 抗HER2-STING激动剂缀合物
在可替代的方法(美国专利申请20150150998)中，使用以下两个步骤，可以将非工程化的重组抗HER2抗体的链间二硫键进行修饰，并与本发明的激动剂化合物缀合。
方案15a
使用1,3二氯丙-2-酮桥接，之后加成至引入的酮，两步缀合至天然的半胱氨酸残基。
Figure BDA0002340450700007081
步骤1：还原链间二硫桥键，并使用1,3-二氯丙-2-酮再桥接：将1,3-二氯丙酮(DCA)溶解于DMSO至终浓度为1M。接下来，将11.9μL所得溶液添加至在0.1M HEPES缓冲液(pH 8.0)(对应于超过抗体20倍摩尔过量的DCA)中的22.0mL 27μM抗HER2抗体(90mg)中。然后通过向溶液中补充在水中的36.5μL 200mM TCEP/HCl至终浓度为0.33mM，开始形成酮桥。将反应混合物在4℃下轻轻摇动约16小时后，使用6mL沉淀的rmp蛋白A琼脂糖快速流动树脂(GE医疗保健公司)将抗体构建体进行纯化。通过在PA 800plus药物分析系统(SCIEX)上的毛细管电泳验证了酮桥的掺入。在还原条件下，包含两个重链和两个轻链的完全交联的抗体是具有按照峰面积丰度为86％的主要种类。通过在NanoDrop 1000分光光度计(赛默飞世尔公司(Thermo Scientific))上在280nm处的吸光度测量来定量经修饰的抗HER2抗体的产量。蛋白A亲和色谱后，获得77mg(86％)的经修饰的抗体。
步骤2：为启动缀合过程的第二步骤，使用具有50kDa截止值的米康离心式过滤装置(Amicon Ultra Centrifugal Filter Units)(EMD密理博公司(EMD Millipore))将来自步骤1的再桥接的抗HER2抗体(抗HER2 mAb3-KB)进行浓缩。用5mg经修饰的抗体(终浓度为180μM)和15倍摩尔过量的(2.7mM)氨氧基官能化的STING激动剂C5在补充有14％(v/v)DMSO的0.1M乙酸苯胺缓冲液(pH 4.4)中进行肟连接。在37℃下将偶联反应进行14小时后，将所得缀合物在HiLoad 26/600Superdex 200pg柱(GE医疗保健公司)上通过尺寸排阻色谱法进行纯化以去除聚集的物质。根据在NanoDrop 1000分光光度计上在280nm处的吸光度测量，获得1.7mg抗HER2(mAb3)-KB-C5缀合物。如表9所概述通过质谱法、分析型尺寸排阻色谱法和分析型疏水相互作用色谱法分析缀合物。示例性缀合物实现了高的化合物与抗体比率，并且主要是单体。
D)通过与野生型抗HER2抗体的天然赖氨酸残基缀合生成抗HER2-STING激动剂缀 合物
通过确立的方法，可以用本发明的某些化合物将天然抗体官能化。例如，将在PBSpH 8.0中2mg/ml的抗HER2 mAb3(具有SEQ ID NO:23的重链和SEQ ID NO:19的轻链)与20倍摩尔过量的C7混合。将反应在室温下孵育过夜，然后通过标准方法将缓冲液交换成PBS pH7.2。将所得缀合物的平均化合物与抗体的比率测定为3.5(表9)。
E)使用加ybbR标签的抗HER2突变型抗体与含有氨基-氧基反应性基团的激动剂化 合物的两步缀合，生成抗HER2-STING激动剂缀合物
翻译后4’-磷酸泛酰巯基乙胺化是用结构多样的小分子对重组蛋白进行位点特异性标记的通用方法(Yin J,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]102:15815-15820,2005；Zhou Z,等人,ACS Chem.Biol.[ACS化学生物杂志]2:337-346,2007)。所述酶促方法基于混杂的4'-磷酸泛酰巯基乙胺基转移酶(PPTase)的催化作用，被用于制备高度均一的抗体缀合物(参见WO 2013184514；Gruenewald等人,Bioconj Chem[生物缀合物化学]2015,26:2554-62)。进行酶标记是通过在抗体恒定区的不同位点处掺入11或12-mer S6、ybbR和A1肽序列来完成的。例如，可以将序列DSLEFIASKLA(SEQ ID NO:36)的ybbR标签在残基E388(EU编号)之后掺入，以产生抗HER2 mAb7，其具有SEQ ID NO:19的轻链序列和SEQ ID NO:35的重链序列。
一种策略是通过翻译后4'-磷酸泛酰巯基乙胺化制备位点特异性抗体-化合物缀合物的两步法(参见WO 2013184514)。所述方法的第一步是基于用CoA类似物对加肽标签的抗体进行PPTase催化地标记，所述CoA类似物含有生物正交基团，例如叠氮基、烯烃、炔、酮或醛部分。在对生物正交标记的抗体进行亲和纯化之后，两步法的第二步涉及将包含与生物正交基团反应的部分的化合物缀合。作为实例，以下部分描述了针对抗HER2突变型抗体的两步法，所述抗体含有在重链的恒定区内的特定位点处的ybbR标签插入。另外，尽管针对肟连接化学示例了两步法，但所述策略可以扩展到其他生物正交化学，例如点击化学(包括无铜点击化学、施陶丁格连接、基于异腈的点击化学和四嗪连接)。
方案15b
Figure BDA0002340450700007111
肟连接化学已被多个研究小组用作制备位点特异性蛋白缀合物的有效的生物正交方法(Axup JY,等人,Proc Natl Acad Sci U S A.[美国国家科学院院刊]109:16101-16106,2012；Rabuka D,等人,Nat Protoc.[自然实验手册]7:1052-1067,2012)。为了将翻译后4’-磷酸泛酰巯基乙胺化与肟连接组合，如上所讨论制备酮修饰的CoA类似物LI-7。接下来，使用PPTase催化将生物正交酮基团位点特异性地缀合到抗HER2抗体的嵌入式ybbR标签上。具体地，在来自枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)的2μM的Sfp PPTase的存在下，在23℃下，在补充有12.5mM MgCl2和20mM NaCl的75mM Tris-HCl缓冲液(pH 8.0)中，将2.5μM抗HER2mAb7与100μM酮-CoA类似物(LI-7)(相对于抗体的40摩尔当量)缀合持续23小时。通过获得还原的和去糖基化样品的去卷积ESI-MS光谱，验证了用酮-CoA类似物(LI-7)标记抗HER2 mAb7抗体。观察到的质量与相应的酮官能化的重链的经计算的分子量一致。通过蛋白A亲和色谱法(rmp蛋白A琼脂糖快速流动，GE医疗生命科学公司集团(GE Healthcare LifeSciences))去除PPTase酶和过量的酮-CoA类似物后，用PierceTM IgG洗脱缓冲液(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))将酮激活的抗体抗HER2 mAb7-(LI-7)洗脱，之后用1M Tris-HCl缓冲液(pH 8.0)立即中和。将中和的抗体溶液缓冲液交换成PBS，并使用50K Amicon过滤器进行浓缩。
作为两步法的第二步，酮基团的位点特异性附接使随后的激动剂化合物能够肟连接到酮激活的抗HER2 mAb7-(LI-7)上。具体地，使25μM的酮官能化的抗体与40倍摩尔过量(1mM)的氨基氧基-激动剂C5在含有5％(v/v)DMSO的100mM乙酸苯胺缓冲液(pH 4.5)中反应。在室温下孵育约14小时后，通过离心除去不溶物质。将上清液在用PBS预平衡的HiLoad26/600Superdex 200pg柱(GE医疗保健公司)上进行纯化。通过如上所述的MS和AnSEC对缀合物进行谱分析。表9中概述了所测量的化合物与抗体的比率和聚集行为。示例性缀合物实现了化合物与抗体比率为1.4，并且纯化后主要是单体。通过这种方法进行的缀合导致缀合效率为约72％。这表明缀合物可以被有效地制备并具有有利的特征。
表9.抗HER2-STING激动剂缀合物的性质
Figure BDA0002340450700007121
Figure BDA0002340450700007131
Figure BDA0002340450700007141
实例6：抗HER2-STING激动剂缀合物以靶依赖方式诱导从HER2+HCC1954乳腺癌细胞中的IP-10分泌。
将HCC1954细胞悬浮于384孔板中，并允许其附着过夜。第二天用抗HER2-STING激动剂缀合物或未缀合的有效负载处理细胞，并孵育约3天。收获细胞培养上清液，并使用来自中尺度设备公司(Mesoscale Devices)的人IP-10组织培养试剂盒测量培养基中的人IP-10水平。通过在测量的剂量反应曲线上进行逻辑回归来计算EC50值(一式三份)。用以下公式对数据进行曲线拟合以获得EC50值：
Figure BDA0002340450700007142
其中Y是观测值；Bottom是最低观测值；Top是最高观测值；并且Hill系数给出了曲线斜率的最大绝对值。EC50值表征针对50％激活的化合物的浓度，即Y|x＝EC50＝(最高+最低)/2。曲线拟合是通过使用Matlab的曲线拟合程序进行的。
将最大活性与2’,3’-cGAMP(100μM)处理的细胞相比以确定％功效。报告的值是在多次测试缀合物或药物时独立实验的平均值。在表10A和图44中概述了代表性数据。
表10A.从HER2+HCC1954乳腺癌细胞中的IP-10分泌
Figure BDA0002340450700007151
另外，将某些缀合物的最大活性与用缀合物抗HER2-mAb1-C1处理的细胞进行比较以确定％功效。报告的值是在多次测试缀合物或药物时独立实验的平均值。在表10B中概述了代表性数据。
表10B.从HER2+HCC1954乳腺癌细胞中的IP-10分泌
Figure BDA0002340450700007152
Figure BDA0002340450700007161
实例7：在N87胃肿瘤异种移植模型中抗HER2 mAb1-C1的体内测试
材料和方法
对于N87胃癌异种移植小鼠模型中抗HER2 mAb1-C1缀合物的体内测试，将6-8周龄的雌性SCID-米色小鼠(购自哈伦实验室(Harlan Laboratories))用于植入。使N87细胞(获得自ATCC，目录号CRL-5822，供应商批号7686255)在无菌条件下在具有5％CO2的37℃培养箱中生长两周。使细胞在含有10％胎牛血清的RPMI培养基中生长。每3-4天，将细胞用0.05％胰蛋白酶/EDTA传代。在植入的当天，将N87细胞提起(第17代)，并按浓度为5x 106个细胞和50％基质胶/100μl重悬浮于RPMI1640无血清的培养基中。对细胞进行Radil测试，以确保它们不含支原体和鼠类病毒。
使用281/2G针(5x 106个细胞/100μl注射体积/小鼠)，将N87细胞用皮下注射植入下胁。细胞植入后，通过卡尺测量肿瘤，并且一旦肿瘤可触知，每周三次称重小鼠。在二维上测量肿瘤。使用(L x W2)/2计算卡尺测量值。根据实验动物的护理和使用指南和机构动物护理和使用委员会的规定，用正常饮食喂养小鼠并且圈养在SPF动物设施中。
当异种移植肿瘤达到约190mm3时，通过静脉内途径对小鼠施用0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg的抗HER2 mAb1-C1或3mg/kg的同种型IgG-C1。每周三次继续测量肿瘤。使用Prism 5(GraphPad)软件绘制平均肿瘤体积。当肿瘤大小达到2000mm3的体积时，达到用于功效研究的终点。注射后，还密切监测小鼠的临床恶化迹象。如果出于任何原因，小鼠显示出任何发病迹象(包括呼吸窘迫、驼背的姿势、活动减少、后腿麻痹、作为胸腔积液征兆的呼吸急促、体重减轻接近20％或15％以及其他征兆)或如果进行正常活动(进食，活动)的能力受损，对小鼠实施安乐死。
结果
用单剂量的0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg的抗HER2mAb1-C1或3mg/kg的同种型对照IgG-C1以静脉内处理N87胃肿瘤异种移植小鼠(9只小鼠/组)。在SCID小鼠中的N87模型上，抗HER2mAb1-C1显示出剂量依赖性功效。与未经处理的小鼠相比，在用0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg的抗HER2 mAb1-C1处理的小鼠中观察到肿瘤生长的抑制(图5)。在用0.1mg/kg抗HER2 mAb1-C1或3mg/kg同种型对照IgG-C1给药的动物中肿瘤生长在统计学上与媒介物对照组中肿瘤生长无任何差异。，所有治疗均具有良好的耐受性，除了在用3mg/kg抗HER2 mAb1-C1对小鼠给药后立即观察到中度(<-4％)但短暂的体重减轻(图6)。
实例8：在HCC1954乳腺肿瘤异种移植模型中抗HER2 mAb1-C1的体内测试
材料和方法
对于HCC1954乳腺癌异种移植小鼠模型中抗HER2 mAb1-C1缀合物的体内测试，将6-8周龄的雌性SCID-米色小鼠(购自哈伦实验室(Harlan Laboratories))用于植入。使HCC1954细胞(获得自ATCC(目录号CRL-2338；批号5107643))在无菌条件下、在具有5％CO2的37℃培养箱中生长两周。使细胞在含有10％胎牛血清的RPMI培养基中生长。每3-4天，将细胞用0.05％胰蛋白酶/EDTA传代。植入当天，将HCC1954细胞(收获的)提起(第15代)，并按浓度为5x 106个细胞和50％基质胶/100μl重悬浮于RPMI1640无血清培养基中。对细胞进行Radil测试，以确保它们不含支原体和鼠类病毒。
使用281/2G针(5x 106个细胞/100μl注射体积/小鼠)，将HCC1954细胞植入左侧第4乳腺脂肪垫。植入后，通过卡尺测量肿瘤，并且一旦肿瘤可触知，每周三次称重小鼠。在二维上测量肿瘤。使用(L x W2)/2计算卡尺测量值。根据实验动物的护理和使用指南(Guidefor Care and Use of Laboratory Animals)以及机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)的规章，用正常饮食喂食小鼠并饲养在SPF动物设施中。
当异种移植肿瘤达到约140mm3时，通过静脉内途径对小鼠施用0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg的抗HER2 mAb1-C1或3mg/kg的同种型IgG-C1。每周三次继续测量肿瘤。使用Prism5(GraphPad)软件绘制平均肿瘤体积。当肿瘤大小达到2000mm3的体积时，达到用于功效研究的终点。注射后，还密切监测小鼠的临床恶化迹象。如果出于任何原因，小鼠显示出任何发病迹象(包括呼吸窘迫、驼背的姿势、活动减少、后腿麻痹、作为胸腔积液征兆的呼吸急促、体重减轻接近20％或15％以及其他征兆)或如果进行正常活动(进食，活动)的能力受损，对小鼠实施安乐死。
结果
用单剂量的0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg的抗HER2 mAb1-C1或3mg/kg的同种型IgG-C1以静脉内治疗HCC1954乳腺肿瘤异种移植小鼠(10只小鼠/组)。用单剂量的0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg抗HER2mAb1-C1的治疗导致人HCC1954异种移植肿瘤的完全消退(图7)。在用3mg/kg同种型对照IgG-C1治疗的小鼠中未观察到肿瘤消退(图7)。
这些数据表明，可以通过用抗HER2 mAb1-C1的单一低剂量治疗，在高表达HER2的HCC1954乳腺肿瘤异种移植中实现肿瘤消退。
除了在用3mg/kg抗HER2 mAb1-C1和同种型对照IgG-C1治疗的小鼠中在初期给药后观察到轻微和短期体重减轻外，所有给药组中的所有小鼠对治疗的耐受性良好(图8)。
实例9：在SKOV3卵巢癌异种移植模型中抗HER2 mAb1-C1的体内测试
材料和方法
对于SKOV3卵巢癌异种移植小鼠模型中抗HER2 mAb1-C1缀合物的体内测试，将6-8周龄的雌性SCID-米色小鼠(购自哈伦实验室(Harlan Laboratories))用于植入。使SKOV3细胞(获得自ATCC(目录号HTB-77；批号7349765))在无菌条件下在具有5％CO2的37℃培养箱中生长两周。使细胞在含有10％胎牛血清的McCoy’s5A培养基中生长。每3-4天，将细胞用0.05％胰蛋白酶/EDTA传代。植入当天，将SKOV3细胞(收获的)提起(第10代)，并按浓度为5x106个细胞和50％基质胶/100μl重悬浮于McCoy’s5A无血清培养基中。对细胞进行Radil测试，以确保它们不含支原体和鼠类病毒。
使用281/2G(5x 106个细胞/100μl注射体积/小鼠)，将SKOV3细胞用皮下注射植入下胁。植入后，通过卡尺测量肿瘤，并且一旦肿瘤可触知，每周三次称重小鼠。然后按两个维度每周三次测量肿瘤。使用(L x W2)/2计算卡尺测量值。根据实验动物的护理和使用指南(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)以及机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)的规章，用正常饮食喂食小鼠并饲养在SPF动物设施中。
当异种移植肿瘤达到约200mm3时，通过静脉内途径对小鼠施用0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg的抗HER2 mAb1-C1或3mg/kg的同种型IgG-C1。每周三次继续测量肿瘤。使用Prism5(GraphPad)软件绘制平均肿瘤体积。当肿瘤大小达到2000mm3的体积时，达到用于功效研究的终点。注射后，还密切监测小鼠的临床恶化迹象。如果出于任何原因，小鼠显示出任何发病迹象(包括呼吸窘迫、驼背的姿势、活动减少、后腿麻痹、作为胸腔积液征兆的呼吸急促、体重减轻接近20％或15％以及其他征兆)或如果进行正常活动(进食，活动)的能力受损，对小鼠实施安乐死。
结果
用单剂量的0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的抗HER2 mAb1-C1或3mg/kg的同种型IgG-C1以静脉内治疗SKOV3卵巢癌异种移植小鼠。虽然用单剂量的3mg/kg抗HER2 mAb1-C1的治疗导致人SKOV3癌异种移植模型的肿瘤消退，但当与未经治疗的动物相比时，在用3mg/kg同种型对照IgG-C1治疗的小鼠中未观察到肿瘤消退(图9A)。除了在用3mg/kg抗HER2 mAb1-C1和同种型IgG-C1给药的小鼠中在初期给药后观察到轻微和短期体重减轻外，所有小鼠对治疗的耐受性良好(图9B)。
实例10：P-Cad mAb1-C1缀合物的制备
如实例5所述制备具有位点特异性半胱氨酸突变的抗P-Cad抗体。简言之，将编码抗P-Cad mAb1的重链和轻链可变区的DNA克隆到单个双顺反子载体中，所述载体包含人IgG1重链(具有在位置152和375(EU编号)处引入的半胱氨酸)和人κ轻链的恒定区。通过转染细胞，然后进行选择来产生CHO稳定系，并然后在针对抗体生产而优化的条件下培养稳定转染的细胞。通过蛋白A亲和色谱法(ToyoPearl AF-rProtein A-650F树脂，东曹生命科学公司(Tosoh Bioscience))从细胞上清液中纯化抗体。通过SEC(Superdex-200，GE集团)进一步纯化抗体，并且收集对应于抗体单体的峰用于缀合。
通过与实例5中所述的类似方法将抗体还原并再氧化。将抗体按14mg/ml在50mM磷酸钠pH 8.0、1mM EDTA、5mM DTT中在室温下孵育30分钟。通过SEC，在PBS pH 8.0中预平衡的50ml G25超细柱上去除DTT。将抗体调节至5mg/ml并在室温下孵育24小时。如上所述，通过RP-HPLC监测再氧化。
再氧化完成后，将含有马来酰亚胺的化合物C1按摩尔比为8:1添加至在PBS缓冲液(pH 7.2)中的再氧化的抗体。将孵育进行30分钟。通过标准方法在蛋白A树脂上纯化除去过量的游离化合物，接着缓冲液交换至PBS中。
如上所述分析所得缀合物抗P-Cad mAb1-C1，并且具有化合物与抗体的比率为3.8，并且聚集低于定量限。将该样品用于以下实例。
实例11：针对小鼠的MC38鼠结肠腺癌模型的P-Cad mAB1-C1缀合物的体内功效
将雌性C57BL/6小鼠皮下植入在含有杜尔贝科(Dulbecco)改良的MEM(生命技术公司(Life Technologies))的悬浮液中的过表达鼠CDH3的5x105个MC38细胞。悬浮液中含有细胞的总注射体积为200μl。植入时，将小鼠分为治疗组(n＝8只/组)，并根据表10C单次静脉注射施用P-Cad mAb1-C1(2.5mg/kg)、未缀合的P-Cad mAb1(10mg/kg)或媒介物对照(PBS)进行给药。将剂量针对个体小鼠体重进行调整。IV给药体积为10ml/kg。
在第21天，与媒介物对照(PBS)治疗组相比，用2.5mg/kg P-Cad mAb1-C1(26％ΔT/ΔC)的治疗导致显著更高的抗肿瘤活性(单因素ANOVA；Tukey检验，p<0.05)。在第21天，用10mg/kg P-Cad mAb1(48％ΔT/ΔC)的治疗与PBS治疗组无显著差异(图13A)。所有治疗均是耐受良好的，并且未观察到明显的毒性临床症状(图13B)。
表10C.在第21天，针对小鼠的MC38鼠结肠腺癌模型的P-Cad mAB1-C1的体内活性。治疗对肿瘤体积和体重的影响表示为平均值±SEM。第21天，*p<0.05P-Cad mAB1-C1对比PBS(单因素ANOVA/Tukey检验)。
Figure BDA0002340450700007211
实例12：靶B Ab和靶B mAb1-C1缀合物的制备
如实例5所述制备具有位点特异性半胱氨酸突变的靶B mAb1。简言之，将编码靶BmAb1的重链和轻链的可变区的DNA克隆到两个哺乳动物表达载体中，所述载体包含人IgG1重链(具有在位置152和375(EU编号)处引入的半胱氨酸)和人κ轻链的恒定区。将载体共转染到CHO细胞系中。对细胞进行选择，并且然后在针对抗体产生优化的条件下培养稳定转染的细胞。通过标准蛋白A亲和色谱法(MabSelect SuRe树脂，GE医疗保健公司)从细胞上清液中纯化抗体。
如实例5所述，使用树脂上方法将靶B mAb1还原、再氧化并缀合。将抗体加载到蛋白A树脂上(其中1ml树脂/10mg蛋白质)，在20mM半胱氨酸的存在下还原30分钟，用PBS洗涤，然后在1μM氯化铜的存在下再氧化。一旦再氧化进行到所期望的完全性，通过添加相对于工程化半胱氨酸2.5摩尔当量的化合物C1引发缀合，并且使混合物在室温下反应，然后用20个柱体积的PBS洗涤柱。用IgG洗脱缓冲液洗脱抗体缀合物，并且用0.1体积0.5M磷酸钠pH 8.0中和，并且将缓冲液交换至PBS。
所得靶B mAb1-C1缀合物如上所述分析，并具有化合物与抗体的比率为3.8，以及1.2％聚集含量。将该样品用于以下实例。
实例13：在表达靶B的异种移植肿瘤模型中，靶B mAb1-C1缀合物使肿瘤生长消退。
将雌性SCID/米色小鼠的后胁中皮下植入5x 106个人乳腺癌细胞。在整个研究过程中，每周3次使用数字卡尺测量肿瘤，并使用公式(LxW2)/2计算肿瘤体积。当肿瘤达到平均大小为100mm3时，将小鼠随机化并用单一静脉内注射媒介物对照(PBS)、10mg/kg靶BmAb1、10mg/kg靶B mAb1-C1缀合物或同种型对照IgG-C1缀合物来给药。当对照组中的肿瘤达到平均大小为1000mm3时，将小鼠处死。如图14所示，用10mg/kg靶B mAb1-C1治疗诱导人乳腺癌肿瘤的消退，然而媒介物对照和靶B mAb1对肿瘤生长没有任何影响。相反，用IgG-C1，同种型抗体对照-C1缀合物治疗延缓了人乳腺癌肿瘤的生长动力学，然而与媒介物对照相比，这种延缓并不显著。(图14，在非配对学生t检验中，****表示p值为<0.0001)。
实例14：靶C mAb1和靶C mAb1-C1缀合物的制备
如实例5所述制备具有位点特异性半胱氨酸突变的靶C mAb1。简言之，将编码靶CmAb1的重链和轻链的可变区的DNA克隆到两个哺乳动物表达载体中，所述载体包含人IgG1重链(具有在位置152和375(EU编号)处引入的半胱氨酸)和人κ轻链的恒定区。可替代地，将靶C mAb1的重链的可变区克隆到另外的哺乳动物表达载体中，所述载体包含人IgG1重链(具有在位置152和375处引入的半胱氨酸以及突变D265A和P329A(EU编号))的恒定区。一次将一个重链载体和一个轻链载体共转染到CHO细胞系中。对细胞进行选择，并且然后在针对抗体产生优化的条件下培养稳定转染的细胞。通过标准蛋白A亲和色谱法从细胞上清液中纯化抗体。
如实例5所述，使用树脂上方法将靶C mAb1和mAb1(DAPA)还原、再氧化并缀合。将抗体加载到蛋白A树脂上(其中1ml树脂/10mg蛋白质)，在15mM半胱氨酸的存在下还原40分钟，用PBS洗涤，然后在1μM氯化铜的存在下再氧化。一旦再氧化进行到所期望的完全性，通过添加相对于工程化半胱氨酸2.5摩尔当量的化合物C1引发缀合，并且使混合物在室温下反应，然后用20个柱体积的PBS洗涤柱。用IgG洗脱缓冲液洗脱抗体缀合物，并且用0.1体积0.5M磷酸钠pH 8.0中和，并且将缓冲液更换成PBS。
如上所述分析所得的缀合物。所得缀合物靶C mAb1-C1具有化合物与抗体的比率为3.8，并且聚集低于定量限。所得缀合物靶C mAb1(DAPA)-C1具有化合物与抗体的比率为3.7，并且聚集低于定量限。将这些样品用于以下实例。
实例15.在表达靶C的异种移植肿瘤模型中，靶C mAb1-C1缀合物延缓肿瘤生长。
将雌性SCID米色小鼠的后胁中皮下植入1x 106个表达靶C的肺癌细胞。在整个研究过程中，每周3次使用数字卡尺测量肿瘤，并使用公式(LxW2)/2计算肿瘤体积。当肿瘤达到平均大小为115mm3时，将小鼠随机化并用单一静脉内注射媒介物对照(PBS)或8mg/kg靶CmAb1-C1、靶C mAb1(DAPA)-C1或同种型IgG-C1缀合物来给药。如图15所示，与媒介物对照相比，用8mg/kg的靶C mAb1-C1和靶C mAb1(DAPA)-C1的治疗显著延缓了肿瘤生长。与媒介物对照相比，IgG-C1缀合物还显示出显著的抗肿瘤功效，尽管比靶C mAb1-C1和靶C mAb1(DAPA)-C1的功效更低。应理解，本文描述的实例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本申请的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。
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Claims (56)

1.一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含抗体(Ab)或其功能片段，所述抗体或其功能片段经由接头(L)与干扰素基因刺激因子(STING)受体(D)的激动剂偶联，其中所述接头任选地包含一个或多个切割元件。
2.根据权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是具有针对STING受体的激动剂活性的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数。
3.根据权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中从所述免疫缀合物释放的D或其切割产物具有STING激动剂活性。
4.根据权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物将D或其切割产物递送至所述Ab靶向的细胞，并且其中D或其切割产物具有STING激动剂活性。
5.根据权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物在所述Ab靶向的细胞中释放D或其切割产物，并且其中D或其切割产物具有STING激动剂活性。
6.根据权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是具有针对STING受体的激动剂活性的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物在所述Ab靶向的细胞中释放D或其切割产物，并且其中D或其切割产物在所述细胞中具有STING激动剂活性。
7.根据权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物用于将STING受体激动剂递送至细胞，所述免疫缀合物包含式(I)：
Ab-(L-(D)m)n (式(I))
其中：
Ab是抗体或其功能片段；
L是包含一个或多个切割元件的接头；
D是与STING受体结合的药物部分；
m是从1至8的整数；并且
n是从1至20的整数；
其中所述免疫缀合物与细胞表面上表达的抗原特异性结合并被内化到所述细胞中，并且其中D或其切割产物从L切割并具有STING激动剂活性，如通过一种或多种选自以下的STING激动剂测定法确定的：干扰素刺激测定、hSTING wt测定、THP1-双重测定、TANK结合激酶1(TBK1)测定、或干扰素-γ-诱导型蛋白10(IP-10)分泌测定。
8.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中如果D或其切割产物与STING结合，并且能够刺激表达STING的细胞中产生与未处理的表达STING的细胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍的一种或多种STING依赖性细胞因子，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。
9.根据权利要求8所述的免疫缀合物，其中所述STING依赖性细胞因子选自干扰素、1型干扰素、IFN-α、IFN-β、3型干扰素、IFNλ、IP10、TNF、IL-6、CXCL9、CCL4、CXCL11、CCL5、CCL3或CCL8。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的免疫缀合物，其中如果D或其切割产物与STING结合，并且能够刺激表达STING的细胞中TBK1的磷酸化作用与未处理的表达STING的细胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的免疫缀合物，其中如果D或其切割产物与STING结合，并且能够刺激表达STING的细胞中选自图1A-图1O和图2A-图2L中列出的任何一种转录物的STING依赖性转录物的表达与未处理的表达STING的细胞相比高至少5倍或更多倍，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。
12.根据权利要求11所述的免疫缀合物，其中所述STING依赖性转录物的表达增加5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、700倍或更高倍。
13.根据权利要求1-7中任一项所述的免疫缀合物，其中如果D或其切割产物与STING结合，并且能够以20微摩尔(μM)、15μM、10μM、9μM、8μM、7μM、6μM、5μM、4μM、3μM、2μM、1μM、或更低的EC50在表达STING的细胞中刺激由干扰素(IFN)刺激的应答元件控制的萤光素酶报告基因的表达，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。
14.根据权利要求1-7中任一项所述的免疫缀合物，其中如果D或其切割产物与STING结合，并且能够在表达STING的细胞中刺激由干扰素(IFN)刺激的应答元件控制的萤光素酶报告基因的表达水平至等于或大于50μM的2'3'-cGAMP的刺激水平，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。
15.根据权利要求13或14所述的免疫缀合物，其中所述表达STING的细胞是THP1-双重细胞，并且所述萤光素酶报告基因是THP1-双重细胞中的IRF-Lucia报告基因，并且任选地，所述STING激动剂活性通过针对表7所述的THP1-双重测定确定。
16.根据权利要求13或14所述的免疫缀合物，其中所述萤光素酶报告基因是5xISRE-mIFNb-GL4报告基因，并且所述表达STING的细胞是表达野生型人STING蛋白的细胞，并且任选地，所述STING激动剂活性通过表7中所述的hSTING wt测定确定。
17.根据权利要求1-7中任一项所述的免疫缀合物，其中在IP-10分泌测定中，所述免疫缀合物以5纳摩尔(nM)或更低的EC50刺激从所述Ab靶向的表达STING的细胞分泌IP-10。
18.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中将所述免疫缀合物经肠胃外施用。
19.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中所述Ab特异性结合靶抗原。
20.根据权利要求19所述的免疫缀合物，其中所述靶抗原是肿瘤抗原。
21.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中所述Ab是人的或人源化的。
22.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中所述Ab是单克隆抗体。
23.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中所述Ab包含经修饰的Fc区。
24.根据权利要求23所述的免疫缀合物，其中所述Ab在以下位置中的一个或多个处包含半胱氨酸，所述位置根据EU编号进行编号：
(a)抗体重链的位置152、360和375；和
(b)抗体轻链的位置107、159和165。
25.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中L经由与所述Ab中的一个或多个经修饰的半胱氨酸残基缀合而与所述Ab附接。
26.根据权利要求25所述的免疫缀合物，其中L经由所述Ab的重链的位置152和375处的经修饰的半胱氨酸残基与所述Ab缀合，其中所述位置根据EU编号确定。
27.根据权利要求24至26所述的免疫缀合物，其中L经由马来酰亚胺键与所述半胱氨酸缀合。
28.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中D是二核苷酸。
29.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中D是环二核苷酸(CDN)。
30.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中D是选自表1、表2、表3或表4的化合物中任一者的化合物。
31.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中D是选自以下的化合物：
Figure FDA0002340450690000061
Figure FDA0002340450690000071
32.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中L是包含一个或多个切割元件的可切割接头。
33.根据权利要求32所述的免疫缀合物，其中L包含两个或更多个切割元件，并且每个切割元件独立地选自自杀式间隔子和易受切割的基团。
34.根据权利要求33所述的免疫缀合物，其中所述切割选自酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割。
35.根据权利要求32所述的免疫缀合物，其中L具有选自以下的结构：
Figure FDA0002340450690000072
其中：
Lc是接头组分，并且每个Lc独立地选自如实施例70至75所示的接头组分；
x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；
y是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；
p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；
D是根据权利要求28至31所述的化合物；
并且每个切割元件(CE)独立地选自自杀式间隔子和易受切割的基团，所述切割选自酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割。
36.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中L包含选自以下的结构：
Figure FDA0002340450690000081
Figure FDA0002340450690000091
Figure FDA0002340450690000101
37.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物选自以下：
Figure FDA0002340450690000102
Figure FDA0002340450690000111
Figure FDA0002340450690000121
Figure FDA0002340450690000131
Figure FDA0002340450690000141
Figure FDA0002340450690000151
Figure FDA0002340450690000161
Figure FDA0002340450690000171
其中：
每个G1独立地选自
Figure FDA0002340450690000172
其中*指示与-CR8R9-的附接点；
XA是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z1是NR12；
XB是C，并且每个Z2是N；
G2是
Figure FDA0002340450690000181
其中*指示与-CR8aR9a-的附接点；
XC是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z3是NR12；
XD是C，并且每个Z4是N；
Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y2是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y5是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y6是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y7是O或S；
Y8是O或S；
Y9是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y10是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y11是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
q是1、2或3；
R1是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R115、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1a是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1a被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R115、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1b是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1b被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R115、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
每个R2独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和OC(O)C2-C6炔基，其中R2的-OC(O)O苯基和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R3独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基、其中R3的-OC(O)O苯基和R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R4独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4的-OC(O)O苯基和R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R5独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6的-OC(O)O苯基和R6的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R7独立地选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7的-OC(O)O苯基和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9的-OC(O)O苯基和R9的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R2a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R2a的-OC(O)O苯基和R2a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3
R3a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a的-OC(O)O苯基和R3a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4a的-OC(O)O苯基和R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a的-OC(O)O苯基和R5a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R6a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6a的-OC(O)O苯基和R6a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a选自由以下组成的组：-OL1R115、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7a的-OC(O)O苯基和R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R8a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8a的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R9a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9a的-OC(O)O苯基和R9a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C6杂烷基、-(CH2CH2O)nCH2CH2C(＝O)OC1-C6烷基和
Figure FDA0002340450690000271
其中R10的C1-C12烷基和C1-C6杂烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C12烷氧基、-S-C(＝O)C1-C6烷基、卤代、-CN、C1-C12烷基、-O-芳基、_O-杂芳基、-O-环烷基、氧代、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、-OC(O)OC1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C12烷基、O-C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、卤代、CN、OH、氧代、芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基、-C(＝O)C1-C12烷基、-OC(＝O)C1-C12烷基、-C(＝O)OC1-C12烷基、-OC(＝O)OC1-C12烷基、-C(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-N(R11)C(＝O)-C1-C12烷基；-OC(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-OC(＝O)-芳基、-C(＝O)O-芳基、-OC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)O-芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)N(R11)-芳基、-C(＝O)N(R11)-杂芳基、-N(R11)C(O)-芳基、-N(R11)2C(O)-芳基、-N(R11)C(O)-杂芳基和S(O)2N(R11)-芳基；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
任选地，R3和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3和R6连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R3a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3a和R6a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R2和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R2a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R4和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R4a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R5和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R6连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R6a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R5和R7连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R7连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R7a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R7a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R8和R9连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基，并且
任选地，R8a和R9a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基，
L1是接头；
R115是
Figure FDA0002340450690000281
Figure FDA0002340450690000291
-C(＝O)-、-ON＝***、-S-、-NHC(＝O)CH2-***、-S(＝O)2CH2CH2-***、-(CH2)2S(＝O)2CH2CH2-***、-NHS(＝O)2CH2CH2-**、-NHC(＝O)CH2CH2-***、-CH2NHCH2CH2-***、-NHCH2CH2-***、
Figure FDA0002340450690000292
Figure FDA0002340450690000293
Figure FDA0002340450690000294
其中***指示与Ab的附接点；
R13是H或甲基；
R14是H、-CH3或苯基；
每个R110独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl和-OH；
每个R111独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-CN、-NO2和-OH；
每个R112独立地选自H、C1-6烷基、氟、被-C(＝O)OH取代的苄氧基、被-C(＝O)OH取代的苄基、被-C(＝O)OH取代的C1-4烷氧基和被-C(＝O)OH取代的C1-4烷基；
Ab是抗体或其功能片段；并且
y是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
38.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含选自以下的结构：
Figure FDA0002340450690000301
Figure FDA0002340450690000311
Figure FDA0002340450690000321
Figure FDA0002340450690000341
Figure FDA0002340450690000351
Figure FDA0002340450690000361
Figure FDA0002340450690000371
Figure FDA0002340450690000381
Figure FDA0002340450690000391
Figure FDA0002340450690000401
Figure FDA0002340450690000411
Figure FDA0002340450690000431
Figure FDA0002340450690000451
Figure FDA0002340450690000461
Figure FDA0002340450690000471
Figure FDA0002340450690000481
Figure FDA0002340450690000491
Figure FDA0002340450690000501
Figure FDA0002340450690000522
以及
Figure FDA0002340450690000523
39.根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物具有体内抗肿瘤活性。
40.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，和药学上可接受的赋形剂。
41.一种组合物，所述组合物包含与一种或多种另外的治疗剂组合的根据前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：共抑制分子的抑制剂、共刺激分子的激活剂、细胞因子、减少细胞因子释放综合征(CRS)的药剂、化学疗法、靶向抗癌疗法、溶瘤细胞药物、细胞毒性剂、基于免疫的疗法、疫苗或细胞疗法。
43.根据权利要求41所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是共抑制分子的抑制剂、共刺激分子的激活剂、或细胞因子，其中：
(i)所述共抑制分子选自程序性死亡-1(PD-1)、程序性死亡-配体1(PD-L1)、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、或T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)，
(ii)所述共刺激分子是糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)，和
(iii)所述细胞因子是与可溶形式的IL-15受体α(IL-15Ra)复合的IL-15。
44.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-39中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求40所述的药物组合物、或根据权利要求41-43所述的组合物。
45.根据权利要求1-39中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求40所述的药物组合物或根据权利要求41-43所述的组合物用于治疗有需要的受试者的癌症的用途。
46.根据权利要求1-39中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求40所述的药物组合物、或根据权利要求41-43所述的组合物，用于在癌症的治疗中使用。
47.根据权利要求1-39中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求40所述的药物组合物、或根据权利要求41-43所述的组合物在制造用于治疗有需要的受试者的癌症的药物中的用途。
48.根据权利要求43所述的方法、根据权利要求44或46所述的用途、或根据权利要求45所述的免疫缀合物，其中所述癌症选自肉瘤、腺癌、母细胞瘤、癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、淋巴癌、结肠癌、肾癌、尿路上皮癌、前列腺癌、咽癌、直肠癌、肾细胞癌、小肠癌、食管癌、黑色素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、肛门区癌、腹膜癌、胃癌、食管癌、唾液腺癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性髓细胞性白血病)、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质细胞瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、神经内分泌瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤、和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱导的癌症)、白血病、淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、骨髓增生异常综合征、B细胞急性淋巴性白血病(“BALL”)、T细胞急性淋巴性白血病(“TALL”)、B细胞幼淋巴细胞白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞-或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴组织增生性疾病、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良、骨髓增生异常综合征、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤、和华氏巨球蛋白血症。
49.根据权利要求43所述的方法、根据权利要求44或45所述的用途、或根据权利要求45所述的免疫缀合物，其中经静脉内、肿瘤内或皮下向所述受试者施用所述免疫缀合物。
50.根据权利要求1-39中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求40所述的药物组合物、或根据权利要求41-43所述的组合物，用于作为药物使用。
51.一种制造根据权利要求1-38中任一项所述的免疫缀合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使D和L反应以形成(L-(D)m；并且
b)使(L-(D)m和Ab反应以形成免疫缀合物Ab-(L-(D)m)n(式(I))。
52.一种具有选自式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的结构的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0002340450690000551
其中：
每个G1独立地选自
Figure FDA0002340450690000561
其中*指示与-CR8R9-的附接点；
XA是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z1是NR12；
XB是C，并且每个Z2是N；
G2是
Figure FDA0002340450690000562
其中*指示与-CR8aR9a-的附接点；
XC是C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝NR11)-，并且每个Z3是NR12；
XD是C，并且每个Z4是N；
Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y2是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
Y3是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y4是OH、O-、OR10、N(R10)2、SR10、SeH、Se-、BH3、SH或S-；
Y5是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y6是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y7是O或S；
Y8是O或S；
Y9是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y10是-CH2-、-NH-、-O-或-S；
Y11是-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-或-CF2-；
q是1、2或3；
R1是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R15、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1a是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体，其中R1a被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R15、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)、和-N(C3-C8环烷基)2；
R1b是部分饱和的或芳香族单环杂环基或部分饱和的或芳香族稠和二环杂环基，其包含选自碳原子和1至5个杂原子的从5至10个环成员，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，或其互变异构体、其中R1b被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-NHL1R15、F、Cl、Br、OH、SH、NH2、D、CD3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基、-O(C1-C6烷基)、-O(C3-C8环烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6氨基烷基)、-S(C1-C6羟基烷基)、-S(C3-C8环烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、-CN、-P(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-(CH2)1-10C(＝O)OH、-CH＝CH(CH2)1-10C(＝O)OH,-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C3-C8环烷基)、-NHC(O)(苯基)和-N(C3-C8环烷基)2；
每个R2独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和OC(O)C2-C6炔基，其中R2的-OC(O)O苯基和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R3独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基、其中R3的-OC(O)O苯基和R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R4独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4的-OC(O)O苯基和R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R5独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5的-OC(O)O苯基和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6的-OC(O)O苯基和R6的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R7独立地选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7的-OC(O)O苯基和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN或N3；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9的-OC(O)O苯基和R9的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R2a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R2a的-OC(O)O苯基和R2a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3
R3a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R3a的-OC(O)O苯基和R3a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R4a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R4a的-OC(O)O苯基和R4a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R5a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R5a的-OC(O)O苯基和R5a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R6a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R6a的-OC(O)O苯基和R6a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R7a选自由以下组成的组：-OL1R15、H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R7a的-OC(O)O苯基和R7a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R8a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R8a的-OC(O)O苯基和R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
R9a选自由以下组成的组：H、-OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OP(＝O)(OH)2、-O(CH2)1-10C(＝O)OH、-O(CH2)1-10P(＝O)(OH)2、-OC(O)O苯基、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)苯基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基，其中R9a的-OC(O)O苯基和R9a的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O(C1-C6烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-OC(O)OC1-C6烷基、-OC(O)OC2-C6烯基、-OC(O)OC2-C6炔基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C2-C6烯基和-OC(O)C2-C6炔基的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C6杂烷基、-(CH2CH2O)nCH2CH2C(＝O)OC1-C6烷基和
Figure FDA0002340450690000651
其中R10的C1-C12烷基和C1-C6杂烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C12烷氧基、-S-C(＝O)C1-C6烷基、卤代、-CN、C1-C12烷基、-O-芳基、_O-杂芳基、-O-环烷基、氧代、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、-OC(O)OC1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C12烷基、O-C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、卤代、CN、OH、氧代、芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基、-C(＝O)C1-C12烷基、-OC(＝O)C1-C12烷基、-C(＝O)OC1-C12烷基、-OC(＝O)OC1-C12烷基、-C(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-N(R11)C(＝O)-C1-C12烷基；-OC(＝O)N(R11)-C1-C12烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-OC(＝O)-芳基、-C(＝O)O-芳基、-OC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)O-芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)N(R11)-芳基、-C(＝O)N(R11)-杂芳基、-N(R11)C(O)-芳基、-N(R11)2C(O)-芳基、-N(R11)C(O)-杂芳基和S(O)2N(R11)-芳基；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
任选地，R3和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3和R6连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R3a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R3a和R6a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R2和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R2a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R2a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R4和R3连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4和R3连接在一起时，O在R3位置处键合；
任选地，R4a和R3a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R4a和R3a连接在一起时，O在R3a位置处键合；
任选地，R5和R6连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R6连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R6a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R6a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R5和R7连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5和R7连接在一起时，O在R5位置处键合；
任选地，R5a和R7a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基、-O-C2-C6亚炔基，使得当R5a和R7a连接在一起时，O在R5a位置处键合；
任选地，R8和R9连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基；并且
任选地，R8a和R9a连接在一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基，
L1是-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)OC(R12)2(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**,
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**,
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)(CH2)m-**,
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**,
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**,
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**,
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**,
-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**，
-C(＝O)X4C(＝O)X6(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**,
-C(＝O)(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**,
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O))X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)-**；
-C(＝O)O(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**,-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)nX3(CH2)m-**；-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)O((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mC(R12)2-**；
-C(＝O)OCH2)mC(R12)2SS(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)O(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)-**；
-C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O(CH2)mX3(CH2)m-**；-(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-(CH2)m(CHOH)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)nX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mC(R12)2-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O))X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mC(R12)2SS(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mC(＝O)NR11(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)O(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5-；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX5(CH2)m-**；-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mX5(CH2)m-**；-C(＝O)X6C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)X5(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)X1C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；
-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)NR11((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m-**；-C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
-C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X1C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；以及
-C(＝O)X1C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；
其中**指示与R15的附接点；
R15是
Figure FDA0002340450690000741
-ONH2、-NH2、
Figure FDA0002340450690000742
Figure FDA0002340450690000743
-N3、
Figure FDA0002340450690000744
-SH、-SR12、-SSR17、-S(＝O)2(CH＝CH2)、-(CH2)2S(＝O)2(CH＝CH2)、-NHS(＝O)2(CH＝CH2)、-NHC(＝O)CH2Br、-NHC(＝O)CH2I、-C(O)NHNH2、
Figure FDA0002340450690000746
Figure FDA0002340450690000747
Figure FDA0002340450690000751
X1是
Figure FDA0002340450690000752
其中*指示与X2的附接点；
X2选自
Figure FDA0002340450690000753
Figure FDA0002340450690000762
其中*指示与X1的附接点；
X3是
Figure FDA0002340450690000763
X4是-O(CH2)nSSC(R12)2(CH2)n-或-(CH2)nC(R12)2SS(CH2)nO-；
X5是
Figure FDA0002340450690000764
其中**指示朝向药物部分的方向；
X6是
Figure FDA0002340450690000765
或，其中**指示朝向药物部分的方向；
R17是2-吡啶基或4-吡啶基；
每个R11独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H和C1-C6烷基；
每个m独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；并且
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；
每个R110独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl和-OH；
每个R111独立地选自H、C1-C6烷基、F、Cl、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-CN、-NO2和-OH；
每个R112独立地选自H、C1-6烷基、氟、被-C(＝O)OH取代的苄氧基、被-C(＝O)OH取代的苄基、被-C(＝O)OH取代的C1-4烷氧基和被-C(＝O)OH取代的C1-4烷基；
并且条件是R1、R1a或R1b中的至少一个被-NHL1R15取代，或R3、R4、R5、R7、R3a、R4a、R5a或R7a中的至少一个是-OL1R15。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中：
L1是-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)OC(R12)2(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR8C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mO(CH2)mC(＝O)-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mNR11C(＝O)X5C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**；-(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-(CH2)m(CHOH)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m**；-C(＝O)X6C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)X4C(＝O)NR11(CH2)mNR11C(＝O)(CH2)mO(CH2)m-**；-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**；-C(＝O)O(CH2)mX6C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m-**，或-C(＝O)(CH2)mNR11C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m-**，
其中**指示与R15的附接点。
54.根据权利要求52或权利要求53所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002340450690000771
Figure FDA0002340450690000781
Figure FDA0002340450690000791
Figure FDA0002340450690000801
Figure FDA0002340450690000811
Figure FDA0002340450690000821
Figure FDA0002340450690000831
55.根据权利要求52或权利要求53所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002340450690000832
Figure FDA0002340450690000851
56.根据权利要求52或权利要求53所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002340450690000852
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