CN110729022A - 一种被动吸烟大鼠早期肝损伤模型建立方法及相关基因筛选方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种被动吸烟大鼠早期肝损伤相关基因筛选方法,该方法建立大鼠被动吸烟模型,通过肝脏基因芯片技术,筛选出被动吸烟大鼠早期肝损伤差异基因,并对其功能进行注释分析,为吸烟致肝损伤提供基因水平的发现与解释,其建立的被动吸烟大鼠模型科学性更高,可靠性更强,染毒烟雾浓度控制精确,建模周期短,临床意义重大,可实现早发现早预防。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域,具体涉及一种用于被动吸烟大鼠肝损伤相关基因 筛选与功能分析的方法。
背景技术
吸烟危害健康已是众所周知的事实。全世界每年因吸烟死亡达250万人之 多,烟是人类第一杀手。自觉养成不吸烟的个人卫生习惯,不仅有益于健康,而 且也是一种高尚公共卫生道德的体现。吸烟者吐出来的冷烟雾中,烟焦油和烟碱 的含量比吸烟者吸入的热烟含量多1倍,苯并芘多2倍,一氧化碳多4倍,氨多 50倍。
烟草已被国家确定为一级致癌物。吸烟者比不吸烟者患肺癌的概率高10到 30倍,90%的总死亡率是由吸烟所导致。有资料表明,长期吸烟者的肺癌发病率 比不吸烟者高10-20倍,喉癌发病率高6-10倍,冠心病发病率高2-3倍。循环系 统发病率高3倍,气管炎发病率高2-8倍。
WHO资料表明,目前全球每年死于与吸烟有关的各种疾病达300万人,估 计到2025年将升高到1000万,而我国将占200万。2002年我国15岁以上人群 吸烟率为35.8%,其中男性和女性吸烟率分别为66.0%和3.1%。由此估计,吸烟 者约为3.5亿,占世界烟民的三分之一。此外,我国吸烟人群有年轻化的趋势, 与20世纪80年代相比,开始吸烟的平均年龄由22.4岁降为19.7岁。我国既是 烟草生产大国,也是烟草消费大国。我国的烟草产量相当于其他7个最大烟草生 产国的总和。我国每年销售的香烟高达1.6万亿支,国人消费的香烟约占世界三 分之一。如果将与吸烟有关的各种疾病所致的死亡均统计在内,目前每年约有100万人因此死亡。
中华医学会呼吸病学分会主任委员、卫生部北京医院副院长王辰指出,吸烟 危害健康是不争的医学结论。撰写与发布《中国吸烟危害健康报告》的目的。调 查表明,我国吸烟人群逾3亿,另有约7.4亿不吸烟人群遭受二手烟的危害;每 年因吸烟相关疾病所致死亡人数超过100万,如对吸烟流行状况不加以控制,至 2050年每年死亡人数将突破300万,成为人民群众生命健康与社会经济发展不 堪承受之重。《报告》指出,烟草烟雾中含有69种已知的致癌物,这些致癌物 会引发机体内关键基因突变,正常生长控制机制失调,最终导致细胞癌变和恶性 肿瘤的发生。
香烟烟雾中含有4000种以上的有毒化学物质,主要通过以下几种机制损害 肝脏:①直接或间接毒性作用,促进IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子的产生,引 起继发性红细胞增多症,加重血清和肝脏的铁负荷及氧化应激,损伤肝细胞,激 活肝星状细胞,从而加重肝脏的炎症坏死和纤维化。②免疫损伤:吸烟可以抑制 淋巴细胞增殖,加速淋巴细胞凋亡,影响机体的体液免疫和细胞免疫;③致癌作 用:可以抑制T细胞活性,降低对肿瘤细胞的免疫监督作用,产生的苯并芘, 亚硝胺、放射性氡和钋等致癌物质可抑制p53基因的表达,增加肝细胞(HCC) 等肿瘤的发生。有研究表明吸烟能够原发性胆汁性肝硬化的发生率,而且呈剂量 依赖性的增加肝纤维化的风险。
发明内容
本发明的目的在于建立一种大鼠被动吸烟染毒模型,并利用基因芯片技术寻 找被动吸烟大鼠相较于正常大鼠的肝损伤差异基因,并对差异基因进行功能分 析,为吸烟致肝损伤提供基因水平的发现与解释。
为了实现上述发明目的,本发明提供了以下技术方案:
本发明提供了一种被动吸烟大鼠早期肝损伤相关基因筛选方法:建立大鼠被 动吸烟模型,通过肝脏基因芯片技术,筛选出被动吸烟大鼠早期肝损伤差异基因, 并对其功能进行注释分析。
优选的,所述大鼠被动吸烟模型建立方法为:每天进行60min时间主流烟气 暴露染毒,烟气浓度控制在(1100±10%)mg/m3,连续染毒30天。
优选的,所述大鼠被动吸烟模型建立时,所用香烟参数为:烟碱1.0mg/支, 焦油1.0mg/支,一氧化碳10.0mg/支。
优选的,所述大鼠肝脏基因芯片检测所用芯片为Agilent Rat lncRNA 2018 版。
优选的,所述肝脏基因芯片技术中,大鼠肝脏基因芯片数据采用FeatureExtraction软件(version10.7.1.1,Agilent Technologies)处理原始图像提取原始数据,接着利用Genespring软件(version 13.1,Agilent Technologies)进行quantile标 准化和后续处理,标准化后的数据进行过滤,用于比较的每组样本中至少有一组100%标记为“P”的探针留下进行后续分析,利用倍数变化值进行差异基因和差 异lncRNA筛选,筛选的标准为上调或者下调倍数变化值>=2.0且P值<=0.05。 接着,对差异基因进行GO和KEGG富集分析,判定差异基因主要影响的生物 学功能或者通路。
优选的,所述被动吸烟大鼠早期肝损伤差异基因主要有:Ccdc77、Eef2k、Slc10a2、Fyn、Cacna1d、Samsn1、Rab30、Gstm6、Skap1、Cyp3a9、Nkain4、 Odf2、Stap1、Timd4、Ppara、Abcg2、Arhgef15、Asrgl1、Arl4d、Skap1、Fggy、 Gimap7。
优选的,所述被动吸烟大鼠早期肝损伤差异基因主要影响的生物学功能有: Tcell receptor signaling pathway;organ induction;transmembrane receptorprotein tyrosine kinase signaling pathway;proteolysis;negative regulation ofextrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand;regulation ofcilium assembly; cell surface receptor signaling pathway;positive regulationof signal transduction; dendrite morphogenesis;Cellular Component;TermDescription;T cell receptor complex;alpha-beta T cell receptor complex;cell periphery;apical plasma membrane;cell projection;cis-Golgi network;Molecular Function;TermDescription; phosphotyrosine binding;SH3/SH2adaptoractivity;metallocarboxypeptidase activity;protease binding;lipid binding;steroid hydroxylase activity。
优选的,所述被动吸烟大鼠早期肝损伤差异基因主要影响的通路有:Primaryimmunodeficiency;Hematopoietic cell lineage;Chemical carcinogenesis;T cellreceptor signaling pathway;Prion diseases;Linoleic acid metabolism;Measles
综上,与现有技术相比,本发明具有的有益效果为:
本发明公开的被动吸烟大鼠模型通过每天60min主流烟气暴露染毒,连续 30天进行造模。通过肝脏记基因芯片,筛选被动吸烟大鼠早期肝损伤基因,通 过GO和KEGG对差异基因进行功能分析,明确被动吸烟大鼠早期肝损伤差异 基因对机体生物功能和通路。
本发明在试验中每周对动物称重1次,其中,模型雄鼠体重在烟气暴露第 15、22、29天与对照组比较有统计学差异(P<0.05、P<0.01、P<0.01);30 天后将动物解剖,摘取肝脏称重并计算脏器系数,结果表明烟气暴露30天,模 型组雄鼠肝脏重量低于对照组,有统计学差异(P<0.01)。试验表明,雄鼠被 动吸烟30天后,肝脏重量和体重降低,说明该模型对动物肝脏有一定影响;基 因芯片结果表明被动吸烟大鼠早期肝损伤差异基因主要有:Ccdc77、Eef2k、 Slc10a2、Fyn、Cacna1d、Samsn1、Rab30、Gstm6、Skap1、Cyp3a9、Nkain4、Odf2、Stap1、Timd4、Ppara、Abcg2、Arhgef15、Asrgl1、Arl4d、Skap1、Fggy、 Gimap7,差异基因相关生物功能和通路有:Primary immunodeficiency; Hematopoietic cell lineage;Chemical carcinogenesis;T cell receptor signaling pathway;Prion diseases;Linoleic acid metabolism;Measles。
本发明建立的被动吸烟大鼠模型科学性更高,可靠性更强,染毒烟雾浓度控 制精确,建模周期短,通过对香烟型号、染毒时间、染毒方法、香烟焦油含量等 关键参数进行限定,可在短期时间内及早筛选出早期肝损伤差异基因,临床意义 重大,可实现早发现早预防,并能及早采取措施。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发 明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明内容所实现的技术均属于 本发明的范围。
实施例
被动吸烟大鼠模型的建立
1实验动物:动物种系:SD大鼠,SPF级,雄鼠,共24只,购入时动物 年龄:9~10周龄,动物购于北京维通利华实验动物技术有限公司,许可证号: SCXK-(京)2016-0006。动物饲养于屏障环境内(许可证号:SYXK(晋)2013-0002, 有效期:2013年12月4日至2018年12月4日,发证机关:山西省科学技术厅), 由获得资格认可的人员饲养。使用仁科环境监控平台对动物饲养室温湿度进行监 控,室温控制在20~26℃,湿度40~70%,12小时照明,12小时黑暗。标准饲 养笼内饲养,每笼5只,每周换笼2次。每日作业结束后清扫,擦拭笼架、台面,每周五用消毒液(稀戊二醛溶液、新洁尔灭)擦拭消毒,每周轮流更换消毒剂种 类。饲料为北京科澳协力饲料有限公司生产的大、小鼠饲料,饲料生产许可证号: SCXK-(京)2014-0010。动物自由饮食饮水,经适应性饲养7天后开始试验。
2试验方法:依据体重将24只动物随机分为对照组和模型组。将模型组动 物放置于染毒腔体内,按照60min时间进行主流烟气暴露染毒,烟气浓度控制在 (1100±10%)mg/m3。对照组动物不染毒,模型组动物采用普通卷烟染毒;染 毒频次为每天染毒1次,共30天。每周测定1次体重。染毒30天后,对所有动 物进行大体解剖检查,腹主动脉取血用于血液生化指标检测,摘取肝脏进行称重, 然后将肝脏迅速投入液氮冷冻5min以上,再转移至-80℃冰箱保存备用。然后 委托专业检测机构进行基因组学检测。
3差异筛选
在筛选差异基因之前,先进行探针过滤,在分组的每组样本中至少有一组 100%标记为“P”的探针留下进行后续分析。对于有生物学重复的分析,利用T 检验得到的差异显著性P值和标准化信号值的差异倍数Fold change值进行筛选, 标准为Fold change值>=2.0且P值<=0.01。对于没有生物学重复的分析,仅利 用差异倍数Fold change值进行筛选,标准为Fold change值>=2.0。
4 GO分析
对差异基因进行GO分析,从而对这个基因的功能进行描述。GO包括三大 板块,Biological Process,Cellular Component和Molecular Function,所以有三类 结果。统计每个GO条目中所包括的差异基因个数,并用统计检验的方法计算 每个GO条目中差异基因富集的显著性。计算的结果会返回一个富集显著性的P 值,小的p值表示差异基因在该GO条目中出现了富集。可以根据GO分析的 结果结合生物学意义从而挑选用于后续研究的基因。
5 KEGG分析
利用KEGG数据库对差异基因进行Pathway分析,并且用统计检验的方法 计算每个Pathway条目中差异基因富集的显著性。计算的结果会返回一个富集显 著性的P值,小的P值表示差异基因在该Pathway中出现了富集。Pathway分 析对实验结果有提示的作用,通过差异基因的Pathway分析,可以找到富集差 异基因的Pathway条目,寻找不同样品的差异基因可能和哪些细胞通路的改变 有关。
6实验结果
6.1体重和脏器重量变化
实验结果表明模型组动物体重在烟气暴露第15、22、29天与对照组比较有统 计学差异(P<0.05、P<0.01、P<0.01);30天后将动物解剖,摘取肝脏、脾脏 称重,结果表明烟气暴露30天,模型组雄鼠肝脏重量低于对照组,有统计学差异 (P<0.01)。上述结果表明,雄鼠被动吸烟30天后,肝脏重量和体重降低,说 明该模型对动物肝脏有一定影响。实验动物体重和脏器重量结果实验结果见表1 和表2。
注:与对照组比较,*P<0.05、**P<0.01。
注:与对照组比较,**P<0.01。
6.2差异基因筛选
利用T检验得到的差异显著性P值和标准化信号值的差异倍数Fold change值 进行筛选,标准为Fold change值>=2.0且P值<=0.01。对于没有生物学重复的分 析,仅利用差异倍数Fold change值进行筛选,标准为Fold change值>=2.0。试验 中共筛选得到差异基因22条,其中上调15条,下调7条,详细结果见表3。
表3被动吸烟大鼠肝脏差异基因筛选结果
6.3差异基因GO分析
利对差异基因进行GO分析,从而对这个基因的功能进行描述。GO包括三大板块,Biological Process,Cellular Component和Molecular Function。用统计检验的方法计算每个GO 条目中差异基因富集的显著性。选取P值<0.01的结果,结果表明,被动吸烟大鼠肝脏差异基 因涉及的生物过程有9项,涉及的细胞组分有6项,涉及的分子功能有6项,具体结果详见表4。
表4被动吸烟大鼠肝脏差异基因GO分析结果
6.4差异基因KEGG分析
利用KEGG数据库对差异基因进行Pathway分析,并且用统计检验的方法计算每个Pathway条目中差异基因富集的显著性。选取P值<0.01的结果,结果表明,被动吸烟大鼠肝脏 差异基因涉及的通路有7条,7条通路主要有免疫、造血细胞谱系、T细胞受体信号通路、亚油 酸的新陈代谢等信号通路,具体结果详见表5。
表5被动吸烟大鼠肝脏差异基因KEGG分析结果
TermID | TermDescription | P-value |
path:rno053 | Primary immunodeficiency | 0.00025 |
path:r4n0o046 | Hematopoietic cell lineage | 0.0022 |
path:r4n0o052 | Chemical carcinogenesis | 0.0028 |
path:r0n4o046 | T cell receptor signaling pathway | 0.0046 |
path:r6n0o050 | Prion diseases | 0.0056 |
path:r2n0o005 | Linoleic acid metabolism | 0.0075 |
path:r9n1o051 | Measles | 0.0084 |
Claims (8)
1.一种被动吸烟大鼠早期肝损伤相关基因筛选方法,其特征在于,建立大鼠被动吸烟模型,通过肝脏基因芯片技术,筛选出被动吸烟大鼠早期肝损伤差异基因,并对其功能进行注释分析。
2.根据权利要求1所述的被动吸烟大鼠早期肝损伤相关基因筛选方法,其特征在于,所述大鼠被动吸烟模型建立方法为:每天进行60min时间主流烟气暴露染毒,烟气浓度控制在(1100±10%)mg/m3,连续染毒30天。
3.根据权利要求2所述的被动吸烟大鼠早期肝损伤相关基因筛选方法,其特征在于,所述大鼠被动吸烟模型建立时,所用香烟参数为:烟碱1.0mg/支,焦油1.0mg/支,一氧化碳10.0mg/支。
4.根据权利要求1所述的被动吸烟大鼠早期肝损伤相关基因筛选方法,其特征在于,所述大鼠肝脏基因芯片检测所用芯片为Agilent Rat lncRNA 2018版。
5.根据权利要求4所述的被动吸烟大鼠早期肝损伤相关基因筛选方法,其特征在于,所述肝脏基因芯片技术中,大鼠肝脏基因芯片数据采用Feature Extraction 软件(version10.7.1.1, Agilent Technologies)处理原始图像提取原始数据,接着利用Genespring软件(version 13.1, Agilent Technologies)进行quantile标准化和后续处理,标准化后的数据进行过滤,用于比较的每组样本中至少有一组100%标记为“P”的探针留下进行后续分析,利用倍数变化值进行差异基因和差异lncRNA筛选,筛选的标准为上调或者下调倍数变化值>= 2.0且P值<= 0.05,接着,对差异基因进行GO和KEGG富集分析,判定差异基因主要影响的生物学功能或者通路。
6.根据权利要求5所述的被动吸烟大鼠早期肝损伤相关基因筛选方法,其特征在于,所述被动吸烟大鼠早期肝损伤差异基因主要有:Ccdc77、Eef2k 、Slc10a2、Fyn、Cacna1d、Samsn1、Rab30、Gstm6、Skap1、Cyp3a9、Nkain4、Odf2、Stap1、Timd4、Ppara、Abcg2、Arhgef15、Asrgl1、Arl4d、Skap1、Fggy、Gimap7。
7.根据权利要求5所述的被动吸烟大鼠早期肝损伤相关基因筛选方法,其特征在于,所述被动吸烟大鼠早期肝损伤差异基因主要影响的生物学功能有: T cell receptorsignaling pathway;organ induction;transmembrane receptor protein tyrosinekinase signaling pathway;proteolysis;negative regulation of extrinsicapoptotic signaling pathway in absence of ligand;regulation of ciliumassembly;cell surface receptor signaling pathway;positive regulation ofsignal transduction;
dendrite morphogenesis;Cellular Component;TermDescription;T cell receptorcomplex;alpha-beta T cell receptor complex;cell periphery;apical plasmamembrane;cell projection;cis-Golgi network;Molecular Function;TermDescription;phosphotyrosine binding;SH3/SH2 adaptor activity;metallocarboxypeptidase activity;protease binding;lipid binding;steroidhydroxylase activity。
8.根据权利要求5所述的被动吸烟大鼠早期肝损伤相关基因筛选方法,其特征在于,所述被动吸烟大鼠早期肝损伤差异基因主要影响的通路有:Primary immunodeficiency;Hematopoietic cell lineage;Chemical carcinogenesis;T cell receptor signalingpathway;Prion diseases;Linoleic acid metabolism;Measles。
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