CN110638784A - 一种载有溶瘤病毒的载药微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的一种载有溶瘤病毒的载药微球的制备方法，包括如下步骤：(1)制备水相明胶水凝胶溶液；(2)制备油相溶液；(3)在收集端使用蓝光照射水相与油相混合制成的微球前体，使之交联形成空载微球；(4)将步骤(3)交联好的空载微球进行去除油污、冷冻干燥的后处理；(5)将步骤(4)得到的冻干微球与溶瘤病毒溶液互混，即可得到载有溶瘤病毒体的载药微球。本发明优点在于，采用生物相容性的明胶等材料制备微球介入溶瘤病毒给药。载药微球创造的局部缺氧微环境，能够降低溶瘤病毒静脉给药的免疫原性，提高病毒的瘤内复制率，增强药物的抗瘤能力。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体为一种载有溶瘤病毒的载药微球及其制备方法。
背景技术
溶瘤病毒(Oncolytic Viruses,OV)是指能够选择性杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞的一类原生或重组病毒。溶瘤病毒疗法(Oncolytic virotherapy)是一种新型的肿瘤靶向疗法，它是利用肿瘤选择性、多杀伤途径的溶瘤病毒作为主要成分的抗肿瘤制剂，其能够直接杀伤肿瘤细胞达到溶瘤效果，并在肿瘤细胞裂解的过程中释放肿瘤特异性抗原，激活机体抗肿瘤免疫应答。目前，常用于基因改造的溶瘤痘病毒主要有Lister株、WR(WesternReverse)株、Wyeth株、Copenhagen株和天坛株。
Pexa-Vec(pexastimogene dvacirepvec)病毒是从Wyeth株提取出来并经基因工程改造，具有复制功能的溶瘤痘苗病毒。Pexa-Vec病毒中包含有3处基因改造：(1)删除痘病毒的胸苷激酶(Thymidine Kinase,TK)基因)。痘病毒增殖时，TK可形成一个高浓度的核苷酸池以确保子代DNA复制的顺利进行。在正常细胞中，核苷酸浓度较低，因此TK是痘病毒在正常细胞中增殖所必需的；而在肿瘤细胞中核苷酸浓度较高，痘病毒的增殖则不依赖于TK的存在。因而删除TK基因的Pexa-Vec痘病毒能够优先在含有充足核苷酸的肿瘤细胞中复制增殖，而不能在正常细胞中复制；(2)插入人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)基因。GM-CSF作为一种免疫刺激因子能够活化抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APCs)，主要为DC和巨噬细胞，APC通过处理和递呈肿瘤抗原而激活T细胞，达到杀伤肿瘤的作用；(3)插入用于监测的β-半乳糖苷酶(lac-Z)基因。在病毒对人类肿瘤敏感性的实验中，研究者发现，在29例包括子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌和胶质母细胞瘤的肿瘤组织和健康对照组织中,56％表现为Pexa-Vec敏感性。相比于具有最低Pexa-Vec敏感性的正常组织(13％),卵巢癌组织具有最大的Pexa-Vec敏感性(83％),说明Pexa-Vec优先感染肿瘤细胞。此外，研究者还发现Pexa-Vec在荷瘤裸鼠中的复制效率是正常组织的5倍或更高。目前，应用Pexa-Vec病毒治疗肿瘤的各项临床试验正在开展。在Pexa-Vec的Ⅰ/Ⅱ临床试验的研究中，已确定其对各种实体瘤(如黑色素瘤、肝癌、结肠癌、肾癌等肿瘤)具有选择性杀伤作用。
目前Pexa-Vec溶瘤病毒给药途径主要为瘤内注射和静脉注射。瘤内注射多用于实体瘤或部位局限的肿瘤，而且瘤内注射给药操作复杂，极大地限制了药物的临床应用范畴。静脉给药有望治疗转移性肿瘤或血液肿瘤，更有临床应用前景和商业价值。但是静脉给药易被循环液(血液等)稀释，降低溶瘤病毒到达靶点的浓度，从而降低裂解肿瘤细胞的疗效。另外由于病毒自身的免疫原性，静脉注射可能易导致机体产生中和抗体，导致溶瘤病毒失效或被快速清除。因此，亟需一种方便有效的溶瘤病毒给药方式以降低其免疫原性且增强抗肿瘤效果。
发明内容
为了解决现有技术中采用静脉注射、瘤内注射等方式使Pexa-Vec等溶瘤病毒的给药复杂且治疗反应并不充分的缺陷，本发明提供了一种载有溶瘤病毒的载药微球及其制备方法，实现的目的为，通过介入给药能够定位靶向作用于肿瘤部位，从而增强抗瘤效果，也可实现对药物释放的可调可控。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为，一种载有抗肿瘤单抗体的载药微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)将明胶材料甲基丙烯酰化明胶、光引发剂LAP溶于磷酸盐缓冲液中，得到明胶水凝胶溶液，以此明胶水凝胶溶液作为水相待用；
(2)配置含表面活性剂span 80的油性溶液，表面活性剂span 80在油性溶液中占的质量百分比为2％，将该油性溶液静置3-6小时去除气泡，作为油相备用；
(3)分别将步骤(1)制备好的水相与步骤(2)制备好的油相与微泵注射器连接，油相的质量至少是水相质量的三倍，根据要取得的微球粒径大小设定流速，在收集端使用蓝光照射水相与油相混合制成的微球前体，使之交联形成空载微球；
(4)将步骤(3)交联好的空载微球进行去除油污、冷冻干燥的后处理；
(5)将步骤(4)得到的冻干微球与溶瘤病毒溶液互混，得到载有溶瘤病毒的微球溶液；再将该微球溶液洗涤、冷冻干燥后即可得到载有溶瘤病毒的载药微球。
载药微球是指药物溶解或分散在成球材料中，形成的微小球形或类球形微粒。借助特定高分子材料的生物降解性和降解事件的的可控性，采用微球给药可以实现超长时间的缓控释作用，并使药物浓集于靶区，可以避免出现血药浓度峰谷现象减少毒副作用、实现提高药物疗效、延缓给药周期，提高用药顺应性等。明胶是一种动物的结缔组织或表皮组织中的胶原部分变性或降解的产物，由18种氨基酸与多肽交联形成的直链聚合物，明胶具有良好的生物相容性、生物降解性和生物吸附性，本发明采用明胶微球载入溶瘤病毒给药，相较于现有技术溶瘤病毒静脉注射、瘤内注射等给药方式，给药更为方便，而且通过微球介入给药可以将肿瘤血管栓塞，造成肿瘤局部缺氧、坏死和凋亡，释放肿瘤抗原，将“免疫冷肿瘤”转变为“免疫热肿瘤”，增强抗瘤效果；还可以避免免疫治疗引发全身免疫不良反应，通过本方法制备出的载药微球可以实现局部给药，从而实现局部调节免疫反应，减低全身免疫细胞因子风暴的不良反应发生；还可以通过载药微球本身的性质实现对药物释放的可调可控。
进一步的，所述步骤(1)的具体操作方法为称取300mg甲基丙烯酰化明胶与30mg光引发剂LAP加入6ml磷酸盐缓冲液中，得到明胶混合液，再加入造孔剂，造孔剂在所述明胶混合液中占的质量百分比为1％-20％，再置于60℃水浴锅内，间断震荡至完全溶解，得质量浓度为5％的水凝胶溶液，避光保存，待用。
进一步的，述步骤(2)中油性溶液为石蜡油、矿物油中的一种或一种以上。
进一步的，所述步骤(4)中后处理方法包括将交联好的空载微球使用异丙醇清洗去除油污，再使用超纯水清洗后使用超纯水保存微球，得到含有空载的超纯水微球悬液，最后将该微球悬液进行-20℃冷冻干燥2天，获得干燥的多孔微球。
进一步的，所述步骤(5)中溶瘤病毒溶液体积是微球体积的1～2倍，在4℃条件下静置24h得到载有溶瘤病毒的微球溶液。
进一步的，所述步骤(5)中溶瘤病毒为Lister病毒、Western Reverse病毒、Wyeth病毒、Copenhagen病毒、天坛病毒、Pexa-Vec病毒、T-VEC病毒中的一种或一种以上。
进一步的，所述步骤(5)中对所述载有溶瘤病毒的微球溶液异丙醇、纯化水洗涤后，放置于-20℃冷冻，冷冻后进行冻干72h后，即可收集获取载有溶瘤病毒的载药微球。
本发明要求保护经上述制备方法制备得到的再有溶瘤病毒的载药微球，单一病毒在微球中的最大负荷为1*10^9ppm。
本发明采用上述技术方案，有益效果包括：本发明采用生物相容性的明胶等材料制备微球介入溶瘤病毒给药，能够实现安全方便给药。载药微球创造的局部缺氧微环境，能够降低溶瘤病毒静脉给药的免疫原性，提高病毒的瘤内复制率，增强药物的抗瘤能力。该水凝胶多孔微球的粒径从几微米至几百微米，可形成不同释放能力的微球，实现溶瘤病毒定位、定量、定时的精确释放。。
附图说明
图1是本发明实施例一中制得的空载微球在扫描电镜下的图片。
图2为本发明实施例一中制得的载药微球在扫描电镜下的图片。
图3是本发明实施例一中制得的载药微球粒径分布图。
图4是本发明实施例一中制得的载药微球降解速度曲线图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作出进一步的说明。本发明中没有特殊说明的操作方法都是现有技术，没有特殊说明的操作条件也都是常温常压下，试剂均为市售自购。
实施例一：本发明提供的一种载有抗肿瘤单抗体的载药微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)将明胶材料甲基丙烯酰化明胶、光引发剂LAP溶于磷酸盐缓冲液中，得到明胶水凝胶溶液，以此明胶水凝胶溶液作为水相待用；
(2)配置含表面活性剂span 80的油性溶液，表面活性剂span 80在油性溶液中占的质量百分比为2％，将该油性溶液静置6小时去除气泡，作为油相备用；
(3)分别将步骤(1)制备好的水相与步骤(2)制备好的油相与微泵注射器连接，油相的质量是水相质量的三倍，根据要取得的微球粒径大小设定流速，在收集端使用蓝光照射水相与油相混合制成的微球前体，照射的时间约5s左右，使之交联形成空载微球；
(5)将步骤(4)交联好的载药微球进行去除油污、冷冻干燥的后处理，即可得到载有抗肿瘤单抗体的载药微球。
所述步骤(1)的具体操作方法为称取300mg甲基丙烯酰化明胶与30mg光引发剂LAP加入6ml磷酸盐缓冲液中，得到明胶混合液，再加入造孔剂，造孔剂在所述明胶混合液中占的质量百分比为1％，再置于60℃水浴锅内，间断震荡至完全溶解，得质量浓度为5％的水凝胶溶液，避光保存，待用。
进一步的，所述步骤(3)中油性溶液为石蜡油。
所述步骤(4)中后处理方法包括将交联好的空载微球使用异丙醇清洗三遍以上去除油污，再使用超纯水清洗三遍以上后使用超纯水保存微球，得到含有空载的超纯水微球悬液，最后将该微球悬液进行-20℃冷冻干燥2天，获得干燥的多孔微球。
所述步骤(5)中溶瘤病毒溶液体积是微球体积的1倍，在4℃条件下静置24h得到载有溶瘤病毒的微球溶液。
所述步骤(5)中溶瘤病毒为Pexa-Vec病毒。
所述步骤(5)中对所述载有溶瘤病毒的微球溶液异丙醇、纯化水洗涤后，放置于-20℃冷冻，冷冻后进行冻干72h后，即可收集获取载有溶瘤病毒的载药微球。
实施例二：本发明提供的一种载有抗肿瘤单抗体的载药微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)将明胶材料甲基丙烯酰化明胶、光引发剂LAP溶于磷酸盐缓冲液中，得到明胶水凝胶溶液，以此该明胶水凝胶溶液作为水相待用；
(2)配置含表面活性剂span 80的油性溶液，表面活性剂span 80在油性溶液中占的质量百分比为2％，将该油性溶液静置3小时去除气泡，作为油相备用；
(3)分别将步骤(1)制备好的水相与步骤(2)制备好的油相与微泵注射器连接，油相的质量至少是水相质量的三倍，例如5倍，根据要取得的微球粒径大小设定流速，在收集端使用蓝光照射水相与油相混合制成的微球前体，照射的时间约5s左右，使之交联形成空载微球；
(5)将步骤(4)交联好的载药微球进行去除油污、冷冻干燥的后处理，即可得到载有抗肿瘤单抗体的载药微球。
所述步骤(1)的具体操作方法为称取300mg甲基丙烯酰化明胶与30mg光引发剂LAP加入6ml磷酸盐缓冲液中，得到明胶混合液，再加入造孔剂，造孔剂在所述明胶混合液中占的质量百分比为20％，再置于60℃水浴锅内，间断震荡至完全溶解，得质量浓度为5％的水凝胶溶液，避光保存，待用。
进一步的，所述步骤(3)中油性溶液为矿物油。
所述步骤(4)中后处理方法包括将交联好的空载微球使用异丙醇清洗三遍以上去除油污，再使用超纯水清洗三遍以上后使用超纯水保存微球，得到含有空载的超纯水微球悬液，最后将该微球悬液进行-20℃冷冻干燥2天，获得干燥的多孔微球。
所述步骤(5)中溶瘤病毒溶液体积是微球体积的2倍，在4℃条件下静置24h得到载有溶瘤病毒的微球溶液。
所述步骤(5)中溶瘤病毒为Lister病毒。
所述步骤(5)中对所述载有溶瘤病毒的微球溶液异丙醇、纯化水洗涤后，放置于-20℃冷冻，冷冻后进行冻干72h后，即可收集获取载有溶瘤病毒的载药微球。
采用上述方法能够将溶瘤病毒同时载入载药微球中，如图2所示(图1为制备出的空载微球，用以与载有溶瘤病毒后的载药微球作出对比)，且并没有由于溶瘤病毒的载入而使载药微球发生性质上的变化，例如图3、图4所示的，本发明得到的载药微球粒径分布范围可以很广，以适应于不同的要求，还具有缓释释放的作用。同样该制备方法也适用于Lister病毒、Western Reverse病毒、Wyeth病毒、Copenhagen病毒、天坛病毒株、T-VEC病毒，制备方法均是一样的，取得的效果也是一样的，只不过由于病毒的不同粒径具体的数值、降解具体的速率有所不同，但是粒径分布都是从几十到几百微米都是可以的，并且都具有缓释降解的作用，仅是文字的重复，故为了节省篇幅，实施例就不再一一列举了。
现有技术大多常用的给药方式：一、瘤内注射，瘤内注射多用于实体瘤或部位局限的肿瘤，瘤内注射给药操作复杂，极大地限制了药物的临床应用范畴；二、静脉给药，静脉给药易被循环液(血液等)稀释，降低溶瘤病毒到达靶点的浓度，从而降低裂解肿瘤细胞的疗效。另外由于病毒自身的免疫原性，静脉注射可能易导致机体产生中和抗体，导致溶瘤病毒失效或被快速清除。相较于现有技术的给药方式，较于现有技术的给药方式，通过本发明制备方法可以将溶瘤病毒负载于载药微球中，通过微球的介入给药，能够靶向定位到瘤内，给药方便，可以将肿瘤血管栓塞，造成肿瘤局部缺氧、坏死和凋亡，还可以刺激肿瘤相关抗原释放；降低溶瘤病毒自身免疫性，由此提高抗瘤的作用，由于是局部给药，还可以避免免疫治疗引发全身免疫不良反应，同时借助微球自身的性质，实现药物释放的可调可控。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种载有溶瘤病毒的载药微球的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)将明胶材料甲基丙烯酰化明胶、光引发剂LAP溶于磷酸盐缓冲液中，得到明胶水凝胶溶液，以此该明胶水凝胶溶液作为水相待用；
(2)配置含表面活性剂span 80的油性溶液，表面活性剂span 80在油性溶液中占的质量百比为2％，将该油性溶液静置3-6小时去除气泡，作为油相备用；
(3)分别将步骤(1)制备好的水相与步骤(2)制备好的油相与微泵注射器连接，油相的质量至少是水相质量的三倍，根据要取得的微球粒径大小设定流速，在收集端使用蓝光照射水相与油相混合制成的微球前体，使之交联形成空载微球；
(4)将步骤(3)交联好的空载微球进行去除油污、冷冻干燥的后处理；
(5)将步骤(4)得到的冻干微球与溶瘤病毒溶液互混，得到载有溶瘤病毒的微球溶液；再将该微球溶液洗涤、冷冻干燥后即可得到载有溶瘤病毒的载药微球。
2.根据权利要求1所述的一种载有溶瘤病毒的载药微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体操作方法为称取300mg甲基丙烯酰化明胶与30mg光引发剂LAP加入6ml磷酸盐缓冲液中，得到明胶混合液，再加入造孔剂，造孔剂在所述明胶混合液中占的质量百分比为1％-20％，再置于60℃水浴锅内，间断震荡至完全溶解，得质量浓度为5％的水凝胶溶液，避光保存，待用。
3.根据权利要求1所述的一种载有溶瘤病毒的载药微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中油性溶液为石蜡油、矿物油中的一种或一种以上。
4.根据权利要求1所述的一种载有溶瘤病毒的载药微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中后处理方法包括将交联好的空载微球使用异丙醇清洗去除油污，再使用超纯水清洗后使用超纯水保存微球，得到含有空载的超纯水微球悬液，最后将该微球悬液进行-20℃冷冻干燥2天，获得干燥的多孔微球。
5.根据权利要求1所述的一种载有溶瘤病毒的载药微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中溶瘤病毒溶液体积是微球体积的1～2倍，在4℃条件下静置24h得到载有溶瘤病毒的微球溶液。
6.根据权利要求1所述的制备一种载有溶瘤病毒的载药微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中溶瘤病毒为Lister病毒、Western Reverse病毒、Wyeth病毒、Copenhagen病毒、天坛病毒、Pexa-Vec病毒、T-VEC病毒中的一种或一种以上。
7.根据权利要求1所述的制备一种载有溶瘤病毒的载药微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中对所述载有溶瘤病毒的微球溶液依次使用异丙醇、纯化水洗涤后，放置于-20℃冷冻，冷冻后进行冻干72h后，即可收集获取载有溶瘤病毒的载药微球。
8.一种载有溶瘤病毒的载药微球，其特征在于，该载药微球由权利要求1-7任意一种方法制得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200103 |
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