CN110551103B - 一种jak3选择性抑制剂 - Google Patents
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Abstract
一种JAK3选择性抑制剂。本发明涉及一种式I/II化合物或其药学上可接受的盐，
式I其中，Rh、Rg、Rf、m、Re、Rd、Ra、Rb和Rc如说明书中所定义，
Description
技术领域
本发明涉及一种JAK3选择性抑制剂。
背景技术
JAK激酶与其下游的信号传导和转录因子（STATs）对T细胞的信号转导具有重要作用。JAK激酶家族有四个亚型，分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其成对地结合在细胞因子受体上，参与调节细胞因子介导的信号通路。其中，JAK3只与JAK1成对结合在含γ-公共链的细胞因子受体上，参与白介素IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等的信号传导。不同于其他JAKs的广泛表达，JAK3只表达在造血系统中，因此人们通常认为选择性抑制JAK3的功能达到安全有效的免疫效果。
辉瑞公司研发的上市药物托法替布（Tofacitinib）一开始作为选择性JAK3抑制剂研发，之后发现其对JAK1也有较强的抑制活性，实际上为非选择性JAKs抑制剂。
诺华公司发展的高选择性JAK3抑制剂NIBR3049虽然在酶活水平与托法替布有相似的抑制活性，但在细胞内对下游底物STAT5磷酸化的抑制活性却显著弱于托法替布。
近年来，人们通过共价靶向JAK3特有的半胱氨酸残基Cys909获得了高选择性JAK3抑制剂，包括辉瑞公司发展的PF-06651600，目前已经在临床二期研究阶段。
本领域中仍然亟需一种具有良好的酶活和细胞活性的JAK3选择性抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有生物活性的JAK3选择性抑制剂。
在一个方面中，本发明提供了一种式I化合物（包括其稳定同位素替代物）或其药学上可接受的盐，
其中，
Rh是H或甲基，优选H；
Rg是CH、-C-Rf或N，优选CH；
Rf是一种取代基，优选地，其选自甲基或卤素（如F，Cl，Br或I）；
m是0、1、2或3，优选0或1，更优选0；
Re是一种吸电子基团，选自：叔胺正离子（-N+R'3，其中R'各自独立地选自H和C1-C6烷基）、硝基（-NO2）、三卤甲基（-CX3，X=F、Cl、Br或I）、卤素（如F，Cl，Br和I）、甲酰基（-CHO）、酰基（-CO-C1-4烷基）、羧基（-COOH）、氰基（-CN）、磺酸基（-SO3H）；
Rd是烯基或炔基，例如所述烯基或炔基具有2、3、4、5或6个碳原子；
Ra、Rb和Rc选自以下的组合：
（1）Rb为C1-C4亚烷基（如C1-C3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基），且
Ra和Rc为氢或C1-C6烷基（如C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基）；
（2）Rb为C1-C4亚烷基（如C1-C3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基），且
Ra和Rc连在一起形成C2-C4亚烷基（如C2-C3亚烷基，例如亚乙基、1,3-亚丙基）；
（3）Ra为氢或C1-C6烷基（如C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基），且
Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成含有一个N原子的5或6元饱和杂环；
（4）Rc为氢或C1-C6烷基（如C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基），且
Ra和Rb与它们所连接的N原子一起形成含有一个N原子的5或6元饱和杂环。
在一个方面中，本发明提供了式II化合物（包括其稳定同位素替代物）或其药学上可接受的盐：
在一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包括式I化合物（包括其稳定同位素替代物）或其药学上可接受的盐、或式II化合物（包括其稳定同位素替代物）或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。药学上可接受性载体包括惰性固体填充剂或者赋形剂以及无菌水溶液或者有机溶液。所述化合物应当以足以提供期望的药剂剂量的量存在于所述的药物组合物中。配制并且施用本发明中公开的化合物的技术是本领域技术人员公知的，例如可以在Remington：the Science and Practice of Pharmacy《雷明顿药物科学与实践》，第19版，Mack出版公司，Easton，PA（1995年）中找到。
在一个方面中，本发明提供了式I化合物（包括其稳定同位素替代物）或其药学上可接受的盐、式II化合物（包括其稳定同位素替代物）或其药学上可接受的盐、或者本发明的药物组合物在制备用于治疗炎症如类风湿关节炎的药物中的用途。
在一个方面中，本发明提供了作为JAK3选择性抑制剂的式I或式II化合物（包括其稳定同位素替代物）。
附图说明
图1：化合物在激酶组内的选择性评价结果。
图2-5：化合物的细胞活性评价结果。
图6-8：化合物在细胞中的选择性评价结果。
图9：化合物在细胞洗脱实验中的评价结果。
图10-12：化合物抑制受刺激的炎性因子释放的评价结果。
具体实施方式
本说明书中的缩写具有下述含义：
Ala：丙氨酸
ATP：三磷酸腺苷
AUC：曲线下面积
Boc：叔丁氧基羰基
BTK：布鲁顿氏酪氨酸激酶
CDI：1,1'-羰基二咪唑
Cys：半胱氨酸
DCM：二氯甲烷
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EGFR：表皮生长因子受体
GSK3β：糖原合成酶激酶3-β
HTRF：均相时间分辨荧光
IL-2：白细胞介素-2
IL-6：白细胞介素-6
IL-15：白细胞介素-15
IFN-α：干扰素-α
ITK：白细胞介素-2诱导型T细胞激酶
JAK：janus激酶
JAK3：janus激酶3
Leu：亮氨酸
LPS：脂多糖
Lys：赖氨酸
MCP-1：单核细胞趋化蛋白1
Met：蛋氨酸
PBMC：外周血单核细胞
PBS：磷酸盐缓冲盐水
PE：石油醚
PK：药代动力学
PKC：蛋白激酶C
RA：类风湿性关节炎
RT：室温
STAT：信号转导子和转录激活子
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Val：缬氨酸
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三氮唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
JohnPhos：2-(二叔丁基膦基)联苯
RuPhos：2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯。
按照下述方案I、II、III或IV制备化合物。
下面结合上述制备方案I-IV，以化合物5、20、28、32、34为例，具体说明化合物的合成过程。其他化合物可以参考上述制备方案I-IV，以类似的方法制备，这是本领域技术人员容易理解的。
如未特别说明，本文所用试剂均为市售商品，未经纯化。溶剂使用前均重蒸。监测反应用薄层硅胶板（TLC，GF254, 60-F250, 0.2 mm，烟台江友硅胶薄层色谱）。快速柱层析用谱科化工硅胶（ZCX-II，200-300目）。NMR采用Bruker Advance 400（1H：400MHz；13C：100MHz）或Bruker Advance 500（1H：500MHz；13C：125MHz）核磁共振仪测定，并以TMS为内标，峰形以s（单峰），d（双峰），t（三重峰），m（多重峰）描述。高分辨质谱（HRMS）采用ABI Q-star Elite高分辨质谱仪；终产物纯度检测采用高效液相（HPLC）Agilent 1260 系列色谱仪（Agilent PN959990-902 Eclipse Plus C18（250 mm×4.6 mm）色谱柱）检测波长为254纳米。
化合物5的制备。
3-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物5）的合成。
步骤1：2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺（化合物38a）。
将5-氟-2-(三氟甲基)苯乙酸溶于DMF（4.0 mL），分批加入CDI（1.0 g，4.5 mmol），室温下搅拌0.5小时后，滴加NH3（3.6 mL 7 N甲醇溶液），继续在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后加入水和乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到白色固体0.73 g，产率73%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H)，7.52 (s,1H)，7.32 (m，2H)，7.03 (s, 1H)，3.66 (s, 2H)。
MS (ESI) m/z 222.0(M+H)+。
步骤2：3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物40a）。
将化合物38a（0.30 g，1.3 mmol）和化合物39（0.41 g，2.0 mmol）溶于无水THF（8.0 mL），0℃条件下，缓慢滴入叔丁醇钾（5.5 mL，1 M THF溶液），恢复温度至10℃继续搅拌反应45分钟。TLC检测反应完全后加入HCl（5 N）调节pH至6，蒸除溶剂后，加入乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体0.35 g，产率66%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H)，11.23 (s, 1H)，8.02 (d, J =3.0 Hz, 1H)，7.97 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H)，7.60 - 7.52 (m，1H)，7.49 - 7.38 (m，2H)，7.07 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H)，6.75 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.1 Hz,1H)，6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 172.48, 172.01, 165.30, 162.80, 137.08,136.25, 132.67, 126.18, 125.48, 125.25, 122.91, 120.95, 120.56, 120.19,119.96, 117.31, 117.09, 112.94, 105.14。
MS (ESI) m/z 375.1(M+H)+。
步骤3：4-(3-(4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（化合物41a）。
将1-Boc-哌嗪（0.44 g，2.4 mmol）加入化合物40a（0.3 g，0.55 mmol）的DMSO（2.0mL）溶液中，加热至150℃回流搅拌过夜。TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体0.35 g，产率66%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H)，11.10 (s, 1H)，7.95 (d, J =2.9 Hz, 1H)，7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H)，7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，7.18 - 7.10 (m，1H)，7.09 - 6.99 (m，1H)，6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H)，6.72 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz,1H)，6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H)，3.34 - 3.22 (m，5H)，3.24 - 3.09 (m, 4H)，1.38 (s，9H)。
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 172.85, 172.40, 154.34, 152.82, 136.97,135.64, 132.09, 131.86, 131.85, 128.70, 128.42, 126.50, 126.50, 125.39,125.38, 122.69, 121.37, 120.70, 117.97, 114.87, 112.64, 105.55, 79.57, 49.00,47.32, 30.63, 29.52, 28.55。
MS (ESI) m/z 541.2(M+H)+。
步骤4：3-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物5）。
将化合物41a（0.10 g，0.18 mmol）溶于2.0 mL DCM，加入TFA（2.0 mL），室温搅拌15分钟。TLC检测反应完全后，蒸除TFA和DCM，得到的中间体不经进一步纯化，干燥后直接用于下一步反应。上一步反应中间体溶于THF（2.0 mL）和水（1滴）的混合溶剂中，冰浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺（0.10 mL, 0.36 mmol）和丙烯酰氯（24 μL, 0.27 mmol）。移除冰浴，反应液在室温下搅拌10分钟。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体73 mg，两步产率82%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H)，11.11 (s, 1H)，7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H)，7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H)，7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，7.18 - 7.10 (m，1H)，7.08 - 7.00 (m，1H)，6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H)，6.76 (m，2H)，6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H)，6.11 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H)，5.68 (dd, J = 10.4,2.4 Hz, 1H)，3.66 - 3.46 (m, 4H)，3.23 (m, 4H)。
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 172.64, 172.20, 164.62, 152.49, 136.73,135.43, 131.85, 131.65, 128.49, 128.34, 127.86, 126.28, 125.18, 123.57,122.50, 121.15, 120.51, 117.67, 114.54, 112.42, 105.35, 47.58, 47.01, 44.37,40.90。
C26H21F3N4O3 [M+H]+的HRMS (ESI) m/z 计算值：495.1566; 实测值：495.1578。
化合物20的制备。
3-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物20）的合成。
步骤1：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯（化合物43a）。
将化合物42a（0.50 g，3.7 mmol）溶于DCM（40 mL），在冰浴条件下，滴加Et2AlCl（5.6 mL 1 M的己烷溶液），保持0℃搅拌30分钟后，在此反应体系中滴加草酰氯单乙酯（0.61 mL，5.5 mmol），继续保持0℃搅拌反应2小时。TLC检测反应完全后加入冰水淬灭。蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取（3×50 mL），有机相用饱和食盐水（2×30 mL）洗涤后收集，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到灰白色固体0.38 g，产率50%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H)，8.44 (s, 1H)，8.14 (dd, J =8.7, 5.5 Hz, 1H)，7.35 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H)，7.13 (ddd, J = 9.8, 8.7, 2.4Hz, 1H)，4.35 (q，J = 7.1 Hz，2H)，1.33 (t，J = 7.1 Hz，3H)。
MS (ESI) m/z 236.1(M+H)+。
步骤2：3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物44a）。
将化合物43a（0.30 g，1.3 mmol）和化合物38a（0.19 g，0.85 mmol）溶于无水THF（4.0 mL），0℃条件下，缓慢滴入叔丁醇钾（4.0 mL，1 M的THF溶液），恢复温度至10℃继续搅拌反应45分钟。TLC检测反应完全后加入HCl（5 N）调节pH至6，蒸除溶剂后，加入乙酸乙酯萃取（3×50 mL），有机相用饱和食盐水（2×20 mL）洗涤后收集有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体0.25 g，产率75%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H)，11.26 (s, 1H)，8.03 (d, J =3.1 Hz, 1H)，8.00 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H)，7.60 (m，1H)，7.49 (dd, J = 9.2, 2.7Hz, 1H)，7.42 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H)，6.94 (m，1H)，6.14 (dd, J = 11.1, 2.5Hz, 1H)。
MS (ESI) m/z 393.0(M+H)+。
步骤3：4-(3-(4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（化合物45a）。
将1-Boc-哌嗪（0.44 g，2.4 mmol）加入化合物44a（0.3 g，0.55 mmol）的DMSO（2.0mL）溶液中，加热至150℃回流搅拌过夜。TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体0.35 g，产率30%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H)，11.13 (s, 1H)，7.89 (s, 1H)，7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H)，7.17 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H)，7.13 (dd, J = 8.8,2.6 Hz, 1H)，6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H)，6.70 - 6.57 (m，2H)，3.33 - 3.25 (m, 4H)，3.22 (m, 4H)，1.39 (s，9H)。
MS (ESI) m/z 559.2(M+H)+。
步骤4：3-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物20）。
将化合物45a（0.10 g，0.18 mmol）溶于2.0 mL DCM，加入TFA（2.0 mL），室温搅拌15分钟。TLC 检测反应完全后，蒸除TFA和DCM，得到的中间体不经进一步纯化，干燥后直接用于下一步反应。上一步反应中间体溶于THF（2.0 mL）和水（1滴）的混合溶剂中，冰浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺（0.10 mL, 0.36 mmol）和丙烯酰氯（24 μL, 0.27 mmol）。移除冰浴，反应液在室温下搅拌10分钟。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体73 mg，两步产率80%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H)，11.12 (s, 1H)，7.87 (s, 1H)，7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H)，7.21 - 7.08 (m，2H)，6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H)，6.78 (m，1H)，6.69 (m，1H)，6.62 (m，1H)，6.11 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H)，5.68 (dd, J =10.4, 2.3 Hz, 1H)，3.55 (m, 4H)，3.24 (m, 4H)。
13CNMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 172.70, 172.30, 164.88, 158.20, 152.82,137.14, 137.02, 135.41, 132.57, 129.48, 128.63, 128.05, 122.60, 122.51,122.17, 117.72, 114.79, 109.16, 108.92, 105.65, 98.84, 98.59, 47.75, 47.16,44.65, 41.14。.
C26H20F4N4O3 [M+H]+的HRMS (ESI) m/z 计算值：513.1472; 实测值：513.1479. 纯度 99.2%。
化合物28的制备。
3-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物28）的合成。
步骤1：2-(5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)乙酸（化合物47d）。
将化合物46d（0.52 g，2.0 mmol），1-Boc-哌嗪（0.49 g，2.6 mmol），叔丁醇钠（0.59 g，2.6 mmol），2-（二叔丁基膦基）联苯（JohnPhos，0.16 g，0.41 mmol）和Pd2(dba)3（0.19 g，0.20 mmol）溶于无水甲苯（15 mL）中，通入氩气除氧后，微波加热至110℃反应1小时。冷却至室温，TLC监测反应完全后，硅藻土过滤，将滤液pH调至5并用乙酸乙酯萃取（3×100 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到白色固体0.35 g，产率49%。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 - 6.84 (m，1H)，6.84 (s, 1H)，6.82 (d, J= 2.8 Hz, 1H)，3.68 (s, 3H)，3.45 (s, 2H)，3.45 - 3.41 (m, 4H)，2.95-2.93 (m,4H)，1.42 (s，9H)。
13CNMR (126 MHz, DMSO) δ 173.04, 154.32, 152.01, 145.32, 124.49,121.12, 116.45, 111.74, 79.40, 56.13, 50.34, 36.23, 28.53。
MS/ESI 351.2 (M +1)+。
步骤2：4-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（化合物48d）。
将化合物47d（0.30 g，0.86 mmol）溶于DMF（4.0 mL）中，分批加入CDI（0.29 g，1.29 mmol），室温下搅拌0.5小时后，滴加NH3（3.6 mL，7 N的甲醇溶液），继续在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后加入水和乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到白色固体0.73 g，产率73%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H)，7.52 (s,1H)，7.32 (m，2H)，7.03 (s, 1H)，3.66 (s, 2H)。
MS (ESI) m/z 222.0(M+H)+。
步骤3：4-(3-(4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（化合物49d）。
将化合物48d（0.2 g，0.57 mmol）和化合物38a（0.17 g，0.85 mmol）溶于无水THF（4.0 mL），0℃条件下，缓慢滴入叔丁醇钾（2.2 mL，1 M的THF溶液），恢复温度至10℃继续搅拌反应45分钟。TLC检测反应完全后加入HCl（5 N）调节pH至5，蒸除溶剂后，加入乙酸乙酯萃取（3×40 mL）萃取，有机相用饱和食盐水（2×20 mL）洗涤后收集有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩得到中间体49d。
MS (ESI) m/z 503.2 (M+H)+。
步骤4：3-(1H-吲哚-3-基)-4-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物50d）。
将化合物49d（0.12 g，0.24 mmol）溶于2.0 mL DCM，加入TFA（2.0 mL），室温搅拌15分钟。TLC 检测反应完全后，蒸除TFA和DCM，加入水和乙酸乙酯（2×60 mL）萃取，有机相用饱和食盐水（2×30 mL）洗涤后收集，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体0.15 g，两步产率52%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H)，7.91 (s, 1H)，7.37 (d, J = 8.1Hz, 1H)，7.02 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H)，6.95 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H)，6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H)，6.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H)，6.65 (ddd, J = 8.2, 7.0,1.1 Hz, 1H)，6.51 - 6.41 (m，1H)，3.26 (s, 3H)，2.89 - 2.81 (m, 4H)，2.80 - 2.78(m, 4H)。
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 173.08, 172.67, 152.06, 145.93, 136.87,134.69, 130.87, 128.29, 125.38, 122.39, 121.29, 121.12, 120.23, 119.96,118.58, 113.08, 112.38, 106.29, 55.97, 50.91, 45.78.
MS/ESI 503.2 (M +1)+。
步骤5：3-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物28）。
将化合物50d（0.12 g，0.24 mmol）溶于THF（2.0 mL）和水（1滴）的混合溶剂中，冰浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺（0.16 mL, 0.96 mmol）和丙烯酰氯（30 μL, 0.36 mmol）。移除冰浴，反应液在室温下搅拌10分钟。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯萃取（2×60mL），有机相用饱和食盐水（2×30 mL）洗涤后收集，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体90 mg，两步产率82%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H)，10.93 (s, 1H)，7.93 (d, J =2.8 Hz, 1H)，7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，7.07 - 6.98 (m，2H)，6.92 (d, J = 9.0 Hz,1H)，6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H)，6.80 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H)，6.66 (t，J = 7.3Hz, 1H)，6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，6.10 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H)，5.68 (dd, J= 10.4, 2.4 Hz, 1H)，3.59 (m, 4H)，3.29 (s, 3H)，2.91 (m, 4H)。
13CNMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 173.05, 172.62, 164.74, 152.47, 144.97,136.88, 134.75, 130.96, 128.69, 128.10, 127.93, 125.33, 122.42, 121.25,121.20, 120.60, 120.26, 119.13, 113.12, 112.42, 106.23, 55.98, 50.83, 50.22,45.27, 41.73。
C26H24N4O4 [M+H]+的HRMS (ESI) m/z 计算值：457.1798; 实测值：457.1794。
化合物32的制备。
步骤1：2-(5-氟-2-(硝基)苯基)乙酰胺（化合物38b）。
将5-氟-2-(硝基)苯乙酸（1.0 g，5.0 mmol ）溶于DMF（4.0 mL），分批加入CDI（1.2g，7.5 mmol），室温下搅拌0.5小时后，滴加NH3（3.5 mL 7 N甲醇溶液），继续在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后加入水和乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到白色固体0.70 g，产率70%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.54 (s,1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.88 (s, 2H)。
MS (ESI) m/z 199.1(M+H)+。
步骤2：3-(5-氟-2-(硝基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物40b）。
将化合物38b（0.30 g，1.5 mmol）和化合物39（0.45 g，2.2 mmol）溶于无水THF（15mL），0℃条件下，缓慢滴入叔丁醇钾（7.5 mL，1 M THF溶液），恢复温度至10℃继续搅拌反应45分钟。TLC检测反应完全后加入HCl（5 N）调节pH至6，蒸除溶剂后，加入乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体0.30 g，产率72%。
MS (ESI) m/z 352.2(M+H)+。
步骤3：4-(3-(4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-4-(硝基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（化合物41b）。
将1-Boc-哌嗪（0.64 g，3.4 mmol）加入化合物40b（0.3 g，0.85 mmol）的DMSO（2.0mL）溶液中，加热至150℃回流搅拌过夜。TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体0.27 g，产率62%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.17 (d, J =9.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 6.94 (m, 2H),6.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.49 (m, 2H), 3.14 (d, J = 48.7 Hz, 4H),2.97 (s, 4H), 1.37 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.88, 171.47, 154.25, 153.43, 137.86,137.08, 132.84, 131.86, 129.73, 129.47, 127.83, 124.65, 122.61, 121.04,120.56, 116.08, 114.18, 112.80, 104.45, 79.61, 60.29, 57.90, 46.77, 28.52。
MS (ESI) m/z 518.4(M+H)+。
步骤4：3-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(硝基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物32）。
将化合物41b（0.10 g，0.19 mmol）溶于2.0 mL DCM，加入TFA（2.0 mL），室温搅拌15分钟。TLC检测反应完全后，蒸除TFA和DCM，得到的中间体不经进一步纯化，干燥后直接用于下一步反应。上一步反应中间体溶于THF（2.0 mL）和水（1滴）的混合溶剂中，冰浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺（70 μL, 0.38 mmol）和丙烯酰氯（26 μL, 0.28 mmol）。移除冰浴，反应液在室温下搅拌10分钟。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体70 mg，两步产率78%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.18 (d, J =9.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz,1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 6.60- 6.50 (m, 2H), 6.08 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.26(m, 4H), 3.10 (m, 4H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 173.17, 171.51, 164.85, 153.40, 138.29,137.06, 133.13, 131.87, 129.76, 128.52, 128.09, 127.85, 124.69, 122.67,121.05, 120.60, 115.95, 114.10, 112.83, 104.46, 80.45, 47.53, 46.29, 44.15,43.52。
C25H21N5O5 [M+H]+的HRMS (ESI) m/z的计算值：472.1543; 实测值：472.1539。
化合物34的制备。
3-((1-丙烯酰哌啶-4-基)氨基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物34)的合成。
步骤1：3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物52）。
在带滴液漏斗的两口圆底烧瓶中，将吲哚（0.3 g，1.2 mmol）溶于无水THF（8.0mL），滴加乙基溴化镁的乙醚溶液（1.57 mL，4.7 mmol），此反应液加热回流2小时。冷却至室温后，向反应体系中缓慢滴加（约1小时）3,4-二溴-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物51, 0.55 g，4.7 mmol）的THF溶液，继续在室温下搅拌反应1小时。TLC检测反应完全后，用稀盐酸至pH至9，加入氯化铵饱和溶液和乙酸乙酯萃取（2×60 mL），有机相用饱和食盐水（2×30 mL）洗涤后收集，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体0.28 g，产率82%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H)，11.35 (s, 1H)，8.03 (d, J =2.9 Hz, 1H)，7.89 (dt，J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)，7.51 (dt，J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)，7.22(ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H)，7.14 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H)。
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 170.75, 167.99, 138.54, 137.01, 131.54,125.05, 122.95, 122.77, 120.92, 115.13, 112.84, 104.25。
MS/ESI 291.0 (M +1)+。
步骤2：4-((4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯（化合物53）。
将化合物52（0.13 g，0.45 mmol）和Boc保护的4-氨基哌啶（0.18 g，0.89 mmol）溶于DMSO（1.5 mL），加入DIEA（0.15 mL, 0.89 mmol），加热至126℃搅拌反应过夜。冷却至室温，TCL监测反应完全后加入水和乙酸乙酯萃取（2×40 mL），有机相用饱和食盐水（2×20mL）洗涤后收集，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体0.11 g，产率60%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H)，10.34 (s, 1H)，7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，7.37 - 7.27 (m，2H)，7.14 - 7.06 (m，1H)，7.04 - 6.95(m，1H)，6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H)，3.67 (m，2H)，3.43 (m，1H)，1.97 (m，2H)，1.47 (m，2H)，1.31 (s，9H)，1.26 (m，2H)。
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 173.82, 169.57, 154.19, 143.23, 136.10,128.71, 126.48, 121.70, 119.91, 119.37, 112.05, 104.59, 100.05, 93.48, 79.22,50.31, 32.01, 28.52。
MS/ESI 410.1 (M +1)+。
步骤3：3-((1-丙烯酰哌啶-4-基)氨基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮（化合物34）。
将化合物53（0.10 g，0.18 mmol）溶于2.0 mL DCM，加入TFA（2.0 mL），室温搅拌15分钟。TLC 检测反应完全后，蒸除TFA和DCM，得到的中间体不经进一步纯化，干燥后直接用于下一步反应。上一步反应中间体溶于THF（2.0 mL）和水（1滴）的混合溶剂中，冰浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺（0.10 mL, 0.36 mmol）和丙烯酰氯（24 μL, 0.27 mmol）。移除冰浴，反应液在室温下搅拌10分钟。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯萃取（2×120 mL），有机相用饱和食盐水（2×40 mL）洗涤后收集，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到黄色固体80 mg，两步产率90%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H)，10.43 (s, 1H)，7.54 - 7.20 (m，3 H)，7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H)，7.01 (t，J = 7.0 Hz, 1H)，6.64 (d, J = 7.5 Hz,1H)，5.75 (t，J = 14.6 Hz, 1H)，5.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H)，3.87 (d, J = 12.2 Hz,1H)，2.93 (m，1H)，2.82 (m，1H)，2.56 (m，1H)，1.75 (m，1H)，1.57 (m，2 H)，0.84 (m，1H)。
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 173.79, 169.60, 164.78, 142.34, 136.13,128.48, 128.46, 127.84, 127.35, 126.68, 121.84, 119.96, 119.59, 112.24,104.14, 50.10, 49.39, 41.81, 30.50, 28.52。
C20H20N4O3[M+H]+的HRMS (ESI) m/z的计算值：365.1535; 实测值：365.1541. 纯度 99.3%。
生物活性测试。
（1）体外酶活实验。
在Km ATP条件（0.6微摩）下和在高浓度ATP（1毫摩）条件下，进行体外酶活实验。体外酶活实验的结果列于上述表格中。
体外酶活的测试方法如下：激酶购自Carna Biosciences。 JAK3的酶活性使用HTRF® KinEase™分析分别用Km和1mM的ATP浓度评估。ATP激酶酶学分析根据HTRF®KinEase™分析说明书（Cisbio Bioassays）指定的方案进行。
（2）选择性评价。
为评价化合物32在激酶组内的选择性，我们选择了50种代表性激酶进行初步选择性实验，结果如图1所示。
结果显示化合物32具有良好的选择性，在1微摩的测试浓度下，对大多数激酶的抑制率不超过50%，只对PKCα、PKCγ和GSK3β三种激酶有超过50%的抑制率，这与NIBR3049的选择性结果类似。化合物32在JAKs家族成员及Cys909同等位置上有半胱氨酸的其他10种激酶间都表现出良好的选择性，意味着化合物32可作为小分子探针用于JAK3的功能及JAKs-STATs信号通路的研究。
（3）细胞活性评价。
为评价化合物32在细胞中的活性情况，我们在细胞中检测化合物32抑制下游底物STAT5磷酸化的能力。
对于小鼠T细胞（CTLL-2细胞），在除去生长因子且饥饿过夜后，在37℃用规定浓度的化合物（JAK3抑制剂或DMSO）培养2小时，然后进行指定的刺激（500 ng/毫升 IL-2或500ng/毫升 IL-15，R&D Systems）30分钟。收集细胞并在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的细胞裂解缓冲液中裂解。然后通过SDS/PAGE电泳分离后进行Western印迹分析并转移至硝酸纤维素膜。磷酸化STAT5、STAT5和β-actin（全部抗体来自Cell Signaling Technologies）分别用特异性抗体印迹。结果见图2和3。量化条带强度，并使用GraphPad Prism软件计算EC50值。
在CTLL-2中，600纳摩的化合物32几乎能完全抑制IL-2诱导的STAT5磷酸化（EC50=305纳摩），而化合物NIBR3049需要6000纳摩才能完全阻断STAT5的激活（EC50=1999纳摩）。化合物32对IL-15刺激的STAT5磷酸化抑制更敏感（EC50=141纳摩）。
类似地，对于人外周血单核细胞（PBMC），与NIBR3049比较，化合物32对IL-2及IL-15诱导的STAT5磷酸化亦显示出更强的抑制活性。结果见图4和5。
分析方法：在将PBMC（购自Allcells）细胞解冻后，将PBMC重悬于含有10％FBS的RPMI-1640中过夜，然后用规定浓度的化合物（JAK3抑制剂或DMSO）培养2小时，并用IL-2(500 ng/毫升, R&D Systems)、IL-15 (500 ng/毫升, R&D Systems)、IL-6 (600 ng/毫升, R&D Systems)或 IFN-α (400 ng/毫升, R&D Systems)刺激30分钟。收集细胞并在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的细胞裂解缓冲液中裂解。然后通过SDS/PAGE电泳分离后进行Western印迹分析并转移至硝酸纤维素膜。磷酸化STAT5、磷酸化STAT3和磷酸化β-actin（全部抗体来自Cell Signaling Technologies）分别用特异性抗体印迹。β-actin被等量加样印迹。量化条带强度，并使用GraphPad Prism软件计算EC50值。
（4）细胞选择性评价。
为进一步探究化合物32在细胞中的选择性，我们用不同细胞因子（IL-15、IL-6或IFN-α）刺激PBMC后，分别检测抑制剂化合物对JAKs下游底物磷酸化的抑制程度。分析方法如（4）中所述，结果见图6、7和8。
这些细胞因子中只有IL-15信号通路依赖JAK3的活性；IL-6的信号传导依赖JAK1、JAK2和TYK2；IFN-α信号只与JAK1和TYK2相关。300钠摩的化合物32能有效阻断STAT5的磷酸化，而在IL-6和IFN-α信号通路中，即使化合物32浓度高达10微摩也只能对STAT3和STAT1的磷酸化产生部分抑制作用。与化合物NIBR3049比较，化合物32不仅提高了细胞活性，还在高浓度ATP的细胞环境中提高了对其他JAKs的选择性。相反，非选择性抑制剂托法替布对三种细胞因子刺激的下游底物磷酸化抑制并未表现出明显的选择性。
（5）细胞洗脱实验。
为进一步证明化合物32在细胞中与JAK3共价结合，我们进行细胞洗脱（wash-out）实验。
洗脱过程如下：用化合物处理CTLL-2细胞2小时；然后，对于洗脱组，用PBS三次充分洗涤细胞，对于非洗脱组，保持不动；然后，细胞用IL-15刺激30分钟，裂解并进行标准Western印迹。结果如图9所示。细胞用化合物培养后经PBS多次洗脱，与细胞中的JAK3共价结合的化合物32能保持对STAT5磷酸化的持续抑制，而可逆抑制剂托法替布和化合物NIBR3049的抑制活性在洗脱后却基本丧失。由于JAK1在JAK3相同位置上不存在半胱氨酸残基，经PBS洗脱后32不会对JAK1的活性产生干扰。因此，这种细胞洗脱实验在不干扰JAK1功能的条件下证明了选择性抑制剂JAK3的活性足以有效抑制IL-15介导的γc细胞因子受体信号通路。
（6）抑制LPS刺激的炎性因子释放。
在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）病人中，关节的侵蚀疼痛通常伴随炎性因子释放的增加，包括IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1等。其中IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1炎性因子的释放受IL-10-JAKs-STAT3 信号通路的负反馈调节。
如下进行LPS诱导的IL-6和TNF-α释放分析：将冷冻的PBMC（来自Allcells）在含有10％FBS的RPMI1640（Thermo Fisher）中解冻，并在37℃回收过夜。第二天，将细胞稀释至1×106个细胞/毫升并在6孔板中接种（500微升）。将化合物或DMSO（5微升，在DMSO中连续稀释）加入平板中，并在37℃下与细胞一起培养2小时，然后用LPS（5微升，1微克/毫升）刺激并在5％CO2、37℃培养24小时。根据制造商的说明，使用人IL-6或人THF-αDuoset ELISA试剂盒（R＆D Systems）收集上清液以测定IL-6和TNF-α水平。
以类似方式，进行IL-6刺激的炎性因子MCP-1释放分析。实验结果如图10-12所示。
在PBMC细胞中，化合物32能显著抑制LPS刺激的炎性因子IL-6和TNF-α释放；而非选择性抑制剂托法替布却不同程度地促进炎性因子的释放，这是因为托法替布对JAK1的抑制阻断了IL-10-JAKs-STAT3的负反馈调节机制，而化合物32对JAK3的选择性抑制保持了IL-10信号通路的调节功能。化合物32与托法替布都不影响IL-6刺激的炎性因子MCP-1释放（MCP-1释放信号不由JAKs介导），说明两个化合物均通过JAK-STAT信号通路炎性因子的释放进行调节。综上，化合物32能选择性地抑制JAK3，并通过JAK3-STATs信号通路对炎性因子的释放起到重要的调节作用。
（7）药代动力学评价。
通过静脉与口服两种给药途径，我们在小鼠体内对化合物32的药代动力学性质进行评价。
对于体内药代动力学研究，雄性ICR小鼠（n=3）禁食过夜并以静脉内剂量（2mg/kg）或通过口服强饲法（5mg/kg）的方式接受化合物32。在0.08、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时（iv）以及0.25、0.5、1、2、4、8和24小时（po）收集血液样品。血浆样品用含有内标的乙腈脱蛋白。在4℃离心后，收集上清液用于LC/MS/MS分析。
通过在指定的时间点分析血浆浓度来测量药代动力学，结果见下表，其中数据代表单剂量2.0mg/kg静脉内剂量和5mg/kg口服剂量后血浆中的平均浓度（n=3）。
表：在ICR小鼠中化合物32的药代动力学评价结果。
| 化合物32 | iv (2 mg/kg) | po (5 mg/kg) |
| AUC<sub>0-t</sub> (ng·hr/mL) | 995 ± 181 | 578 ± 47 |
| AUC<sub>0-∞</sub> (ng·hr/mL) | 997 ± 181 | 608 |
| T<sub>1/2 </sub>(hr) | 0.44 ± 0.02 | 1.66 ± 1.06 |
| V<sub>z</sub> (L/kg) | 1.3 ± 0.21 | 18.8 ± 10.06 |
| Cl (mL min<sup>-1</sup> kg<sup>-1</sup>) | 34.1 ± 5.62 | 138.47 ± 16.3 |
| MRT (hr) | 0.48 ± 0.05 | 1.51 ± 0.69 |
| 生物利用度 (%) | 24.4。 |
5 mg/kg的口服给药剂量下，化合物32在小鼠体内的半衰期（T1/2）为1.66小时，药时曲线下面积（AUC）为608 ng·hr/mL，并且有良好的口服生物利用度（F=24.4%）。这些良好的药代动力学性质表明化合物32可作为一个口服抑制剂或探针在动物体内进行进一步的药效学评价与生物功能的探究。
应当理解的是，上述实例是对本发明的举例说明，而不构成对本发明的保护范围的任何限制。本发明的保护范围由所附的权利要求确定，其不仅包括权利要求中的技术方案的字面解释的含义，也包括权利要求中的技术方案的等同方案，例如，化合物的稳定同位素替代物也包括在本发明的保护范围中。
Claims (22)
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Rh是H或甲基；
Rg是CH、-C-Rf或N；
Rf是甲基或卤素；
m是0、1、2或3；
Re是一种吸电子基团，选自：
-N+R'3，其中R'各自独立地选自H和C1-C6烷基、
-NO2、
-CX3，X＝F、Cl、Br或I、
F，Cl，Br和I、
-CHO、
-CO-C1-4烷基、
-COOH、
-CN和
-SO3H；
Rd是烯基或炔基，所述烯基或炔基具有2、3、4、5或6个碳原子；
Ra、Rb和Rc选自以下的组合：
(1)Rb为C1-C4亚烷基，且Ra和Rc为氢或C1-C6烷基；
(2)Rb为C1-C4亚烷基，且Ra和Rc连在一起形成C2-C4亚烷基；
(3)Ra为氢或C1-C6烷基，且Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成含有一个N原子的5或6元饱和杂环；
(4)Rc为氢或C1-C6烷基，且Ra和Rb与它们所连接的N原子一起形成含有一个N原子的5或6元饱和杂环。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中-N(Ra)-Rb-N(Rc)-形成
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rh为H，Rg为CH，和m为0。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re为-NO2。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为乙烯基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rh是H。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rg是CH。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rf是F，Cl，Br或I。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0或1。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为C1-C3亚烷基，且Ra和Rc为C1-C4烷基。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为C1-C3亚烷基，且Ra和Rc连在一起形成C2-C3亚烷基。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为C1-C4烷基，且Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成含有一个N原子的5或6元饱和杂环。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc为C1-C4烷基，且Ra和Rb与它们所连接的N原子一起形成含有一个N原子的5或6元饱和杂环。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为亚甲基、亚乙基、或1,3-亚丙基，且Ra和Rc为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为亚甲基、亚乙基、或1,3-亚丙基，且Ra和Rc连在一起形成亚乙基、或1,3-亚丙基。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基，且Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成含有一个N原子的5或6元饱和杂环。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基，且Ra和Rb与它们所连接的N原子一起形成含有一个N原子的5或6元饱和杂环。
19.式II化合物或其药学上可接受的盐：
20.一种药物组合物，其包括权利要求1-18中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求19的式II化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
21.权利要求1-18中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、权利要求19的式II化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求20的药物组合物在制备用于治疗炎症的药物中的用途。
22.权利要求1-18中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、权利要求19的式II化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求20的药物组合物在制备用于治疗类风湿关节炎的药物中的用途。
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| CN1742005A (zh) * | 2003-02-13 | 2006-03-01 | 诺瓦提斯公司 | 吲哚基马来酰亚胺衍生物 |
| CN101933926A (zh) * | 2004-01-19 | 2011-01-05 | 诺瓦提斯公司 | 作为pkc抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物 |
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