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CN110520403B - α,α-二氟乙醛半缩醛的制造方法 - Google Patents

α,α-二氟乙醛半缩醛的制造方法 Download PDF

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CN110520403B
CN110520403B CN201880022732.7A CN201880022732A CN110520403B CN 110520403 B CN110520403 B CN 110520403B CN 201880022732 A CN201880022732 A CN 201880022732A CN 110520403 B CN110520403 B CN 110520403B
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Abstract

本发明的α,α‑二氟乙醛半缩醛(“DFAL‑ROH”)的制造方法包括如下工序：在碱和钌催化剂的存在下，使二氟酸酯类与氢气(H2)在反应容器内反应来制造包含DFAL‑ROH的混合物的工序；进行中和处理，然后，在遮光条件下以使反应容器内的氧气浓度成为5000ppm以下的方式调节氧气，接着对该混合物进行蒸馏操作，由此得到包含DFAL‑ROH和二聚体的、pH为3.5～10.0的混合物的工序；以及、在遮光条件下调节反应容器内的氧气浓度后，向前述混合物中加入醇，由此得到至少部分减少该混合物中包含的二聚体或实质上不包含该混合物中包含的二聚体的、包含DFAL‑ROH的混合物的工序。通过该方法，可以有效地得到副产物少的DFAL‑ROH。

Description

α,α-二氟乙醛半缩醛的制造方法
技术领域
本发明涉及α,α-二氟乙醛半缩醛的制造方法。
背景技术
式[1]所示的α,α-二氟乙醛是作为先进材料领域的材料或医药农药用的中间体有用的化合物。
Figure GDA0002220288820000011
特别是该二氟甲基(-CHF2)中，具有高电负性的2个氟原子和1个氢原子与同一碳原子键合。可认为该特异性结构与使用该结构而合成的各种材料的拒水性、透明性、低介电性、特异性生理活性、模拟效应等特征密切相关。因此，使用α,α-二氟乙醛作为构成要素的物质在先进材料领域和医药农药中间体等领域中成为积极的研究开发的对象。
作为α,α-二氟乙醛类的制造方法，已知：在催化剂的存在下对具有二氟甲基的酯类进行使用了氢化锂铝等氢化物还原剂的还原反应(非专利文献1)。另外，本申请人公开了在钌催化剂的存在下对α,α-二氟乙酸酯类进行基于氢气(H2)的还原反应的方法(专利文献1)。
另一方面，已知醛这样的物质不稳定，会接着与其它醛分子聚合(非专利文献2)。专利文献1还公开了：本发明中作为对象的醛与作为强力的吸电子基的二氟甲基直接键合，因此可以以多个稳定的等价物的形式得到自聚物、水合物、半缩醛、缩醛和组合了这些结构性特征的化合物等。
由此，有直接键合有二氟甲基的醛容易转化为多个化合物的倾向。因此，本申请人在专利文献2中报道了：在α,α-二氟乙醛与通式[2]所示的醇的共存下形成通式[3]所示的α,α-二氟乙醛半缩醛，且通过调节共存的醇的量而容易使该半缩醛稳定地存在于体系内，即，提高保存稳定性的内容。
R4-OH [2]
[式[2]中，R4表示烷基或取代烷基。]
Figure GDA0002220288820000021
[式[3]中，R1与通式[2]中的R4相同。]
然而，本申请人在专利文献1和2中报道了：在进行α,α-二氟乙醛半缩醛的精制时，生成通式[4]所示的α,α-二氟乙醛的二聚体(以下，本说明书中有时简称为“二聚体”)。
Figure GDA0002220288820000022
[式[4]中，R3与通式[2]中的R1相同。]
与α,α-二氟乙醛半缩醛相比，该化合物是稳定的化学物种，一旦生成后，若直接以α,α-二氟乙醛的形式进行目标反应，就需要增加将二聚体转化为α,α- 二氟乙醛半缩醛的工序。因此，可以说期望的是在α,α-二氟乙醛半缩醛中不产生二聚体或尽可能降低二聚体。
然而，由于α,α-二氟乙醛半缩醛在气相中是不稳定的化合物，因此合成后为了去除反应液中的中和盐、氢化物还原剂而进行蒸馏操作等时，会产生一定量的二聚体。由此本申请人还发现：保存稳定性的改善、不易显著生成除了该半缩醛以外的化合物(二聚体)这样的特异性现象，专利文献2中报道了该内容。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2014/115801号
专利文献2：国际公开2016/017318号
非专利文献
非专利文献1：The Journal of Organic Chemistry,1997,62(25),8826-8833.
非专利文献2：有机合成化学第19卷第3号(1961年)、254～260页
发明内容
发明要解决的问题
前述的专利文献2中记载的方法已知的是：α,α-二氟乙醛除了自聚物、水合物、半缩醛等稳定的等价物之外还可以得到二聚体。进而，根据该文献还记载了：通过在二聚体中加入酸并进行强烈加热等操作，从而能够转化回α,α- 二氟乙醛。
然而，如专利文献2中记载所述，一旦生成前述二聚体后，就难以找到使其分解并稳定地得到对应的α,α-二氟乙醛半缩醛的条件。假若即使为了将该二聚体转化回α,α-二氟乙醛而加入酸并进行加热等，实际上二聚体分解并转化为α,α-二氟乙醛半缩醛时的转化率也很大程度上取决于处理条件(后述的比较例)。另外转化率低的情况，即使进行长时间反应二聚体有时也不会降低至低于规定的比例。
另一方面，还存在α,α-二氟乙醛半缩醛在保管中随着分解进行而分解并副产二氟乙酸的情况。一旦生成二氟乙酸，则该化合物本身为强酸性物质，由于增加其量会对反应容器的材质产生影响，因此α,α-二氟醛不适宜长期保存。
因此，寻求能够使在进行α,α-二氟乙醛半缩醛的精制时副产的、该半缩醛中包含的二聚体降低，并且抑制副产二氟乙酸的、有效的α,α-二氟乙醛半缩醛的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等得到了如下见解：包含α,α-二氟乙醛半缩醛和二聚体的混合液为酸性状态时二聚体得到稳定化，特别是在该混合液的pH低于3.5时，稳定性显著增高、二聚体的分解反应降低。
通常，作为在制造α,α-二氟乙醛半缩醛时可能存在的酸，可以认为有在中和氢化物还原剂、碱的工艺中所使用的酸：及、由于α,α-二氟乙醛半缩醛的分解而产生的二氟乙酸。这些当中，二氟乙酸为强酸，该混合液中的含量即使为数十ppm程度之微量，液体整体的pH也会低于3.5。二氟乙酸存在于体系内时，即使二聚体与醇反应，也存在难以进行二聚体的分解反应、即转化为半缩醛这样的问题。
因此本发明人等进行了深入研究，结果得到如下非常优异的见解：作为用于制造更高纯度的α,α-二氟乙醛半缩醛的条件，通过采用包括下述3个工序的制造方法，而抑制作为源自α,α-二氟乙醛半缩醛的分解物的二氟乙酸的生成，并且在进行该半缩醛的精制时能够降低副产的α,α-二氟乙醛半缩醛的二聚体，以至完成了本发明。
第1工序：
将通式[2]所示的醇作为溶剂，使通式[5]所示的α,α-二氟乙酸酯类在碱和钌催化剂的存在下与氢气(H2)反应；或者、使通式[5]所示的α,α-二氟乙酸酯类与氢化物还原剂反应，由此制造包含通式[3]所示的α,α-二氟乙醛半缩醛的混合物的工序。
Figure GDA0002220288820000041
[式[5]中，R2与通式[3]中的R1相同]
第2工序：
对第1工序中得到的前述混合物进行中和处理，然后将该混合物填充于反应容器中，在遮光条件下将该反应容器内的氧气(O2)浓度调节为5000ppm 以下，接着进行蒸馏操作，由此得到包含α,α-二氟乙醛半缩醛和通式[4]所示的α,α-二氟乙醛的二聚体的、pH为3.5～10.0的混合物的工序。
第3工序：
将第2工序中得到的前述混合物填充于反应容器中，在遮光条件下将该反应容器内的气相部的氧气浓度调节为5000ppm以下后，使该混合物与通式 [2]所示的醇反应，由此得到至少部分减少该混合物中包含的二聚体或实质上不包含该混合物中包含的二聚体的、包含α,α-二氟乙醛半缩醛的混合物的工序。
即，本发明提供以下的[发明1]-[发明12]。
[发明1]
一种α,α-二氟乙醛半缩醛的制造方法，所述α,α-二氟乙醛半缩醛由通式[3] 表示，
所述方法包括以下的工序：
第1工序：
将通式[2]所示的醇作为溶剂，使通式[5]所示的α,α-二氟乙酸酯类在碱和钌催化剂的存在下与氢气(H2)反应；或者使通式[5]所示的α,α-二氟乙酸酯类与氢化物还原剂反应，由此制造包含通式[3]所示的α,α-二氟乙醛半缩醛的混合物的工序。
第2工序：
对第1工序中得到的前述混合物进行中和处理，然后将该混合物填充于反应容器中，在遮光条件下将该反应容器内的气相部的氧气浓度调节为 5000ppm以下，接着进行蒸馏操作，由此得到包含α,α-二氟乙醛半缩醛和通式[4]所示的α,α-二氟乙醛的二聚体的、pH为3.5～10.0的混合物的工序。
第3工序：
将第2工序中得到的前述混合物填充于反应容器中，在遮光条件下将该反应容器内的气相部的氧气浓度调节为5000ppm以下后，使该混合物与通式 [2]所示的醇反应，由此得到至少部分减少该混合物中包含的二聚体或实质上不包含该混合物中包含的二聚体的、包含α,α-二氟乙醛半缩醛的混合物的工序。
[发明2]
根据发明1所述的制造方法，其中，在第1工序中，钌催化剂为式[6]或式 [7]所示的催化剂。
Figure GDA0002220288820000061
[式[6]中，R分别独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基，Ar分别独立地表示芳香环基或取代芳香环基，X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体(其中，3个X的形式电荷的总计为-2)，n分别独立地表示1或2的整数。]
Figure GDA0002220288820000062
[式[7]中，Ph表示苯基。]
[发明3]
根据发明1或2所述的制造方法，其中，式[6]所示的钌催化剂为下述式所示的催化剂。
Figure GDA0002220288820000063
[式中，Ph表示苯基。]
[发明4]
根据发明1所述的制造方法，其中，在第1工序中，钌催化剂是将钌化合物负载于载体的催化剂。
[发明5]
根据发明4所述的制造方法，其中，载体是负载于金属氧化物或活性炭的催化剂。
[发明6]
根据发明4或5所述的制造方法，其中，钌化合物为选自由钌的氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物组成的组中的至少一种。
[发明7]
根据发明1所述的制造方法，其中，在第1工序中，氢化物还原剂为金属氢化物。
[发明8]
根据发明7所述的制造方法，其中，金属氢化物为氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
[发明9]
根据发明1～8中任一项所述的制造方法，其中，在第2工序中，通过加入酸来进行混合物的pH的调节。
[发明10]
根据发明9所述的制造方法，其中，酸为乙酸、苯甲酸或对甲苯磺酸。
[发明11]
根据发明1～10中任一项所述的制造方法，其中，在第3工序中，醇为甲醇或乙醇。
[发明12]
根据发明1～11中任一项所述的制造方法，其中，在第2工序或第3工序中，通过将非活性气体鼓泡至容器内来进行氧气浓度的调节。
需要说明的是，在通式[8]所示的α,α,α-三氟乙醛的半缩醛的情况下，其结构类似于作为本发明的对象的2,2-二氟乙醛的结构体，未显著观测到在对应于这种“二聚体”的化合物的生成中的经时变化。即，这种“二聚体”的生成是α,α-二氟乙醛半缩醛中的特有现象(固有的课题)。
Figure GDA0002220288820000081
[式[8]中，R5表示烷基或取代烷基。]
发明的效果
根据本发明，在制造α,α-二氟乙醛半缩醛时，发挥降低在进行该半缩醛的精制时副产的二聚体且能够降低二氟乙酸的含量的效果。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细地说明。本发明的范围不限定于这些说明，除了以下的示例以外，在不损害本发明主旨的范围内可以进行适宜变更地实施。需要说明的是，本说明书中所引用的全部刊物、例如现有技术文献和公开公报、专利公报以及其它专利文献作为参照引入本说明书中。
[第1工序]
首先，对第1工序进行说明。第1工序是如下工序：将通式[2]所示的醇作为溶剂，使通式[5]所示的α,α-二氟乙酸酯类在碱和钌催化剂的存在下与氢气 (H2)反应；或者使通式[5]所示的α,α-二氟乙酸酯类与氢化物还原剂反应，由此制造包含通式[3]所示的α,α-二氟乙醛半缩醛的混合物。
该工序是公知的方法，在以大量规模制造该半缩醛方面，采用专利文献 1中记载的方法特别有利。在实施本发明方面采用该工序是重要的，因此以下对其制造方法进行说明。
对于作为该工序的起始原料的α,α-二氟乙酸酯类的制造方法，本领域技术人员可以参考公知的制造方法而容易制造。
该工序中使用的、通式[5]所示的α,α-二氟乙酸酯类的R2表示烷基或取代烷基。需要说明的是，对于通式[4]所示的二聚体中的R3也与前述乙酸酯类中的R2含义相同。
烷基(本说明书中所谓的“烷基”表示“非取代的烷基”)表示碳数1～10 的直链状或支链状的烷基。例如可列举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正辛基、正癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
取代烷基在前述烷基的任意碳原子上具有任意数量和任意组合的取代基。上述取代基为卤素原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基或低级烷氧基羰基等。具体而言，可列举出：氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等。需要说明的是，本说明书中，“低级”是指碳数1～6的、直链状或支链状的链式或环式(碳数3以上的情况)基团。
该工序中使用的碱为碱金属的碳酸氢盐、碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、四烷基氢氧化铵、碱金属的醇盐、有机碱、双(三烷基甲硅烷基)氨基碱金属、以及碱金属的硼氢化物等。具体而言，可列举出：碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四正丙基氢氧化铵、四正丁基氢氧化铵、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、硼氢化锂、硼氢化钠和氢化硼钾等。这些当中优选碱金属的醇盐(醇盐的碳数为1～6)，特别优选：甲醇锂、甲醇钠和甲醇钾。需要说明的是，如后述的实施例所述，甲醇钠通常可以以甲醇溶液的形式获得。因此，反应体系中残留有甲醇。即，甲醇至少部分地发挥前述的作为通式[2]所示的醇的作用。
此处所谓的通式[2]所示的醇中，R4与通式[3]所示的α,α-二氟乙醛半缩醛的R1含义相同。醇的具体化合物可列举出：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、苄醇等，但这些当中，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，其中，甲醇和乙醇由于能够以大量规模容易地获得无水试剂且α,α-二氟乙醛烷基半缩醛的稳定性改善的效果也大，因此特别优选。
相对于原料的α,α-二氟乙酸酯类1摩尔，醇的用量使用0.001摩尔以上即可，优选0.005～5摩尔，特别优选0.01～3摩尔。
该工序中使用的钌催化剂没有特别限制，例如，优选使用下述的通式[6] 或式[7]所示的钌催化剂。
Figure GDA0002220288820000101
[式[6]中，R分别独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基，Ar分别独立地表示芳香环基或取代芳香环基，X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体(其中，3个X的形式电荷的总计为-2)，n分别独立地表示1或2的整数。]
Figure GDA0002220288820000102
[式[7]中，Ph表示苯基。]
另外，作为钌催化剂，还可以使用将钌化合物负载于载体的催化剂，详细内容后述。
通式[6]所示的钌催化剂的烷基的定义与通式[4]或通式[5]中的R1含义相同。该钌催化剂的芳香环基为芳香族烃基或包含氮原子、氧原子或硫原子等杂原子的芳香族杂环基。作为芳香族烃基的具体例，为碳数6～18的、苯基、萘基和蒽基等，作为包含杂原子的芳香族杂环基的具体例，为吡咯基(还包括氮保护体)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(还包括氮保护体)、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等。
通式[6]所示的钌催化剂的、取代烷基和取代芳香环基中的“取代基”以任意数量和任意组合存在于前述的烷基或芳香环基的任意碳原子上。上述取代基为卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、低级烷氧基羰基、芳香环基、羧基、羧基的保护体、氨基、氨基的保护体、羟基、以及羟基的保护体等。具体而言，可列举出：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、苯基、萘基、蒽基、吡咯基(还包括氮保护体)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(还包括氮保护体)、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。
进而，通式[6]所示的钌催化剂的取代烷基中，前述烷基的任意的碳-碳单键可以以任意数量和任意组合置换为碳-碳双键或碳-碳三键(当然，置换为这些不饱和键的烷基还可以同样具有前述的取代基)。取决于取代基的种类，取代基本身也存在参与副反应的情况，但通过采用适合的反应条件而能够抑制在最小限度。
另外，前述的“前述的取代基”的“芳香环基”还可以被卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、低级烷氧基羰基、羧基、羧基的保护体、氨基、氨基的保护体、羟基和羟基的保护体等取代。进而，吡咯基、吲哚基、羧基、氨基和羟基的保护基是Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,1999,John Wiley&Sons,Inc.等中记载的保护基。
通式[6]所示的钌催化剂中，下述式所示的钌催化剂{作为(商品名“Ru-MACHO”、Takasago International Corporation制)市售}的活性高而特别优选。
Figure GDA0002220288820000111
[式中，Ph表示苯基。]
尽管在与氢气反应时需要在碱的存在下进行，但在该钌催化剂的3个X 配体中至少1个采用BH4的情况下，还可以在没有碱的存在下进行反应。
另一方面，通式[7]所示的钌催化剂还可以利用公知的方法来制备，使用作为商品名“Ru-SNS”(Sigma-Aldrich Co.LLC.制)市售的物质是便利的。
进而，除了前述的钌催化剂以外，还可列举出例如：Angew.Chem.Int.Ed. 2013,52,2538-2542,Organometallics 2012,31,5239-5242,Angew.Chem.Int. Ed.2012,51,2772-2775和Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,1113-1115等中记载的钌催化剂。以下 示出其代表性的基团(均相的钌催化剂)(缩略语/Et是乙基、 t-Bu是叔丁基、Ph是苯基、i-Pr是异丙基)，当然不限定于这些。这些钌催化剂也可以在相同的反应条件下使用。
钌催化剂结构 式
Figure GDA0002220288820000121
接着，作为钌催化剂，还可以使用将钌化合物负载于载体的催化剂。此处所谓的钌化合物是选自由钌的氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物组成的组中的至少一种，作为载体，为金属氧化物或活性炭。作为金属氧化物的种类，为选自由氧化铝、氧化锆、二氧化钛、二氧化硅和氧化镁组成的组中的至少一种。
需要说明的是，前述的活性炭可以从市售的物质中选择来使用，例如可以列举出：由沥青炭制造的活性炭(例如，六偏磷酸钠粒状活性炭CAL(Toyo Calgon Co.,Ltd制)、椰子壳炭(例如，Japan Enviro Chemicals Ltd.制)等，当然不限定于这些种类。
制备本发明中使用的催化剂的方法没有限定，例如可以通过如下方式制备：将钌化合物溶解于溶液中，将该溶液浸渗于载体中后，边加热边用氢进行还原处理。或者可以通过如下方式制备：在预先通用过氟化氢、氯化氢、氟氯化烃等对载体进行了卤素修饰处理的化合物中浸渗或对其喷雾溶解有钌化合物的可溶性化合物的溶液。作为此处所谓的可溶性化合物，可列举出：溶解于水、盐酸、氨水、乙醇、丙酮等溶剂中的钌化合物的硝酸盐、磷酸盐、氯化物、氧化物、氯氧化物、氟氧化物等。钌化合物在载体上的负载量在钌化合物与载体的总量中所占的比例为0.1至80质量％、优选为1至40质量％是适合的。
由此，将钌化合物负载于载体而得到的催化剂还可以利用前述的方法进行各种制备，还可以使用市售的物质。例如，利用作为N.E.CHEMCAT CORPORATION制的钌活性炭粉末(脱水品)的A型、B型、K型、以及R型等非均相系催化剂是便利的。
在使用通式[6]或式[7]所示的钌催化剂的情况下，相对于α,α-二氟乙酸酯类1摩尔，钌催化剂的用量使用0.000001摩尔以上即可，优选0.00001～0.005 摩尔，特别优选0.00002～0.002摩尔。
另一方面，在使用将钌化合物负载于载体而得到的催化剂作为钌催化剂的情况下，相对于α,α-二氟乙酸酯类1摩尔，使用0.00001摩尔％以上即可，优选0.001至10摩尔％，特别优选0.01至5摩尔％。
相对于α,α-二氟乙酸酯类1摩尔，氢气的用量使用1摩尔以上即可，优选明显过量，特别优选在加压下(氢压如后述)下的明显过量。
氢压没有特别限制，通常为0.01～10MPa(绝对压力基准。以下，本说明书中相同)，优选0.1～6MPa，更优选0.3～5MPa。
需要说明的是，该工序中使用的氢化物还原剂可列举出铝氢化物系、硼氢化物系。作为具体例，可列举出(i-Bu)2AlH、LiAlH4、 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2、乙硼烷、BH3·THF、BH3·SMe2、BH3·NMe3、 BH3·NPhEt2、NaBH4、LiBH4等(Bu表示丁基、THF表示四氢呋喃、Me表示甲基、Ph表示苯基、Et表示乙基)。
作为氢化物还原剂的用量，相对于α,α-二氟乙酸酯类1摩尔，氢化物还原剂优选0.3～2.0当量，特别优选0.7～1.3当量。氢化物还原剂低于0.3当量时，有时反应的添加率不充分，另一方面，超过2.0当量时，有时副反应的过还原增大而使目标物的收率大幅降低。
在使用氢化物还原剂的情况下，使用反应溶剂为宜。反应溶剂可列举出：脂肪族烃类、芳香族烃类、卤代烃系、腈类、酸酰胺类、醚类、醇类。作为具体的化合物，可列举出：正戊烷、正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、苯乙腈、异丁腈、苯甲腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基甲酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、 1,2-环氧乙烷、1,4-二氧杂环己烷、二丁基醚、叔丁基甲醚、取代四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、苄醇等。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。
相对于原料的α,α-二氟乙酸酯类1摩尔，反应溶剂的用量使用0.03L(升) 以上即可，优选0.05～10L，特别优选0.07～7L。
反应时间在72小时以内进行即可，根据原料基质和反应条件而异，因此利用气相色谱、液相色谱、核磁共振等分析手段来追踪反应的进行状况，在几乎观察不到原料基质减少的时间点作为终点即可。由此，能够得到包含通式[3]所示的α,α-二氟乙醛半缩醛的混合物。
需要说明的是，该工序的反应暂时生成α,α-二氟乙醛(相当于前述通式 [1])，与存在于体系内的醇反应而迅速转化为稳定的烷基半缩醛(通式[3]所示的α,α-二氟乙醛半缩醛)。另外，该工序中的起始原料中除了通式[3]所示的α,α- 二氟乙醛烷基半缩醛之外有时包含通式[2]所示的醇和通式[4]的二聚体(后述的实施例)，即使是这样的起始原料也能适宜作为接下来的第2工序中的初始原料而利用。
[第2工序]
接着，对第2工序进行说明。第2工序是如下工序：对第1工序中得到的前述混合物进行中和处理，然后将该混合物填充于反应容器中，在遮光条件下将该反应容器内的气相部的氧气浓度调节为5000ppm以下，在遮光条件下进行蒸馏操作，由此得到包含α,α-二氟乙醛半缩醛和通式[4]所示的α,α-二氟乙醛的二聚体的、pH为3.5～10.0的混合物。
第1工序中得到的混合物无论是采用使用了钌催化剂的氢化还是基于氢化物还原剂的还原的制法，都成为包含碱的反应液且显示出强碱性(pH11.0 以上)，因此在该工序中，进行精制操作的反应液为中性至弱碱性，因而进行中和处理。此处所谓的“中性至弱碱性”是指采集液体浸渍于pH试纸上，用pH计测定时pH为3.5～10.0那样的液性(即，能定义为“中性至弱碱性附近”的液性)，进一步优选为6～10。不在这些pH的范围内而成为酸性侧时，供于第3工序的液体变为酸性，生成的二聚体得以稳定化，故而优选。相反，不在这些pH的范围内而成为碱性侧时，容易发生坎尼扎罗反应(Cannizzaro reaction)等副反应，导致α,α-二氟乙醛半缩醛的收率降低，故而不优选。
该工序中，为了将pH调节在3.5～10.0的范围内，用乙酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等进行即可(参照后述的实施例)。
该工序在遮光条件下实施。作为遮光条件，最期望的是通过不透明的外壁而遮挡全部波长，只有是通过茶褐色的遮光玻璃等而能够遮挡短波长、具体而言低于450nm的波长的材质就可以使用。
进而在该工序中，需要对气相部分的氧气浓度进行管理。氧气浓度可以使用通常的氧气浓度计进行测定。
降低氧气浓度时，通过将该半缩醛的反应液供给至容器后填充氮气、氩气等非活性气体来进行，将非活性气体填充至容器内的方法没有特别限制。例如，如后述的实施例中记载所述，可列举出：
向容器中供给第1工序中得到的包含α,α-二氟乙醛半缩醛的混合物后，将非活性气体鼓泡至容器内的液相部中后，将容器内密闭；或者，
将前述混合物供给至容器内后，将容器内密闭，以混合物不排出至容器外的程度进行减压操作，将非活性气体吹送至容器内的液相部或将非活性气体鼓泡至液相部中；等。
在任何情况下均是在降低液相部的溶解氧气浓度的同时使容器内的气相部逐渐被非活性气体置换。
需要说明的是，为了提高溶解氧的去除效率，而优选在这些方法中组合使用液相部的搅拌操作或脱气操作。根据该半缩醛的保存的规模，通过适宜组合这些方法而能够有效地减少氧气浓度。
作为非活性气体的种类，使用氮气、氩气等对反应不产生影响的气体。
接着，该工序中，使气相部的氧气浓度为5000ppm以下、优选为1000ppm 以下、特别优选为300ppm以下的方式调节容器内的氧气。氧气浓度的调节方法的具体方法没有限制，例如可列举出如下方法：
(1)通过将非活性气体导入容器中来调节为前述的氧气浓度范围；或者
(2)吹入氮气、氩气等非活性气体与氧气的混合气体，将容器内的氧气浓度降低至适合的范围；或者
(3)将包含α,α-二氟乙醛半缩醛的容器内密闭，对容器内进行减压等。
需要说明的是，吹入氮气、氩气等非活性气体与氧气的混合气体的情况，氧气与非活性气体的混合气体中的各自的比率没有特别限制。
通过采用这些条件，而能够充分地防止α,α-二氟乙醛半缩醛的聚合、氧化等反应，这些当中，(1)或(2)的调节方法容易将气相部的氧气浓度调节为5000ppm以下，故而优选使用。
该工序的蒸馏操作除了通常的蒸馏操作之外，为了去除副产物(二氟乙醇等)，通过组合精密蒸馏(fractional distillation)(需要说明的是，对此处所谓的“精密蒸馏”进行说明时，为了方便有时称为“分馏”或“蒸馏”)而能够提高化学纯度。
此处所谓的蒸馏操作的条件、装置没有特别限制，可以根据本领域技术人员的技术常识来适宜设定条件。例如，精密蒸馏的情况，蒸馏塔的塔板数例如为2以上且50以下即可。
作为填充至蒸馏塔的填充物，可以使用规则性填充物、不规则性填充物中的任意者。作为规则性填充物，通常使用的物质即可，例如可列举出：苏采尔填料(Sulzerpacking)、MELLAPAK、TechnoPack、FLEXIPACK等。作为不规则性填充物，通常使用的物质即可，例如可列举出：海利-帕克(Helipack)、拉西环(Raschig ring)、狄克松环(Dixonpacking)等。蒸馏塔的回流比为0.5～8.0、优选为0.5～7.0、更优选为0.5～6.0。
蒸馏时的压力、温度没有特别限制，使α,α-二氟乙醛半缩醛气化的条件即可。另外，关于反应时间，也没有特别限定。
通过经过该工序，从而在反应体系内不生成二氟乙酸的情况下、得到包含α,α-二氟乙醛半缩醛和α,α-二氟乙醛的二聚体的、pH为3.5～10.0的混合物。
需要说明的是，该半缩醛是直接键合二氟甲基的醛类，因此如前所述，蒸馏后的馏分大多数情况以自聚物、水合物、缩醛、半缩醛和组合了这些结构的特征的化合物等稳定的等价物的形式得到。对于该工序也如后述的实施例所示，生成α,α-二氟乙醛半缩醛及通式[4]的二聚体。因此，经过接下来的第3工序而能够将二聚体有效地转化为该半缩醛。
[第3工序]
接着，对第3工序进行说明。第3工序是如下工序：将第2工序中得到的包含α,α-二氟乙醛半缩醛和二聚体的混合物填充于反应容器中，在遮光条件下将该反应容器内的气相部的氧气浓度调节为5000ppm以下后，向该混合物中加入通式[2]所示的醇，由此得到至少部分减少该混合物中包含的二聚体或实质上不包含该混合物中包含的二聚体的、包含α,α-二氟乙醛半缩醛的混合物。
在该工序中，对于导入至反应容器中的上述混合物，在遮光条件下将反应容器内的氧气浓度调节为5000ppm以下，所使用的反应容器、导入氧气时的条件可以在与前述第2工序中记载的条件同样的条件下实施，因此该工序中省略关于氧气的导入条件的重复记载。
另外，该工序中，在第2工序中得到的混合物中加入通式[2]所示的醇时，优选在该混合物的pH为3.5～10.0的范围内进行。此处向该混合物中加入酸等而将pH调节为不在3.5～10.0的范围内的情况，虽然使该混合物中包含的二聚体部分减少，但有时α,α-二氟乙醛半缩醛的量降低(后述的比较例4～8)。因此，该工序与第2工序同样，优选的方式是在pH为3.5～10.0的范围使混合物与醇反应(需要说明的是，该工序中，直接使用第2工序中得到的、pH为3.5～10.0的混合物，因此未必需要积极地加入酸)。
该工序中使用的醇由通式[2]表示(需要说明的是，可以不一定与第1工序中根据需要使用的醇相同)。其中，甲醇和乙醇能够以大规模容易地获得无水试剂且α,α-二氟乙醛烷基半缩醛的稳定性改善的效果也大，故而更优选。
需要说明的是，虽然该工序使用醇，但作为在反应体系内以对本发明所述的反应实质上不产生影响的程度的方式加入了水、其它有机溶剂的实施方式也包括在本发明的范围中。
该工序中的醇的添加可以在投入时一次性加入，另一方面，还可以边监控反应的进行边依次加入，没有特别限制。例如，相对于二聚体的摩尔数，通过在二聚体中加入至少1.0当量以上、优选为1.5当量以上的醇，由此使二聚体逐渐分解为α,α-二氟乙醛半缩醛，结果使向该半缩醛的选择率改善。需要说明的是，在二聚体中添加5当量以上的醇的情况，需要使用所需量以上的试剂而不经济。
该工序的反应温度没有特别限定，在5℃～35℃的室温下进行的情况不施加负荷而优选。
该工序的反应时间没有特别限定，优选：使用气相色谱、核磁共振(NMR) 等分析机器，将几乎无法确认作为起始原料的二聚体减少的时间点作为反应终点。
第2工序和第3工序例如可以在氮气、氩气等非活性气体气氛下进行。反应器或保存容器由对有机溶剂、另外对α,α-二氟乙醛半缩醛具有耐腐蚀性的材质制成，且只要是在常压或加压下能够进行充分反应的物质即可，可以使用不锈钢、MonelTM、HastelloyTM、镍等金属制容器以及四氟乙烯树脂、三氟氯乙烯树脂、偏氟乙烯树脂、PFA树脂、聚丙烯树脂和聚乙烯等化学工业中通常使用的材质。
以上通过采用第1工序～第3工序的条件，从而能够将α,α-二氟乙醛半缩醛中的二聚体的含量如后述的实施例所示降低至例如低于10质量％。进而，对于二氟乙酸的生成，例如低于200ppm(后述的实施例中未检测出)，是作为α,α- 二氟乙醛半缩醛的有效的制造方法有用的方法。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体地说明，但本发明不限定于这些实施例。此处，对于产物的定量(组成比、收率)，基于将反应混合液通过核磁共振分析装置(NMR)进行测定而得到的组成的“摩尔％”来计算。pH是用pH 计测定以1：1的重量比混合溶液和超纯水而得到的物质的值。
[实施例1]
第1工序：
在不锈钢制耐压反应容器中加入α,α-二氟乙酸乙酯109g(0.88摩尔)、下述式所示的钌催化剂0.107g(0.18毫摩尔)、甲醇钠28％甲醇溶液42g(以甲醇钠计为0.22摩尔)、甲醇290mL，用氢气将反应器内置换5次，将氢压设定为1.0MPa，在15℃下搅拌8小时而进行反应。
Figure GDA0002220288820000191
反应结束后通过19F-NMR分析，α,α-二氟乙酸乙酯的转化率为65％、α,α- 二氟乙醛缩半乙醇的选择率为91％。19F-NMR用内标物质(α,α,α-三氟甲苯)进行定量。
第2工序：
向反应结束液中加入乙酸13.2g(0.22摩尔)，结果pH为8，因此停止添加。用氮气对反应液进行鼓泡操作。通过鼓泡操作，确认了容器内的氧气浓度为 3000ppm。将该液体在遮光条件下直接进行蒸馏(塔底温度：室温(25℃)～66℃、减压度：常压(0.1MPa)～2.0kPa)，由此得到包含α,α-二氟乙醛缩半乙醇、二氟乙醇和甲醇的溶液(α,α-二氟乙醛缩半乙醇的收率为90％)。
接着，再次用氮气对得到的该溶液进行鼓泡操作，确认到气相部的氧气浓度为2000ppm后，将该液体在遮光条件下直接进行精密蒸馏(理论塔板数35 板、馏出温度；室温(25℃)～92℃、减压度：常压(0.1MPa)～35kPa)，由此分离了二氟乙醇和大部分的甲醇。
精密蒸馏后，得到的馏分中包含乙醇、α,α-二氟乙醛缩半乙醇和下述式所示的该半缩醛来源的“二聚体”，对于各自的组成比，乙醇为6.3wt％、α,α- 二氟乙醛缩半乙醇为72.1wt％、二聚体为21.6wt％。
Figure GDA0002220288820000201
通过考虑了组成比的第1工序和第2工序的二氟乙醛缩半乙醇的收率为 51％，液体的pH为4.5。
第3工序：
将搅拌子放入100ml的遮光的玻璃制容器内，在氮气气氛下填充第2工序中得到的精密蒸馏后的溶液50g后，与第2工序同样用氮气对该溶液进行鼓泡操作。容器内的氧气浓度为3000ppm时，在二聚体中添加1.8当量的醇并在25℃的室温下搅拌1小时。
经过1小时后，通过19F-NMR测定了溶液。对于溶液的组成，乙醇为 7.5wt％、α,α-二氟乙醛缩半乙醇为84.2wt％、二聚体为8.3wt％，通过19F-NMR 未检测出二氟乙酸。
[比较例1]
第1工序：
在不锈钢制耐压反应容器中加入α,α-二氟乙酸乙酯109g(0.88摩尔)、下述式所示的钌催化剂0.107g(0.18毫摩尔)、甲醇钠28％甲醇溶液42g(以甲醇钠计为0.22摩尔)、甲醇290mL，用氢气将反应器内置换5次，将氢压设定为1.0MPa，在15℃下搅拌8小时而进行反应。
Figure GDA0002220288820000211
8小时后，用19F-NMR对反应液进行分析，结果α,α-二氟乙酸乙酯的转化率为64％、α,α-二氟乙醛缩半乙醇的选择率为90％。19F-NMR用内标物质 (α,α,α-三氟甲苯)进行定量。
第2工序：
向反应结束液中加入乙酸7.5g(0.13摩尔)，结果pH为12，因此停止添加。用氮气对中和的液体进行鼓泡操作，确认了容器内的氧气浓度为3000ppm。将该液体在遮光条件下直接进行蒸馏(塔底温度；室温(25℃)～66℃、减压度：常压(0.1MPa)～2.1kPa)，由此得到包含α,α-二氟乙醛缩半乙醇、二氟乙醇和甲醇的溶液(作为α,α-二氟乙醛缩半乙醇的收率为5％、作为原料的二氟乙酸乙酯的收率为40％、作为二氟乙醇的收率为38％)。
由此，比较例1中，α,α-二氟乙醛缩半乙醇的收率与实施例1相比也大幅降低。这是由第2工序中的pH过高而使副反应(坎尼扎罗反应)进行所致。由此，可以说供于第2工序的精制操作的反应液需要维持在中性至弱碱性。
[比较例2]
第1工序：
在不锈钢制耐压反应容器中加入α,α-二氟乙酸乙酯109g(0.88摩尔)、下述式所示的钌催化剂0.107g(0.18毫摩尔)、甲醇钠28％甲醇溶液42g(以甲醇钠计为0.22摩尔)、甲醇290mL，用氢气将反应器内置换5次，将氢压设定为1.0MPa，在15℃下搅拌8小时而进行反应。
Figure GDA0002220288820000221
8小时后，用19F-NMR对反应液进行分析，结果α,α-二氟乙酸乙酯的转化率为64％、α,α-二氟乙醛缩半乙醇的选择率为90％。19F-NMR用内标物质 (α,α,α-三氟甲苯)进行定量。
第2工序：
向反应结束液中加入乙酸13.2g(0.22摩尔)，结果pH为8，因此停止添加。用氮气对中和的液体进行鼓泡操作，确认了容器内的氧气浓度为3000ppm。将该液体在荧光灯照射条件下直接进行蒸馏(塔底温度；室温(25℃)～67℃、减压度：常压(0.1MPa)～1.9kPa)，由此以二氟乙醛缩半乙醇的收率90％得到包含α,α-二氟乙醛缩半乙醇的甲醇溶液。
接着，再次用氮气对得到的该溶液进行鼓泡操作，确认到气相部的氧气浓度为2000ppm后，将该液体在荧光灯照射条件下进行精密蒸馏(理论塔板数 35板、馏出温度；室温(25℃)～92℃、减压度：常压(0.1MPa)～36kPa)，由此分离了大部分的甲醇。
馏分中包含乙醇、α,α-二氟乙醛缩半乙醇和下述式所示的该半缩醛来源的“二聚体”，对于各自的组成比，乙醇为6.6wt％、α,α-二氟乙醛烷基半缩醛为71.9wt％、二聚体为21.5wt％。
Figure GDA0002220288820000222
通过考虑到纯度的第1工序和第2工序的二氟乙醛缩半乙醇的收率为 51％，液体的pH为2.7。
第3工序：
将搅拌子放入100ml的遮光的玻璃制容器内，在氮气气氛下填充第2工序中得到的溶液50g后，对于混合液与第2工序同样用氮气进行鼓泡操作。容器内的氧气浓度为3000ppm时，在二聚体中添加1.8当量的乙醇并在25℃的室温下搅拌24小时。
经过24小时后，通过19F-NMR测定了溶液。对于溶液的组成，乙醇为 6.4wt％、α,α-二氟乙醛缩半乙醇为73.0wt％、二聚体为20.6wt％，含有二氟乙酸乙酯710ppm。
由此，第2工序中通过在非遮光条件下实施而使pH变低，第3工序中的二聚体的分解得到抑制，同时作为副产物的二氟乙酸残留于精馏后的α,α-二氟乙醛烷基半缩醛中。
[比较例3]
第1工序：
在不锈钢制耐压反应容器中加入α,α-二氟乙酸乙酯109g(0.88摩尔)、下述式所示的钌催化剂0.107g(0.18毫摩尔)、甲醇钠28％甲醇溶液42g(以甲醇钠计为0.22摩尔)、甲醇290mL，用氢气将反应器内置换5次，将氢压设定为1.0MPa，在15℃下搅拌8小时而进行反应。
Figure GDA0002220288820000231
8小时后，用19F-NMR对反应液进行分析，结果α,α-二氟乙酸乙酯的转化率为66％、α,α-二氟乙醛缩半乙醇的选择率为90％。19F-NMR用内标物质 (α,α,α-三氟甲苯)进行定量。
第2工序：
向反应结束液中加入乙酸13.2g(0.22摩尔)，结果pH为8。用氮气对中和的液体进行鼓泡操作，确认了容器内的氧气浓度为7000ppm。将该液体在遮光条件下直接进行蒸馏(塔底温度；室温(25℃)～66℃、减压度：常压 (0.1MPa)～2.1kPa)，由此得到了包含α,α-二氟乙醛缩半乙醇的甲醇溶液。将该溶液在遮光条件下精密蒸馏(理论塔板数35板、馏出温度；室温(25℃)～92℃、减压度：常压(0.1MPa)～35kPa)，由此分离了大部分的甲醇。
馏分中包含乙醇、α,α-二氟乙醛缩半乙醇和下述式所示的该半缩醛来源的“二聚体”，对于各自的组成比，乙醇为6.3wt％、α,α-二氟乙醛缩半乙醇为 72.1wt％、二聚体为21.6wt％。
Figure GDA0002220288820000241
考虑到纯度的二氟乙醛缩半乙醇的收率为51％，液体的pH为3.2。
第3工序：
将搅拌子放入100ml的遮光的玻璃制容器内，氮气气氛下填充第2工序中得到的精密蒸馏后的溶液50g后，对于混合液与第2工序同样用氮气进行鼓泡操作。容器内的氧气浓度为2000ppm时，在二聚体中添加1.8当量的醇并在25℃的室温下搅拌24小时。经过24小时后，通过19F-NMR测定了溶液。对于溶液的组成，乙醇为7.8wt％、α,α-二氟乙醛缩半乙醇为76.9wt％、前述二聚体为 15.3wt％，含有二氟乙酸乙酯530ppm。
由此，在第2工序中将气相的氧气浓度设为超过5000ppm的条件下实施，因此成为pH变低、接下来的第3工序中的二聚体的分解得到抑制的结果。另外，精留后的α,α-二氟乙醛烷基半缩醛中也残留了作为副产物的二氟乙酸。
[实施例2-5、比较例4-8]
第1工序：
在不锈钢制耐压反应容器中加入α,α-二氟乙酸乙酯218g(1.76摩尔)、下述式所示的钌催化剂0.214g(0.36毫摩尔)、甲醇钠28％甲醇溶液84g(以甲醇钠计为0.44摩尔)、甲醇580mL，用氢气将反应器内置换5次，将氢压设定为1.0MPa，在15℃下搅拌8小时而进行反应。
Figure GDA0002220288820000251
8小时后，用19F-NMR对反应液进行分析，结果α,α-二氟乙酸乙酯的转化率为64％、α,α-二氟乙醛缩半乙醇的选择率为91％。19F-NMR用内标物质 (α,α,α-三氟甲苯)进行定量。
第2工序：
向反应结束液中加入乙酸26.4g(0.44摩尔)，结果pH为8，因此判断为中性至弱碱性，停止添加。用氮气对中和的液体进行鼓泡操作，确认了容器内的氧气浓度为3000ppm。将该液体在遮光条件下直接进行蒸馏(塔底温度；室温(25℃)～67℃、减压度：常压(0.1MPa)～2.0kPa)，由此得到了包含α,α-二氟乙醛缩半乙醇、二氟乙醇和甲醇的溶液(作为α,α-二氟乙醛缩半乙醇的收率为 90％)。
接着，再次用氮气对得到的该溶液进行鼓泡操作，气相部的氧气浓度为 2000ppm后，将该液体在遮光条件下精密蒸馏(理论塔板数35板、馏出温度；室温(25℃)～91℃、减压度：常压(0.1MPa)～38kPa)，由此分离了二氟乙醇和大部分的甲醇。
馏分中包含乙醇、α,α-二氟乙醛烷基半缩醛和下述式所示的二聚体，对于各自的组成比，乙醇为4.5wt％、α,α-二氟乙醛缩半乙醇为78.4wt％、二聚体为15.3wt％。
Figure GDA0002220288820000252
通过考虑了组成比的第1工序和第2工序的二氟乙醛缩半乙醇的收率为 51％，液体的pH为5.0。
第3工序：
将搅拌子放入30ml的遮光的玻璃制容器内，在氮气气氛下填充第2工序中得到的精密蒸馏后的溶液20g(溶液组成是乙醇为4.5wt％、α,α-二氟乙醛缩半乙醇为78.4wt％、二聚体为15.3wt％)。接着，添加各种酸，调节了液体的 pH(该pH的调节对于实施例3-5和比较例4-8来进行)。然后，用氮气对混合物进行鼓泡操作。通过鼓泡操作，在容器内的氧气浓度为4000ppm时，在二聚体中添加规定量乙醇并在规定的温度下搅拌24小时，确认了第2工序结束时的溶液的pH对第3工序的二聚体的转化率所产生的影响。经过72小时后，通过19F-NMR测定了内容液。以下示于表1。
[表1]
Figure GDA0002220288820000261
由表1可知：实施例2～5中，72小时后的组成中，二聚体的含量低于10 质量％，若为pH3.5以上，则不依赖于酸的种类地二聚体有效地转化为α,α-二氟乙醛半缩醛。需要说明的是，实施例2～5中，未检测出二氟乙酸。
相对于此，比较例4～8中，与酸添加前相比，二聚体虽然减少，但72小时后的组成中判断二聚体残留10质量％以上。可以说本发明的第3工序中的溶液的pH的调节在将二聚体转化为α,α-二氟乙醛半缩醛方面是特别优选的方式之一。
[实施例6、比较例9-11]
对于第1工序～第2工序，在与实施例1同样的条件下进行，得到了精密蒸馏后的馏分(后述)。使用该馏分进行了以下的第3工序。
第3工序：
将搅拌子放入100ml的玻璃制容器内，然后在氮气气氛下填充组成比是α,α-二氟乙醛缩半乙醇为72.1wt％、乙醇为6.3wt％和α,α-二氟乙醛缩半乙醇的二聚体为21.6wt％的、作为pH4.0的混合液50g。在二聚体中添加1.8当量的乙醇并用氮气对混合物进行鼓泡操作。通过鼓泡操作使容器内的氧气浓度为 10000ppm时，以容器内的氧气浓度为以下的表2所示的值的方式填充氮气的混合气体，然后进行密封，在25℃下搅拌24小时。
经过24小时后，通过19F-NMR测定了内容液。以下示于表2。需要说明的是，对于实施例6，通过19F-NMR未检测出二氟乙酸。需要说明的是，表2 中，“N.D.”表示未检测出。
[表2]
Figure GDA0002220288820000271
由表2可知：实施例6中，72小时后的组成中，二聚体的含量低于10质量％，二聚体有效地转化为α,α-二氟乙醛半缩醛，且通过19F-NMR未检测出二氟乙酸。
另一方面，比较例9-11中可知：与酸添加前相比，二聚体虽然减少，但在72小时后的组成中，二聚体残留10质量％以上，二氟乙酸含有300ppm以上。
由以上的实验结果得知：本发明的氧气浓度和遮光条件的规定方法作为将二聚体转化为α,α-二氟乙醛半缩醛的制造方法是有效的。
产业上的可利用性
本发明中作为对象的α,α-二氟乙醛半缩醛能够用作先进材料领域的材料或医药农药用的中间体。

Claims (9)

1.一种α,α-二氟乙醛半缩醛的制造方法，所述α,α-二氟乙醛半缩醛由通式[3]表示，
Figure FDA0003638376400000011
式[3]中，R1表示碳数1～10的直链状或支链状的烷基或在所述烷基的任意碳原子上以任意数量和任意组合具有取代基的取代烷基，所述取代基是选自卤原子、碳数1～6的直链状或支链状的链式烷氧基或碳数3～6的环式烷氧基、碳数1～6的直链状或支链状的链式卤代烷氧基或碳数3～6的环式卤代烷氧基、氰基、碳数1～6的直链状或支链状的链式烷氧基羰基或碳数3～6的环式烷氧基羰基中的基团，
所述方法包括以下的工序：
第1工序：
将通式[2]所示的醇作为溶剂，使通式[5]所示的α,α-二氟乙酸酯类在碱和钌催化剂的存在下与氢气反应；或者使通式[5]所示的α,α-二氟乙酸酯类与氢化物还原剂反应，由此制造包含通式[3]所示的α,α-二氟乙醛半缩醛的混合物的工序，
Figure FDA0003638376400000012
式[5]中，R2与通式[3]中的R1相同，
R4-OH [2]
式[2]中，R4与通式[3]中的R1相同，
第2工序：
对第1工序中得到的所述混合物进行中和处理，然后将该混合物填充于反应容器中，在遮光条件下将该反应容器内的氧气浓度调节为5000ppm以下，接着进行蒸馏操作，由此得到包含α,α-二氟乙醛半缩醛和通式[4]所示的α,α-二氟乙醛的二聚体的、pH为3.7～5.0的混合物的工序，
Figure FDA0003638376400000021
式[4]中，R3表示碳数1～10的直链状或支链状的烷基或在所述烷基的任意碳原子上以任意数量和任意组合具有取代基的取代烷基，所述取代基是选自卤原子、碳数1～6的直链状或支链状的链式烷氧基或碳数3～6的环式烷氧基、碳数1～6的直链状或支链状的链式卤代烷氧基或碳数3～6的环式卤代烷氧基、氰基、碳数1～6的直链状或支链状的链式烷氧基羰基或碳数3～6的环式烷氧基羰基中的基团，
第3工序：
将第2工序中得到的所述混合物填充于反应容器中，在遮光条件下将该反应容器内的气相部的氧气浓度调节为5000ppm以下后，向该混合物中加入通式[2]所示的醇，由此得到至少部分减少该混合物中包含的二聚体或实质上不包含该混合物中包含的二聚体的、包含α,α-二氟乙醛半缩醛的混合物的工序，
第1工序中所使用的碱是选自由碱金属的碳酸氢盐、碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、四烷基氢氧化铵、碱金属的醇盐、有机碱、双(三烷基甲硅烷基)氨基碱金属、以及碱金属的硼氢化物组成的组中的至少一种，
钌催化剂为式[6]或式[7]所示的催化剂、或者将钌化合物负载于载体的催化剂，
Figure FDA0003638376400000022
式[6]中，R分别独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基，Ar分别独立地表示芳香环基或取代芳香环基，X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体，其中，3个X的形式电荷的总计为-2，n分别独立地表示1或2的整数，
Figure FDA0003638376400000031
式[7]中，Ph表示苯基，
氢化物还原剂为金属氢化物。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，式[6]所示的钌催化剂为下述式所示的催化剂，
Figure FDA0003638376400000032
式中，Ph表示苯基。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，催化剂负载于载体，所述载体是金属氧化物或活性炭。
4.根据权利要求1所述的制造方法，其中，钌化合物为选自由钌的氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，金属氢化物为氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
6.根据权利要求1所述的制造方法，其中，在第2工序中，通过加入酸来进行混合物的pH的调节。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，酸为乙酸、苯甲酸或对甲苯磺酸。
8.根据权利要求1所述的制造方法，其中，在第3工序中，醇为甲醇或乙醇。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，在第2工序或第3工序中，通过将非活性气体鼓泡至容器内来进行氧气浓度的调节。
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