CN110312703B - 经脒取代的类似物及其用途 - Google Patents

Abstract

本申请涉及如式I所示的脒取代的类似物及其作为抗炎剂和/或用于治疗免疫病症或炎性肠病的用途，所述炎性肠病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎。

Description

经脒取代的类似物及其用途

本申请要求于2016年12月22日提交的美国申请62/438128的优先权，其以引用方式并入本申请中。

本申请涉及新型化合物、包含该化合物的药物组合物及其用途。

根据一个方面，提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

W为C₁-C₁₆烷基或C₆-C₁₀芳基，各自任选地经1至3个取代基取代；

V₁、V₂和V₃各自独立地为-J₁-或-OJ₁-，其中J₁任选地经1至3个取代基取代的C₁-C₁₆烷基，所述C₁-C₁₆烷基任选地被-O-间断；以及，A₁、A₂和A₃各自独立地为-C(＝NH)-NH₂或-C(＝NH)-NHOH。

在一个方面，当V₁、V₂和V₃为-(CH₂)_1-6-时；则A₁、A₂和A₃中的至少一个为C(＝NH)-NHOH。

根据一个方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文中所限定的化合物与药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。

根据另一个方面，提供了本申请化合物或组合物的用作抗炎剂的用途。

根据另一个方面，提供了本申请化合物或组合物用于治疗免疫病症或炎性肠病的用途，所述病症或疾病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎。

根据另一个方面，提供了本申请化合物或组合物的用途，其用于制造治疗免疫病症或炎性肠病的药物，所述病症或疾病包括治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病、胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎。

根据另一个方面，提供了一种治疗有此需要的受试者的免疫病症或炎性肠病的方法，所述病症或疾病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎，所述方法包括给药治疗有效量的本申请化合物。

本说明书中设想的取代基和变量的组合仅为那些形成稳定化合物的组合。本申请使用的术语“稳定”是指具有足够的稳定性以允许制造并且在足够的时间内保持化合物的完整性以用于本文所详述目的的化合物(例如，对受试者进行治疗或预防性给药)。

在另一个方面，式(I)的化合物表示为：

其中W、A₁、A₂和A₃如本申请所限定；V_1’、V_2’和V_3’各自独立地为本申请限定的-J₁-；n各自独立地为选自1至12的整数，m各自独立地为选自1至6的整数。

在一个方面，在适用的情况下，以下实施方案单独存在或组合存在：

在一个方面，V₁、V₂、V₃、V_1’、V_2’和V_3’独立地为经1至3个取代基任选地取代的C₃-C₁₂烷基，且其中所述单元任选地经-O-间断。

在一个方面，V₁、V₂、V₃、V_1’、V_2’和V_3’独立地为经1至3个取代基任选地取代的C₅-C₁₂烷基。

在一个方面，V₁、V₂、V₃、V_1’、V_2’和V_3’独立地为多分散或单一分散的聚合物，其包含本申请限定的重复单元。

在一个方面，V₁、V₂、V₃、V_1’、V_2’和V_3’的平均分子量(Mn)独立地为200至5000；400至2000；600至1500；800至1200或900至1100。所述Mn表示聚合物的数均分子量且经下式定义为：

其中M_i为链的分子量，N_i为具有该分子量的链的数量。

例如，在

中，其中每个*表示与苯基的连接点，则核心的Mn约为1000。

在另一个方面，n及m表示聚合物链中重复单元的平均数量，因此化合物的每一分支可具有相同或不同的长度。

在一个方面，n各自独立地为选自4至12的整数。

在一个方面，n各自独立地为选自4至8、4至6的整数。在另一方面，n为6或n为8。

在一个方面，m各自独立地为选自2至6的整数。

在另一方面，m为2、3、4、5或6。

在一个方面，J₁各自独立地为C₃-C₁₂烷基或任选地经–O–间断的-OC₃-C₁₂烷基。

在一个方面，J₁各自独立地为C₅-C₁₂烷基或任选地经–O–间断的-OC₅-C₁₂烷基。

在一个方面，J₁独立地为C₃-C₁₂烷基或-OC₃-C₁₂烷基。

在一个方面，J₁独立地为C₅-C₁₂烷基或-OC₅-C₁₂烷基。

在一个方面，W为苯基。

在另一个方面，W为任选取代的苯基。

在另一个方面，其中W为苯基。

在另一个方面，其中W为C₁-C₃烷基。

在另一个方面，其中W为碳原子。

在一个方面，所述烷基的1至3个取代基独立地选自卤素、氧代、-NR_dR_e、-CONR_dR_e、＝NO-R_e、-NR_dCOR_e、羧基、-C(＝NR_d)NR_eR_f、叠氮基、氰基、C_1-6烷基氧基、C_2-6烯基氧基、C_2-6炔基氧基、-N(R_d)C(＝NR_e)-NR_fR_g、羟基、硝基、亚硝基、-N(R_h)CONR_iR_j、-S(O)_0-2R_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-SO₂NR_aR_b、-NR_aSO₂R_b、-NR_aSO₂NR_bR_c、-CR_aN＝OR_a和/或-NR_aCOOR_b，其中R_a-R_j各自独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；和

所述芳基的1至3个取代基独立地选自卤素、NR_dR_e、-CONR_dR_e、-NR_dCOR_e、羧基、-C(＝NR_d)NR_eR_f、叠氮基、氰基、-N(R_d)C(＝NR_e)NR_fR_g、羟基、硝基、亚硝基、-N(R_h)CONR_iR_j、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基氧基、C_2-6烯基氧基、C_2-6炔基氧基、-S(O)_0-2R_a、任选取代的5-12元杂芳基、任选取代的6-18元杂芳烷基、任选取代的3-12元杂环基团、任选取代的4-18元杂环-烷基、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-SO₂NR_aR_b、-NR_aSO₂R_b、-NR_aSO₂NR_bR_c、-CR_aN＝OR_b、OCONR_eR_f、-C(＝S)NR_dR_e和/或-NR_aCOOR_b，其中R_a-R_j各自独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基。

在另一实施方案中，式(I)的化合物选自表1中所示的实例。

表1

方法、用途、制剂和给药

免疫病症的治疗

在一个方面，本申请化合物可用于治疗免疫病症。

在一个方面，所述免疫病症为类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化、1型糖尿病、银屑病、格雷夫氏病(Grave’s disease)、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、血管炎或重症肌无力。

抗炎剂

在一个方面，本申请化合物可用作抗炎剂。

炎性肠病(IBD)的治疗

在一个方面，本申请化合物可用于治疗炎性肠病(IBD)。

在一个方面，本申请化合物可用于治疗克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。

癌症的治疗

在一个方面，本申请化合物可用于治疗癌症。

在一个方面，所述癌症为鳞状细胞癌、淋巴结的大细胞癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、卵巢癌、肾癌或前列腺癌。

在一个方面，所述癌症为肝癌。

在一个方面，所述肝癌为肝内胆管癌或肝细胞癌(hepatocarcinoma)。

在一个实施方案中，提供了本申请限定的用于治疗以肝为主的(liver dominant)结直肠癌转移的用途或方法。

以肝为主的癌转移是指主要位于肝脏的转移(例如，确定病灶的大小、数量和类型)。

肝局限性(liver limited)癌转移是指仅位于肝脏的转移(例如，确定病灶的大小、数量和类型)。

在一个方面，根据实体瘤响应评价标准(RECIST)确定患者的癌症病况或状态。例如，请参见EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 45(2009)228–247。

在一个实施方案中，提供了本申请限定的用于治疗扩散癌症的用途或方法。

在一个方面，所述患者具有以下一种或多种情况：

不能手术的肝肿瘤、轻微的肺或骨转移或肝酶水平异常。

在一个方面，只要疾病稳定或直到有肿瘤进展(如疾病进展、新病灶的出现等)，所述癌症患者就会被治疗。

在一个实施方案中，提供本申请限定的用途或方法，其中所述原发性癌症起源于胰腺癌细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞或卵巢癌细胞。

在一个实施方案中，所述化合物与标准化疗结合使用。

在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含至少一种本申请化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗癌症的其它治疗剂。

在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含一种本申请化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种用于抑制癌细胞增殖或用于治疗癌症的其它治疗剂。

其它肝脏病况或疾病

在一个方面，本申请化合物也可用于治疗肝脏病况。肝脏病况包括肝癌；原发性胆汁性肝硬化；自身免疫性肝炎；慢性肝病；肝硬化；肝炎；病毒性肝炎；甲型肝炎；乙型肝炎；慢性乙型肝炎；丙型肝炎；慢性丙型肝炎；丁型肝炎；戊型肝炎；X型肝炎(Hepatitis X)；肝衰竭；黄疸；新生儿黄疸；肝细胞瘤(Hepatoma)；肝癌；肝脓肿；酒精性肝病；血色素沉着症；威尔逊病；门静脉高压症；原发性硬化性胆管炎；结节病(Sarcoidosis)；绦虫病；泡状棘球蚴病；片吸虫病；血吸虫病；戈谢病(Gaucher Disease)；Zellweger综合征；酒精中毒；肝炎病毒——致畸剂；人类致癌物——慢性乙型肝炎病毒感染；人类致癌物——慢性丙型肝炎病毒感染；可能的人类致癌物——华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)感染；药物致肝损伤——克林霉素；药物致肝损伤——喹诺酮；药物致肝损伤——大观霉素；药物致肝损伤——砜类；药物致肝损伤——5-氟胞嘧啶；药物致肝损伤—别嘌呤醇；药物致肝损伤—两性霉素；药物致肝损伤—合成代谢的C-17；药物致肝损伤—麻醉剂；药物致肝损伤—抗心绞痛剂；药物致肝损伤—抗心律失常剂；药物致肝损伤—抗生素；药物致肝损伤—抗凝剂；药物致肝损伤——抗惊厥药；药物致肝损伤——抗真菌药；药物致肝损伤——抗高脂药；药物致肝损伤——抗高血压药；药物致肝损伤——抗肿瘤药；药物致肝损伤——抗甲状腺药；药物致肝损伤——抗结核药；药物致肝损伤——抗病毒药；药物致肝损伤——苯并二氮

药物致肝损伤——英国反路易斯青霉素(British anti-Lewisite penicillamine)；药物致肝损伤——丁酰苯；药物致肝损伤——头孢菌素；药物致肝损伤——氯霉素；药物致肝损伤——氯仿；药物致肝损伤——西咪替丁；药物致肝损伤——秋水仙素；药物致肝损伤——环丙烷；药物致肝损伤——环丝氨酸；药物致肝损伤——阿糖胞苷；药物致肝损伤——丹曲林；药物致肝损伤——二氟尼柳；药物致肝损伤——双硫仑；药物致肝损伤——利尿剂；药物致肝损伤——内分泌药；药物致肝损伤——依托红霉素(Erythromycin estolate)；药物致肝损伤——琥乙红霉素(Erythromycin ethylsuccinate)；药物致肝损伤——乙硫磷酰胺；药物致肝损伤——非诺洛芬；药物致肝损伤——糖皮质激素；药物致肝损伤——灰黄霉素；药物致肝损伤——卤代烷；药物致肝损伤——布洛芬；药物致肝损伤——碘苷；药物致肝损伤——吲哚美辛；药物致肝损伤——碘化物离子；药物致肝损伤——异烟肼；药物致肝损伤——酮康唑；药物致肝损伤——美芬妥英；药物致肝损伤——甲氧氟烷；药物致肝损伤——单胺氧化酶抑制剂；药物致肝损伤——萘普生；药物致肝损伤——硝基呋喃；药物致肝损伤——一氧化二氮；药物致肝损伤——新生霉素；药物致肝损伤——口服降糖药；药物致肝损伤——对氨基水杨酸；药物致肝损伤——青霉素；药物致肝损伤——苯巴比妥；药物致肝损伤——吩噻嗪类；药物致肝损伤——保泰松；药物致肝损伤——苯妥英；药物致肝损伤——抗精神病药；药物致肝损伤——雷尼替丁；药物致肝损伤——利福平；药物致肝损伤——水杨酸酯；药物致肝损伤——萨拉霉素；药物致肝损伤——类固醇；药物致肝损伤——磺胺类；药物致肝损伤——舒林酸；药物致肝损伤——他莫昔芬；药物致肝损伤——泰利霉素；药物致肝损伤——四环素；药物致肝损伤——硫杂蒽类；药物致肝损伤——二氧化钍；药物致肝损伤——三环类抗抑郁药；药物致肝损伤——丙戊酸；药物致肝损伤——阿糖腺苷；药物致肝损伤——维生素A；药物致肝损伤——联苯基胺；药物致肝损伤——氯苯唑胺；药物致肝损伤——醚；职业性肝损伤——1,1,1-四氯乙烷；职业性肝损伤——1,1,2-四氯乙烷；职业性肝损伤——1,2-二溴乙烷；职业性肝损伤——1,2-二氯乙烷；职业性肝损伤——2-乙酰氨基-芴；职业性肝损伤——2-硝基丙烷；职业性肝损伤——3,3-二氯联苯胺；职业性肝损伤——4-二甲基氨基偶氮苯；职业性肝损伤——乙酸酯；职业性肝损伤——乙腈；职业性肝损伤——丙烯腈；职业性肝损伤——酒精；职业性肝损伤——脂环烃；职业性肝损伤——脂族胺；职业性肝损伤——脂族烃；职业性肝损伤——脂族氢化烃；职业性肝损伤——丙烯醇；职业性肝损伤——乙酸戊酯；职业性肝损伤——芳族胺类；职业性肝损伤——芳族卤代烃；职业性肝损伤——芳香烃；职业性肝损伤——砷；职业性肝损伤——砷化氢；职业性肝损伤——苯；职业性肝损伤——苄基氯；职业性肝损伤——铍；职业性肝损伤——β-丙内酯；职业性肝损伤——联吡啶类杀虫剂；职业性肝损伤——铋；职业性肝损伤——硼；职业性肝损伤——氢化硼；职业性肝损伤——溴化物；职业性肝损伤——镉；职业性肝损伤——石炭酸和酸酐；职业性肝损伤——二硫化碳；职业性肝损伤——四氯化碳；职业性肝损伤——羰基(金属)；职业性肝损伤——氯化苯类；职业性肝损伤——氯化萘类；职业性肝损伤——氯二苯类及其衍生物；职业性肝损伤——氯仿；职业性肝损伤——氯丁二烯；职业性肝损伤——铬；职业性肝损伤——铜；职业性肝损伤——甲酚；职业性肝损伤——环丙烷；职业性肝损伤——二溴氯丙烷；职业性肝损伤——硫酸二甲酯；职业性肝损伤——二甲基亚硝胺；职业性肝损伤——二硝基苯；职业性肝损伤——二硝基苯酚；职业性肝损伤——二硝基甲苯；职业性肝损伤——联苯；职业性肝损伤——乙醇胺；职业性肝损伤——乙酸乙酯；职业性肝损伤——乙醇；职业性肝损伤——乙醚；职业性肝损伤——水杨酸乙酯；职业性肝损伤——氯乙醇；职业性肝损伤——二溴乙烷；职业性肝损伤——二氯乙烷；职业性肝损伤——环氧乙烷；职业性肝损伤——乙二胺；职业性肝损伤——锗；职业性肝损伤——肼及其衍生物；职业性肝损伤——溴化氢；职业性肝损伤——氰化氢；职业性肝损伤——电离辐射；职业性肝损伤——铁；职业性肝损伤——乙酸异丙酯；职业性肝损伤——十氯酮(开蓬)杀虫剂；职业性肝损伤——硫醇；职业性肝损伤——乙酸甲酯；职业性肝损伤——溴甲烷；职业性肝损伤——氯甲烷；职业性肝损伤——二氯甲烷；职业性肝损伤——二苯氨基甲烷；职业性肝损伤——乙酸正丁酯；职业性肝损伤——正庚烷；职业性肝损伤——N,N-二甲基乙酰胺；职业性肝损伤——N-亚硝基二甲胺；职业性肝损伤——乙酸正丙酯；职业性肝损伤——N,N-二甲基甲酰胺；职业性肝损伤——萘；职业性肝损伤——萘酚；职业性肝损伤——镍；职业性肝损伤——腈类；职业性肝损伤——硝基苯；职业性肝损伤——硝基甲烷；职业性肝损伤——硝基烷类；职业性肝损伤——硝基苯酚；职业性肝损伤——苯酚；职业性肝损伤——磷化氢；职业性肝损伤——磷；职业性肝损伤——邻苯二甲酸酐；职业性肝损伤——苦味酸；职业性肝损伤——多溴联苯；职业性肝损伤——多氯联苯；职业性肝损伤——二氯丙烷；职业性肝损伤——吡啶；职业性肝损伤——邻苯三酚；职业性肝损伤——硒；职业性肝损伤——氢化锑(Stibine)；职业性肝损伤——苯乙烯/乙基苯；职业性肝损伤——四氯乙烷；职业性肝损伤——四氯乙烯；职业性肝损伤——四甲基秋兰姆二硫化物；职业性肝损伤——三硝基苯甲硝胺(Tetryl)；职业性肝损伤——铊；职业性肝损伤——硫酸铊杀虫剂；职业性肝损伤——二氧化钍；职业性肝损伤——锡；职业性肝损伤——甲苯；职业性肝损伤——三氯乙烯；职业性肝损伤——三硝基甲苯；职业性肝损伤——松节油；职业性肝损伤——铀；职业性肝损伤——氯乙烯；职业性肝损伤——全身振动；职业性肝损伤——二甲苯；职业性金属致肝损伤——锑；职业性金属致肝损伤——砷；职业性金属致肝损伤——钡；职业性金属致肝损伤——铍；职业性金属致肝损伤——铋；职业性金属致肝损伤——硼烷(Boranes)；职业性金属致肝损伤——硼；职业性金属致肝损伤——镉；职业性金属致肝损伤——铬；职业性金属致肝损伤——钴；职业性金属致肝损伤——铜；职业性金属致肝损伤——锗；职业性金属致肝损伤——金；职业性金属致肝损伤——铪；职业性金属致肝损伤——卤化物；职业性金属致肝损伤——肼类；职业性金属致肝损伤——铁；职业性金属致肝损伤——镧系元素；职业性金属致肝损伤——铅；职业性金属致肝损伤——锰；职业性金属致肝损伤——汞；职业性金属致肝损伤——钼；职业性金属致肝损伤——镍；职业性金属致肝损伤——铌；职业性金属致肝损伤——磷；职业性金属致肝损伤——硒；职业性金属致肝损伤——碲；职业性金属致肝损伤——铊；职业性金属致肝损伤——锡；植物毒素致肝损伤——白化霉素；植物毒素致肝损伤——苏铁蛋白酶；植物毒素致肝损伤——黄疸素；植物毒素致肝损伤——α-氨基-ε-脒基己酸(Indospicine)；植物毒素致肝损伤——氧化镧；植物毒素致肝损伤——恩盖酮(Ngaione)；植物毒素致肝损伤——肉豆蔻；植物毒素致肝损伤——吡咯烷嗪；植物毒素致肝损伤——黄樟素；植物毒素致肝损伤——鞣酸；精神药物致肝损伤；精神药物致肝损伤——苯并二氮

精神药物致肝损伤——丁苯酮；精神药物致肝损伤——单胺氧化酶抑制剂；精神药物致肝损伤——吩噻嗪类；精神药物致肝损伤——硫杂蒽类；精神药物致肝损伤——三环类抗抑郁药；麻醉剂致肝损伤；麻醉剂致肝损伤——氯仿；麻醉剂致肝损伤——环丙烷；麻醉剂致肝损伤——醚；麻醉剂致肝损伤——卤代烷；麻醉剂致肝损伤——甲氧氟烷(Methoxyflurane)；麻醉剂致肝损伤——一氧化二氮；抗生素致肝损伤；抗生素致肝损伤——头孢菌素；抗生素致肝损伤——氯霉素；抗生素致肝损伤——克林霉素；抗生素致肝损伤——依托红霉素；抗生素致肝损伤——琥乙红霉素；抗生素致肝损伤——新生霉素；抗生素致肝损伤——喹诺酮；抗生素致肝损伤——大观霉素；抗生素致肝损伤——砜类；抗生素致肝损伤——泰利霉素；抗生素致肝损伤——四环素；抗生素致肝损伤——硝基呋喃；抗生素致肝损伤——青霉素；抗生素致肝损伤——利福平；抗惊厥药致肝损伤；抗惊厥药致肝损伤——美芬妥英；抗惊厥药致肝损伤——苯巴比妥；抗惊厥药致肝损伤——苯妥英；抗惊厥药致肝损伤——丙戊酸；止泻药中毒；抗真菌药致肝损伤；抗真菌药致肝损伤——5-氟胞嘧啶；抗真菌药致肝损伤——两性霉素；抗真菌药致肝损伤——灰黄霉素；抗真菌药致肝损伤——酮康唑；抗真菌药致肝损伤——萨拉霉素；抗后生动物药(Antimetazoal agent)致肝损伤；抗后生动物药致肝损伤——阿莫地喹；抗后生动物药致肝损伤——羟胺硫蒽酮；抗原生动物药(Antiprotozoalagent)致肝损伤；抗原生动物药致肝损伤——8-羟基喹诺酮；抗原生动物药致肝损伤——卡巴胂；抗原生动物药致肝损伤——依米丁；抗原生动物药致肝损伤——米帕林(Mepacrine)；抗原生动物药致肝损伤——甲硝唑；抗原生动物药致肝损伤——噻苯达唑；抗结核药致肝损伤；抗结核药致肝损伤——环丝氨酸；抗结核药致肝损伤——乙硫磷酰胺；抗结核药致肝损伤——异烟肼；抗结核药致肝损伤——对氨基水杨酸；抗结核药致肝损伤——利福平；抗病毒药致肝损伤；抗病毒药致肝损伤——阿糖胞苷；抗病毒药致肝损伤——碘苷；抗病毒药致肝损伤——阿糖腺苷；抗病毒药致肝损伤——联苯基胺；霉菌毒素致肝损伤——黄曲霉素；霉菌毒素致肝损伤——环氯素；霉菌毒素致肝损伤——黄米毒素(Luteoskyrins)；霉菌毒素致肝损伤——赭曲霉毒素(Ochratoxin)；霉菌毒素致肝损伤——红霉毒素(Rubratoxin)；霉菌毒素致肝损伤——杂色曲霉毒素(Sterigmatocystin)；内分泌药致肝损伤；内分泌药致肝损伤——合成代谢C-17；内分泌药致肝损伤——抗甲状腺药物；内分泌药致肝损伤——糖皮质激素；内分泌药致肝损伤——口服避孕药；内分泌药致肝损伤——口服降糖药；内分泌药致肝损伤——类固醇；内分泌药致肝损伤——他莫昔芬；转移性肝癌；肝脾T细胞淋巴瘤；儿童原发性肝癌；肝血管肉瘤；特发性肝硬化；药物致肝病；肝静脉流出道梗阻；肝纤维化；脂肪性肝病；G型肝炎；慢性肝炎；肝细胞黄疸；肝硬化；术后黄疸；梗阻性黄疸；末期肝衰竭；安德森病；IV型糖原贮积症；III型糖原贮积症；I型糖原贮积症；IA型冯·吉尔克病(Von Gierke disease)；IB型冯·吉尔克病；冯·吉尔克病；Fanconi-Bickel综合征；0型糖原贮积症；母乳黄疸；恶性黄疸；慢性肝病如出血倾向；肝性脑病变如昏迷；肝脾肿大；I型糖原贮积症；胆汁淤积——淋巴水肿，综合征；Aagenaes综合征；偶发性肝炎；轻度黄疸；IXb型糖原贮积症；IXa1型糖原贮积症；IXc型糖原贮积症；糖原贮积症；6型糖原贮积症；1C型糖原贮积症；1D型糖原贮积症；肝毒性；身材矮小的颅骨肥厚型肝肿大型糖尿病；胆汁淤积症；肾性肝胰腺发育不良——丹迪-沃克囊肿；肝内胆汁淤积症；妊娠急性脂肪肝；肝淀粉样变性合并胆汁淤积；X型肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型)；胆汁酸合成缺陷；先天性胆汁酸合成缺陷1型；先天性胆汁酸合成缺陷2型；先天性胆汁酸合成缺陷3型；先天性胆汁酸合成缺陷4型；胆汁阻塞综合征；由于胆汁酸合成缺陷引起的特发性吸收不良；先天性胆汁酸合成缺陷2型；先天性胆汁酸合成缺陷4型；胆管缺如(Bile ducts paucity)，非综合征型；胆管缺如，非综合征型；肝移植排斥反应中的胆管缺如；糖尿病、肝脂肪变性、心肌病和白色素皮肤丘疹引起的脂肪萎缩；身材矮小、颅骨增生、肝肿大和糖尿病；糖尿病，新生儿——先天性甲状腺功能减退——先天性青光眼——肝纤维化——多囊肾；关节病——肾功能不全——胆汁淤积综合征；Addison-Gull综合征；雷耶综合征(Reye's Syndrome)；皮肤色素沉着过多，伴有多毛症(Hypertrichosis)、肝脾肿大、心脏异常、听力丧失和性腺功能减退；肝性脑病综合征；肝硬化心肌病；胆汁性黄疸-肾小管功能不全；先天性肝纤维化；肾单位肾痨——肝纤维化；多囊性肝病；肝内胆道闭锁，非综合征型；低血糖症伴随肝糖原合成酶缺乏；肝细胞癌(纤维板层变异)；肝内胆道闭锁，综合征型；肝内进行性家族性胆汁淤积症1型；肝内进行性家族性胆汁淤积症2型；肝内进行性家族性胆汁淤积症3型；良性肝内胆汁淤积1型；良性肝内胆汁淤积2型；肝内胆汁淤积；妊娠期胆汁淤积症；妊娠期肝内胆汁淤积症；胆汁淤积——色素性视网膜病变——腭裂；肝型丙酮酸激酶缺乏；肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症，婴儿肝心肌病型；华支睾吸虫病；肝内胆管癌；肝肾酪氨酸血症；眼皮肤酪氨酸血症；先天性肝卟啉病；卟啉病；肿瘤性迟发性卟啉病；小脑蚯部发育不良——智力发育不全——先天性共济失调——缺损——肝纤维化；肝结节性再生性增生；Bantu肺铁末沉着病；Megarbane-Jalkh综合征；肝囊性错构瘤；门静脉闭塞性病变；皮尔逊骨髓胰腺综合征；肝病——色素性视网膜炎——多发性神经病——癫痫；急性胆碱能自主神经功能障碍；急性肝功能衰竭；急性骨髓纤维化；急性骨髓炎；先天性非溶血性黄疸；家族性肝硬化；天冬氨酸转氨酶升高；肝肾综合征；先天性肝纤维化；新生儿肝炎；伴有免疫缺陷的肝静脉闭塞性疾病；肝静脉闭塞性疾病——免疫缺陷；Crigler-Najjar综合征，1型；Crigler-Najjar综合征，2型；Crigler-Najjar综合征；肝母细胞瘤；身材矮小——颅骨骨质增生——肝肿大；梅克尔综合征2型；梅克尔综合征；梅克尔综合征3型；梅克尔综合征，5型；肝内阻滞导致门脉高压；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；Dykes-Markes-Harper综合征；特殊面容(Unusual facies)、肝纤维化、肾囊肿和智力低下；Leigh综合征，Saguenay-Lac-St.Jean型；丹迪-沃克肾脏发育不良肝纤维化；杜宾-约翰逊综合征；α1-抗胰蛋白酶缺乏症；拜勒病；Mulibrey侏儒症综合征；Alagille综合征；Caroli病；MULIBREY侏儒症；NASH综合征；Saguenay-Lac Saint Jean——COX缺乏症；肝硬化样扑动颤动；Dyck综合征；Sarrouy病；Stauffer综合征；Stuart-Bras病；Zieve综合征；PFIC；Summerskill-Walshe-Tygstrup综合征；Hanot-MacMahon-Thannhauser综合征；Havlikova综合征；Mosse综合征；Hardikar综合征；Crawfurd综合征；Campomelia Cumming类型；肝导管发育不全(Hypoplasiahepatic ductular)；Bard-Pic综合征；Aguecheek病；Bearn-Kunkel综合征；青铜婴儿综合征；Castellani综合征；西南阿萨巴斯坎遗传病；Navajo神经肝病；雷诺综合征；视网膜肝内分泌综合征；唐熙柳综合征；COACH综合征；Daneman Davy Mancer综合征；发-肝-肠综合征(Tricho-hepato-enteric syndrome)；Thompson-Baraitser综合征；多灶性纤维硬化；Baber综合征；Ivemark II；Ballard综合征；Fitz-Hugh-Curtis综合征；Roter综合征；Urioste Martinez-Frias综合征和Budd-Chiari综合征。

在一个实施方案中，所述肝脏病况为高胆固醇、酒精性肝病(包括急性酒精性肝炎)、肝硬化、囊肿、原发性胆汁性肝硬化、脂肪性肝病(NAFLD)、纤维化、黄疸、原发性硬化性胆管炎(PSC)、血色素沉着症、原发性胆汁性肝硬化、α-1抗胰蛋白酶缺乏或药物致肝损伤(例如由抗微生物药、心血管药、中枢神经系统药、抗肿瘤药和镇痛药(对乙酰氨基酚)引起)。参见Am J Gastroenterol 2014；109:950–966；doi:10.1038/ajg.2014.131；于2014年6月17日在线刊登，并通过引用并入本申请。

在一个方面，肝损伤是通过标准肝功能测试和/或通过成像(CT、X射线、MRI等)确定的。肝功能测试包括胆红素、氨、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸转氨酶(ALT或SGPT)、天冬氨酸转氨酶(AST或SGOT)和碱性磷酸酶(ALP)。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

NAFLD及其更严重形式的NASH与多种疾病(肥胖、2型糖尿病、血脂异常和高血压)有关，以胰岛素抵抗为常见因素。这些病况聚集形成胰岛素抵抗或代谢综合征，具有心血管并发症的高风险。NASH本身及纯脂肪肝为抗胰岛素状态，不仅发生在有额外代谢病症的受试者中，还发生在清瘦的受试者中。

由于NASH的组织病理学与酒精性脂肪性肝炎(ASH)相似，这两种病况具有共同的致病性。免疫机制在ASH的发病机制中起着关键作用。对患者和实验动物的研究充分证明了这一点。在患有重度ASH和NASH的住院患者中，几种促炎性细胞因子(包括TNF-α)的血清水平显著升高。细胞因子水平与肝病的严重程度密切相关。

虽然人们普遍认为，肥胖患者的TNF-α表达增加，但导致肥胖患者长期过度产生TNF-α的机制仍不清楚。然而，由此产生的慢性炎症状态与经常伴随肥胖的代谢综合征的发病机制相关。肥胖相关NASH的免疫发病机制在ob/ob小鼠模型中得到了广泛的研究。该研究清楚地表明，ob/ob肝脏中的细胞因子产生细胞是Th1极化的。此类微环境有利于炎症信号的持续存在。抑制TNF-α显著降低了两种激酶的肝活性，从而支持了过量TNF-α活性导致在瘦素缺乏的小鼠中的肝胰岛素抵抗的说法。已注意到，在许多实验动物和人类中，肝胰岛素抵抗与NASH有很强的正相关。

如果验血显示肝酶水平高，则最初怀疑为NAFLD和NASH。通常使用超声确认NAFLD的诊断。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了预防、控制或减少肝损伤，所述NASH或NAFLD患者可经口服本申请化合物。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，所述患者为发生肝硬化的NASH或NAFLD患者。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，所述NASH或NAFLD患者超重或肥胖，患有糖尿病、高胆固醇或高甘油三酯。

高胆固醇

高血胆固醇水平会增加罹患心脏病发作和中风的风险。

在一个方面，所述患者为血液胆固醇水平升高的患者。

在一个方面，升高的胆固醇水平是指超过200mg/dl、超过220mg/dl或超过240mg/dl的总血胆固醇水平。

酒精性肝病(ALD)

酒精性肝病发生在酗酒多年后。酒精会引起肝脏发炎。ALD有三个阶段：1)酒精性脂肪肝病；2)酒精性肝炎；3)肝硬化。

酒精性肝炎(与传染性肝炎无关)是ALD的第二个更严重的阶段。长期滥用酒精会发生ALD，并导致肝脏组织发炎。

如若停止饮酒，酒精性脂肪性肝病或酒精性肝炎造成的损害通常可以逆转。

肝硬化为酒精性肝病的最后阶段，它发生在肝脏明显瘢痕的时候。肝硬化通常是不可逆的，但停止饮酒可以防止进一步的损害，并显著增加预期寿命。

在一个方面，所述ALD通过验血、肝活检或图像(超声扫描、计算机断层扫描(CT)扫描)诊断。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了预防、控制或减少肝损伤，可以用本申请化合物治疗所述ALD患者。

肝硬化

肝硬化是多种肝脏疾病和病况(例如肝炎和慢性酒精滥用)引起的肝脏瘢痕。

在一个方面，所述ALD通过验血、肝活检或图像(超声扫描、计算机断层扫描(CT))诊断。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了预防、控制或减少肝损伤，可以用本申请化合物治疗所述肝硬化患者。

囊肿

囊肿是含有流体的薄壁结构。大多数囊肿是单个的，尽管有些患者可能有数个。与肝囊肿相关的症状包括上腹部胀满、不适或疼痛。

所述囊肿通常通过超声(US)或计算机断层扫描(CT扫描)发现。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了预防、控制或减少囊肿和/或与肝囊肿相关的症状，可以用本申请化合物治疗所述囊肿患者。

纤维化

肝纤维化表示肝脏对损伤响应的瘢痕形成过程。

肝纤维化通常通过活检发现。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了预防、减少或控制肝纤维化或与肝纤维化相关/由肝纤维化引起的炎症，可以用本申请化合物治疗所述肝纤维化患者。

肝内或肝后黄疸

黄疸有三种类型，这取决于什么引起了胆红素从身体正常排出的障碍。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，所述黄疸患者是罹患以下疾病的患者：

肝内黄疸(又称肝细胞性黄疸)——肝内发生所述障碍。这可能是由吉尔伯特综合征、肝硬化或其它肝脏损伤等病况引起的。

肝后黄疸(也称为阻塞性黄疸)——此类障碍阻止胆汁(及其内部的胆红素)排出胆囊并进入消化系统。这可能是由胆结石或肿瘤等病况引起的。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了控制、减少或预防肝损伤，可以用本申请化合物治疗所述肝内或肝后黄疸患者。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，所述黄疸患者罹患肝内黄疸。

原发性硬化性胆管炎(PSC)

PSC为一种胆管疾病。原发性硬化性胆管炎中所述的术语“胆管炎”是指胆管的炎症，而所述术语“硬化性”描述了由慢性炎症引起的胆管硬化和瘢痕。

原发性硬化性胆管炎是一种渐进性疾病，可导致肝损伤并最终导致肝衰竭。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了减少、控制或预防肝损伤，可以用本申请化合物治疗所述PSC患者。

血色素沉着症

血色素沉着症是一种遗传性病况，其特征为铁吸收过度。多余的铁储存在器官中，特别是肝脏、心脏和胰腺中。该过量的铁会毒害这些器官，导致危及生命的病况，如癌症、心律失常和肝硬化。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了控制、预防或减少肝损伤，可以用本申请化合物治疗所述血色素沉着症患者。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症

α-1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏的遗传缺陷改变了α-1抗胰蛋白酶分子的结构，并阻止其从肝细胞释放。因此，α-1抗胰蛋白酶的血清水平降低，导致肺泡浓度低，其中α-1抗胰蛋白酶分子通常起到对抗蛋白酶的保护作用。肺泡中产生的蛋白酶过多破坏肺泡壁并引起肺气肿。肝细胞中过量α-1抗胰蛋白酶的累积也可能导致这些细胞的破坏，并最终导致临床肝病。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了预防、控制或减少肝损伤，所述AAT患者可以口服本申请化合物进行治疗。

原发性胆汁性肝硬化(PBC)

PBC是一种缓慢的慢性肝病，它可导致肝脏胆管的渐进性破坏。身体攻击肝内胆管内衬的细胞，就如同它们对于身体本身是外来的一样。此类损害会导致胆汁酸排出不良，胆汁酸向外泄漏并损害正常肝细胞。这会引起炎症和瘢痕，多年后可变为大范围的炎症和瘢痕。此类大范围的损伤和瘢痕通常称为肝硬化。

PBC通常通过验血诊断。AMA(抗线粒体抗体)的存在表明有PBC。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了预防、控制或减少肝损伤，可以用本申请化合物治疗所述PBC患者。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，所述PBC患者的AMA检测呈阳性。

脓毒症

脓毒症是一种潜在的危及生命的感染并发症。当内毒素(如LPS)释放到血液中并引发全身炎症响应时，就会发生脓毒症。此类炎症会引发一连串的变化，破坏多个器官系统并导致它们衰竭。如果脓毒症发展到脓毒性休克，血压急剧下降，就可能导致死亡。

在一个方面，本申请化合物可用于治疗脓毒症。

在一个方面，在本申请所述的用途和方法中，为了预防、控制或减少与脓毒性休克相关的风险，可以用本申请化合物治疗所述脓毒症患者。

制剂

本申请使用的术语“有效量”意指将引起例如由研究人员或临床医师寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学响应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”意指与未接受该量的相应受试者相比，引起对疾病、病症或副作用的治疗、治愈、预防或改善，或使疾病或病症进展率降低的任何量。该术语还包括在其范围内有效增强正常生理功能的量。

本申请使用的术语“治疗(treatment或treat或treating)”是指本申请所述的逆转、减轻、延迟或抑制疾病或病症的进展或该疾病或病症的一个或多个症状的进展。在一些实施方案中，可以在出现一个或多个症状后给予治疗。在其它实施方案中，可以在没有症状的情况下给予治疗。例如，可在症状发作前对易感个体给予治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传因素或其它易感性因素)。也可以在症状消失后继续治疗，例如为了防止或延迟其复发。

本申请使用的术语“患者或受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。受试者优选为人类。当受试者为人类时，该受试者可能为患者或健康人类。

在一些实施方案中，治疗有效量的本申请限定的化合物或其药学上可接受的盐可单独或与药学上可接受的载体混合给予患者。

术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指无毒载体、赋形剂或媒介物，其不会破坏与其配制的化合物的药理活性。可用于本申请的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧基丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

“药学上可接受的衍生物”意指任何本说明书的化合物的无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，在给予受试者后，能够直接或间接地提供本说明书的化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余部分(residue)。

本申请所述的组合物可以通过口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经植入的贮存器进行给药。本申请使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。

口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，该液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。除惰性稀释剂外，所述口服组合物还可包括诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。

可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂，配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。该无菌可注射制剂也可为无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂，例如，作为1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格溶液,U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，例如油酸等脂肪酸也用于制备注射剂。

例如，可注射制剂可通过截留细菌的过滤器过滤消毒，或通过以无菌固体组合物的形式掺入杀菌剂中进行消毒，该组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。

为了延长所提供化合物的效果，通常需要减缓从皮下或肌肉注射中吸收该化合物的速度。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。然后，该化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶型。或者，通过将该化合物溶解或悬浮于油状媒介物中来实现对肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射贮库形式是通过在可生物降解的聚合物(如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成该化合物的微胶囊基质而制成的。取决于化合物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。

其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。贮库注射制剂也可以通过将该化合物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可通过将本申请化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，这些赋形剂或载体在室温为固体，但在体温为液体，因此它们在直肠或阴道腔内融化并释放该活性化合物。

口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此类固体剂型中，将该活性化合物混合和至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；b)粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)；c)保湿剂(例如甘油)；d)崩解剂(例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)；e)溶液缓凝剂(例如石蜡)；f)吸收促进剂(例如季铵化合物)；g)润湿剂(例如单硬脂酸十六醇酯和单硬脂酸甘油酯)；h)吸附剂(例如高岭土和膨润土)；以及i)润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物)。对于胶囊、片剂和丸剂，该剂型也可包含缓冲剂。

类似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙烯二醇等。片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如肠溶衣及其它在药物配制领域中熟知的包衣。它们可任选地含有遮光剂并且也可为组合物，该组合物仅在或优先在肠道的某一部分(任选地以延迟的方式)释放该活性成分。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇等。

所提供的化合物也可为具有一种或多种如上文所述的赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如肠溶衣、控释包衣及其它在药物配制领域熟知的包衣。在此类固体剂型中，该活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如常规实践，此类剂型也可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂及其它压片助剂(如硬脂酸镁和微晶纤维素)。对于胶囊、片剂和丸剂，该剂型也可包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂并且也可为组合物，该组合物仅在或优先在肠道的某一部分(任选地以延迟的方式)释放该活性成分。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

本申请化合物的局部给药或透皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、乳液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。该活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳液和滴眼液也涵盖在本申请的范围内。此外，本申请还涵盖透皮贴剂的用途，该贴剂具有向身体受控递送化合物的额外优点。此类剂型可以通过在适当的介质中溶解或分散该化合物来制备。吸收增强剂也可以用来增加该化合物跨皮肤的流动。速率可以通过提供速率控制膜或通过将该化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。

本申请提供的药学上可接受的组合物也可通过鼻气雾剂或吸入给药。此类组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，且该组合物可使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水的溶液。

本申请提供的药学上可接受的组合物可被配制用于口服给药。此类制剂可与或不与食品一同给药。在一些实施方案中，本申请的药学上可接受的组合物不与食品一同给药。在其它实施方案中，本申请的药学上可接受的组合物与食品一同给药。

所提供的化合物可与载体物质组合以形成单一剂型的组合物，该化合物的量将取决于待治疗患者和具体给药模式而变化。所提供的组合物可以配制成抑制剂的0.01-100mg/kg体重/天的剂量，该剂量向接收这些组合物的患者给药。

还应理解的是，任何具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断以及所治疗的具体疾病的严重程度。在该组合物中所提供化合物的量也将取决于该组合物中的具体化合物。

本申请所述的化合物或组合物可使用有效治疗或减轻本申请所述病症或疾病严重程度的任何量和任何给药途径进行给药。所需的确切量因受试者而异，取决于受试者的种类、年龄、一般状况、感染的严重程度、具体药剂及其给药模式等。所提供的化合物优选以单位剂型配制，以便于给药及剂量均匀。本申请使用的表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散的单位。然而，应理解的是，本申请的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者或有机体的特定有效剂量水平将取决于各种因素，这些因素包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。

取决于所治疗感染的严重程度，本申请的组合物可以通过口服、经直肠、肠胃外、脑池内(intracisternally)、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、作为口或鼻喷雾剂等形式对人类或其它动物进行给药。在某些实施方案中，所提供的化合物可经口或肠胃外进行给药，其剂量水平为相对于受试者约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天，优选地为约1mg/kg/天至约25mg/kg/天，每天一次或多次，以获得期望的治疗效果。

组合

取决于待治疗的具体病况或疾病，通常用于治疗该病况的其它治疗剂也可存在于本申请的组合物中，或作为剂量方案的一部分单独给药。本申请使用的通常用于治疗具体疾病或病况的其它治疗剂已知为“适合所治疗的疾病或病况”。

在一些实施方案中，本申请所述的一种或多种化合物的组合物可以与其它治疗剂组合。

然而，应理解的是，本申请的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者的特定抑制性剂量将取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径、所用特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或与其同时使用的药物；以及医学领域公知的类似因素。

以单次或分次剂量给予受试者的本申请化合物的每日总剂量可为以下按体重计的量，例如，0.01至50mg/kg，或更常为0.1至25mg/kg。单剂量组合物可含有该量或其约数以构成每日剂量。在一个实施方案中，本申请的治疗方案包括以单次或多次剂量向需要此类治疗的患者给药，每天给药量为约10mg至约1000mg的本申请化合物。

本申请使用的术语“组合”、“组合的”及相关术语是指根据本说明书同时或依序给药治疗剂。例如，所提供的化合物可与另一治疗剂以分开的单位剂型或以单一的单位剂型一起同时给药或依序给药。因此，本申请的一个实施方案提供了一种单一的单位剂型，其包含所提供的化合物、其它治疗剂和用于本申请方法的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

所提供化合物和其它治疗剂(在包含上文所述其它治疗剂的组合物中)可与载体物质组合以产生单一剂型，它们的量将取决于所治疗的宿主和具体给药模式而变化。优选地，应配制所提供的化合物，使得所提供的化合物可以0.01-100mg/kg体重/天的剂量给药。

在包含其它治疗剂的那些组合物中，该其它治疗剂和所提供的化合物可以协同作用。因此，此类组合物中其它治疗剂的量将小于仅使用该治疗剂的单一疗法所需的量。在此类组合物中，可给药0.01-1000g/kg体重/天的剂量的其它治疗剂。

本申请组合物中存在的其它治疗剂的量，将不超过通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中的给药的量。优选地，本申请组合物中其它治疗剂的量将在通常存在于包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％的范围内。

所提供的化合物或其药物组合物也可掺入用于涂覆可植入医疗设备的组合物，例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。例如，使用血管支架来克服再狭窄(损伤后血管壁的再次缩窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有形成血栓或血小板活化的风险。可通过用包含所提供化合物的药学上可接受的组合物预涂覆设备来预防或减轻这些不期望的结果。涂覆有本申请化合物的可植入设备为本申请的另一个实施方案。

在另一个方面，本申请提供合成本申请任一式的化合物的方法。另一个实施方案为制备本申请任一式的化合物的方法，其使用本申请所述的任一反应或多种反应的组合。该方法可包括使用一种或多种本申请所述的中间体或化学试剂。

在本申请对变量的任何定义中，化学基团列表的叙述包括该变量作为任何单个基团或所列基团的组合的定义。本申请对变量的实施方案的叙述包括作为任何单个实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的实施方案。本申请对实施方案的叙述包括作为任何单个实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的实施方案。

定义

本申请使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。在说明书和/或权利要求书中使用了术语“包括”、“含有”、“具有”、“带有”、“伴有”或其变化形式的范围内，此类术语旨在以类似术语“包含”的方式包括在内。

术语“约”或“大约”意指在由本领域技术人员确定的具体值的可接受误差范围内，这部分取决于如何测量或确定该值，即测量体系的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可指在一个或多个标准偏差内。或者，“约”可指给定值的至多20％、优选至多10％、更优选至多5％且更优选至多1％的范围。或者，特别是关于生物体系或过程，该术语可指在一个值的一个数量级内，优选地在一个值的5倍内，且更优选地在一个值的2倍内。如果说明书和权利要求书中描述了具体值，除非另有说明，否则应假定术语“约”意在具体值的可接受误差范围内。

特定的官能团和化学术语的定义在下文有更详细的描述。就本申请的目的而言，化学元素根据元素周期表(CAS版本，Handbook of Chemistry andPhysics，75^th，Ed.，封面内页)进行标识，以及特定的官能团通常如该文所述进行限定。此外，有机化学的基本原理以及特定的官能部分和反应活性在Organic Chemistry，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito，1999；Smith and March March's Advanced Organic Chemistry，5^th，Edition，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；Carruthers，SomeModern Methods of Organic Synthesis，3^rd Edition，Cambridge UniversityPress，Cambridge，1987中描述。

除非另有说明，否则本申请所描述的结构也意在包括该结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)异构体)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本申请化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物在本申请的范围内。除非另有说明，否则化合物的所有互变异构形式均在本申请的范围内。此外，除非另有说明，否则本申请所描述的结构也意在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有本申请结构的化合物，包括用氘或氚替换氢，或用13C-或14C-富集的碳替换碳，均在本申请的范围内。根据本申请，此列化合物可用作例如分析工具，用作生物测定中的探针或用作治疗剂。

如果优选特定对映异构体，则在一些实施方案中，可以提供基本上不含其相应的对映异构体，并且也可以称为“光学富集的”。本申请使用的“光学富集的”意指所述化合物由显著更大比例的一种对映异构体组成。在某些实施方案中，所述化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施方案中，所述化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的生成和结晶或通过不对称合成制备。例如，参见Jacques et al.，Enantiomers，Racematesand Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，et al.，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。

合成的化合物可从反应混合物中分离，并通过柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法进一步提纯。用于合成本申请所述化合物的合成化学转化和基团保护方法(保护和脱保护)包括，例如，如下所述R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1995)，及其后续版本。

单独或作为前缀使用的术语“C_m-n”或“C_m-n基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。

术语“烷基”表示直链的、支链的或环状的烃部分。术语“烯基”和“炔基”表示直链的、支链的或环状的烃部分，其在链中具有一个或多个双键或三键。烷基、烯基和炔基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、新己基、烯丙基、乙烯基(vinyl)、乙炔基、乙烯基(ethylenyl)、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、己三烯基、庚烯基、庚二烯基、庚三烯基、辛烯基、辛二烯基、辛三烯基、辛四烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己烯基、环己二烯基和环己基。

如有说明，所述“烷基”、“烯基”和“炔基”可被任选取代，例如在卤代烷基中，其中一个或多个氢原子被卤素替换，例如卤代烷。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯乙基、二氯乙基、氯乙基、氯氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟乙基。除卤素外，如有说明，该烷基、烯基或炔基也可经以下基团任选取代，例如氧代、-NR_dR_e、-CONR_dR_e、＝NO-R_e、-NR_dCOR_e、羧基、-C(＝NR_d)NR_eR_f、叠氮基、氰基、C_1-6烷基氧基、C_2-6烯基氧基、C_2-6炔基氧基、-N(R_d)C(＝NR_e)-NR_fR_g、羟基、硝基、亚硝基、-N(R_h)CONR_iR_j、-S(O)_0-2R_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-SO₂NR_aR_b、-NR_aSO₂R_b、-NR_aSO₂NR_bR_c、-CR_aN＝OR_a和/或-NR_aCOOR_b，其中R_a-R_j各自独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基。该“烷基”、“烯基”和“炔基”也可经-OCONR_eR_f任选取代。该“烷基”、“烯基”和“炔基”也可经-OCONR_eR_f任选取代。该“烷基”、“烯基”和“炔基”也可经-C(＝S)NR_dR_e任选取代。

本申请使用的“烷基磺酸酯”包含连接磺酸酯基的烷基、烯基或炔基部分：烷基-S(O)₂O-、烯基-S(O)₂O-或炔基-S(O)₂O-。如有说明，该烷基、烯基或炔基可被取代。

术语"芳基"表示含有至少一个苯型的环的碳环部分(即可为单环的或多环的)，以及如有说明，其可被一个或多个取代基任选取代。实例包括但不限于苯基、甲苯基、二甲基苯基、氨基苯基、苯胺基、萘基、蒽基、菲基或联苯基。该芳基基团可被以下基团任选取代，例如卤素、NR_dR_e、-CONR_dR_e、-NR_dCOR_e、羧基、-C(＝NR_d)NR_eR_f、叠氮基、氰基、-N(R_d)C(＝NR_e)NR_fR_g、羟基、硝基、亚硝基、-N(R_h)CONR_iR_j、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基氧基、C_2-6烯基氧基、C_2-6炔基氧基、-S(O)_0-2R_a、任选取代的5-12元杂芳基、任选取代的6-18元杂芳烷基、任选取代的3-12元杂环基团、任选取代的4-18元杂环-烷基、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-SO₂NR_aR_b、-NR_aSO₂R_b、-NR_aSO₂NR_bR_c、-CR_aN＝OR_b和/或-NR_aCOOR_b，其中R_a-R_j各自独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基，该芳基基团也可被-OCONR_eR_f任选取代。该芳基基团也可被-C(＝S)NR_dR_e任选取代。

本申请使用的“芳基磺酸酯”包含连接到磺酸酯基团的芳基部分：(芳基-S(O)₂O-)。如有说明，该芳基可被取代。

术语"杂环"表示任选取代的、非芳族的、饱和的或部分饱和的环状部分，其中该环状部分被至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子间断。杂环可为单环的或多环的环。例如，3-12元杂环为任选取代的、非芳族的、饱和的或部分饱和的环状部分，其具有3-12个环原子，其中至少一个环原子为选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子。实例包括但不限于氮杂环丁烷基、二氧杂环戊基、吗啉基、吗啉代、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、环戊并吡唑基、环戊并噁嗪基、环戊并呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基二氧化物、噻唑啉基、噁唑啉基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙基、氮杂

基、二氧氮杂

基、二氮杂

基、氧杂环丙烷基(oxyranyl)、噁嗪基、吡咯烷基、噻喃基、硫杂环戊烷基(thiolane)、吡唑烷-1-基、二噁烷基和咪唑烷基。如有说明，该杂环基团可被以下基团任选取代，例如卤素、氧代、-NR_dR_e、CONR_dR_e、＝NO-R_e、-NR_dCOR_e、羧基、-C(＝NR_d)NR_eR_f、叠氮基、氰基、-N(R_d)C(＝NR_e)NR_fR_g、羟基、硝基、亚硝基、-N(R_h)CONR_aR_b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_7-12芳烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基氧基、C_2-6烯基氧基、C_2-6炔基氧基、-S(O)_0-2R_a、C_6-10芳基、C_7-10芳基氧基、C_7-10芳基烷基、C_6-10芳基-C_1-10烷基氧基、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-SO₂NR_a、-NR_aSO₂R_b、-NR_aSO₂NR_bR_c、-CR_aN＝OR_b和/或-NR_aCOOR_b，其中R_a-R_j各自独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基。该杂环基团也可被-OCONR_eR_f任选取代。该杂环基团也可被-C(＝S)NR_dR_e任选取代。

术语"杂环-烷基"表示任选取代的杂环基团，其通过烷基、烯基或炔基基团连接到相邻的原子。应理解的是，在5-18元杂环-烷基部分中，术语"5-18元"表示该杂环部分中存在的环原子和烷基、烯基或炔基部分中存在的碳原子的总数。如有说明，该杂环-烷基基团可被以下基团任选取代，例如卤素、氧代、-NR_dR_e、-CONR_dR_e、-C(＝S)NR_dR_e、-NR_dCOR_e、羧基、-C(＝NR_d)NR_eR_f、叠氮基、氰基、-N(R_d)C(＝NR_e)NR_fR_g、羟基、硝基、亚硝基、-N(R_h)CONR_aR_b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基氧基、C_2-6烯基氧基、C_2-6炔基氧基、-S(O)_0-2R_a、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_7-10芳基烷基、C_6-10芳基-C_1-10烷基氧基、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、＝NO-R_e、-SO₂NR_aR_b、-NR_aSO₂R_b、-NR_aSO₂NR_bR_c、-CR_aN＝OR_b和/或-NR_aCOOR_b，其中R_a-R_j各自独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基。该杂环-烷基基团也可被-OCONR_eR_f任选取代。该杂环-烷基也可被-C(＝S)NR_dR_e任选取代。

术语“杂芳基”表示任选取代的芳族环状部分其中该环状部分由至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子间断。杂芳基可为单环的或多环的环。例如，5-12元杂芳基为任选取代的、芳族环状部分，其具有5-12个环原子，其中至少一个环原子为选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子。实例包括但不限于——二噻二嗪基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、二噁唑基团、噁三唑基团、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻三唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、呋喃并异噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑并嘧啶基、噻唑并噻嗪基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并氧杂硫杂环戊基、苯并二氧杂环戊二烯基、苯并二硫杂环戊基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基和吡啶并嘧啶基。如有说明，该杂芳基基团可被以下基团任选取代，例如，卤素、-NR_dR_e、-CONR_dR_e、-NR_dCOR_e、羧基、-C(＝NR_d)NR_eR_f、叠氮基、氰基、-N(R_d)C(＝NR_e)NR_fR_g、羟基、硝基、亚硝基、-N(R_h)CONR_iR_j、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基氧基、C_2-6烯基氧基、C_2-6炔基氧基、-S(O)_0-2R_a、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_7-10芳基烷基、C_6-10芳基-C_1-10烷基氧基、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-SO₂NR_aR_b、-NR_aSO₂R_b、N-R_aSO₂NR_bR_c、-CR_aN＝OR_b和/或–NR_aCOOR_b，其中R_a-R_j各自独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基。该杂芳基基团也可被-OCONR_eR_f任选取代。该杂芳基也可被-C(＝S)NR_dR_e任选取代。

术语"杂芳烷基"表示任选取代的杂芳基，其通过烷基、烯基或炔基基团连接到相邻的原子。

术语“烷基氧基”、“烯基氧基”和“炔基氧基”分别表示通过氧原子共价连接到相邻原子的烷基、烯基或炔基部分。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基、己基氧基、异己基氧基、三氟甲氧基和新己基氧基。术语“芳基氧基”表示经氧取代的芳基部分，其中与其取代的分子的连接点在氧上。

单独使用或作为后缀或前缀的术语“卤代烷基”是指被1至3个卤素原子或氟(至多全氟化水平)取代的C₁-C₆烷基。此类基团的实例包括三氟甲基、四氟乙基、1,2-二氯丙基、5-溴戊基、6-碘己基。

单独使用或作为后缀或前缀的术语“杂环基团”、“杂环部分”、“杂环的”或“杂环”是指通过从杂环中移去一个或多个氢而从杂环衍生的基团。

单独使用或作为后缀或前缀的术语“杂环基”是指通过从杂环中移去一个氢而从杂环衍生的单价基团。

术语“5元”、“6元”和“7元”是指具有含有5、6或7个环原子的环的基团。

除了本申请所述的多环杂环外，杂环还包括多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合包括两个环共用的多于一个键和两个环共用的多于两个的原子。

术语“胺”或“氨基”是指-NH₂。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

用作基团的前缀的术语“卤代”意指该基团上的一个或多个氢被一个或多个卤素替换。

术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的环上可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、ΝΗ(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。

本申请使用的“直接键”或“共价键”是指单键、双键或三键。在某些实施方案中，“直接键”或“共价键”是指单键。

式(I)的化合物包括其药学上可接受的盐、酯和前药。

术语"药学上可接受的盐"是指那些通过本申请的方法形成的化合物的盐，其在合理的医学判断范围内，适于与人类和低等动物的组织接触，而不产生过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且其与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐为本领域所熟知。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。该盐可在本申请化合物的最终分离和提纯过程中原位制备，或通过使游离碱官能团与适合的有机酸反应来单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，无毒的酸加成盐，或与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的氨基的盐，或通过使用其它本领域使用的其它方法(例如离子交换)制备。其它药学上可接受的盐包括但不限于，己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸酯、草酸盐、棕榈酸盐，双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐或镁盐等。其它药学上可接受的盐包括，如果适用，使用例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸盐与芳基磺酸盐等抗衡离子形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。

本申请使用的术语“药学上可接受的酯”是指通过本申请的方法形成的化合物的酯，其在体内水解并包括那些在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。适合的酯基包括例如那些衍生自药学上可接受的脂族羧酸(特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子)的酯。具体酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

本申请使用的术语“药学上可接受的前药”是指通过本申请的方法形成的化合物的那些前药，其在合理的医学判断的范围内，适于与人和低等动物的组织接触，而不具有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的收益/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效，以及在可能的情况下，其也为本申请化合物的两性离子形式。本申请使用的“前药”意指通过代谢或化学手段(例如通过水解)在体内可转化的化合物，其可转化为由本申请的式描述的任何化合物。各种形式的前药是本领域已知的，例如，如下所述Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，et al.(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.，(ed)."Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development"，Chapter 5，113-191(1991)；Bundgaard，et al.，Journal of Drug Deliver Reviews，8:1-38(1992)；Bundgaard，J.ofPharmaceutical Sciences，77:285et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)；和BernardTesta&Joachim Mayer，"Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry， BiochemistryAnd Enzymology"，John Wiley and Sons，Ltd.(2002)。

附图说明

图1表示GalN/LPS诱导肝损伤后6小时的ALT水平。

图2表示GalN/LPS诱导肝损伤后8和23小时的存活率。

图3表示肝损伤6小时后的ALT活性(研究b)。

图4表示肝损伤6小时后的ALT活性(研究c)。

图5表示第7天的累积疾病指数。

实施例

如本申请中所用，下列缩写可具有如下含义：

缩写 术语

AcOH 乙酸

Approx. 大约

Aq. 水性的

CHCl₃ 氯仿

Cs₂CO₃ 碳酸铯

d 天

DCM 二氯甲烷

DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌

DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯

DMAP 二甲基氨基吡啶

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

EtOAc 乙酸乙酯

h 小时

HATU (二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶

-3-基氧基)甲脒六氟磷酸盐

HCl 盐酸

KOtBu 叔丁醇钾

LC-MS 液相色谱-质谱

min 分钟

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MgSO₄ 硫酸镁

MsCl 甲磺酰氯

N₂ 氮气

NaBH₄ 硼氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NMR 核磁共振

Pd(OAc)₂ 乙酸钯

PPh₃ 三苯基膦

Prep 制备型

pTSA 对甲苯磺酸

rt 室温

SFC 超临界流体色谱

TEA 三乙胺

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

TLC 薄层色谱

通用方案(General)：

所有温度按摄氏度(℃)计且未经校正。

实施例1：三己脒甲酸盐(化合物#1)的合成

步骤1：

向11.9g(100mM)的氰基苯酚和碳酸钾(20.7g，150mM)中添加CH₃CN(200mL)和1,6-二溴己烷(76mL，500mM)，并将该混合物回流经过周末。将该混合物冷却至室温，滤出固体，用EtOAc洗涤，蒸发溶剂，残余物用Combiflash提纯，得到23.95g的A。

步骤2：

向三酚(1.05g，8.3mM)中添加DMF(30mL)、碳酸铯(13.6g，41.6mM)和溴化物A(11.7g，41.6mM)。在65℃加热该混合物过夜。在冷却至室温后，用水稀释该混合物，用EtOAc(2x)萃取，用水(3x)、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发溶剂，在Combiflash上提纯后得到化合物B(4.1g)。

步骤3：

将三氰基化合物B(271mg，0.37mM)、盐酸羟胺(155mg，2.23mM)和三乙胺(0.31mL，2.23mM)在乙醇(15mL)中的混合物回流过夜。蒸发溶剂，在Combiflash上提纯后得到288mg的C。

步骤4：

用Ac₂O(0.14mL，1.38mM)处理AcOH(5mL)中的C(288mg，0.34mM)，搅拌该混合物15分钟，然后用甲醇(5mL)稀释并用Pd 10％/C(100mg)在H₂氛围(气球)下过夜处理。向该混合物鼓入氮气，随后在Celite上用甲醇过滤，蒸发溶剂。使用反相制备型HPLC(C₁₈柱25％CH₃CN/水(0.15HCOOH))提纯残余物，蒸发溶剂。将残余物冻干过夜，得到50mg实施例1的标题化合物，其为甲酸盐。

实施例2：三己脒羟乙磺酸盐(化合物#2)的合成

如实施例1中一般所述制备化合物#2。如下所示修改合成以提供适当比例的羟乙磺酸盐：

实施例3：三辛脒羟乙磺酸盐(化合物#3)的合成

步骤1：

向7.2g(60.8mM)的氰基苯酚和碳酸钾(12.6g，91.2mM)中添加CH₃CN(61mL)和1,8-二溴辛烷(56mL，304mM)并将该混合物回流经过周末。将该混合物冷却至室温，滤出固体，用EtOAc洗涤，蒸发溶剂，残余物用Combiflash提纯，得到15g的A。

步骤2：

向三酚(894mg，7.1mM)中添加DMF(30mL)、碳酸铯(11.5g，35.4mM)和溴化物A(11g，35.4mM)。将该混合物加热至65℃并过夜。在冷却至室温后，将该混合物用水稀释，用EtOAc(2x)萃取，用水(4x)、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发溶剂，在Combiflash上提纯后得到化合物B(1.32g纯的和2.8g不纯的)。

步骤3：

在冰水浴中，向乙醇(6mL)和二氯甲烷(8mL)中三氰基化物(1g，1.23mM)添加乙酰氯(4.6mL)。在室温，封住该混合物并搅拌经过周末。将该混合物用CH₂Cl₂稀释、用饱和的NaHCO₃(2x)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发，在Combiflash上提纯后得到962mg产物。

步骤4：

向在乙醇(2mL)中的93.5mg(0.09mM)原料和7N NH₃/甲醇(4mL)中添加羟乙磺酸铵(38.7mg，0.27mM)，在65℃加热混合物，冷却至室温，蒸发溶剂并与水共蒸发(2x)，残余物冻干过夜，得到96mg实施例3的标题化合物。

实施例4：三丙脒甲酸盐(化合物4)的合成

步骤1：

向11.9g(100mM)氰基苯酚和碳酸钾(20.7g，150mM)中添加CH₃CN(200mL)和1,3-二溴丙烷(50.7mL，500mM)，并将该混合物回流过夜。将该混合物冷却至室温，滤出固体，蒸发溶剂，用乙醚稀释，再次过滤，蒸发溶剂，在Combiflash上提纯残余物得到A。

步骤2：

向三酚(1.05g，8.3mM)中添加DMF(30mL)、碳酸铯(13.6g，41.6mM)和溴化物A(10g，41.6mM)。在65℃加热该混合物过夜。在冷却至室温后，用水稀释该混合物，用EtOAc(2x)萃取，用水(3x)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发溶剂，在Combiflash上提纯后得到化合物B。

步骤3：

三氰基化物B(430mg，0.71mM)、盐酸羟胺(297mg，4.27mM)和三乙胺(0.59mL，4.27mM)在乙醇(20mL)中的混合物回流过夜。冷却后，产物固化并过滤，用乙醇洗涤，风干，得到340mg的C。

步骤4：

用Ac₂O(0.21mL，2.18mM)处理AcOH(7mL)中的C(340mg，0.48mM)，将该混合物搅拌15分钟，然后用甲醇(5mL)稀释并用Pd 10％/C(100mg)在H₂气氛(气球)下处理过夜。向该混合物鼓入氮气，然后在Celite上用甲醇过滤，蒸发溶剂。使用反相制备型HPLC(C₁₈柱25％CH₃CN/水(0.15HCOOH))提纯残余物，蒸发溶剂，将残余物冻干过夜，得到122mg实施例4的标题化合物，其为甲酸盐。

实施例5：甲酸三胺酯(链平均M_n1000)(化合物5)的合成

步骤1：

在冰/水浴中，向甘油乙氧基化物(10g，10mM)在CH₂Cl₂(50mL)，THF(50mL)和三乙胺(5.4mL，39mM)中的溶液中缓慢添加甲磺酰氯(2.6mL，33mM)，将该混合物在室温搅拌过夜。用水稀释该混合物，分离有机相，用CH₂Cl₂再次萃取水相，合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发溶剂。得到14.32g的A。

步骤2：

将来自A的粗产物(10mM)溶解在DMF(50mL)中，添加碳酸铯(19.5g，60mM)和4-氰基苯酚(5.96g，50mM)并将该混合物在60℃加热过夜。在冷却至室温后，用水稀释该混合物，用EtOAc(2x)萃取，用水(3x)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发溶剂。在Combiflash上提纯，得到11.2g的B。

步骤3：

将B(4.4g，3.4mM)、盐酸羟胺(1.42g，20.4mM)和三乙胺(2.84mL，20.4mM)在乙醇(150mL)中的溶液回流过夜，然后蒸发溶剂，通过Combiflash(0％至50％甲醇/CH₂Cl₂)提纯残余物，得到2.63g的C。

步骤4：

用Ac₂O(0.33mL，3.46mM)处理AcOH(10mL)中的C(1g，0.71mM)，搅拌该混合物15分钟，然后用甲醇(5mL)稀释，再在H₂氛围(气球)下用Pd10％/C(100mg)处理过夜。向该混合物鼓入氮气，然后在Celite上用甲醇过滤，蒸发溶剂。使用硅胶柱在Combiflash(0％至80％甲醇/CH₂Cl₂，甲醇含有5％HCOOH)上提纯残余物，得到65mg实施例5的标题化合物。低分辨质谱(+)：1371.9[M+1]。

实施例6：HCT测定

在使用HCT-116细胞进行的增殖测定中，利用xCELLigence系统对化合物进行评价。结果见下表2。简而言之，xCELLigence系统通过测量集成在组织培养E-板底部的叉指微电极之间的电阻抗实时监测细胞事件。阻抗测量提供有关细胞生物学状态的定量信息，包括细胞数量、活力和形态。然后进行实时增殖测定以确定IC50值。所有的增殖测定在转染24小时后开始。

表2

实施例7：GalN/LPS暴发性肝损伤模型：抗炎、抗TNFα、肝保护模型。

半乳糖胺/脂多糖(GalN/LPS)暴发性肝损伤模型可用于评价本申请化合物的抗炎、抗TNFα和肝保护性质。

将小鼠维持在12小时光/暗循环下，且其无限制地获得食物和水。研究在6至14周龄雄性的小鼠中进行。使用C57BL/6小鼠。首先给小鼠注射戊烷脒或实施例2化合物(IP注射)。30分钟后，通过腹膜内注射溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的100μg/kg的LPS(E.coli0111:B4)和700mg/kg的GalN(Sigma)诱导肝损伤。

研究a

在与半乳糖胺(GalN)和内毒素(脂多糖)LPS共同处理前30分钟，给药(IP)受试化合物。在GalN/LPS后6.5小时，处死小鼠进行ALT分析，或者保留更长时间以评价存活率。通过丙氨酸转氨酶(ALT)血清水平和组织学观察的分析，可评价肝保护、抗TNF-α、抗炎和/或抗纤维化活性。

在两个时间点评价存活率，即8和23小时。在GalN/LPS肝损伤前接受PBS的对照组中，没有小鼠存活8小时。在用对照戊烷脒(25和40mg/kg的剂量)处理的组中，仅40mg/kg(67μmole/kg)的组在8小时的时候受益于戊烷脒的肝保护性质，但没有一组存活23小时。在三己脒羟乙磺酸盐的情况下，使用10mg/kg(8.6μmole/kg)的剂量，所有小鼠存活超过23小时。这些结果有力地支持了三脒的肝保护活性(图1和2)。

研究b

当适用于该组时，在注射GalN和LPS之前30分钟，将所有剂量IP给药6只小鼠(n＝6)。在GalN/LPS注射后6小时或在注射媒介物后6.5小时，准确收集血样。

在与半乳糖胺(GalN)和内毒素(脂多糖)LPS共处理之前30分钟，IP给药受试化合物。在GalN/LPS后6小时处死小鼠用于ALT分析。丙氨酸转氨酶(ALT)血清水平的分析可评价肝保护、抗TNF-α、抗炎和/或抗纤维化活性。

如注射GalN/LPS后的低ALT活性水平所示，结果表明化合物2、4和5(C2、C4、C5)在模型中具有肝保护作用。参见图3。以50mg/kg(84μmole/kg)的剂量用戊烷脒处理的动物受益于戊烷脒的肝保护特性(阳性对照，Penta-50mpk)。较低剂量也提供显著的肝保护：C2为10mg/kg(4.3和8.6μmole/kg)，C4为5和10mg/kg(3.3和6.6μmole/kg)，C5为5mg/kg(6.3μmol/kg)。这些结果有力地支持了受试化合物的肝保护活性(图3)。

研究c

当适用于该组时，在注射GalN和LPS之前30分钟，将所有剂量IP给药6只小鼠(n＝6)。在GalN/LPS注射后6小时或在注射媒介物后6.5小时，准确收集血样。

在与半乳糖胺(GalN)和内毒素(脂多糖)LPS共处理之前30分钟，IP给药测试化合物。在GalN/LPS后6小时处死小鼠用于ALT分析。丙氨酸转氨酶(ALT)血清水平的分析可评价肝保护、抗TNF-α、抗炎和/或抗纤维化活性。

如注射GalN/LPS后的低ALT活性水平所示，结果表明化合物4(C4)在模型中提供剂量依赖性肝保护。参见图4。以50mg/kg(84μmole/kg)剂量的戊烷脒处理的动物受益于戊烷脒的肝保护特性(阳性对照，Penta-50mpk)。C4在0.625mg/kg(0.8μmole/kg)、1.25mg/kg(1.6μmole/kg)和C5在2.5mg/kg(3.2μmole/kg)也提供显著的肝保护作用。这些结果有力地支持了受试化合物的肝保护活性(图4)。

实施例8

DDS诱导的小鼠急性结肠炎(化合物2和化合物4)

研究概述

制剂

2.5％右旋糖酐硫酸钠储备液通过在预先称重的粉末中添加自来水进行制备。对于所有组，DSS溶液每3天更换一次，即在第1天(D1)和第4天(D4)。

用于腹膜内给药的制剂：

-媒介物：无菌双蒸水(DDW)

-对于戊烷脒(Penta)及化合物2和4，将化合物溶解在DDW中并以2mL/kg给药以产生指定剂量。

体内研究

使用～7-8周龄的雄性C57BL/6ELITE小鼠。在动物设施中经过5天的适应期后，将所有小鼠称重，并在第1天给予其含有2.5％DSS的自来水，治疗也在第1天开始。

表1：组

组

化合物

DSS剂量

剂量(mg/kg)

体积

途径

频率

持续时间

终止

1

DDW

2.5％

-

2mL/kg

IP

q.d.

D1-D6

D7

2

戊烷脒

2.5％

5

2mL/kg

IP

q.d.

D1-D6

D7

3

化合物2

2.5％

2.5

2mL/kg

IP

q.d.

D1-D6

D7

4

化合物2

2.5％

5

2mL/kg

IP

q.d.

D1-D6

D7

5

化合物4

2.5％

2.5

2mL/kg

IP

q.d.

D1-D6

D7

6

化合物4

2.5％

5

2mL/kg

IP

q.d.

D1-D6

D7

饲养

控制动物室环境(温度22±0.2℃；相对湿度55±25％；12小时光/暗循环，每小时换气12次)。无限制地向动物提供标准认证的商品化啮齿动物饲料。本研究中涉及动物护理和使用的程序将在实施前由实验动物管理与使用委员会(the Institutional AnimalCare and Use Committee，IACUC)审查和批准。

治疗和每日观察

在第1天(D1)上午，将饮用水用含2.5％DSS的自来水替换。

通过IP注射(2mL/kg)，从D1至D6每天一次对动物进行给药。动物在D7结束。所述疾病活动指数(DAI)量表是基于对表征实验性结肠炎诱导和进展的不同参数的评价。每天记录体重、粪便中的大出血和粪便硬度。

疾病累积指数由以下评分变化确定：

·体重减轻：0＝无；1＝1至5％；2＝5至10％；3＝10至20％；4＝>20％

·粪便硬度：0＝正常；2＝松散；4＝腹泻

·直肠出血：0＝正常；2＝隐匿性出血；4＝大出血

此外，还将监测动物的疼痛水平和水合作用。如果他们看起来很痛苦或获得12分(每只小鼠)的最终疾病活动指数，则它们将被视为达到安乐死的临床终点。

终止

在第7天，将小鼠称重并评价疾病评分，然后其通过吸入CO₂进行安乐死。

结论

化合物2和化合物4降低DSS诱导的急性结肠炎模型的疾病活动指数，证明它们治疗炎性病况相关的GI病症的潜力。结果示于图5。

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

W为碳原子或苯基；

V₁、V₂和V₃各自独立地为C₃-C₁₂烷基或-OC₃-C₁₂烷基，所述C₃-C₁₂烷基任选地被-O-间断，所述-OC₃-C₁₂烷基任选地被-O-间断；和

A₁、A₂和A₃各自独立地为-C(＝NH)-NH₂或-C(＝NH)-NHOH；

前提是当V₁、V₂和V₃为-(CH₂)_3-6-时；则A₁、A₂和A₃中的至少一个为C(＝NH)-NHOH。

2.如权利要求1所述的化合物，其中W为苯基。

3.如权利要求1所述的化合物，其中W为碳原子。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中V₁、V₂和V₃各自独立地为任选地被-O-间断的C₃-C₁₂烷基。

5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中V₁、V₂和V₃各自独立地为任选地被-O-间断的C₅-C₁₂烷基。

6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中V₁、V₂和V₃各自独立地为C₃-C₁₂烷基。

7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中V₁、V₂和V₃各自独立地为C₅-C₁₂烷基。

8.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中V₁、V₂和V₃各自独立地为任选地被-O-间断的-OC₃-C₁₂烷基。

9.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中V₁、V₂和V₃各自独立地为任选地被-O-间断的-OC₅-C₁₂烷基。

10.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中V₁、V₂和V₃各自独立地为-OC₃-C₁₂烷基。

11.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中V₁、V₂和V₃各自独立地为-OC₅-C₁₂烷基。

12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物表示为：

13.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自表1：

14.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项所述的化合物及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。

15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途，所述炎性肠病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、胶原性结肠炎或淋巴细胞性结肠炎。

16.如权利要求1至13中任一项所述的化合物在制备用于治疗免疫性疾病的药物中的用途。

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