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CN110278711A - 作为RORγ调节剂的三环砜 - Google Patents

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CN110278711A CN201780082664.9A CN201780082664A CN110278711A CN 110278711 A CN110278711 A CN 110278711A CN 201780082664 A CN201780082664 A CN 201780082664A CN 110278711 A CN110278711 A CN 110278711A
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Z·萧
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Abstract

本申请描述了式(I)的RORγ调节剂或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中所有取代基在本申请中定义。本申请还提供包含它们的药物组合物。所述化合物和组合物可用于调节细胞中的RORγ活性的方法和治疗受试者的方法，所述受试者罹患其中受试者可从RORγ活性的调节中治疗性获益的疾病或病症例如自身免疫性和/或炎性病症。

Description

作为RORγ调节剂的三环砜
对相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月9日提交的美国临时申请62/419,607的权益，将其公开的内容通过引用的方式整体并入本申请。
技术领域
本申请涉及视黄素相关孤儿受体(retinoid-related orphan receptor)RORγ的调节剂和使用所述调节剂的方法。本申请所述化合物可具体用于诊断、预防或治疗多种人类和动物的疾病和病症。示例性病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
背景技术
视黄素相关孤儿受体RORα、RORβ和RORγ在许多生物过程包括器官发育、免疫力、代谢和昼夜节律中发挥重要作用。参见例如Dussault等人的Mech.Dev.(1998)vol.70,147-153；Andre等人的EMBO J.(1998)vol.17,3867-3877；Sun等人的Science(2000)vol.288,2369-2373；及Jetten的Nucl.Recept.Signal.(2009)vol.7,1-32。
RORγ在若干组织包括胸腺、肾、肝和肌肉中表达。RORγ的两种同工型已被鉴定：RORγ1和RORγ2(也分别被称为RORγ和RORγt)。参见例如Hirose等人的Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)vol.205,1976-1983；Oritz等人的Mol.Endocrinol.(1995)vol.9,1679-1691；及He等人的Immunity(1998)vol.9,797-806。RORγt的表达局限于淋巴细胞类型包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助(Th17)细胞、淋巴组织诱导物(LTi)细胞和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和派伊尔淋巴集结的发育和对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化是必不可少的。参见例如Sun等人的Science(2000)vol.288,2369-2373；Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Eberl等人的Nat.Immunol.(2004)vol.5,64-73；Ivanov等人的Semin Immunol.(2007)vol.19,409-417；及Cua和Tato的Nat.Rev.Immunol.(2010)vol.10,479-489。
由Th17细胞及其它RORγ+淋巴细胞产生的促炎细胞因子例如IL-17A(也称为IL-17)、IL-17F和IL-22激活并引导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人的SeminImmunol.(2007)vol.19:409-417；及Marks和Craft的Semin Immunol.(2009)vol.21,164-171。RORγ直接调节IL-17转录且在小鼠中对RORγ的破坏减弱IL-17产生。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133。
IL-17的失调产生已牵涉几种人类自身免疫性和炎性疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病(IBD)和哮喘。参见例如Lock等人的Nat.Med.(2002)vol.8,500-508；Tzartos等人的Am.J.Pathol.(2008)vol.172,146-155；Kotake等人的J.Clin.Invest.(1999)vol.103,1345-1352；Kirkham等人的Arthritis Rheum.(2006)vol.54,1122-1131；Lowes等人的J.Invest.Dermatol.(2008)vol.128,1207-1211；Leonardi等人的N.Engl.J.Med.(2012)vol.366,1190-1199；Fujino等人的Gut(2003)vol.52,65-70；Seiderer等人的Inflamm.Bowel Dis.(2008)vol.14,437-445；Wong等人的Clin.Exp.Immunol.(2001)vol.125,177-183；及Agache等人的Respir.Med.(2010)104:1131-1137。在这些疾病的鼠类模型中，通过中和抗体或对IL-17或IL-17受体进行遗传破坏来抑制IL-17功能以改善疾病过程或临床症状。参见例如Hu等人的Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)vol.1217,60-76。
在小鼠中对RORγ的破坏也减弱自身免疫和炎症的动物模型中的疾病进展或严重性，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、由咪喹莫特诱导的牛皮癣、结肠炎和变应性气道疾病。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Yang等人的Immunity(2008)vol.28,29-39；Pantelyushin等人的J.Clin.Invest.(2012)vol.122,2252-2256；Leppkes等人的Gastroenterology(2009)vol.136,257-267；及Tilley等人的J.Immunol.(2007)vol.178,3208-3218。
出于所有目的将该背景部分中的每篇参考文献通过引用的方式整体并入本申请。
存在治疗各种炎性和自身免疫性疾病的治疗剂，但是这些治疗领域仍然存在明显未满足的医疗需要。鉴于IL-17在人类疾病中发挥作用及验证IL-17和RORγ作为鼠类疾病模型中的靶标，能够调节RORγt活性的化合物预期在多种免疫和炎性病症的治疗中提供治疗益处。
发明内容
在一个方面，本申请包括式(I)化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-或-NR6CR6R7-；
A为单环5或6元芳族或杂芳族环；
B为单环3、4、5、6或7元碳环；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、S(O)p(C1-C6)烷基、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基、NR11R11、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基、取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环及取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、-(CR2eR2f)rOR2b、-(CR2eR2f)rC(O)R2b、-(CR2eR2f)rC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rS(O)pRc、-(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc、-(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c、-(CR2eR2f)rNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的3-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R2e和R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环，两者均任选取代有0-3个R3a；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立为氢、卤素、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R4和R5一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6和R7独立为氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R6和R7一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rd的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；或
均与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-4个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6烯基、取代有0-3个Re的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、SO(NRg)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选取代的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
Rg在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
m为0、1、2或3；
p在每次出现时独立为0、1或2；
q在每次出现时独立为2或3；
r为0、1、2、3或4；且
t为0或1。
在第二方面，本申请包括式Ia化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-或-NR6CR6R7-；
A为单环5或6元芳族或杂芳族环；
B为单环3、4、5、6或7元碳环；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、S(O)p(C1-C6)烷基、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基、NR11R11、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基、取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环及取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、-(CR2eR2f)rOR2b、-(CR2eR2f)rC(O)R2b、-(CR2eR2f)rC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rS(O)pRc、-(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc、-(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c、-(CR2eR2f)rNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的3-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R2e和R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环，两者均任选取代有0-3个R3a；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立为氢、卤素、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R4和R5一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6和R7独立为氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R6和R7一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rd的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；或
均与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-4个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6烯基、取代有0-3个Re的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、SO(NRg)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选取代的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
Rg在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
m为0、1、2或3；
p在每次出现时独立为0、1或2；
q在每次出现时独立为2或3；且
r为0、1、2、3或4。
在第三方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-或-NR6CR6R7-；
A为单环5或6元芳族或杂芳族环；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、S(O)p(C1-C6)烷基、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基、NR11R11、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基、取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环及取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、-(CR2eR2f)rOR2b、-(CR2eR2f)rC(O)R2b、-(CR2eR2f)rC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rS(O)pRc、-(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc、-(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c、-(CR2eR2f)rNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的3-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R2e和R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环，两者均任选取代有0-3个R3a；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立为氢、卤素、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R4和R5一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6和R7独立为氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R6和R7一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rd的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；或
均与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-4个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6烯基、取代有0-3个Re的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、SO(NRg)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选取代的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
Rg在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
m为0、1、2或3；
n为1或2；
p在每次出现时独立为0、1或2；
q在每次出现时独立为2或3；且
r为0、1、2、3或4。
在第四方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-或-NR6CR6R7-；
A为单环5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、S(O)p(C1-C6)烷基、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基、NR11R11、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基、取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环及取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、-(CR2eR2f)rOR2b、-(CR2eR2f)rC(O)R2b、-(CR2eR2f)rC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rS(O)pRc、-(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc、-(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c、-(CR2eR2f)rNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的3-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R2e和R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环，两者均任选取代有0-3个R3a；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立为氢、卤素、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R4和R5一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6和R7独立为氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R6和R7一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rd的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；或
均与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-4个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6烯基、取代有0-3个Re的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、SO(NRg)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选取代的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
Rg在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
m为0、1、2或3；
n为1或2；
p在每次出现时独立为0、1或2；
q在每次出现时独立为2或3；且
r为0、1、2、3或4。
在第五方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
在第六方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
在第七方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
其中R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-4烷基。
在第八方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
其中R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-4烷基。
在第九方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
其中R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-4烷基。
在第十方面，本申请包括第七方面中的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为卤素、取代有0-3个R1a的苯基、取代有0-3个R1a的C1-6烷基或取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-苯基；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-C4烷基；
R2为氢、-S(O)2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc、NR2bS(O)pNR11R11或取代有0-4个Ra的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基或取代有0-3个R3a的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基。
在第十一方面，本申请包括第八方面中的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为卤素、取代有0-3个R1a的苯基、取代有0-3个R1a的C1-6烷基或取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-苯基；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-C4烷基；
R2为氢、-S(O)2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc、NR2bS(O)pNR11R11或取代有0-4个Ra的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基或取代有0-3个R3a的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基。
在第十二方面，本申请包括第九方面中的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为卤素、取代有0-3个R1a的苯基、取代有0-3个R1a的C1-6烷基或取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-苯基；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-C4烷基；
R2为氢、-S(O)2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc、NR2bS(O)pNR11R11或取代有0-4个Ra的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基或取代有0-3个R3a的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基。
在第十三方面，本申请包括第十方面中的化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
R1为取代有0-3个R1a的C1-6烷基或取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、卤素或CN；
R2为取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc或NR2bS(O)pNR11R11；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、环丙基或C1-6烷基。
在第十四方面，本申请包括第十一方面中的化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
R1为取代有0-3个R1a的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、卤素或CN；
R2为取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc或NR2bS(O)pNR11R11；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、环丙基或C1-6烷基。
在第十五方面，本申请包括第十二方面中的化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
R1为取代有0-3个R1a的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、卤素或CN；
R2为取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc或NR2bS(O)pNR11R11；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3为氢、卤素、环丙基或C1-6烷基。
在第十六方面，本申请包括第十三方面中的化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
R1为取代有0-3个R1a的C1-6烷基或取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基；
R2为-C(O)NR11R11、-(CH2)0-1NHC(O)NR11R11或-(CH2)0-1NHC(O)R2c；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-4烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基或取代有0-3个Ra的含有1-2个选自N、O和S(O)2的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢或卤素；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-2个Rf的C1-6烷基、取代有0-2个Rf的C4-6环烷基、取代有0-2个Rf的-CH2-C4-6环烷基、取代有0-1个Rd的包含碳原子和1-2个选自N、O和S(O)2的杂原子的5-6元杂环、取代有0-2个Rd的-CH2-包含碳原子和1-2个选自N、O和S(O)2的杂原子的5-6元杂环；或
均与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-2个Rd的包含碳原子和1-2个选自N、O和S(O)2的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OH、CH2OH、S(O)2CH3、-C(O)CH3、NHC(O)CH3、-OP(O)(OH)2、取代有0-1个Rf的C1-2烷基或吡啶基；
Rd在每次出现时独立为氢、-OH、-C(O)CH3、CO2H、CO2Rc或SO2Rc；
Rf在每次出现时独立为氢、CO2H、CN或OH。
在另一个方面，本申请提供选自在第一个方面的范围内的示例性实施例的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一个方面，本申请提供选自在上述任何一个方面的范围内的任何所列亚组化合物的化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本申请提供用于在疗法中使用的本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于在疗法中同时、分开或依序使用的本申请化合物与额外的一种或多种治疗剂的组合制剂。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗具有炎症组成的疾病的本申请化合物(或治疗具有炎症组成的疾病的方法)，所述疾病包括但不限于例如牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化那样的疾病。
定义
以下是在本说明书和所附权利要求书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则为本申请基团或术语提供的初始定义适用于在说明书和权利要求书通篇中单独或作为另一个基团的一部分出现的该基团或术语。
本申请化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本申请化合物的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均包括在本申请中。在化合物中还可存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体且所有此类稳定的异构体均包括在本申请中。本申请描述了本申请化合物的顺式和反式几何异构体且其可被分离成异构体的混合物或分开的异构形式。本申请化合物可按光学活性或外消旋形式加以分离。本领域已知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性原料合成。除非具体指明特定的立体化学或异构体形式，否则本申请意欲包括结构的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式及所有几何异构形式。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何组成部分或结构式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如若显示基团取代有0-2个R3，则所述基团可任选取代有至多两个R3基团且R3在每次出现时独立选自R3的定义。另外，若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物，则此类组合才是允许的。
当显示与取代基连接的键跨越连接环中两个原子的键时，则该取代基可键合至环上的任何原子。当列出取代基而没有指明该取代基经由哪个原子键合至具有给定式的化合物的其余部分时，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键合。若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物，则此类组合才是允许的。
在本申请化合物具有氮原子(例如胺)的情况下，可通过用氧化剂(例如MCPBA和/或过氧化氢)处理将这些化合物转化成N-氧化物以得到本申请其它化合物。因此，所有示出和要求保护的氮原子被认为包括所示出的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
按照本领域所使用的惯例，在本申请结构式中使用以描述所述部分或取代基与母核或骨架结构的连接点。
不在两个字母或符号之间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
就式I化合物的特定部分(例如任选取代的杂芳基)所提及的术语“任选取代”是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“经取代的烷基”。本领域技术人员应该理解的是，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不意欲引入空间上不实际的、合成上不可行的和/或本质上不稳定的任何取代或取代模式。
本申请使用的术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。
本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代或取代的，由此其一个或多个氢被另一个化学基团(例如任选取代有例如烷基、卤素或卤代烷基的芳基或杂芳基)代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一个或多个可存在于链的任何稳定点的碳-碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一个或多个可存在于链的任何稳定点的碳-碳叁键的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员应该理解的是，当在本申请中使用标识“CO2”时，其意指基团
当术语“烷基”与另一个基团一起使用时，例如在“芳基烷基”中，该联合更具体地定义了经取代的烷基将含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上定义的经取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基例如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低级烷基且还包括直接键合至另一个基团的芳基即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的经取代的烷基，其中至少一个取代基为杂芳基。
当提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团取代有1-3个以上就经取代的烷基所定义的取代基。
术语“烷氧基”是指经如本申请定义的烷基或经取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1-4个碳的烷氧基。
应该理解的是，对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)的选择将由本领域技术人员作出以得到稳定的化合物。
本申请使用的术语“取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被代替为从指定组中选择的基团，条件是不超过所述指定原子的正常化合价。当取代基为氧代或酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被代替。酮基取代基不存在于芳族部分上。除非另有说明，否则将取代基命名到母核结构中。例如，应该理解的是，当(环烷基)烷基作为可能的取代基被列出时，该取代基与母核结构的连接点位于烷基部分中。本申请使用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体，则此类组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意指这样的化合物，其是足够稳固的，从而经受得住从反应混合物中分离至有用的纯度及随后配制成有效的治疗剂。优选的是，本申请化合物不含有N-卤代、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环、二环或多环环系。C3-7环烷基意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基等。本申请使用的“碳环”或“碳环残基”意指任何稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环，其中任何一个环可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上所述，桥接环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应该注意的是，桥总是将单环转化成二环。当环被桥接时，就环所描述的取代基还可存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基例如苯基和萘基，其各自可为经取代的。
因此，芳基的实例包括
(芴基)等，其任选可在任何可用的碳或氮原子处被取代。优选的芳基为任选取代的苯基。
因此，在式I化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等及以下环系：
等，其任选可在所述环的任何可用的原子处被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的经取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用且是指经取代和未经取代的3元至7元单环基团、7元至11元二环基团和10元至15元三环基团，其中至少一个所述环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的此类基团的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。形成二环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或完全不饱和的。杂环基可在任何可用的氮或碳原子处连接。本申请使用的术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环的”和“杂环基”包括如下定义的“杂芳基”。
除了下述杂芳基，示例性单环杂环基还包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基包括奎宁环基。其它单环杂环基包括
术语“杂芳基”是指经取代和未经取代的芳族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团和11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。杂芳基的含有杂原子的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少且每个环具有至少一个碳原子。形成二环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。二环或三环杂芳基必须包含至少一个完全芳族的环，但是其它一个或多个稠合环可为芳族或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用的氮或碳原子处连接。当化合价允许时，若所述另一个环为环烷基或杂环基，则其另外任选取代有＝O(氧代)。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
除非另有说明，否则当提及具体命名的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，其意在包括具有0至3个且优选0至2个取代基的环，所述取代基在适当的情况下选自以上就芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的那些取代基。
术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”是指其中所有环的所有原子都是碳的饱和或不饱和的单环或二环。因此，所述术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子且更通常为5或6个环原子。二环碳环具有例如排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的7至12个环原子或排列为二环[5,6]或[6,6]系统的9或10个环原子。单环和二环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可为经取代的，在该情况下取代基选自以上就环烷基和芳基所述的那些取代基。
术语“杂原子”应该包括氧、硫和氮。
当在本申请中就环或基团而使用术语“不饱和”时，所述环或基团可为完全不饱和或部分不饱和的。
在说明书通篇中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以得到稳定的部分和化合物及可用作药用化合物的化合物和/或可用于制备药用化合物的中间体化合物。
式I化合物可按游离形式(无电离)存在或可形成也在本申请范围内的盐。除非另有说明，否则提及本申请化合物被理解为包括提及其游离形式和盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸和/或碱加成盐。另外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如当式I化合物含有碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(例如羧酸)两者时。药用(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如可接受的金属和胺盐，其中阳离子不显著促成盐的毒性或生物活性。然而，其它盐可以是有用的(例如在可在制备过程中使用的分离或纯化步骤中)并因此包括在本申请范围内。式I化合物的盐可例如如下形成：使式I化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中或在含水介质中反应，接着进行冷冻干燥。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤代乙酸例如三氟乙酸形成的盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐，苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(例如本申请提及的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐例如对甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
示例性碱加成盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱为例如三烷基胺例如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己基胺或类似的药用胺；及与氨基酸的盐，所述氨基酸为例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可用试剂季铵化，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
短语“药用”在本申请中用于指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。
本申请使用的“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱或有机盐。药用盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括由无机酸衍生的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本申请药用盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可如下制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应；通常，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,18thEdition,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，通过引用的方式将其公开的内容并入本申请。
本申请化合物的所有立体异构体意欲包括混合物或纯的或基本上纯的形式。立体异构体可包括通过拥有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物及凭借围绕一个或多个键有限转动而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。本申请化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包括外消旋形式和经分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来拆分，例如分级结晶、对非对映异构体衍生物进行分离或结晶或通过手性柱色谱进行分离。单独的光学异构体可通过常规方法由外消旋体得到，例如与光学活性酸形成盐，然后进行结晶。式I化合物的一种对映异构体可显示出优于另一种对映异构体的活性。
本申请意欲包括在本申请化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本申请化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或与本申请所述那些方法类似的方法使用合适的经同位素标记的试剂代替在其它情况下使用的非标记试剂来制备。
本申请还包括本申请化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示以下化合物，其在给药于受试者后通过代谢或化学过程而经历化学转化以得到式I化合物和/或其盐和/或溶剂化物。在体内将发生转化以得到生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物是在本申请范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其作为前药通过在体内水解以得到式I化合物本身。此类前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要发生在消化酶的影响下。当前药本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用胃肠外给药。含有羧基的式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6-烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6-烷酰基氧基-C1-6-烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、特戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C1-6-烷氧基羰基氧基-C1-6-烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨酸基氧基甲基酯、苯基甘氨酸基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯及其它已知的生理学上可水解的酯(例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的)。此类酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
另外，含有羟基的化合物可形成生理学上可裂解的酯、缩醛或缩酮，其通过在体内水解产生式I化合物本身而作为前药。含有羟基的式I化合物的生理学上可裂解的酯、缩醛和缩酮的实例包括其中羟基的氢被以下基团代替的化合物：乙酰基、丙酰基、丁酰基、特戊酰基、羟基乙酰基、羟基丙酰基、氨基乙酰基、丙氨酰基、β-丙氨酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺基、谷氨酰基、谷氨酰胺基、精氨酰基、赖氨酰基、丝氨酰基、二羟基磷酰基、羟基磺酰基、二羟基磷酰基氧基甲基、1-二羟基磷酰基氧基乙基、羟基磺酰基氧基甲基、1-羟基磺酰基氧基乙基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、任选2-取代的2-氨基酰基氧基甲基等。本申请还包括此类前药的盐形式例如氨基酰基酯或氨基酰基氧基甲基缩醛的酸加成盐(例如盐酸盐)、二羟基磷酰基或二羟基磷酰基甲基衍生物的单或二钠盐或羟基磺酰基氧基或羟基磺酰基氧基甲基衍生物的钠盐。此类酯、缩醛和缩酮可通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的各种形式是本领域已知的。此类前药衍生物的实例参见：
a)Bundgaard,H.编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)和Widder,K.等人编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编辑,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,Harwood Academic Publishers(1991)；和
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，
通过引用将其各自并入本申请。
式I化合物及其盐可按其互变异构形式存在，其中氢原子转移至分子的其它部分且分子中原子之间的化学键因此重排。应该理解的是，所有互变异构形式只要其可能存在，就包括在本申请中。另外，本申请化合物可具有反式和顺式异构体。
还应该理解的是，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本申请范围内。溶剂化的方法是本领域已知的。
制剂/组合物
本申请另一个方面为药物组合物，其包含本申请所述化合物、立体异构形式、药用盐、溶剂化物或水合物。本申请所述药物组合物通常包含本申请所述化合物与药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。此类组合物基本上不含有非药用组分，即所含有的非药用组分的量低于在本申请提交时美国监管要求所允许的量。在该方面的一些实施方案中，若将化合物溶解或混悬在水中，则组合物还任选包含额外的药用载体、稀释剂或赋形剂。在其它实施方案中，本申请所述药物组合物为固体药物组合物(例如片剂、胶囊剂等)。
这些组合物可按药学领域已知的方式来制备且可通过各种途径来给药，这取决于所期望的是局部治疗还是全身治疗及待治疗的部位。给药可为局部(包括眼部和粘膜(包括鼻内、阴道内和直肠递送))、肺部(例如吸入或吹入粉末或气雾(包括通过喷雾器)、气管内、鼻内、表皮和经皮)、眼部、口服或胃肠外给药。眼部递送方法可包括局部给药(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过以手术方式置于结膜囊中的气囊导管或眼科插入物来引入。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注或颅内例如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可呈单一推注剂量形式或可例如通过连续灌注泵来进行。用于局部给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体制剂和粉末剂。常规药物载体、水性、粉末状或油性基质、增稠剂等可为必需或期望的。
药物组合物也可含有作为活性成分的一种或多种本申请上述化合物与一种或多种药用载体的组合。当制备本申请所述组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或包封在此类载体中呈例如胶囊、小囊、纸状物或其它包含物形式。当赋形剂作为稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，其作为活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、小囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、按重量计含有例如至多10％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射用溶液剂和无菌包装粉末剂。
当制备制剂时，可对活性化合物进行研磨以提供合适的粒度，然后与其它成分混合。若活性化合物是基本上不溶的，则可将其研磨至粒度小于200目。若活性化合物是基本上水溶的，则可通过研磨来调整粒度以提供在制剂中基本上均匀的分布(例如约40目)。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包含：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂。可通过使用本领域已知的操作将本申请所述组合物配制成在给药于受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
活性化合物可在宽的剂量范围内是有效的且通常以药物有效量给药。然而，应该理解的是，实际给药的化合物的量通常将由医生根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的给药途径、实际给药的化合物、个体受试者的年龄、体重和响应、受试者症状的严重度等。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本申请所述化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当这些预制剂组合物被称为均匀时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中，由此可容易地将组合物细分到等效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂中。然后将该固体预制剂细分到上述类型的单位剂型中，其含有例如0.1至约500mg活性成分即本申请所述化合物。
可对片剂或丸剂进行包衣或以其它方式复合以提供具有长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈包覆在前者上的形式。两种组分可通过肠溶层分开，所述肠溶层用于阻止在胃中崩解且允许内部组分以完整形式进到十二指肠中或延迟释放。此类肠溶层或包衣可使用各种材料，此类材料包括多种聚合酸及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素那样的材料的混合物。
其中可引入有化合物和组合物的用于口服或注射给药的液体形式包括水性溶液剂、经适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和经矫味的含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的乳剂及酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药用水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液及粉末。液体或固体组合物可含有合适的上述药用赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸途径来给药以实现局部或全身作用。组合物可通过使用惰性气体来喷雾。所喷雾的溶液可由喷雾装置直接吸入或可将喷雾装置连接至面罩或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可由以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻给药。
给药于受试者的化合物或组合物的量将随所给药的物质、给药目的例如预防或治疗、受试者的状态、给药方式等而变化。在治疗应用中，可按足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量将组合物给药于已经患有所述疾病的受试者。有效剂量将取决于所治疗的病症及主治医生基于疾病的严重度、受试者的年龄、体重和一般状况等因素而作出的判断。
给药于受试者的组合物可呈上述药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌或可进行无菌过滤。水溶液可按原样包装或被冻干，所冻干的制剂在给药前与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常将为3至11，更优选为5至9且最优选为7至8。应该理解的是，某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物盐的形成。
化合物的治疗剂量可随例如进行治疗所针对的具体用途、化合物的给药方式、受试者的健康和状况及处方医生的判断而变化。本申请所述化合物在药物组合物中的比例或浓度可随包括剂量、化学特征(例如疏水性)和给药途径在内的多种因素而变化。例如，可将本申请所述化合物提供在含有约0.1至约10％w/v所述化合物的水性生理学缓冲溶液中用于胃肠外给药。一些典型的剂量范围为约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可取决于以下变量：例如疾病或病症的类型和进展程度、具体受试者的总体健康状态、所选化合物的相对生物学效力、赋形剂的配制及其给药途径。有效剂量可由得自体外或动物模型试验系统的剂量-响应曲线外推。
实用性
本申请化合物可用于预防、诊断和治疗人类或动物的各种医学病症。所述化合物用于与在不存在相同化合物的情况下的RORγ受体相比抑制或降低与RORγ受体相关的一种或多种活性。因此，本申请一个方面提供在受试者中治疗选自以下的疾病或病症的方法：自身免疫性疾病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、N-氧化物、药用盐、溶剂化物、水合物或药物组合物。参见例如L.A.Solt等人,“Action of RORs andtheir ligands in(patho)physiology”,Trends Endocrinol.Metab.2012,23(12):619-627；M.S.Maddur等人,“Th17cells:biology,pathogenesis of autoimmune andinflammatory diseases,and therapeutic strategies”,Am.J.Pathol.2012Jul；181(1):8-18；和A.M.Jetten,“Retinoid-related orphan receptors(RORs):critical roles indevelopment,immunity,circadian rhythm,and cellular metabolism”,Nucl.Recept.Signal.2009；7:e003，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。在某些实施方案中，自身免疫性疾病或病症选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣和牛皮癣性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。在某些实施方案中，变应性疾病或病症选自变应性鼻炎和皮炎。在某些实施方案中，代谢性疾病或病症选自肥胖、由肥胖引起的胰岛素抵抗和II型糖尿病。
在某些实施方案中，所述疾病或病症为类风湿性关节炎。参见例如以上引用的L.A.Solt等人及背景部分所讨论的参考文献。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为多发性硬化。参见例如L.Codarri等人,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which isessential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation”,Nat.Immunol.,2011Jun；12(6):560-7，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为强直性脊柱炎。参见例如E.Toussirot,“The IL23/Th17pathway as a therapeutic target in chronic inflammatorydiseases”,Inflamm.Allergy Drug Targets,2012Apr；11(2):159-68，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为炎性肠病。参见例如M.Leppkes等人,“RORgamma-expressing Th17cells induce murine chronic intestinal inflammationvia redundant effects of IL-17A and IL-17F”,Gastroenterology,2009Jan；136(1):257-67，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为狼疮。参见例如K.Yoh等人,“Overexpression of RORγt under control of the CD2promoter inducespolyclonalplasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice”,Eur.J.Immunol.,2012Aug；42(8):1999-2009，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为牛皮癣。参见例如S.Pantelyushin等人,“RORγt+innate lymphocytes andγδT cells initiate psoriasiform plaqueformation in mice”,J.Clin.Invest.,2012Jun 1；122(6):2252-6；和S.P.Raychaudhuri,“Role of IL-17in Psoriasis and Psoriatic Arthritis”,Clin.Rev.AllergyImmunol.,2013；44(2):183-193，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为牛皮癣性关节炎。参见例如以上引用的S.P.Raychaudhuri及背景部分所讨论的参考文献。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为移植物抗宿主病(GVHD)。参见例如Y.Yu等人,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1andTh17transcription factor T-bet and RORγt in mice”,Blood,2011Nov 3；118(18):5011-20，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为自身免疫性葡萄膜炎。参见例如R.Horai等人,“Cytokines in autoimmune uveitis”,J.Interferon Cytokine Res.,2011Oct；31(10):733-44，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为肥胖和/或胰岛素抵抗。参见例如B.Meissburger等人,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesityareregulated by retinoid-related orphan receptor gamma”,EMBO Mol.Med.,2011Nov；3(11):637-51，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为黑素瘤。参见例如Purwar R等人,“Robusttumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells”,Nat.Med.,2012Jul；18:1248-53，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在某些方面，通过使用本申请公开的化合物来诊断、治疗或预防的医学病症可为例如自身免疫性病症。在其它实施方案中，通过使用本申请公开的化合物来诊断、治疗或预防的病症可为炎性病症。例如，在某些实施方案中，所述病症选自关节炎、糖尿病、多发性硬化、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、幽门螺旋杆菌感染和炎性肠病。在其它实施方案中，所述病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、啖性腹泄和食物过敏。在其它实施方案中，所述病症为实验性自身免疫性脑脊髓炎、由咪喹莫特引起的牛皮癣、结肠炎或变应性气道疾病。
本申请使用的短语“治疗有效量”是指活性化合物或药物的以下量，其引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中所追寻的生物学或医学应答。
在某些实施方案中，治疗有效量可为适于以下的量：(1)预防疾病，例如在易患疾病、病症或障碍但尚未经历或展现出疾病的病理学或症状学的个体中预防疾病、病症或障碍；(2)抑制疾病，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病症或障碍；或(3)改善疾病，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善疾病、病症或障碍(即逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重度。
本申请使用的术语“治疗”是指(i)改善所描述的疾病状态，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善疾病、病症或障碍(即逆转或改善病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重度；(ii)引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中所追寻的生物学或医学应答；或(iii)抑制所描述的疾病状态，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病症或障碍。
制备方法
本申请化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法来合成。用于制备本申请化合物的一般合成方案如下所述。这些方案是说明性的且不意在限制本领域技术人员可用于制备本申请公开的化合物的可能技术。制备本申请化合物的不同方法对于本领域技术人员将是显而易见的。通过一般方案所描述的方法制备的本申请化合物的实例在下述实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来进行。例如，纯手性化合物可通过借助手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映异构体来制备。可选择地，实施例化合物可通过已知的方法来制备以得到对映异构体富集产物或非对映异构体富集产物。
该章节所描述的反应和技术在适于所使用的试剂和原料且适于所进行的转化的溶剂中进行。当描述以下合成方法时，还应该理解的是，将所提出的所有反应条件(包含对溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择)选择成就该反应而言的标准条件，这应该是本领域技术人员容易认识到的。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子的各个部分上的官能性必须与所提出的试剂和反应相容。此类对与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员将是显而易见的且当存在不相容的取代基时，需要替换措施。这有时将需要作出判断以改变合成步骤的顺序或选择一种优于另一种流程方案的特定流程方案，从而得到所期望的本申请化合物。还应该理解的是，在本领域中当筹划任何合成途径时另一项主要考虑是对用于保护存在于本申请所述化合物中的反应性官能团的保护基进行明智的选择。为本领域技术人员描述多种替换措施的权威著作为Wuts和Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley and Sons(2007)。
方案所显示的取代基不一定对应于发明内容或权利要求书所使用的那些取代基。
方案1显示了制备化合物8的方法。可使适当官能化的羰基化合物1(其可商购或可使用在文献中已知的多种方法来合成；参见例如：Eur.J.Med.Chem.2015,90,834；Scienceof Synthesis 2077,31a,1097；PCT国际申请2014/138484；Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,240；Eur.J.Med.Chem.2013,69,490；或PCT国际申请2013/178322)与适当的硫醇在酸(例如HCl或TiCl4)存在下反应以得到乙烯基硫化物2a、硫缩酮2b或2a和2b的混合物。可使用例如间氯过氧苯甲酸那样的试剂对硫化物2a、硫缩酮2b或2a和2b的混合物进行氧化以得到砜3。经保护的醇4(其中EWG为吸电子基团例如羧酸酯或NO2且PG为合适的醇保护基例如叔丁基二甲基甲硅烷基)可用强碱例如二异丙基氨基锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂处理以形成相应的阴离子，其可与砜3反应以得到经保护的醇5。可使用合适的条件除去保护基(例如若PG为叔丁基二甲基甲硅烷基，则通过用HCl处理)以得到醇6。可将6中的醇转化为化合物7中的合适离去基LG例如甲磺酸酯基团，例如通过用甲磺酰氯和三乙胺处理。用碱例如叔丁醇钾处理7可得到三环化合物8。
方案1
可选择地，如方案2所示，化合物9(其中LG为合适的离去基例如Cl)可用强碱例如二异丙基氨基锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂去质子化并与砜3反应以直接得到三环化合物8(参见例如J.Org.Chem.2010,75,3251-3259)。
方案2
方案3说明了将某些化合物8转化为本申请某些酰胺化合物。其中R可为例如甲基、乙基、叔丁基或苄基的化合物8a可使用标准方法转化为酸10。例如，若R为甲基或乙基，则在水存在下用氢氧化锂或氢氧化钠处理可得到10或若R为叔丁基，则用强酸例如HCl或三氟乙酸处理可得到10或若R为苄基，则在催化剂例如钯/碳存在下用氢气处理可得到10。然后可使用在文献中已知的方法将酸10转化为酰胺11，例如通过在合适的碱和偶联剂存在下用胺处理，所述偶联剂为例如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)的组合。
方案3
方案4说明了制备本申请某些胺化合物的方法。可使用各种已知的方法将酸10转化为胺13，例如通过在醇例如叔丁醇或三甲基甲硅烷基乙醇存在下用叠氮磷酸二苯酯处理(称为Curtius重排且参见例如J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203)以得到相应的氨基甲酸酯12。在适当的条件下处理氨基甲酸酯可得到胺13，例如在R为叔丁基或三甲基甲硅烷基乙基的情况下通过用强酸例如三氟乙酸处理。可选择地，化合物8b(其中EWG为硝基的化合物8)可通过用例如HCl和铟处理而还原成胺13(J.Org.Chem.2005,70,8140)。
方案4
方案5说明了制备本申请某些胺化合物的替代方法。可使用在文献中已知的多种方法中的任何一种将酯8a(R＝烷基)还原成伯醇14，例如通过用还原剂例如氢化铝锂处理。可通过用碱和适当的磺酰氯处理将14中的羟基转化为合适的离去基例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，然后与氨或伯胺或仲胺HNR8R9反应以得到胺15。可选择地，可使用在文献中已知的多种方法中的任何一种将酸8a(R＝H)转化为酮16，例如通过在合适的酰胺偶联剂例如BOP或HATU存在下与N,O-二甲基羟胺偶联以得到相应的N,O-二甲基羟酰胺(称为Weinreb酰胺)，接着用有机金属试剂例如烷基卤化镁或烷基锂处理以得到16。在还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下用氨或伯胺处理酮可得到胺17。
方案5
方案6说明了制备本申请某些胺化合物的方法。可任选在铜试剂例如溴化亚铜(I)或碘化亚铜(I)存在下用乙烯有机金属化合物例如乙烯基溴化镁或乙烯基锂处理砜3以得到烯烃18(参见例如J.Organometallic Chem.2001,624,380；Tetrahedron 2000,56,7715；或J.Org.Chem.2009,74,4188)。烯烃可例如如下转化为环氧化物19：用氧化剂例如间氯过氧苯甲酸处理或例如通过在水存在下用溴化剂例如N-溴琥珀酰亚胺处理而转化为溴代醇，接着用碱例如碳酸钾处理(参见例如J.Org.Chem.1986,51,5447)。用合适的碱例如甲基溴化镁或叔丁醇钾处理环氧化物可得到环丙基甲醇20、环丁醇21或20和21的混合物(参见例如PCT国际申请2010/068564)。可使用在文献中已知的方法例如如下将醇20转化为胺22：通过用甲磺酰氯和碱例如三乙胺将羟基转化为离去基例如甲磺酸酯，接着用胺处理；或使用试剂例如氯铬酸吡啶鎓将醇氧化为醛，接着在还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下用胺处理。也可使用类似的方法将醇21转化为胺23。
方案6
可使用在文献中已知的各种方法将本申请胺转化为本申请其它化合物。始于胺13的一些实例显示在方案7中用于说明性目的。胺13可在碱例如三乙胺或吡啶存在下用酸酐(RC(＝O))2O或酰氯RC(＝O)Cl处理以得到酰胺24。可选择地，胺13可在合适的碱和偶联剂例如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)的组合存在下用酸RC(＝O)OH处理以得到胺24。胺13也可在合适的碱存在下用磺酰氯RSO2Cl处理以得到磺酰胺25。胺13也可用异氰酸酯RN＝C＝O处理以得到脲26(其中R’为H)或用氨基羰基氯RN(R’)C(＝O)Cl处理以得到脲26。可选择地，胺13可用光气或三光处理以得到中间体N-氯羰基衍生物，然后其可用胺RN(R’)H处理以得到脲26。胺13可用氨磺酰氯RN(R’)SO2Cl处理以得到磺酰胺。可选择地，胺13可用硫二酰胺处理以得到磺酰胺27，其中R和R’均为H。胺13可在合适的碱存在下用适当取代或未取代的其中X’为Br、I或Cl或其中相关烷基含有另一种离去基X’例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的烷基卤化物、环烷基卤化物或芳基烷基卤化物RC(R’)(H)X’处理以得到烷基化胺28。可选择地，胺13可在还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下用醛RCHO或酮RC(＝O)R’处理以得到烷基化胺28(若使用醛，则R’为H)。胺13可在合适的钯催化剂存在下用芳基或杂芳基碘化物ArI、芳基或杂芳基溴化物ArBr、芳基或杂芳基氯化物ArCl或三氟甲磺酸芳基或杂芳基酯ArOS(＝O)2CF3处理以得到芳基胺29(反应通常称为Buchwald-Hartwig偶联且参见例如Chem.Sci.2011,2,27、Acc.Chem.Res.1998,31,805和Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6338)。
方案7
在文献中已知的多种其它方法可用于修饰本申请中间体或化合物以将它们转化为本申请其它中间体或化合物。例如，方案8作为说明而显示了一些方法，其可通过修饰化合物8而得到中间体。可将其中R1为卤化物例如Cl、Br或I的化合物29转化为其中R1’为不同取代基的化合物30。一些非限制性实例为：(1)在合适的钯催化剂存在下用芳基或烯基硼酸或硼酸酯处理(通常称为Suzuki偶联)(参见例如Chem.Rev.1979,95,2457；J.Organometallic Chem.1999 576 147)以得到30，其中R1’可为芳基、杂芳基或烯基(后者可通过催化还原进一步转化为相应的烷基)；(2)在合适的钯催化剂存在下用锌试剂例如氰化锌(II)或烷基或环烷基锌卤化物处理(通常称为Negishi偶联)(参见例如Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(第2版),2004,815)以得到30，其中R1’可为例如烷基、环烷基或氰基；(3)在合适的钯催化剂存在下用胺或酰胺处理(通常称为Buchwald-Hartwig偶联)(参见例如Chem.Sci.2011,2,27；Acc.Chem.Res.1998,31,805；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6338)以得到30，其中R1’可为例如二烷基氨基；(4)在合适的铁催化剂存在下用有机卤化镁处理(参见例如Org.React.2014,83,1；J.Am.Chem.Soc.,2002,13856)以得到30，其中R1’可为例如甲基或三氘代甲基；(5)在铜催化剂存在下用氟化烷基卤化物处理(参见例如Tetrahedron 1969,25,5921；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,3793)以得到30，其中R1’可为例如三氟甲基、七氟丙基、七氟异丙基等；或(6)用卤化亚铜(I)处理以得到30，其中R1’为与29中的R1不同的卤化物；或(7)在碱例如KOH存在下用钯催化剂处理(J.Am.Chem.Soc.,2006,128 10694)以得到苯酚，其可进一步例如用取代的苄基卤化物衍生化以得到30，其中R1’为例如OH或取代或未取代的O-苄基；或(8)用烷基锂试剂处理以得到相应的芳基锂，然后用醛或酮处理以得到30，其中R1’为例如醇；或(9)在催化剂例如镍催化剂存在下用合适的还原剂例如三叔丁氧基氢化铝锂处理以得到30，其中R1’为H。相同或类似的方法也可用于其中R3为卤素例如Cl、Br或I的三环31以如上所述得到其中R3’为不同基团的相应32。
方案8
可使用有机化学领域技术人员已知的多种其它简单官能团操作将本申请中间体或化合物转化为不同的本申请中间体或化合物。实例包括方案7和8所描述的那些方法及其它方法，包括但不限于：通过用试剂例如氢化铝锂或硼氢化锂处理将酯或酸还原成醇；通过用有机金属试剂例如烷基卤化镁或烷基锂处理将酯转化为叔醇；通过用试剂例如二甲基氨基三氟化硫(DAST)处理将醇转化为氟化物；通过用酰氯或酸酐处理将醇转化为酯；通过在5-甲基-1H-四唑存在下用合适的磷试剂例如二苄基二异丙基亚磷酰胺处理、接着用过氧化氢氧化并随后还原性脱苄基化将醇转化为磷酸酯；或通过用取代有吸电子基团例如氰基或羧酸酯的烯烃处理对氮进行烷基化。另外，有机化学领域技术人员将认识到合成中的各个步骤可按与所描述的顺序不同的顺序进行以得到所期望的一种或多种化合物。
实施例
以下实施例说明了本申请具体和优选的实施方案而不限制本申请范围。除非另有说明，否则化学缩写和符号及科学缩写和符号具有它们通常且惯用的含义。在本申请实施例及其它处使用的其它缩写如下定义。共用的中间体通常可用于制备超过一个实施例且通过制备它们的中间体编号和步骤来依序标识(例如中间体1步骤A)或在化合物为标题化合物的情况下仅通过中间体编号来依序标识。实施例中的化合物在化合物为中间体的情况下通过制备它们的实施例编号和步骤来标识(例如实施例1步骤A)或在化合物为实施例的标题化合物的情况下仅通过实施例编号来标识。在一些情况下描述了中间体或实施例的替代制备方法。合成领域化学技术人员通常可基于一种或多种考虑例如反应时间较短、原料费用较低、操作或分离便利性、改善产率、催化顺应性、避免有毒试剂、特定仪器可得性、减少线性步骤数目等而设计出所需要的替代制备方法。描述替代制备方法的目的是进一步使本申请实施例的制备能够实现。在一些情况下，所概述的实施例和权利要求书中的一些官能团可通过本领域已知的生物电子等排体代替来进行代替，例如将羧酸基团用四唑或磷酸酯部分代替。其制备没有明确显示的原料及中间体是市售或在文献中已知的或可通过与在文献中已知的类似化合物相似的方式来制备。
如下进行有机溶液的干燥以除去残留的水：在无水硫酸钠或无水硫酸镁上静置，接着倾析或过滤。通过减压浓缩进行溶剂去除。柱色谱通常用预充填硅胶柱使用自动化色谱装置(Teledyne Isco)用所示溶剂或溶剂混合物洗脱来进行。分析型和制备型高效液相色谱(HPLC)通常如下进行：使用大小适于所分离的物质的量的反相柱，通常用增加浓度的甲醇或乙腈/水(还含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵)的梯度以适于柱大小和待实现的分离的洗脱速率进行洗脱。对映异构体或非对映异构体的手性超临界流体色谱(SFC)分离使用就各种情况所描述的条件来进行。质谱数据通过液相色谱质谱(LCMS)使用电喷雾离子化来获得。
许多中间体和实施例是纯手性的(完全或大部分为单一对映异构体)。若中间体或实施例的不对称中心的绝对构型是已知的或不对称中心源自其绝对构型是已知的前体，则这在中间体或实施例的结构中明确显示。在一些情况下，中间体或实施例是纯手性的，但是绝对构型尚未在所有不对称中心被证实。在这些情况下，没有明确显示未知不对称中心的立体化学且结构下的文字符号表明化合物是纯手性的且化合物是由手性SFC分离期间的特定洗脱峰得到的。例如，下文所示结构94表明虽然物质是纯手性的，但是源自SFC分离期间的第一洗脱峰的物质的两个不对称中心的绝对构型是未知的，但是物质具有在94a、94b、94c或94d中所显示的绝对构型。
在一些情况下，中间体或实施例为其中一个、一些或所有不对称中心具有未确定的绝对构型的非对映异构体的混合物或两种绝对构型的混合物。在这些情况下，结构下的文字符号表明化合物为非对映异构体的混合物。
化学名称使用ChemBioDraw Ultra,14.0.0.126版(PerkinElmer Inc.)来确定。使用以下缩写：
HPLC方法
方法A：(分析型)
柱：AcquityBEH C18 2.1×50mm,1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：水+0.05％TFA；流动相B：MeCN+0.05％TFA；温度：50℃；流速0.80mL/min；梯度：2-98％B历经1min，然后在98％B等度0.5min。
方法B：(分析型)
柱：AcquityBEH C18 2.1×50mm,1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：5:95MeCN-水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5MeCN-水+10mM乙酸铵；温度：50℃；流速1.0mL/min；梯度：0-100％B历经3min，然后在100％B等度0.75min。
方法C：(分析型)
柱：AcquityBEH C18 2.1×50mm,1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：5:95MeCN-水+0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN-水+0.1％TFA；温度：50℃；流速1.0mL/min；梯度：0-100％B历经3min，然后在100％B等度0.75min。
方法D：(分析型)
柱：C18 2.1×50mm,2.6μm(Phenomenex Inc.)；流动相A：10:90MeCN-水+0.1％TFA；流动相B：90:10MeCN-水+0.1％TFA；温度：40℃；流速1.0mL/min；梯度：0-100％B历经1.5min，然后在100％B等度。
方法E：(制备型)
柱：XBridgeTMC18 19×200mm,5μm(Waters Corp.)；流动相A：5:95MeCN-水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5MeCN-水+10mM乙酸铵；流速20mL/min；梯度：增加B，然后在100％B等度。
方法F：(制备型)
柱：XBridgeTMC18 19×200mm,5μm(Waters Corp.)；流动相A：5:95MeCN-水+0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN-水+0.1％TFA；流速20mL/min；梯度：增加B，然后在100％B等度。
方法G：(制备型)
柱：SunfireTMC18 19×200mm,5μm(Waters Corp.)；流动相A：10:90MeCN-水+0.1％TFA；流动相B：90:10MeCN-水+0.1％TFA；流速20mL/min；梯度：增加B，然后在100％B等度。
中间体1-4
9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯(四种单一对映异构体)
步骤A：4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘
将6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(13.3g,48.9mmol)和TiCl4(1M于DCM中；48.9mL,48.9mmol)于THF(326mL)中的溶液在冰水浴中以使温度保持低于10℃的速率用4-氟苯硫酚(6.3mL,58.7mmol)和Et3N(13.6mL,98.0mmol)于THF(25mL)中的溶液处理。将溶液在室温搅拌60分钟，用水(200mL)处理并浓缩除去大部分有机溶剂。含水残余物用乙醚(2×250mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到粗(4-氟苯基)(6-碘-3,4-二氢萘-1-基)硫烷(20g)，其为含有(6-碘-1,2,3,4-四氢萘-1,1-二基)二((4-氟苯基)硫烷)的混合物且直接使用。HPLC tR 1.36min(方法B)。
将来自上述反应的混合物(18.7g)于DCM(978mL)中的溶液在冰水浴上冷却并用mCPBA(21.9g,98.0mmol)逐份处理。当LCMS显示原料消耗且4-((4-氟苯基)亚磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘为主要产物时，将混合物温热至室温并搅拌1小时。在室温添加额外的mCPBA(11.0g,48.9mmol)。当LCMS显示非常少量的亚砜(tR 1.00min,方法B)时，将混合物搅拌30分钟。混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，将有机相干燥并浓缩。通过用EtOAc-己烷(0-10％梯度)洗脱的柱色谱纯化残余物。将所得物质溶于EtOAc并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥并浓缩，得到4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘，其为白色无定形固体(12.0g,历经2步59％产率)。LCMS m/z 455.9(M+H+MeCN)+,HPLC tR 1.09min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.89(m,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),7.22-7.13(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.61-2.50(m,2H)。19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-102.7(s,1F)。
替代操作：
将6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5.0g,18.4mmol)、4-氟苯硫酚(4.1mL,38.6mmol)和无水乙醇(20mL)的溶液在冰水浴上冷却并用HCl气体鼓泡直至达到饱和(观察到形成白色析出物)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物溶于乙醚(250mL)并依序用水(2×125mL)、0.5M Na2CO3水溶液(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到固体(9.20g)，其为(4-氟苯基)(6-碘-3,4-二氢萘-1-基)硫烷和(6-碘-1,2,3,4-四氢萘-1,1-二基)二((4-氟苯基)硫烷)的混合物。将固体溶于氯仿(150mL)并在冰水浴中冷却。mCPBA(35.0g,156mmol)于DCM(200mL)中的溶液用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且滤饼用DCM(50mL)洗涤。将合并的滤液按份逐滴添加至(4-氟苯基)(6-碘-3,4-二氢萘-1-基)硫烷和(6-碘-1,2,3,4-四氢萘-1,1-二基)二((4-氟苯基)硫烷)的混合物的氯仿溶液中直至通过LCMS判断反应完成(需要175mL mCPBA溶液)。将混合物在冰浴中冷却，过滤除去不溶性物质且将滤液与10％Na2S2O3水溶液(120mL)一起搅拌5分钟。分离有机相，依序用10％Na2S2O3水溶液(2×120mL)、10％Na2CO3水溶液(3×200mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。通过用EtOAc-己烷(0-20％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘(5.3g,70％产率)，其为白色无定形固体。
步骤B：9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯(四种单一对映异构体)
将4-氯丁酸乙酯(4.9mL,35mmol)和4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘(4.8g,12.0mmol)于THF(120mL)中的溶液冷却至-78℃并用LDA(1.0M于THF中；35mL,35mmol)逐滴处理。将混合物在-78℃搅拌45分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液处理。将混合物温热至室温，用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱，得到9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯的非对映异构体的混合物(4.4g,72％产率)。物质通过制备型手性SFC(Lux Cell-4柱(46×250mm,5μm),35℃,用CO2-MeOH(80:20)洗脱,100巴)分离，得到4种纯手性产物：
峰1：(3S,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯(中间体1,789mg)。LCMS m/z 529.1(M+H)+；HPLC tR 1.16min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.58(m,1H),7.37(br d,J＝8.5Hz,1H),7.32-7.25(m,3H),7.12-6.98(m,2H),4.26-4.11(m,2H),3.52(dt,J＝11.5,7.3Hz,1H),3.15-3.02(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.25-2.11(m,1H),2.11-1.91(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.60-1.45(m,1H),1.35-1.23(m,3H),1.23-1.09(m,1H)。19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-103.1(s,1F)。使用Flack法(Acta Cryst.B,2013,69,249)由反常色散信号通过实施例21的单晶X-射线分析确定绝对构型。
峰2：(3S,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯(中间体2,1.9g)。LCMS m/z 529.1(M+H)+；HPLC tR 1.16min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.40-7.33(m,3H),7.09-7.02(m,3H),4.27-4.09(m,2H),3.36(ddd,J＝10.0,8.4,6.5Hz,1H),3.18(ddd,J＝13.9,7.2,2.5Hz,1H),2.62(dt,J＝10.3,8.0Hz,1H),2.47-2.33(m,2H),2.19-2.11(m,2H),2.09-2.01(m,1H),1.93(ddd,J＝15.6,11.7,3.9Hz,1H),1.34-1.13(m,3H),1.11-1.01(m,1H)。19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-103.1(s,1F)。使用Flack法由反常色散信号通过实施例2的单晶X-射线分析确定绝对构型。
峰3：(3R,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯(中间体3,286mg)。LCMS m/z 529.1(M+H)+；HPLC tR 1.16min(方法B)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.66-7.58(m,1H),7.37(br d,J＝8.5Hz,1H),7.32-7.25(m,3H),7.12-6.98(m,2H),4.26-4.11(m,2H),3.52(dt,J＝11.5,7.3Hz,1H),3.15-3.02(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.25-2.11(m,1H),2.11-1.91(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.60-1.45(m,1H),1.35-1.23(m,3H),1.23-1.09(m,1H)。19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-103.1(s,1F)。使用Flack法由反常色散信号通过实施例9的单晶X-射线分析确定绝对构型。
峰4：(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯(中间体4,1.8g)。LCMS m/z 529.1(M+H)+；HPLC tR 1.16min(方法B)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.40-7.33(m,3H),7.09-7.02(m,3H),4.27-4.09(m,2H),3.36(ddd,J＝10.0,8.4,6.5Hz,1H),3.18(ddd,J＝13.9,7.2,2.5Hz,1H),2.62(dt,J＝10.3,8.0Hz,1H),2.47-2.33(m,2H),2.19-2.11(m,2H),2.09-2.01(m,1H),1.93(ddd,J＝15.6,11.7,3.9Hz,1H),1.34-1.13(m,3H),1.11-1.01(m,1H)。19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-103.1(s,1F)。使用Flack法由反常色散信号通过实施例14的单晶X-射线分析确定绝对构型。
中间体5
(3R,3aR,9bS)-7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢-5H-环戊并[c]喹啉-3,5-二甲酸5-叔丁基酯·3-乙基酯
步骤A：7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
将7-溴-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(8.0g,35mmol)和4-氟苯硫酚(7.9mL,74mmol)于乙醇(44mL)中的溶液在冰水浴上冷却。将HCl气体鼓泡经过混合物直至达到饱和(如形成白色析出物所指示)。将混合物在冰水浴上搅拌1小时并在室温再搅拌1小时。浓缩混合物且将所得油状物溶于DCM(250mL)，用1M NaOH水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到粗7-溴-4,4-二((4-氟苯基)硫基)-1,2,3,4-四氢喹啉，其为固体(16.4g,定量产率)。HPLC tR 1.27min(方法B)。
将该物质溶于1,4-二噁烷(180mL)并用4-二甲基氨基吡啶(13g,106mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(25mL,106mmol)处理。将混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc稀释并用1M HCl水溶液洗涤两次。将有机相干燥并浓缩，得到7-溴-4,4-二((4-氟苯基)硫基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(20g,定量产率)。HPLC tR 1.37min(方法B)。
将该物质溶于DCM(350mL)并在冰水浴上冷却。添加mCPBA(22g,172mmol)且将混合物搅拌1小时。添加额外的mCPBA(22g,172mmol)并再继续搅拌1小时。过滤混合物，滤液用10％Na2S2O3水溶液(120mL)处理并搅拌5分钟。分离有机相，依序用10％Na2S2O3水溶液(2×120mL)、10％Na2CO3水溶液(3×200mL)和盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(17g,定量产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 468.0(M+H+MeCN)+；HPLC tR 1.16min(方法B)。
步骤B：(3R,3aR,9bS)-7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢-5H-环戊并[c]喹啉-3,5-二甲酸5-叔丁基酯·3-乙基酯
将4-氯丁酸乙酯(6mL,43mmol)和7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(13g,28mmol)于THF(240mL)中的溶液冷却至-78℃并用LDA(1M于THF中；36mL,36mmol)逐滴处理。将混合物在-78℃搅拌45分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液处理。水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机相干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱，得到7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢-5H-环戊并[c]喹啉-3,5-二甲酸5-叔丁基酯·3-乙基酯的非对映异构体的混合物(8g,48％产率)。该物质通过制备型手性SFC(IC柱(46×250mm,5μm；Chiral Technologies Inc.),35℃,用CO2-MeOH(81:19)以320mL/min和140巴洗脱)分离。洗脱的第四峰(tR7.11min)得到(3R,3aR,9bS)-7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢-5H-环戊并[c]喹啉-3,5-二甲酸5-叔丁基酯·3-乙基酯(2.4g)。LCMS m/z366.0(M-(C6H4FSO2+tBu)+H)+,HPLC tR 1.11min(方法B)。使用Flack法由反常色散信号通过实施例216步骤A的单晶X-射线分析确定绝对构型。
中间体6
(3S,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯
活化铜如下制备：历经10分钟伴随搅拌将锌粉(24.6g,376mmol)逐份添加至CuSO4无水合物(45.1g,283mmol)于水(250mL)中的溶液中。将混合物再搅拌10分钟，然后由红色析出物倾析上清液。通过倾析将其用水洗涤两次，然后与1M HCl水溶液(400mL)一起搅拌2.5小时。倾析上清液并在与新鲜的水搅拌后通过倾析重复洗涤析出物直至上清液的pH为约7。将固体在水和惰性氛围(氮气或氩气)下储存。为了使用，通过从MeOH中倾析将固体洗涤两次，然后通过从乙醚中倾析洗涤两次并真空干燥。
将干燥的活化铜(240mg,3.8mmol)在氮气下在小瓶中通过抽真空和用氮气回填进行气体吹扫。添加(3S,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯(中间体2；200mg,0.38mmol)于DMF(1.9mL)中的溶液，接着添加1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(270μL,1.9mmol)。将小瓶在氮气氛围下密封并加热至120℃且保持4小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并经硅藻土过滤。用EtOAc洗涤固体，将合并的滤液用盐水洗涤4次，干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱，得到(3S,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯(150mg,70％产率)。LCMS m/z 571.1(M+H)+；HPLC tR 1.20min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.25(d,J＝7.0Hz,4H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),3.28-3.20(m,1H),3.04(br dd,J＝14.2,5.6Hz,1H),2.86-2.71(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.37-2.21(m,1H),2.16(br d,J＝6.4Hz,1H),2.13-2.04(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.28-1.18(m,4H)。19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-103.1(s,1F),-75.1(m,6F),-75.0(m,1F)。
表1中的中间体使用用于制备中间体6的操作或类似的操作由适当的前体制备。
表1
中间体11
(3S,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸
将(3S,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸乙酯(中间体6；140mg,0.25mmol)于THF(2.5mL)和水(1.2mL)的混合物中的溶液用LiOH水合物(59mg,2.5mmol)处理。将反应混合物加热至65℃并搅拌1小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用1M HCl水溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到(3S,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸(133mg,99％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 543.1(M+H)+；HPLC tR1.08min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.37(m,2H),7.37-7.25(m,5H),3.04-2.91(m,2H),2.64(br d,J＝16.2Hz,1H),2.51-2.48(m,1H),2.32-2.14(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.87-1.67(m,1H),1.27-1.10(m,1H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-103.1(s,1F),-75.1(m,6F),-75.0(m,1F)。
表2中的中间体使用用于制备中间体11的操作或类似的操作由适当的前体制备。
表2
中间体16
(3R,3aR,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酸盐酸盐
将(3R,3aR,9bS)-5-(叔丁氧基羰基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酸(中间体15；400mg,0.62mmol)溶于HCl(4M于1,4-二噁烷中；10mL)。2小时后，减压除去溶剂，得到(3R,3aR,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酸盐酸盐(360mg,100％产率)。LCMS m/z 544.0(M+H)+；HPLC tR 1.02min(方法A)。
中间体17
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-四唑-5-甲酸
将1H-四唑-5-甲酸乙酯(300mg,2.11mmol)、2,2-二甲基氧杂环丙烷(152mg,2.11mmol)和K2CO3(583mg,4.22mmol)于叔丁醇(2mL)中的混合物在密封瓶中在100℃加热过夜。将混合物冷却至室温并浓缩，将残余物混悬于THF(3mL)和MeOH(1mL)。混合物用LiOH水合物(266mg,6.33mmol)于水(1mL)中的溶液处理并在室温搅拌2小时。浓缩混合物并用1MHCl水溶液将残余物酸化至pH 1。将混合物在-78℃冷冻并冻干过夜，得到1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-四唑-5-甲酸，其为含有LiCl和KCl的混合物。混合物未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 187.0(M+H)+,HPLC tR 0.39min(方法A)。
中间体18
(S)-1-(2-氰基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
将NaOH(2.72g,68.0mmol)于水(11.3mL)中的溶液在室温搅拌并用L-谷氨酸(5.00g,34.0mmol)处理，逐渐形成溶液。添加丙烯腈(2.68mL,40.8mmol)且将混合物在50℃加热过夜。20小时后，将混合物在冰水浴中冷却并用浓HCl水溶液(5.2mL,64.6mmol)缓慢处理。浓缩溶液，将残余物混悬于丙酮(40mL)并加热回流过夜。20小时后，将混合物冷却至室温。通过过滤除去白色析出物并浓缩滤液，得到无色油状物。该物质通过制备型SFC(Princeton Cyano柱(30×250mm,5μm),40℃,用CO2-MeOH(80:20)以160mL/min和100巴洗脱)纯化。分离出(S)-1-(2-氰基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸，其为白色固体(3.72g,60％产率)。LCMS m/z 183.1(M+H)+,HPLC tR 0.39min(方法A)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ13.06(br.s.,1H),4.35-4.29(m,1H),3.75(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.21-3.13(m,1H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.35-2.22(m,3H),2.02-1.96(m,1H)。
中间体19
(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
步骤A：(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯
将(2S,4S)-4-羟基吡咯烷基-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(10.0g,40.8mmol)于DCM(204mL)中的溶液在冰水浴中冷却并用DAST(6.5mL,48.9mmol)缓慢处理。将混合物在室温搅拌5.5小时，然后在水和额外的DCM之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯，其为浅黄色糖浆状物(10.6g,94％产率,90％估计纯度)。LCMS m/z 270.2(M+Na)+；HPLC tR 0.80min(方法A)。
步骤B：(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯
将高碘酸钠(44.6g,209mmol)于水(435mL)中的溶液用RuCl3水合物(7.84g,34.8mmol)处理，形成深红色溶液。其用粗(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(9.55g,34.8mmol)于EtOAc(145mL)中的溶液缓慢处理。将混合物在室温搅拌17小时，然后用IPA(80mL)处理并在室温搅拌3小时。混合物经硅藻土过滤并用水和EtOAc洗涤固体。合并的滤液用额外的EtOAc和水稀释。分离有机相，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过用EtOAc-己烷(10-50％)洗脱的硅胶柱色谱(120g)纯化残余物，得到(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯，其为浅黄色油状物(67％产率)。LCMS m/z 284.0(M+Na)+；HPLC tR 0.76min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.11(m,1H),4.68(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.61-2.40(m,2H),1.53(s,9H)。
步骤C：(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(7.75g,25.8mmol)于DCM(32mL)中的溶液在冰水浴中冷却并用TFA(12mL)处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩且将残余物在水和EtOAc之间分配。有机相依序用1.5M K2HPO4水溶液和盐水洗涤。水相用氯仿-IPA(3:1)萃取，得到额外的产物。将两份合并，得到(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯，其为深黄色糖浆状物(3.38g,81％产率)且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 162.0(M+H)+；HPLC tR 0.41min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(br.s.,1H),5.23-5.03(m,1H),4.47-4.34(m,1H),3.82-3.78(m,3H),2.69-2.58(m,2H)。
步骤D：(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.48g,2.98mmol)和Cs2CO3(2.43g,7.45mmol)于MeCN(16.6mL)中的混合物用碘甲烷-d3(927μL,14.9mmol)处理并在密封管中在45℃加热过夜。18小时后，将混合物冷却至室温，过滤并浓缩，得到(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯，其为浅黄色固体(0.53g,定量产率)且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 179.1(M+H)+；HPLC tR 0.46min(方法A)。
步骤E：(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
将(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(530mg,2.97mmol)和LiOH一水合物(221mg,9.22mmol)于THF-MeOH-水(3:1:1)(29.7mL)中的混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物，残余物用HCl(4M于1,4-二噁烷中；2.4mL,9.6mmol)处理并再次浓缩混合物至干。含有(2S,4R)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸和LiCl的粗混合物未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 165.0(M+H)+；HPLC tR 0.35min(方法A)。
中间体20
(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
将(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体19步骤C；1.01g,6.27mmol)于THF(30mL)和MeOH(10mL)中的溶液用LiOH一水合物(407mg,9.70mmol)于水(10mL)中的溶液处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后用1M HCl水溶液(9.8mL)酸化并真空浓缩以除去有机溶剂。将含水残余物在-78℃冷冻并冻干，得到(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸，其为含有LiCl和残余水的粘性黄色-褐色无定形固体(1.55g)(估计纯度60％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 189.4(M+H+MeCN)+；HPLC tR 0.29min(方法A)。
中间体21
(2S,4R)-4-羟基-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
步骤A：(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯
将在冰水浴中冷却的(2S,4R)-4-羟基吡咯烷基-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(2.00g,8.15mmol)于THF(48mL)中的溶液先后用叔丁基二甲基氯甲硅烷(1.97g,13.1mmol)于THF(6mL)中的溶液和咪唑(1.22g,17.9mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。18小时后，将混合物在50℃加热6小时，然后在室温搅拌3天。浓缩混合物且将残余物在EtOAc和水之间分配。有机相依序用0.3M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯，其为近无色油状物(3.22g,定量产率)。LCMS m/z 260.2(M+H-C4H8)+,741.3(2M+Na)+；HPLC tR 1.16min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.47-4.30(m,2H),3.76-3.72(m,3H),3.65-3.54(m,1H),3.45-3.28(m,1H),2.24-2.12(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.48-1.40(m,9H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤B：(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯
将高碘酸钠(4.39g,20.5mmol)于水(78mL)中的溶液用RuO2水合物(271mg,1.79mmol)处理并在室温搅拌5分钟。然后混合物用(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(3.22g,8.15mmol)于EtOAc(58mL)中的溶液处理并在室温搅拌。5小时后，混合物用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，固体用水和EtOAc洗涤。将合并的滤液在水和EtOAc之间分配。有机相依序用10％Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯，其为无色油状物(3.16g,86％产率,约83％纯)且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 274.2(M+H-C4H8)+,769.3(2M+Na)+。
步骤C：(2S,4R)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(3.16g,7.02mmol)于DCM(9mL)中的溶液在冰水浴中冷却并用TFA(1.9mL)处理。将混合物温热至室温并搅拌过夜，然后浓缩，得到粗(2S,4R)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯，其为黄色糖浆状物(2.08g)且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z160.1(M+H)+；HPLC tR 0.32min(方法B)。
步骤D：(2S,4R)-4-羟基-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
遵循制备中间体19的步骤D和E所使用的操作将(2S,4R)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯转化为(2S,4R)-4-羟基-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。LCMS m/z 163.0(M+H)+；HPLC tR 0.26min(方法B)。
中间体22
(2RS,4RS)-2-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物
步骤A：4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃
在0℃将NaH(60％于矿物油中；1.234g,30.9mmol)于DMF(50mL)中的混悬液用(四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇(3.4g,25.7mmol)于DMF(2mL)中的溶液逐份处理且将混合物搅拌15分钟。历经2分钟逐滴添加苄基溴(3.4mL,28.3mmol)且将混合物温热至室温。1.5小时后，混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)处理，用水(50mL)稀释并用EtOAc(75mL)萃取。有机相依序用10％LiCl水溶液(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。通过用EtOAc-己烷(0-10％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(120g)纯化残余物，得到4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃，其为无色油状物(3.4g,60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.27(m,5H),4.50(s,2H),3.31(d,J＝6.4Hz,2H),2.75-2.66(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.16-2.07(m,2H),1.79-1.62(m,1H),1.51-1.34(m,2H)。
步骤B：4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
将4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃(4.7g,21.1mmol)于DCM(125mL)中的溶液在0℃用mCPBA(77％；9.95g,44.4mmol)逐份处理且移开冰浴以使混合物温热至室温。2小时后，将混合物冷却至0℃并过滤且将滤液与10％Na2S2O3水溶液(120mL)一起在室温搅拌10分钟。分离有机层并用10％K2CO3水溶液(2×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过用EtOAc-己烷(0-60％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(120g)纯化残余物，得到4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物，其为白色固体(4.9g,91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.28(m,5H),4.51(s,2H),3.43-3.30(m,2H),3.14-2.87(m,4H),2.20(d,J＝11.9Hz,2H),2.00-1.76(m,3H)。
步骤C：(2RS,4RS)-4-((苄基氧基)甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
将二异丙基胺(579μL,4.13mmol)于THF(12mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃并用正丁基锂(2.4M于己烷中；1.556mL,3.74mmol)逐滴处理，将混合物搅拌30分钟，然后在室温搅拌15分钟。将混合物冷却至-78℃，用4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(1.00g,3.93mmol)于THF(5mL)中的溶液处理3分钟并搅拌1小时。然后混合物用碘甲烷(257μL,4.13mmol)于THF(0.5mL)中的溶液处理。45分钟后，移开冷浴且将混合物温热至室温，然后搅拌1小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过用EtOAc-己烷(0-35％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(80g)纯化残余物，得到外消旋的顺式-4-((苄基氧基)甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物，其为白色固体(450mg,43％产率)。LCMS m/z 290.8(M+Na)+；HPLC tR 0.81min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.28(m,5H),4.51(s,2H),3.33(d,J＝6.2Hz,2H),3.12(dt,J＝14.3,3.4Hz,1H),3.04-2.87(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.11-2.03(m,1H),2.00-1.76(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。还以75％纯度分离出二甲基化副产物(2R,4r,6S)-4-((苄基氧基)甲基)-2,6-二甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(250mg,23％产率)。LCMS m/z 283.1(M+H)+；HPLC tR 0.88min(方法B)。
步骤D：(2RS,4RS)-4-(羟基甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
将(2RS,4RS)-4-((苄基氧基)甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(450mg,1.68mmol)于MeOH(2mL)和乙醇(10mL)中的溶液用钯/碳(160mg,0.075mmol)处理并在氢气氛围(气球压力)下搅拌1.5小时。过滤混合物以除去催化剂且浓缩滤液，得到(2RS,4RS)-4-(羟基甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物，其为白色固体(280mg,94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.53(d,J＝5.7Hz,1H),3.20-3.09(m,1H),3.06-2.85(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.92-1.73(m,2H),1.67-1.52(m,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤E：(2RS,4RS)-2-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物
将(2RS,4RS)-4-(羟基甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(275mg,1.54mmol)于MeCN(0.9mL)和CCl4(0.9mL)中的溶液用高碘酸钠(1.35g,6.33mmol)于水(1.3mL)中的溶液处理，然后用RuCl3水合物(14mg,0.062mmol)处理且将混合物在室温搅拌。30分钟后，混合物为黄色乳液，伴随偶尔超声处理继续在室温再搅拌30分钟。添加另一份RuCl3水合物(14mg,0.062mmol)并伴随偶尔超声处理继续搅拌1小时。混合物用EtOAc(125mL)稀释，分出有机相并用水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物用EtOAc(125mL)和MeOH(10mL)处理，过滤并浓缩，得到(2RS,4RS)-2-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物，其为灰色固体(165mg,56％产率)且未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ3.28-3.04(m,3H),2.69(tt,J＝12.4,3.3Hz,1H),2.37(d quin,J＝14.1,3.5Hz,1H),2.28(dq,J＝14.2,3.2Hz,1H),2.18-2.03(m,1H),1.86(dt,J＝14.3,12.5Hz,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体23
2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙酸(外消旋)
步骤A：2-(3-羟基四氢噻吩-3-基)乙酸叔丁酯(外消旋)
将乙酸叔丁酯(3.1mL,23.4mmol)于THF(50mL)中的溶液在-78℃用二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M于THF中；22.2mL,22.2mmol)缓慢处理。将混合物搅拌45分钟，然后用四氢噻吩-3-酮(2.00mL,23.4mmol)于THF(5mL)中的溶液缓慢处理。将混合物在-78℃搅拌20分钟，然后用2M HCl水溶液(12.3mL)缓慢处理。移开冷浴且将混合物温热至室温，然后用EtOAc萃取两次。合并的有机相依序用1.5M K2HPO4水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗外消旋的2-(3-羟基四氢噻吩-3-基)乙酸叔丁酯，其为物色油状物且未经纯化即使用。LCMSm/z 163.0(M+H-tBu)+；HPLC tR 0.81min(方法A)。
步骤B：2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙酸叔丁酯
将粗外消旋的2-(3-羟基四氢噻吩-3-基)乙酸叔丁酯(4.80g,22.0mmol)于DCM(75mL)中的溶液在0℃用mCPBA(70％,17.3g,77.0mmol)逐份处理。50分钟后，添加额外的mCPBA(3.79g)。总计2小时后，混合物经硅藻土过滤并用DCM洗涤固体。合并的滤液依序用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到外消旋的2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙酸叔丁酯，其为白色固体(5.55g,定量产率)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ5.48(s,1H),3.26-3.12(m,4H),2.67-2.54(m,2H),2.31-2.12(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤C：2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙酸(外消旋)
将外消旋的2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙酸叔丁酯(5.55g,22.2mmol)于DCM(60mL)中的溶液在室温用TFA(12mL,156mmol)处理。2小时后，浓缩溶液并真空干燥，得到外消旋的2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙酸，其为白色固体(4.21g,98％产率)且未经进一步纯化即使用。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ3.30-3.13(m,4H),2.70-2.57(m,2H),2.31-2.15(m,2H)。
中间体24
(1R,2S,4R)-4-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：2-乙酰基-5-氧代己酸叔丁酯(外消旋)
将甲基乙烯基酮(116mL,1.43mol)、乙酰乙酸叔丁酯(248mL,1.50mol)和TEA(994μL,7.13mmol)的混合物在丙酮-干冰浴中冷却至12℃。历经30分钟逐份添加LiClO4(15.2g,143mmol)，然后将混合物温热至25℃并搅拌22小时。添加乙醚(5L)且将所得混合物依序用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余浑浊油状物(331.8g)重新溶于乙醚，过滤且浓缩滤液，得到外消旋的2-乙酰基-5-氧代己酸叔丁酯，其为无色油状物(330.5g,定量产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40-3.40(m,1H),2.54-2.45(m,2H),2.25-2.21(m,3H),2.15(s,3H),2.12-2.01(m,2H),1.48-1.45(m,9H)。
步骤B：(R)-2-甲基-4-氧代环己-2-烯-1-甲酸叔丁酯
将2-乙酰基-5-氧代己酸叔丁酯(57.5g,252mmol)、THF(331mL)、乙酸(13.7mL,239mmol)和哌啶(20.0mL,202mmol)的混合物加热至60℃并搅拌44小时。添加EtOAc(670mL)，接着添加1N HCl水溶液(200mL)。将混合物搅拌10分钟，然后分开两层。有机相依序用饱和NaHCO3水溶液(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。残余物经柱色谱纯化且通过制备型SFC分离所得外消旋产物，得到(R)-2-甲基-4-氧代环己-2-烯-1-甲酸叔丁酯(18.0g,34％产率)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ6.09-5.75(m,1H),3.36-3.05(m,1H),2.68-2.47(m,1H),2.41-2.27(m,2H),2.26-2.13(m,1H),2.09-2.00(m,3H),1.50(s,9H)。
步骤C：(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-2-甲基-4-氧代环己-2-烯甲酸叔丁酯(20.5g,97mmol)于THF(195mL)中的溶液用N2鼓泡几分钟。添加湿的10％Pd/碳(2g,1.88mmol)且将混合物在氢气氛围(气球压力)下搅拌14小时。混合物经硅藻土过滤，用THF(500mL)淋洗固体。浓缩合并的滤液，得到(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸叔丁酯(22.9g,定量产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.85-2.69(m,1H),2.61-2.38(m,4H),2.36-1.93(m,3H),1.54-1.42(m,9H),1.04-0.92(m,3H)。
步骤D：(1R,6S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-甲酸叔丁酯
将N,N-二(三氟甲基磺酰基)苯胺(50.1g,140mmol)和(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸叔丁酯(22.9g,108mmol)于无水THF(330mL)中的混合物在丙酮-干冰浴上冷却至-70℃。历经1小时伴随搅拌逐份添加二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(1.0M于THF中；140mL,140mmol)。再过1小时后，混合物用水(500mL)处理并温热至0℃。用EtOAc(500mL)萃取混合物，有机相依序用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，干燥并浓缩。残余物(41g)经硅胶柱色谱纯化，得到(1R,2S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸叔丁酯(30.2g,81％产率)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ5.76(td,J＝5.4,1.9Hz,1H),2.99-2.09(m,5H),2.02-1.86(m,1H),1.48(d,J＝3.5Hz,9H),1.05-0.99(m,3H)。
步骤E：(4R,5S)-5-甲基环己-1-烯-1,4-二甲酸4-叔丁基酯·1-甲基酯
将(1R,6S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-环己-3-烯甲酸叔丁酯(29.6g,86mmol)于无水DMF(215mL)和MeOH(215mL)中的溶液用氮气鼓泡5分钟。添加乙酸钯(1.93g,8.59mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁(4.76g,8.59mmol)和TEA(35.9mL,258mmol)。然后混合物用一氧化碳鼓泡10分钟并在室温在一氧化碳氛围(气球压力)下搅拌18小时。混合物用EtOAc(500mL)稀释，依序用10％LiCl水溶液(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤，干燥并浓缩。残余物经柱色谱纯化，得到(4R,5S)-5-甲基环己-1-烯-1,4-二甲酸4-叔丁基酯·1-甲基酯(14.1g,65％产率)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ6.97-6.89(m,1H),3.74(s,3H),2.88-1.75(m,6H),1.47(d,J＝3.8Hz,9H),1.01(d,J＝7.2Hz,2H),0.92(d,J＝6.8Hz,1H)。
步骤F：(1R,2S,4R)-2-甲基环己烷-1,4-二甲酸4-叔丁基酯·1-甲基酯
将(4R,5S)-5-甲基环己-1-烯-1,4-二甲酸4-叔丁基酯·1-甲基酯(14.09g,55.4mmol)于DCM(554mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。添加(1,5-环辛二烯)-吡啶(三环己基膦)铱(I)六氟磷酸盐(Crabtree’s催化剂；1.12g,1.39mmol)，将混合物抽真空并用氢气吹扫3次。将混合物在氢气氛围(气球压力)下搅拌17小时。浓缩溶液且残余物经硅胶柱色谱纯化，得到(1R,2S,4R)-2-甲基环己烷-1,4-二甲酸4-叔丁基酯·1-甲基酯，其为无色油状物(14.1g,99％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),2.54-2.34(m,3H),2.00(ddd,J＝13.2,3.7,1.7Hz,1H),1.89-1.80(m,1H),1.78-1.56(m,3H),1.46-1.38(m,10H),0.92(d,J＝7.1Hz,3H)。
步骤G：(1R,2S,4R)-4-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸
将(1R,2S,4R)-2-甲基环己烷-1,4-二甲酸4-叔丁基酯·1-甲基酯(27.5g,107mmol)于DCM(37.2mL)中的溶液用TFA(37.2mL,483mmol)处理并在室温搅拌。9小时后，浓缩混合物，残余物用庚烷(100mL)处理并再次浓缩。残余物再用庚烷处理两次(2×20mL)并在高真空下浓缩。使残余物从5％叔丁基甲基醚-庚烷中结晶，得到(1R,2S,4R)-4-(甲氧基羰基)-2-甲基环己烷甲酸，其为白色固体(17.3g,80％产率)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ3.68(s,3H),2.57-2.46(m,3H),2.04(dqd,J＝13.3,3.8,1.8Hz,1H),1.93-1.87(m,1H),1.83(dq,J＝14.0,3.9Hz,1H),1.78-1.63(m,2H),1.52-1.39(m,1H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ179.7,176.3,51.7,45.1,37.0,34.8,29.5,27.6,21.1,13.9。
中间体25
(1s,4s)-4-(乙氧基羰基)-1-氟环己烷-1-甲酸
步骤A：(3r,6r)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯和(3s,6r)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯的混合物
将叔丁醇钾(5.03g,44.8mmol)于无水THF(100mL)中的混悬液用三甲基碘化亚砜(10.2g,46.4mmol)处理且将混合物在氮气下回流搅拌2小时。将混合物冷却至室温，历经2分钟用4-氧代环己烷甲酸乙酯(5.3g,31.1mmol)于THF(30mL)中的溶液处理，然后加热回流2.5小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc(250mL)和水(150mL)之间分配，用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相干燥并浓缩。通过用EtOAc-己烷(0-15％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(80g)纯化残余物，得到(3r,6r)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯和(3s,6r)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯的混合物(3.8g,66％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(q,J＝7.2Hz,2.2H),2.63(s,2H),2.60(s,0.2H),2.47-2.29(m,1.2H),2.13-2.04(m,0.2H),2.02-1.94(m,1.2H),1.93-1.89(m,0.2H),1.89-1.81(m,9.6H),1.81-1.78(m,1.6H),1.77-1.70(m,0.4H),1.56-1.45(m,0.2H),1.42-1.33(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3.2H)。
步骤B：(1s,4s)-4-氟-4-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸乙酯
将氟化氢(70％于吡啶中；5mL,5.43mmol)在聚丙烯小瓶中冷却至-78℃并用来自步骤A的(3r,6r)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯和(3s,6r)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯的混合物(1.0g,5.43mmol)于DCM(5mL)中的溶液处理。将混合物在-78℃搅拌4.5小时，然后倾倒至冰冷的2M NH4OH水溶液(25mL)和DCM(25mL)中。使用浓NH4OH水溶液将混合物调节至pH 8并用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机相依序用1M HCl水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。通过用EtOAc-己烷(0-30％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(24g)纯化残余物，得到(1s,4s)-4-氟-4-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯，其为固体(390mg,35％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.21-4.07(m,2H),3.57(dd,J＝19.6,5.7Hz,2H),2.36-2.20(m,1H),2.05(dd,J＝12.4,9.4Hz,2H),1.96-1.86(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.47-1.28(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。还分离出(1s,4r)-4-氟-4-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.72-3.55(m,2H),2.62-2.46(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.85-1.72(m,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤C：(1s,4s)-4-(乙氧基羰基)-1-氟环己烷-1-甲酸
将(1s,4s)-4-氟-4-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(760mg,3.72mmol)于MeCN(8mL)和四氯甲烷(8.00mL)中的溶液用高碘酸(3.48g,15.26mmol)于水(12.00mL)中的溶液处理，然后用RuCl3水合物(34mg,0.149mmol)处理。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后用乙醚(60mL)稀释并在室温搅拌10分钟。过滤混合物，分开两相，用乙醚(2×20mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗(1s,4s)-4-(乙氧基羰基)-1-氟环己烷甲酸，其为固体(740mg,91％产率)且未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(q,J＝7.3Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.23-2.11(m,2H),2.04-1.94(m,3H),1.94-1.72(m,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体26和27
8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-2a,3,4,8b-四氢环丁[a]萘-2(1H)-酮(外消旋)和7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-醛(非对映异构体的混合物)
步骤A：1-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-2-乙烯基-1,2,3,4-四氢萘(非对映异构体的混合物)
将4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘(中间体1步骤A；2.00g,4.83mmol)于THF(40mL)中的溶液在干冰-丙酮浴上搅拌并历经10分钟用乙烯基溴化镁(1.0M于THF中；7.0mL,7.00mmol)逐滴处理。将溶液在-78℃搅拌70分钟，然后将其温热至室温。再过80分钟后，混合物用饱和NH4Cl水溶液处理。混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷(0-22％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(220g)，得到1-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-2-乙烯基-1,2,3,4-四氢萘的非对映异构体的混合物，其为白色固体(1.55g,72％)。LCMS m/z 906.9(2M+Na)+；HPLC tR 1.08min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.60(m,2H),7.58-7.48(m,1H),7.47-7.25(m,2H),7.24-7.12(m,2H),6.77(d,J＝8.1Hz,0.6H),6.41(d,J＝8.1Hz,0.4H),6.38-6.25(m,0.4H),5.76(ddd,J＝17.2,10.4,6.9Hz,0.6H),5.17-4.99(m,2H),4.33(d,J＝3.5Hz,0.4H),4.20(d,J＝3.1Hz,0.6H),3.13-2.17(m,4H)。
步骤B：2-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧杂环丙烷(非对映异构体的混合物)
将1-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-2-乙烯基-1,2,3,4-四氢萘(1.50g,3.39mmol)于THF(40mL)中的溶液在冰水浴上搅拌并用水处理直至浑浊(约22mL)。混合物历经5分钟用N-溴琥珀酰亚胺(0.724g,4.07mmol)逐份处理且将混合物保持在暗处在0℃过夜。20小时后，将混合物温热至室温同时仍然避光。再过2.5小时后，混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于MeOH(16mL)，在冰水浴上搅拌并用K2CO3(0.656g,4.75mmol)处理。6.25小时后，浓缩混合物，将残余物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相，干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷(10-40％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(120g)，得到2-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧杂环丙烷的非对映异构体的混合物(744mg,48％产率)，其为灰白色无定形固体。LCMS m/z 459.3(M+H)+,939.0(2M+Na)+；HPLC tR 1.06min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.41(m,4H),7.23-7.12(m,2H),6.84-6.62(2d,1H),4.32-4.18(2d,1H),3.04-2.75(4m,3H),2.74-2.52(2m,3H),2.44-2.13(2m,2H)。
还得到中间体溴代醇即2-溴-2-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙-1-醇的非对映异构体的混合物，其为灰白色无定形固体(166mg,9％产率)，可通过用如上所述的K2CO3/MeOH处理将其转化为额外的2-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧杂环丙烷，其为非对映异构体的混合物。LCMS m/z 538.8,540.8(M+H)+；HPLC tR 1.08min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δppm7.42-7.51(m,4H),7.09-7.17(m,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.51-4.61(m,1H),4.38(d,J＝4.9Hz,1H),3.99(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),3.87(dd,J＝12.1,7.2Hz,1H),3.06-3.18(m,1H),2.50(dt,J＝15.1,3.2Hz,1H),2.02-2.16(m,2H),1.45-1.57(m,1H)。
步骤C：(7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲醇和8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-1,2,2a,3,4,8b-六氢环丁[a]萘-2-醇的混合物(非对映异构体的混合物)
历经约1分钟将2-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧杂环丙烷的非对映异构体的混合物(277mg,0.574mmol)于THF(12mL)中的溶液在干冰-丙酮浴上搅拌并用甲基溴化镁(3M于乙醚中；574μL,1.72mmol)处理。将所得溶液在-78℃搅拌30分钟，然后历经50分钟将其温热至室温。混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用EtOAc萃取两次，将合并的有机相干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷(0-60％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(24g)，得到(7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲醇和8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-1,2,2a,3,4,8b-六氢环丁[a]萘-2-醇的混合物(作为非对映异构体的混合物)，其为白色无定形固体(202mg,77％产率)且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 440.9(M+H-H2O)+,521.9(M+Na+MeCN)+；HPLC tR0.93,0.94min(方法A)。
步骤D：8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-2a,3,4,8b-四氢环丁[a]萘-2(1H)-酮(外消旋)和7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-醛(非对映异构体的混合物)
将(7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲醇和8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-1,2,2a,3,4,8b-六氢环丁[a]萘-2-醇的混合物(作为非对映异构体的混合物；199mg,0.434mmol)于DCM(5mL)中的溶液用硅藻土(500mg,0.434mmol)处理，然后用氯铬酸吡啶鎓(206mg,0.955mmol)处理并在室温搅拌。3.5小时后，混合物用乙醚稀释，超声处理并在室温搅拌45分钟。混合物经垫过滤，用乙醚彻底洗涤固体。真空浓缩滤液，使残余物经历用EtOAc-己烷(0-40％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(24g)，得到两种产物。
洗脱的第一产物为外消旋的8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-2a,3,4,8b-四氢环丁[a]萘-2(1H)-酮，其为灰白色无定形固体(51mg,26％产率)。LCMS m/z519.8(M+Na+MeCN)+,935.0(2M+Na)+；HPLC tR 0.97min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.50-7.41(m,3H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),4.48-4.33(m,2H),3.41-3.31(m,1H),2.44(dt,J＝15.0,3.4Hz,1H),2.13(ddt,J＝13.1,9.6,3.6Hz,1H),1.85-1.69(m,1H),1.60(m,1H)。
洗脱的第二产物为7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-醛的非对映异构体的混合物，其为白色无定形固体(87mg,44％产率)。LCMS m/z478.9(M+Na)+,519.9(M+Na+MeCN)+,935.0(2M+Na)+；HPLC tR0.96-1.01min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(d,J＝5.9Hz,0.4H),9.14(d,J＝4.8Hz,0.6H),7.69-7.33(m,5H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),3.28(dd,J＝9.8,5.0Hz,0.6H),3.17(dt,J＝8.8,6.4Hz,0.4H),2.69(td,J＝9.6,7.0Hz,0.6H),2.63-2.52(m,0.4H),2.38-2.18(m,2H),2.04-1.85(m,1H),1.84-1.71(m,0.6H),1.39-1.32(m,0.4H)。
中间体28
(7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲胺盐酸盐(非对映异构体的混合物)
步骤A：((7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
将7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-醛(中间体27；316mg,0.693mmol)和粉状活化分子筛(1.3g)于1,2-二氯乙烷(6mL)中的混合物在室温搅拌并用(4-甲氧基苯基)甲胺(109μL,0.831mmol)和乙酸(59μL,1.04mmol)处理。15.5小时后，溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(323mg,1.52mmol)处理并继续在室温搅拌。7小时后，过滤混合物并用EtOAc洗涤固体。合并的滤液依序用1.5M Na2HPO4水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗1-(7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲胺的非对映异构体的混合物，其为棕色胶状物且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 578.1(M+H)+；HPLC tR 0.86和0.88min(方法A)。将该物质溶于DCM(5mL)并用TEA(338μL,2.42mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(529mg,2.42mmol)处理。将混合物在室温搅拌4天，然后用额外的DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷(5-50％)洗脱的硅胶柱色谱(40g)，得到((7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体的混合物，其为灰白色玻璃状固体(188mg,40％产率,纯度为约85％)且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 578.0(M+H-Boc)+,1377.6(2M+Na)+；HPLC tR 1.24min(方法A)。
步骤B：((7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
将((7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体的混合物(纯度为约85％；50mg,0.074mmol)于MeCN(0.6mL)中的混合物在冰水浴上搅拌，用硝酸铈铵(121mg,0.221mmol)于水(0.3mL)中的溶液处理约3分钟并在0℃搅拌。1小时后，混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷(5-40％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(4g)，得到((7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体的混合物，其为灰白色无定形固体(31.9mg,78％产率)。LCMS m/z 457.9(M+H-Boc)+；HPLC tR 1.12min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.08(t,J＝8.5Hz,2H),4.55(br s,1H),2.97-2.79(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.37-2.13(m,3H),1.84-1.70(m,1H),1.50-1.43(2s,9H),1.40-1.31(m,1H)。
步骤C：(7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲胺盐酸盐(非对映异构体的混合物)
将((7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(29mg,0.052mmol)于EtOAc(1mL)中的溶液用HCl(4M于1,4-二噁烷中；1mL,4.00mmol)处理并在室温静置。75分钟后，浓缩溶液，得到粗(7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲胺盐酸盐的非对映异构体的混合物，其为淡黄色无定形固体(31.8mg)且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 458.0(M+H)+,498.9(M+H+MeCN)+,915.0(2M+H)+,937.0(2M+Na)+；HPLC tR 0.77,0.79min(方法A)。1H NMR(499MHz,MeOH-d4)δ7.72(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.24(t,J＝8.7Hz,2H),3.79-3.73(m,1H),2.98(dd,J＝13.7,4.6Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),2.54(td,J＝9.4,7.3Hz,1H),2.40(dd,J＝13.8,9.5Hz,1H),2.37-2.24(m,2H),1.79(td,J＝14.2,4.1Hz,1H)。
中间体29
8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-1,2,2a,3,4,8b-六氢环丁[a]萘-2-胺盐酸盐(非对映异构体的混合物)
遵循用于制备中间体28的操作将外消旋的8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-2a,3,4,8b-四氢环丁[a]萘-2(1H)-酮(中间体26；178mg,0.390mmol)转化为粗8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-碘-1,2,2a,3,4,8b-六氢环丁[a]萘-2-胺盐酸盐的非对映异构体的混合物(35mg,9％产率,约50％纯度)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 458.0(M+H)+,498.9(M+H+MeCN)+,915.7(2M+H)+；HPLC tR 0.76min(方法A)。
中间体30
2-(1-(氨基甲基)-7b-((4-氟苯基)磺酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-5-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇盐酸盐(非对映异构体的混合物)
步骤A：((7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
将((7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-碘-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27；106mg,0.156mmol)于乙醚(2mL)中的溶液在干冰-丙酮浴中搅拌并历经约30秒用叔丁基锂(1.7M于戊烷中；202μL,0.344mmol)逐滴处理，形成黄-棕色。10分钟后，持续约25秒经由针头在溶液的表面上引入六氟乙酮，导致颜色快速变浅(添加约0.25-0.5g六氟丙酮)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌25分钟。混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用EtOAc和水稀释，各层混合，然后分开。用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷(0-50％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(12g)，得到((7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体的混合物，其为白色无定形固体(37.5mg,33％产率)且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 618.2(M+H-Boc)+,662.3(M+H-C4H8)+,1457(2M+Na)+；HPLC tR 1.15min(方法A)。
步骤B：2-(1-(氨基甲基)-7b-((4-氟苯基)磺酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-5-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇盐酸盐(非对映异构体的混合物)
遵循用于制备中间体28的操作将((7b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-1-基)甲基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体的混合物(32.4mg,0.045mmol)转化为2-(1-(氨基甲基)-7b-((4-氟苯基)磺酰基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[a]萘-5-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇盐酸盐的非对映异构体的混合物，其为无色无定形固体(15.6mg,48％产率)且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 498.1(M+H)+,539.3(M+H+MeCN)+,995.2(2M+H)+；HPLC tR 0.77min(方法A)。
实施例1
((3S,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮
将(3S,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸(中间体11；20mg,0.037mmol)于DMF(370μL)中的溶液用4-甲基哌啶-4-醇(13mg,0.11mmol)、DIEA(32μL,0.184mmol)和HATU(21mg,0.055mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到((3S,3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮(11.5mg,49％产率)。LCMS m/z 640.2(M+H)+；HPLC tR1.03min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.36(m,2H),7.36-7.24(m,5H),4.51(s,1H),3.94(br s,1H),3.61-3.54(m,1H),3.31(br t,J＝12.5Hz,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.14-3.04(m,1H),3.03-2.90(m,2H),2.73-2.54(m,1H),2.41-2.22(m,1H),2.18(br d,J＝10.7Hz,1H),1.92(br s,2H),1.86-1.66(m,1H),1.44(br s,2H),1.33(brt,J＝10.1Hz,2H),1.18-1.06(m,4H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-103.1(s,1F),-75.1(m,6F),-75.0(m,1F)。
表3中的实施例使用用于制备实施例1的操作或类似的操作由适当的羧酸和胺原料制备。
表3
实施例86和87
3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰氨基)甲基)环丁烷-1-甲酸(两种单一几何异构体)
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸(中间体14,60mg,0.11mmol)于DMF(1.1mL)中的溶液用3-(氨基甲基)环丁烷-甲酸甲酯(32mg,0.22mmol)、DIEA(77μL,0.44mmol)和HATU(63mg,0.17mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释并依序用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰氨基)甲基)环丁烷甲酸甲酯(74mg,100％)，其为顺式和反式异构体的混合物。LCMS m/z 668.2(M+1)+；HPLC tR1.10min(方法A)。
该物质通过制备型手性SFC(OD-H柱(50×250mm,5μm；ChiralTechnologies Inc.),35℃,用CO2-MeOH(90:10)以300mL/min和100巴洗脱)分离。由两个峰分离出单独的几何异构体：在tR 2.45min洗脱的峰1和在tR3.55min洗脱的峰2。
将来自峰1的物质(30mg,0.045mmol)于THF(450μL)中的溶液用LiOH水合物(22mg,0.90mmol)和水(0.5mL)处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后经由制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰氨基)甲基)环丁烷甲酸的单一几何异构体(实施例86；13mg,43％产率)。LCMS m/z 654.2(M+1)+；HPLC tR 1.02min(方法A)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.78(m,1H),7.53-7.24(m,6H),3.66-3.49(m,1H),3.26-3.08(m,2H),3.07-2.85(m,3H),2.81-2.59(m,1H),2.43-2.27(m,2H),2.27-2.06(m,3H),2.03-1.74(m,4H),1.35-1.14(m,2H),1.04-0.94(m,2H)。
使用相同的操作将来自峰2的物质(30mg,0.045mmol)转化为3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰氨基)甲基)环丁烷甲酸的另一几何异构体(实施例87；18.6mg,63％产率)。LCMS m/z654.2(M+1)+；HPLC tR 1.02min(方法A)。
环丁烷环的绝对构型(顺式或反式)未归属。
表4中的实施例使用用于制备实施例86和87的操作或类似的操作由适当的羧酸和胺原料制备。
表4
实施例106
((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-羰基)甘氨酸
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸(中间体14；25mg,0.046mmol)于DMF(460μL)中的溶液用2-氨基乙酸叔丁酯(12mg,0.092mmol)、DIEA(32μL,0.18mmol)和HATU(26mg,0.069mmol)处理且将混合物在室温搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释并依序用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于TFA(1mL)且将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩并通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化残余物，得到((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-羰基)甘氨酸(14mg,49％产率)。LCMS m/z 600.1(M+1)+；HPLC tR 1.01min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.11(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.38-7.24(m,4H),3.87-3.65(m,2H),3.28-3.12(m,1H),3.07-2.92(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.33-2.16(m,2H),2.09-1.78(m,3H),1.38-1.22(m,1H)。
表5中的实施例使用用于制备实施例106的操作或类似的操作由适当的羧酸和胺原料制备。
表5
实施例110
(3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-氨基环丁基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺盐酸盐
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸(中间体14；100mg,0.18mmol)于DMF(1.8mL)中的溶液用((1s,3s)-3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(69mg,0.37mmol)、DIEA(130μL,0.74mmol)和HATU(105mg,0.28mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释并依序用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到((1S,3s)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,100％)，其未经进一步纯化即使用。LCMSm/z711.2(M+1)+；HPLC tR 1.12min(方法A)。将该物质溶于HCl(4M于1,4-二噁烷中；1.8mL,7.4mmol)且将混合物在室温搅拌。30分钟后，将混合物浓缩，得到(3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-氨基环丁基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺(110mg,95％产率)。LCMSm/z 611.1(M+1)+；HPLC tR 0.85min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.05(m,1H),7.52-7.41(m,1H),7.41-7.31(m,2H),7.31-7.14(m,3H),3.91-3.61(m,3H),3.26-3.11(m,2H),3.05-2.89(m,1H),2.75-2.59(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.29-2.08(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.90-1.76(m,2H),1.76-1.54(m,2H),1.32-1.12(m,2H)。
表6中的实施例使用用于制备实施例110的操作或类似的操作由适当的羧酸和胺原料制备。
表6
实施例114
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺
将(3R,3aS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸(中间体14；200mg,0.369mmol)于甲苯(6mL)中的混悬液在冰/水浴上冷却并用TEA(154μL,1.11mmol)处理。将所得溶液在0℃搅拌5分钟，然后用叠氮磷酸二苯酯(254μL,1.11mmol)处理并温热至室温。搅拌1小时后，混合物用水处理并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物混悬于2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(3mL,20.9mmol)且将混合物温热至80℃。1.5小时后，将混合物减压浓缩。添加水和EtOAc，分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。使所得油状物经历用EtOAc-己烷(0-50％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(24g)。将所得无色油状物(680mg)溶于DCM(5mL)并用TFA(1mL)处理。1小时后，浓缩混合物且将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗(3S,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(三氟乙酸盐)，其为黄色油状物(373mg)。一部分该物质(23.2mg)通过制备型HPLC(方法E,梯度30-70％B,20min)纯化，得到(3S,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(5.3mg,28％产率)。LCMS m/z 514.3(M+H)+；HPLCtR 1.78min(方法C)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ8.37-8.05(m,1H),7.49(br d,J＝9.0Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.34-7.19(m,3H),5.30-4.31(m,2H),3.51-3.35(m,1H),3.19-2.98(m,2H),2.77-2.61(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.17-2.02(m,2H),1.99-1.86(m,1H),1.41(br d,J＝2.6Hz,1H)。19F NMR(470MHz,DMSO-d6)δ-181.78(br d,J＝8.5Hz,3F),-103.20(br s,1F),-75.06(m,6F),-74.33(s,1F)。
表7中的实施例使用用于制备实施例114的操作或类似的操作由适当的羧酸原料制备。
表7
实施例118
(S)-1-(2-氰基乙基)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺三氟乙酸盐(实施例114；23mg,0.037mmol)于DMF(1mL)中的溶液用(S)-1-(2-氰基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(中间体18；20mg,0.111mmol)、DIEA(97μL,0.554mmol)和HATU(42mg,0.111mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B历经20min)纯化，得到(S)-1-(2-氰基乙基)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(13.1mg,52％产率)。LCMS m/z 678.2(M+H)+；HPLC tR1.01min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.34(s,1H),7.25(d,J＝7.0Hz,4H),4.32-4.18(m,1H),4.01-3.91(m,1H),3.75(dt,J＝13.8,7.0Hz,1H),3.50(br d,J＝8.5Hz,1H),3.03(br dd,J＝13.6,6.6Hz,2H),2.94-2.84(m,1H),2.81-2.61(m,3H),2.41-2.20(m,3H),2.12-1.94(m,3H),1.94-1.80(m,2H),1.25(brd,J＝10.1Hz,1H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-103.3(s,1F),-75.1(m,6F),-75.0(m,1F)。
实施例119
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙酰胺-2,2,2-d3
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺三氟乙酸盐(实施例114；25mg,0.040mmol)于DMF(1mL)中的溶液用乙酸酐-d6(20μL,0.199mmol)和DIEA(84μL,0.478mmol)处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙酰胺-2,2,2-d3(12.4mg,56％产率)。LCMS m/z 558.9(M+H)+；HPLC tR 2.16min(方法B)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(br d,J＝7.9Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.35(s,1H),7.32-7.24(m,4H),3.98-3.87(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.65(br d,J＝14.6Hz,1H),2.27-2.15(m,1H),2.08-1.89(m,3H),1.86-1.73(m,1H),1.34-1.18(m,1H)。
实施例120
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙酰胺
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(实施例114；40mg,0.078mmol)于DCM(2mL)中的溶液用乙酰氯(8mg,0.101mmol)和三乙胺(11μL,0.078mmol)处理并在室温搅拌。2小时后，混合物用水和饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，通过制备型HPLC(方法E,梯度40-80％B,20min)纯化残余物，得到N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙酰胺(11.2mg,26％产率)。LCMSm/z 556.1(M+H)+；HPLC tR 1.08min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.09(m,1H),7.53-7.46(m,2H),7.39-7.25(m,6H),3.97-3.90(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.05-1.93(m,3H),1.88-1.85(m,3H),1.85-1.78(m,1H),1.33-1.24(m,2H)。
表8中的实施例使用用于制备实施例118至120的操作或类似的操作由适当的胺和羧酸、酰氯或酸酐原料制备。
表8
实施例191
(1s,4s)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-4-羟基环己烷-1-甲酸
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺三氟乙酸盐(实施例114；25mg,0.040mmol)和(1s,4s)-4-(乙氧基羰基)-1-羟基环己烷甲酸(22mg,0.100mmol)于DMF(1mL)中的溶液用DIEA(84μL,0.478mmol)和HATU(38mg,0.100mmol)处理且将混合物在室温搅拌。3小时后，混合物用EtOAc稀释，依序用10％LiCl水溶液(一次)和盐水(两次)洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于THF(3mL)并添加1MNaOH水溶液(2.1mL,2.1mmol)。添加MeOH直至混合物为均相。在室温搅拌过夜后，浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc并用1M HCl水溶液(3mL)处理。分离有机相，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,梯度40-80％B,19min；然后是方法F,梯度30-70％B,27min)纯化残余物，得到(1s,4s)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-4-羟基环己烷-1-甲酸(9.7mg,35％产率)。LCMS m/z 684.1(M+H)+；HPLC tR 2.11min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93(br d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.36-7.29(m,3H),7.29-7.22(m,2H),4.04-3.93(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.23-2.13(m,1H),2.03-1.87(m,3H),1.87-1.48(m,9H),1.26(br s,1H)。
表9中的实施例使用用于制备实施例191的操作或类似的操作由适当的羧酸和胺原料制备。
表9
实施例195
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺三氟乙酸盐(实施例114,110mg,0.175mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-甲酸(64.5mg,0.263mmol)、DMF(3mL)、DIEA(306μL,1.75mmol)和HATU(100mg,0.263mmol)的混合物在室温搅拌。1小时后，混合物用EtOAc和水稀释且将两层分开。有机相依序用饱和Na2CO3水溶液、10％LiCl水溶液和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。将残余物溶于DCM(5mL)并用HCl(4M于1,4-二噁烷中；394μL,1.58mmol)处理。在室温静置过夜后，将混合物真空浓缩。残余物的样品(19.6mg)通过制备型HPLC(方法E,梯度30-70％B,20min)纯化，得到N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺(15.9mg,86％产率)。LCMS m/z 641.2(M+H)+；HPLC tR 1.81min(方法C)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(br d,J＝8.5Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.52(brd,J＝8.2Hz,1H),7.32(br s,3H),7.29-7.21(m,2H),4.04-3.92(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.93-2.79(m,4H),2.70-2.60(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.04-1.85(m,6H),1.55-1.39(m,2H),1.31-1.19(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,1H)。
表10中的实施例使用用于制备实施例195的操作或类似的操作由适当的羧酸和胺原料制备。
表10
实施例201
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲磺酰胺
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺三氟乙酸盐(实施例114；40mg,0.078mmol)于DCM(2mL)中的溶液在室温用甲磺酰氯(11.6mg,0.101mmol)和TEA(11μL,0.078mmol)处理并搅拌2小时。混合物用水和饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，通过制备型HPLC(方法B,梯度41-81％B,20min)纯化残余物，得到N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲磺酰胺(6.8mg,15％产率)。LCMS m/z 592.1(M+H)+；HPLC tR 1.10min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.43(m,3H),7.39-7.25(m,5H),3.19-3.15(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.93-2.90(m,3H),2.83-2.76(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.12-2.03(m,3H),1.90-1.82(m,1H),1.40-1.32(m,1H)。
实施例202
((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基甲酸2-羟基-2-甲基丙基酯
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺三氟乙酸盐(实施例114三氟乙酸盐；40mg,0.078mmol)于DCM(2mL)中的溶液在冰-水浴上搅拌，用光气(42.4mg,0.086mmol)和TEA(43μL,0.312mmol)处理并在0℃搅拌0.5小时。将混合物温热至室温并浓缩，将残余物溶于DCM(4mL)并用2-甲基丙-1,2-二醇(35.1mg,0.390mmol)和TEA(43μL,0.312mmol)处理。将混合物在室温搅拌5小时，然后用水和饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，通过制备型HPLC(方法B,梯度40-100％B,20min)纯化残余物，得到((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基甲酸2-羟基-2-甲基丙基酯(2.1mg,4％产率)。LCMS m/z 630.2(M+H)+；HPLC tR 2.34min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.51(s,1H),7.43(br d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.24(m,5H),3.75(s,2H),3.73-3.60(m,1H),3.07-2.95(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.21(ddd,J＝14.3,11.0,7.0Hz,1H),2.06-1.91(m,3H),1.87-1.75(m,1H),1.36-1.21(m,2H),1.12(s,6H)。
实施例203
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺三氟乙酸盐(实施例114三氟乙酸盐；50mg,0.097mmol)于DCM(2mL)中的溶液在冰-水浴上搅拌并用光气(53.0mg,0.107mmol)和TEA(54μL,0.390mmol)处理并在0℃搅拌30分钟。将混合物温热至室温并浓缩，将残余物溶于DCM(4mL)。混合物用1-氨基-2-甲基丙-2-醇(43.4mg,0.487mmol)和TEA(54μL,0.390mmol)处理并在室温搅拌2小时。混合物用水和饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，通过制备型HPLC(方法B,梯度39-79％B,20min)纯化残余物，得到1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲(11.4mg,18％产率)。LCMSm/z 629.1(M+H)+；HPLC tR 1.06min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.46(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.30-7.22(m,4H),6.41-6.37(m,1H),5.92-5.85(m,1H),4.56-4.52(m,1H),3.90-3.82(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.97-2.92(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.23-2.15(m,1H),2.08-2.02(m,1H),2.01-1.91(m,2H),1.79-1.69(m,1H),1.31-1.23(m,1H),1.07-1.03(m,6H)。
表11中的实施例使用用于制备实施例203的操作或类似的操作由适当的羧酸和胺原料制备。
表11
实施例208和209
2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-N-甲基乙酰胺和2,2’-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氮烷二基)二(N-甲基乙酰胺)
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺三氟乙酸盐(实施例114三氟乙酸盐；26.4mg,0.042mmol)于DMF(1mL)中的溶液用2-氯-N-甲基乙酰胺(5.9mg,0.055mmol)和DIEA(95μL,0.546mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在80℃搅拌。3小时后和加热过夜后，添加另外两份2-氯-N-甲基乙酰胺(10mg,0.093mmol)。将混合物冷却至室温并经制备型LCMS(方法E,梯度40-80％B,22min)纯化，得到2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-N-甲基乙酰胺(实施例208；9.1mg,35％产率)。LCMS m/z 585.1(M+H)+；HPLC tR 1.89min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83(br d,J＝4.3Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.30(s,1H),7.28-7.16(m,4H),3.77(br s,1H),3.74(br s,1H),3.24-3.10(m,2H),3.00(brdd,J＝14.3,4.0Hz,1H),2.85-2.75(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.63(d,J＝4.6Hz,3H),2.23-2.06(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.75-1.59(m,1H),1.21-1.12(m,1H)。
分离出第二产物并通过制备型LCMS(方法F,梯度40-65％B,25min)再次纯化，得到2,2’-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氮烷二基)二(N-甲基乙酰胺)(实施例209；4.4mg,16％产率)。LCMSm/z 656.4(M+H)+；HPLC tR 1.89min(方法A)。
表12中的实施例使用用于制备实施例208和209的操作或类似的操作制备。
表12
实施例214
3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(实施例114；20.0mg,0.039mmol)于DCM(1mL)中的溶液用DIEA(14μL,0.078mmol)和3-羟基-2,2-二甲基丙醛(39.8mg,0.390mmol)处理并在室温搅拌。45分钟后，混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(33.0mg,0.156mmol)处理并在室温搅拌过夜。混合物用一滴饱和NaHCO3水溶液处理，浓缩并通过制备型HPLC(方法E,梯度48-88％B,20min)纯化，得到3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇(7.2mg,30％产率)。LCMS m/z 600.2(M+H)+；HPLC tR 1.91min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,2H),7.36-7.20(m,5H),3.25-3.14(m,2H),2.98(br dd,J＝10.8,3.5Hz,1H),2.82(q,J＝7.2Hz,1H),2.73-2.66(m,1H),2.61(br d,J＝15.6Hz,1H),2.48-2.32(m,2H),2.22-2.06(m,2H),2.03-1.82(m,3H),1.75-1.60(m,1H),1.35-1.17(m,1H),0.82(2s,6H)。
实施例215
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-N-苯基-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺三氟乙酸盐(实施例114三氟乙酸盐；20mg,0.032mmol)、溴苯(10.0mg,0.064mmol)和甲苯(1mL)的混合物用氮气吹扫2分钟。添加乙酸钯(II)(1.4mg,6.37μmol)、BINAP(6.0mg,9.56μmol)和叔丁醇钠(12.3mg,0.127mmol)且将混合物在105℃在氮气下加热过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，通过制备型HPLC(方法F,梯度52-92％B,19min；然后是方法E,梯度58-98％B,20min)纯化残余物，得到(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-N-苯基-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(3.2mg,17％产率)。LCMS m/z590.2(M+H)+；HPLC tR2.55min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.41(m,2H),7.36(br s,1H),7.33-7.20(m,4H),7.06(br t,J＝7.5Hz,2H),6.62(br d,J＝7.9Hz,2H),6.51(br t,J＝7.2Hz,1H),5.82(br d,J＝7.6Hz,1H),3.69-3.57(m,1H),3.11-2.90(m,2H),2.63(br d,J＝16.2Hz,1H),2.33-2.21(m,1H),2.20-2.06(m,2H),2.00(br t,J＝12.2Hz,1H),1.77-1.65(m,1H),1.39-1.25(m,1H)。
实施例216
(3R,3aR,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酰胺
步骤A：(3R,3aR,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酰胺
将(3R,3aR,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酸盐酸盐(中间体16；50mg,0.092mmol)于DMF(920μL)中的溶液用1-氨基-2-甲基丙-2-醇(8.2mg,0.092mmol)、DIEA(64μL,0.37mmol)和HATU(53mg,0.14mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到(3R,3aR,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酰胺(14mg,48％产率)。LCMSm/z 615.0(M+1)+；HPLC tR 0.99min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(br t,J＝5.8Hz,1H),7.64(br dd,J＝8.2,5.2Hz,2H),7.42(br t,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.74(br d,J＝7.9Hz,1H),6.62(br s,1H),4.39(s,1H),3.29-3.12(m,1H),3.09-3.00(m,1H),3.00-2.87(m,3H),2.65-2.54(m,2H),2.32(br t,J＝4.9Hz,1H),1.79-1.63(m,1H),1.60(br d,J＝10.1Hz,1H),1.01(d,J＝2.4Hz,6H)。
步骤B：(3R,3aR,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酰胺
将(3R,3aR,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酰胺(30mg,0.049mmol)于MeOH(0.5mL)中的溶液用甲醛(40mg,0.49mmol)、乙酸(56μL,0.98mmol)和氰基硼氢化钠(31mg,0.49mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到(3R,3aR,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酰胺(11mg,36％产率)。LCMS m/z 629.0(M+1)+；HPLC tR 1.04min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(brt,J＝5.8Hz,1H),7.55(t,J＝6.4Hz,2H),7.46-7.31(m,3H),6.89(br d,J＝8.5Hz,1H),6.66(s,1H),3.07-2.90(m,4H),2.74(s,3H),2.72-2.55(m,4H),2.48-2.28(m,1H),1.77-1.61(m,2H),1.03(s,6H)。
表13中的实施例使用用于制备实施例216的操作或类似的操作制备。
表13
实施例219
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
步骤A：(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-胺二(三氟乙酸盐)
将(3R,3aR,9bS)-5-(叔丁氧基羰基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-甲酸(中间体15；1.0g,1.9mmol)于甲苯(20mL)中的溶液在冰-水浴上搅拌并用三乙胺(1.1mL,7.8mmol)处理。将混合物在0℃搅拌5分钟，然后添加叠氮磷酸二苯酯(1.8mL,7.8mmol)，将混合物温热至室温并搅拌1小时。混合物用水处理并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物混悬于2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(6.0mL,42mmol)并在80℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱，得到(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢-5H-环戊并[c]喹啉-5-甲酸叔丁酯。将该物质溶于DCM(8mL)并用TFA(5mL)处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-胺二(三氟乙酸盐)(1.0g,87％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 515.0(M+1)+；HPLC tR 0.85min(方法A)。
步骤B：N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-胺二(三氟乙酸盐)(50mg,0.097mmol)溶于DMF(970μL)并用2-(吡啶-4-基)乙酸(53mg,0.39mmol)、DIEA(100μL,0.58mmol)和HATU(55mg,0.15mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[c]喹啉-3-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(11mg,17％产率)。LCMS m/z 634.1(M+1)+；HPLC tR 0.84min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.47(m,2H),8.44(br d,J＝8.2Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),7.39(br t,J＝8.5Hz,2H),7.34-7.25(m,3H),6.82-6.68(m,2H),6.50(s,1H),3.86(br t,J＝8.9Hz,1H),3.49(br s,1H),3.11(br dd,J＝12.2,4.0Hz,1H),3.02-2.86(m,1H),2.82-2.67(m,1H),2.60(br s,1H),2.56(s,1H),2.38-2.18(m,1H),1.85(br dd,J＝12.5,7.3Hz,1H),1.56-1.45(m,1H)。
表14中的实施例使用用于制备实施例219的操作或类似的操作制备。
表14
实施例222
2-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)丙-2-醇
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸(中间体14；20mg,0.037mmol)、BOP(19.6mg,0.044mmol)和DCM(1mL)的混合物用DIEA(19μL,0.111mmol)处理。将所得到的溶液在室温搅拌1.5小时。混合物经硅胶垫过滤，用EtOAc淋洗固体并浓缩合并的滤液。将残余物溶于THF(2mL)并在冰-水浴上冷却。溶液用甲基溴化镁(3M于乙醚中；31μL,0.092mmol)逐滴处理且将混合物在室温搅拌3天。混合物用饱和NH4Cl水溶液(1mL)处理并用EtOAc(2×1mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,梯度46-90％B,20min)纯化残余物，得到2-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)丙-2-醇(4.1mg,20％产率)。LCMSm/z 579.1(M+H)+；HPLC tR 2.46min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.41(m,2H),7.36-7.16(m,5H),3.03-2.80(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.19-2.06(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.90-1.78(m,2H),1.68-1.59(m,1H),1.31-1.21(m,2H),1.19-1.12(m,6H)。
实施例223和224
N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺和N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氨基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐
步骤A：((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲醇
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸盐酸盐(中间体14盐酸盐；100mg,0.184mmol)于DCM(2mL)中的混合物在室温用BOP(98mg,0.221mmol)和DIEA(129μL,0.737mmol)处理。将所得到的溶液搅拌3小时。添加NaBH4(14.0mg,0.369mmol)，接着添加乙醇(1mL)。将混合物在室温搅拌3天，然后用饱和NH4Cl水溶液(6mL)处理。用EtOAc(3×2mL)萃取混合物且将合并的有机相干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲醇(80mg,82％产率)。LCMS m/z570.1(M+H+MeCN)+；HPLC tR 1.35min(方法D)。
步骤B：N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺和N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氨基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐
将((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲醇(80mg,0.151mmol)于DCM(4mL)中的溶液在冰-水浴上搅拌并用甲磺酰氯(23μL,0.303mmol)处理。然后逐滴添加DIEA(106μL,0.606mmol)且将混合物在0℃搅拌。2小时后，混合物用氨水处理。用EtOAc萃取混合物，将合并的有机相干燥并浓缩。将残余物溶于DMF(0.5mL)并用叠氮化钠(49.2mg,0.757mmol)处理。将混合物在室温搅拌几天，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相干燥并浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化。将分离出的叠氮化物中间体(40mg)溶于MeOH(2mL)。添加钯/碳(20mg,0.019mmol)和1M HCl水溶液(72μL,0.072mmol)且将混合物在室温在氢气氛围(气球压力)下搅拌4小时。过滤混合物并浓缩滤液。将残余物溶于DCM(1mL)并用DIEA(101μL,0.578mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸(15.0mg,0.145mmol)和BOP(63.9mg,0.145mmol)处理。将混合物在室温搅拌4小时，浓缩，残余物经制备型HPLC(方法F,梯度42-82％B,25min)纯化，得到N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例223；6mg,11％产率)。LCMS m/z 614.4(M+H)+；HPLC tR 2.30min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.87(m,1H),7.52-7.44(m,2H),7.30-7.23(m,3H),7.23-7.16(m,2H),5.39-5.35(m,1H),3.36-3.28(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.20-2.06(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.80-1.65(m,3H),1.29-1.23(m,6H),1.17-1.04(m,1H)。
还分离出N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氨基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(实施例224；18.8mg,35％产率)。LCMS m/z 611.4(M+H)+；HPLC tR 2.01min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.80(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.23-7.19(m,1H),6.38-6.31(m,2H),6.13-6.07(m,2H),5.46-5.43(m,1H),3.33-3.25(m,1H),3.24-3.18(m,1H),3.02-2.93(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.49-2.42(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.75-1.61(m,3H),1.28-1.22(m,6H),1.09-0.97(m,1H)。
实施例225和226
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙-1-胺(两种单一非对映异构体)
步骤A：(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-甲氧基-N-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酸(中间体14,300mg,0.553mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(64.7mg,0.664mmol)、DIEA(386μL,2.21mmol)和DCM(5mL)的混合物用BOP(294mg,0.664mmol)处理。将所得到的溶液在室温搅拌1.5小时。添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)，分出水层并用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，使残余物经历用EtOAc-己烷(0-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(12g)，得到(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-甲氧基-N-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺(255mg,79％产率)。LCMS m/z 586.3(M+H)+；HPLC tR 1.42min(方法D)。
步骤B：1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙-1-酮
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-甲氧基-N-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺(255mg,0.436mmol)于THF(5mL)中的溶液在冰-水浴上冷却并用甲基溴化镁(3M于乙醚中；726μL,2.18mmol)逐滴处理。将混合物在室温搅拌1小时，然后再次冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液(3mL)处理。用EtOAc(3×4mL)萃取混合物，将合并的有机相干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷(0-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(4g)，得到1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙-1-酮(220mg,93％产率)。LCMS m/z 541.2(M+H)+；HPLC tR 1.44min(方法D)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.50(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.23-7.12(m,3H),6.99-6.88(m,2H),3.53-3.33(m,2H),2.78-2.65(m,1H),2.51-2.36(m,2H),2.32-2.20(m,5H),2.19-2.08(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.20-1.06(m,1H)。
步骤C：1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙-1-胺(两种单一非对映异构体)
将1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙-1-酮(200mg,0.370mmol)、乙酸铵(285mg,3.70mmol)、甲醇(5mL)和DCM(1.5mL)的混合物超声处理，然后在冰-水浴上冷却。添加氰基硼氢化钠(93mg,1.48mmol)且将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。浓缩混合物且将残余物与EtOAc(2mL)和水(3mL)混合，然后用K2CO3处理以使pH呈碱性。分离水层并用EtOAc(3×1mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。残余物通过制备型手性SFC(Lux Cellulose-4柱(30×250mm,5μm),50℃；用CO2-MeOH(80:20)+0.1％NH4OH水溶液以160mL/min和100巴洗脱)分离。峰1在tR 2.85min洗脱且峰2在tR 3.55min洗脱。
峰1(实施例225,74mg):LCMS m/z 520.0(M+H)+；HPLC tR 1.87min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.45(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.26(s,1H),7.18(br t,J＝8.5Hz,2H),3.13-3.03(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.82-1.69(m,3H),1.21-1.11(m,1H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H)。
峰2(实施例226,110mg):LCMS m/z 520.0(M+H)+；HPLC tR 1.89min(方法C)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.42(m,2H),7.33-7.20(m,3H),7.19-7.08(m,2H),3.26-3.15(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.86-2.72(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.26-2.06(m,2H),1.94-1.80(m,4H),1.27-1.19(m,3H),1.18-1.09(m,1H)。
1-氨基乙基取代基的绝对构型未确定。
实施例227和228
(4R)-4-氟-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(2种单一非对映异构体)
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(实施例114；50mg,0.097mmol)、(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(中间体20；15.8mg,0.107mmol)、HATU(40.7mg,0.107mmol)和DIEA(51μL,0.292mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液在室温搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释，经历标准水性洗涤，干燥并浓缩。残余物用2,2-二甲基氧杂环丙烷(35.1mg,0.487mmol)、K2CO3(26.9mg,0.195mmol)和叔丁醇(1mL)处理且将混合物在密封瓶中在110℃搅拌2小时。冷却至室温后，混合物通过制备型HPLC(方法E,梯度39-79％B,20min)纯化，得到(4R)-4-氟-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺的两种单独的非对映异构体。
峰1(实施例227,1.6mg,2.3％产率):LCMS m/z 715.2(M+H)+；HPLC tR 2.16min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.43(m,1H),7.53-7.42(m,2H),7.36(s,1H),7.28(brd,J＝6.7Hz,4H),5.32-5.13(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.60(br d,J＝13.7Hz,1H),3.09-3.00(m,1H),2.93-2.75(m,2H),2.72-2.63(m,2H),2.56(s,1H),2.33-2.24(m,1H),2.08-1.97(m,3H),1.95-1.87(m,1H),1.81(s,1H),1.26(br d,J＝11.9Hz,1H),1.12(s,3H),1.02(s,3H)。
峰2(实施例228,6.5mg,9.3％产率):LCMS m/z 715.2(M+H)+；HPLC tR 2.14min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.60(m,1H),7.52-7.34(m,3H),7.26(d,J＝6.7Hz,4H),5.35-5.13(m,1H),4.67-4.56(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.75-2.54(m,4H),2.42-2.20(m,3H),2.14-2.00(m,2H),1.96(br s,1H),1.88(s,1H),1.33-1.22(m,1H),1.14(s,3H),1.09(s,3H)。
吡咯烷酮的2位的绝对构型未确定。
实施例229
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代吡唑烷-1-甲酰胺
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(实施例114；100mg,0.195mmol)于DCM(5mL)中的溶液在干冰-丙酮浴中冷却并先后用光气(38.5mg,0.390mmol)和DIEA(136μL,0.779mmol)逐滴处理。将混合物在-78℃搅拌20分钟，然后温热至室温并浓缩。将残余物溶于DCM(5mL)并用DIEA(136μL,0.779mmol)和吡唑烷-3-酮盐酸盐(23.9mg,0.195mmol)处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后依序用0.5MHCl水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物与2,2-二甲基氧杂环丙烷(111μL,1.28mmol)和K2CO3(35.4mg,0.256mmol)在叔丁醇(1mL)中混合并在密封管中在110℃加热4小时。将混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代吡唑烷-1-甲酰胺(3.6mg,2.6％产率)。LCMS m/z 698.3(M+H)+；HPLC tR 2.23min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.61-7.47(m,2H),7.36-7.20(m,5H),6.59(br d,J＝8.2Hz,1H),4.01-3.89(m,2H),3.76(br t,J＝9.9Hz,1H),3.04-2.95(m,1H),2.93-2.85(m,3H),2.74(s,1H),2.66(br d,J＝14.6Hz,1H),2.56(s,1H),2.32-2.22(m,1H),2.04-1.90(m,3H),1.82(br d,J＝8.2Hz,1H),1.33-1.23(m,1H),1.17(s,6H)。
实施例230和231
乙酸-d31-(乙酰基-d3)-3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基酯和2-(1-(乙酰基-d3)-3-羟基氮杂环丁-3-基)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙酰胺
A部分：N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-(3-羟基氮杂环丁-3-基)乙酰胺盐酸盐
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(实施例114；40mg,0.078mmol)于DMF(1mL)中的溶液用2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基)乙酸(23.4mg,0.101mmol)、DIEA(109μL,0.623mmol)和HATU(38.5mg,0.101mmol)处理。将混合物在室温搅拌3小时，然后在EtOAc和水之间分配。有机相用饱和Na2CO3水溶液、10％LiCl水溶液和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到粗3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS m/z 727.2(M+H)+；HPLC tR 1.09min(方法A)。将残余物溶于DCM(5mL)并用HCl(4M于1,4-二噁烷中；1.2mL,4.67mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，得到粗N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-(3-羟基氮杂环丁-3-基)乙酰胺盐酸盐，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 627.1(M+H)+；HPLC tR0.80min(方法A)。
B部分：乙酸-d31-(乙酰基-d3)-3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基酯和2-(1-(乙酰基-d3)-3-羟基氮杂环丁-3-基)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙酰胺
将粗N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-(3-羟基氮杂环丁-3-基)乙酰胺盐酸盐(24.4mg,0.039mmol)于DMF(1mL)中的溶液用DIEA(102μL,0.585mmol)和乙酸酐-d6(25.3mg,0.234mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌。1小时后，添加额外的乙酸酐-d6(25.3mg,0.234mmol)和DIEA(102μL,0.585mmol)。3小时后，混合物通过制备型HPLC(方法E,梯度30-80％B,19min)纯化，得到乙酸-d31-(乙酰基-d3)-3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基酯(实施例230；2.6mg,9％产率)。LCMS m/z 717.4(M+H)+；HPLC tR2.12min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(br t,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.35(br s,1H),7.28(br s,4H),4.41(br t,J＝8.7Hz,1H),4.25(br d,J＝10.1Hz,1H),4.14(br dd,J＝10.7,4.0Hz,1H),3.97-3.86(m,2H),3.00(br dd,J＝7.3,3.7Hz,1H),2.93-2.84(m,2H),2.83-2.74(m,1H),2.65(br d,J＝14.3Hz,1H),2.28-2.16(m,1H),2.09-1.89(m,3H),1.85-1.77(m,1H),1.28-1.21(m,1H)。
还分离出2-(1-(乙酰基-d3)-3-羟基氮杂环丁-3-基)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙酰胺(实施例231；1.7mg,5％产率)。LCMS m/z 672.2(M+H)+；HPLC tR 2.14min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.09(br s,1H),7.48(br s,2H),7.39-7.28(m,3H),7.28-7.21(m,2H),4.28-4.20(m,1H),4.02-3.89(m,3H),3.67(br d,J＝7.4Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.74-2.63(m,1H),2.55(s,2H),2.24(ddd,J＝14.4,10.7,6.9Hz,1H),2.15-1.92(m,3H),1.90-1.78(m,1H),1.37-1.25(m,1H)。
实施例232
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-(2-羟基乙基-2,2-d2)脲
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(实施例114；100mg,0.195mmol)于DCM(3mL)中的溶液在冰-水浴上搅拌并先后用光气(123μL,0.234mmol)和TEA(109μL,0.779mmol)处理。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后温热至室温且保持0.5小时。浓缩混合物，将残余物溶于DCM(4mL)并用甘氨酸甲酯(17.4mg,0.195mmol)和TEA(109μL,0.779mmol)处理并在室温搅拌16小时。混合物用水和饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，得到(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)甘氨酸甲酯，其未经进一步纯化即使用。LCMSm/z 629.1(M+H)+；HPLC tR 1.05min(方法A)。
将该物质溶于THF(4mL)和MeOH(1mL)并用硼氘化钠(51.6mg,1.363mmol)处理。在室温保持16小时后，混合物用水和饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，通过制备型HPLC(方法F,梯度50-72％B,25min)纯化残余物，得到1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-(2-羟基乙基-2,2-d2)脲(5.6mg,4.8％产率)。LCMS m/z 603.1(M+H)+；HPLC tR1.01min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.42(m,2H),7.32-7.19(m,5H),6.27-6.21(m,1H),3.83(br s,1H),3.64-3.55(m,2H),3.12-3.05(m,2H),3.03-2.96(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.21-2.12(m,1H),2.07-2.01(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.31-1.22(m,2H)。
实施例233
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-羟基-2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(非对映异构体的混合物)
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(实施例114；80mg,0.156mmol)和2-(四氢-4H-吡喃-4-基亚基)乙酸(28.8mg,0.203mmol)于DMF(2mL)中的溶液用HATU(77mg,0.203mmol)和TEA(65μL,0.467mmol)处理并在室温搅拌3小时。混合物用水和饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，得到N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-(四氢-4H-吡喃-4-基亚基)乙酰胺，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 638.1(M+H)+；HPLC tR 1.13min(方法A)。
将该物质溶于丙酮(4mL)和水(0.4mL)并用OsO4(2.5％于叔丁醇中,196μL,0.016mmol)和4-甲基吗啉4-氧化物(27.4mg,0.234mmol)处理。搅拌过夜后，混合物用饱和Na2S2O3水溶液处理并在室温搅拌1小时。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，通过制备型HPLC(方法E,梯度39-79％B,20min)纯化残余物，得到N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-羟基-2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺的非对映异构体的混合物(20.3mg,19％产率)。LCMS m/z 673.1(M+H)+；HPLC tR 1.05min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.94(m,2H),7.55-7.47(m,4H),7.33-7.18(m,11H),5.92-5.83(m,1H),4.76-4.71(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.71-3.54(m,6H),3.07-2.95(m,2H),2.91-2.81(m,3H),2.66-2.56(m,3H),2.31-2.22(m,2H),2.08-1.65(m,14H),1.43-1.20(m,7H)。
表15中的实施例使用用于制备实施例233的操作或类似的操作制备。
表15
实施例239
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮(两种非对映异构体的混合物)
A部分：2-(吡啶-4-基)戊-4-烯酸乙酯(外消旋)
将2-(吡啶-4-基)乙酸乙酯(460μL,3.03mmol)于THF(10mL)中的溶液在干冰-丙酮浴上冷却并用3-溴丙-1-烯(290μL,3.3mmol)和二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M于THF中；6mL,6.00mmol)处理。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后温热至室温。添加硅藻土且将混合物浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱，得到2-(吡啶-4-基)戊-4-烯酸乙酯(250mg,40％产率)。LCMS m/z 206.1(M+1)+；HPLC tR 0.57min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝5.1Hz,2H),7.34-7.16(m,2H),5.86-5.63(m,1H),5.14-4.91(m,2H),4.27-4.06(m,2H),3.66-3.56(m,1H),2.88-2.70(m,1H),2.57-2.47(m,1H),1.38-1.17(m,3H)。
B部分：外消旋的4-氧代-2-(吡啶-4-基)丁酸乙酯
将2-(吡啶-4-基)戊-4-烯酸乙酯(250mg,1.2mmol)于1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)的混合物中的溶液用2,6-卢剔啶(280μL,2.4mmol)、OsO4(2.5％于水中,770μL,0.061mmol)和高碘酸钠(1.0g,4.9mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用水洗涤3次。将有机层干燥并浓缩，得到外消旋的4-氧代-2-(吡啶-4-基)丁酸乙酯，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z208.1(M+1)+；HPLC tR 0.43min(方法A)。
C部分：1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮(2种非对映异构体的混合物)
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(实施例114；60mg,0.12mmol)于1,2-二氯乙烷(2.3mL)中的溶液用4-氧代-2-(吡啶-4-基)丁酸乙酯(48mg,0.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(50mg,0.23mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在60℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮的非对映异构体的混合物(3.4mg,4％产率)。LCMS m/z 659.1(M+1)+；HPLC tR 0.92min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.51(m,2H),7.75-7.42(m,4H),7.42-7.17(m,5H),4.47-4.26(m,1H),4.07-3.90(m,1H),3.82-3.39(m,1H),3.26-2.98(m,2H),2.77-2.57(m,4H),2.49-2.21(m,2H),2.14-2.03(m,1H),2.03-1.75(m,2H),1.41-1.16(m,2H)。
实施例240
3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)噁唑烷-2-酮
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(实施例114；30mg,0.058mmol)于DCM(3mL)中的溶液用DIEA(31μL,0.175mmol)和氯甲酸2-氯乙基酯(8.4mg,0.058mmol)处理并在室温搅拌2小时。浓缩混合物，将残余物溶于DMF(1mL)并用NaH(矿物油分散液；7.0mg,0.175mmol)处理。将混合物在室温搅拌1.5小时，用水处理并通过制备型HPLC(方法E,梯度40-80％B,20min)纯化，得到3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)噁唑烷-2-酮(12.2mg,36％产率)。LCMS m/z584.0(M+H)+；HPLC tR1.05min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.46(m,2H),7.34-7.17(m,3H),6.94-6.81(m,1H),6.49(br d,J＝8.9Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),4.13-3.98(m,1H),3.85-3.72(m,1H),3.60(br d,J＝7.9Hz,1H),3.17-3.00(m,1H),2.97(s,1H),2.56(s,1H),2.34-2.03(m,3H),1.88-1.72(m,2H),1.30-1.13(m,1H)。
实施例241和242
5-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮(两种单一非对映异构体)
将(NH4)2CO3(14.2mg,0.148mmol)、氰化钠(3.6mg,0.074mmol)、1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙-1-酮(实施例225和226的B部分；20mg,0.037mmol)、95％乙醇(0.6mL)和水(0.2mL)的混合物在85℃在氮气氛围下搅拌1天。将混合物冷却，用EtOAc(3mL)稀释，干燥并浓缩。残余物通过制备型手性SFC(Lux Cellulose-4柱(30×250mm,5μm),50℃,用CO2-MeOH(83:17)以160mL/min和100巴洗脱)分离。峰1在tR 2.40min洗脱且峰2在tR 3.30min洗脱。
峰1(实施例241,12mg,52％产率):LCMS m/z 628.1(M+NH4)+；HPLC tR1.27min(方法D)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.62-7.55(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.24(s,1H),7.22-7.13(m,2H),7.11-7.04(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.75(dt,J＝11.5,7.2Hz,1H),2.46(dt,J＝16.0,3.6Hz,1H),2.34(dt,J＝11.2,7.7Hz,1H),2.27-2.10(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.66-1.49(m,1H),1.45(s,3H),1.23-1.08(m,1H)。
峰2(实施例242,6mg,26％产率):LCMS m/z 628.2(M+NH4)+；HPLC tR1.28min(方法D)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.43(s,1H),7.42-7.37(m,1H),7.32(dd,J＝8.6,5.1Hz,2H),7.28(s,1H),7.08(t,J＝8.7Hz,2H),3.24-3.12(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.28-2.00(m,4H),1.78-1.68(m,1H),1.56-1.51(m,3H),0.93-0.82(m,1H)。
咪唑烷二酮环的5位的绝对构型未确定。
实施例243
(R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)咪唑烷-2,4-二酮
步骤A：(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯
将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺(实施例114；200mg,0.390mmol)和(R)-4-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸(113mg,0.390mmol)于DMF(2mL)中的溶液用HATU(222mg,0.584mmol)和TEA(217μL,1.56mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc(40mL)和水(30mL)之间分配。有机层依序用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷(0-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱，得到(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)-磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯，其为白色固体(225mg,74％产率)。LCMSm/z 785.4(M+H)+；HPLC tR 1.23min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(br d,J＝8.2Hz,1H),7.63(br d,J＝8.5Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.15(br s,3H),6.92(t,J＝8.5Hz,2H),5.71(br d,J＝8.7Hz,1H),4.68-4.47(m,1H),4.39-4.25(m,1H),3.39-3.23(m,1H),2.99(br d,J＝5.1Hz,1H),2.81-2.64(m,2H),2.54-2.45(m,1H),2.43-2.33(m,1H),2.20-2.02(m,3H),1.53-1.46(m,18H),1.35-1.28(m,2H)。
步骤B：2-((R)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸甲酯
将(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)-磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(220mg,0.280mmol)于DCM(5mL)中的溶液用HCl(4M于1,4-二噁烷中；170μL,5.60mmol)处理。将混合物在室温搅拌4小时，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(5mL)并用亚硫酰氯(250μL)处理，将混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物，将残余物溶于DCM(10mL)。将溶液在冰-水浴上冷却并用三光气(40.6mg,0.137mmol)和吡啶(457μL,5.65mmol)处理。历经30分钟将混合物温热至室温，在室温再搅拌30分钟，然后在50℃加热过夜。浓缩混合物，通过制备型HPLC(方法G,梯度0-100％B,10min)纯化残余物，得到2-((R)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸甲酯，其为白色固体(60mg,26％产率)。LCMS m/z 669.2(M+H)+；HPLC tR1.08min(方法A)。
步骤C：(R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)咪唑烷-2,4-二酮
将2-((R)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸甲酯(30mg,0.045mmol)于THF(1mL)中的溶液在冰-水浴上冷却并用甲基锂(1.0M于THF中；135μL,0.135mmol)处理。将混合物在0℃搅拌2小时，然后用几滴饱和NH4Cl水溶液处理。将混合物在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间分配。分离有机层，用盐水(15mL)洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,梯度42-82％B,20min)纯化残余物，得到(R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)咪唑烷-2,4-二酮(5.9mg,19％产率)。LCMS m/z 669.3(M+H)+；HPLC tR2.24min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.58-7.42(m,5H),7.38-7.29(m,2H),4.58(s,1H),4.13(br d,J＝8.9Hz,1H),4.00(br d,J＝7.9Hz,1H),3.49-3.40(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.79-2.65(m,1H),2.38-2.23(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.55(dd,J＝14.2,9.3Hz,1H),1.34(br dd,J＝13.6,6.3Hz,1H),1.16(s,6H)。
实施例244
(3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-乙酰氨基环丁基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺
将(3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-氨基环丁基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺(实施例110；25mg,0.041mmol)于DMF(410μL)中的溶液用DIEA(29μL,0.16mmol)和乙酰氯(6μL,0.082mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到(3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-乙酰氨基环丁基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺(12mg,43％产率)。LCMS m/z 653.1(M+1)+；HPLC tR 1.00min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(br d,J＝7.0Hz,1H),8.09(br d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.37(m,3H),7.37-7.20(m,4H),3.84(br s,2H),3.59-3.48(m,2H),3.23-3.09(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.32-2.11(m,3H),2.01-1.94(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.82-1.70(m,4H)。
实施例245
1-(乙酰基-d3)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺
将N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺(实施例195；23.4mg,0.0365mmol)于DMF(1mL)中的溶液用乙酸酐-d6(19.7mg,0.183mmol)和DIEA(960μL,0.548mmol)处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度40-80％B,20min)纯化，得到1-(乙酰基-d3)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺(18.8mg,74％产率)。LCMS m/z686.2(M+1)+；HPLC tR 2.02min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(br d,J＝5.8Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.32(br s,3H),7.28-7.20(m,2H),5.60(s,1H),4.21(br d,J＝11.3Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),3.67(br d,J＝12.8Hz,1H),3.52-3.41(m,1H),3.38-3.22(m,1H),3.10-2.96(m,1H),2.94-2.77(m,2H),2.72-2.58(m,1H),2.30(dt,J＝14.5,7.1Hz,1H),2.05-1.80(m,4H),1.80-1.67(m,1H),1.59-1.41(m,2H),1.31-1.18(m,1H)。
实施例246和247
N-((S)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(单一非对映异构体)和2-((S)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙基)胍三氟乙酸盐(单一非对映异构体)
将1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙-1-胺的单一非对映异构体(实施例225；16mg,0.030mmol)、1H-咪唑-4-甲酸(4.3mg,0.038mmol)、HATU(14.6mg,0.038mmol)、DIEA(210μL,0.118mmol)和无水DMF(0.3mL)的混合物超声处理，然后在室温搅拌22小时。混合物通过制备型HPLC(方法F,梯度31-80％B,20min)纯化，得到N-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐的单一非对映异构体(实施例246；3.4mg,15％产率)。LCMS m/z 636.2(M+H)+；HPLC tR 1.95min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06-7.95(m,2H),7.82-7.75(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.20-7.10(m,3H),4.30-4.22(m,1H),3.10(br dd,J＝14.2,5.6Hz,1H),2.88-2.81(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.20-2.10(m,2H),2.04-1.96(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.20-1.15(m,2H),1.15-1.07(m,1H)。
还分离出2-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙基)-1,1,3,3-四甲基胍三氟乙酸盐的单一非对映异构体(实施例247；2.3mg,10％产率)。LCMS m/z 639.9(M+H)+；HPLC tR 2.13min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.39(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.26-7.00(m,3H),3.75-3.67(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.95-2.91(m,12H),2.81-2.72(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.27-2.13(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.91-1.76(m,2H),1.38-1.13(m,5H)。
实施例248
2-氨基-N-((S)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙基)-2-甲基丙酰胺(单一非对映异构体)
将搅拌的1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙-1-胺的单一非对映异构体(实施例226；8mg,0.015mmol)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(6.0mg,0.030mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液用BOP(13.1mg,0.030mmol)和DIEA(10μL,0.059mmol)处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后用10％LiCl水溶液(3mL)处理并用EtOAc(3×1mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。将残余物溶于1,2-二氯乙烷(1mL)并用TFA(0.5mL)处理。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。通过制备型HPLC(方法E,梯度42-85％B,20min)纯化残余物，得到2-氨基-N-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙基)-2-甲基丙酰胺的单一非对映异构体(7.8mg,82％产率)。LCMS m/z627.2(M+H)+；HPLC tR 2.14min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.39(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.19-7.15(m,4H),4.10-4.03(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.22-2.07(m,2H),1.98-1.71(m,7H),1.30-1.27(m,3H),1.26-1.21(m,4H),1.17-1.12(m,3H)。
表16中的实施例使用用于制备实施例244至248的操作或类似的操作由适当的实施例胺和适当的羧酸、酰氯或酸酐起始制备。
表16
实施例272
N-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
将搅拌的1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙-1-胺的单一非对映异构体(实施例225；8mg,0.015mmol)于DMSO(0.3mL)中的溶液用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(5.3mg,0.030mmol)和DIEA(10μL,0.059mmol)处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度43-83％B,20min)纯化，得到N-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(4.3mg,41％产率)。LCMS m/z 686.2(M+H)+；HPLC tR 2.36min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.21(m,1H),7.74(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.52-7.47(m,1H),7.22(s,1H),7.18-7.13(m,3H),3.90-3.86(m,5H),3.37-3.30(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.71-1.62(m,1H),1.57-1.46(m,1H),1.08-0.97(m,1H),0.91-0.85(m,3H)。
表17中的实施例使用用于制备实施例272的操作或类似的操作由适当的实施例胺和适当的磺酰氯起始制备。
表17
实施例280
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-N-((1s,3S)-3-(氨磺酰基氨基)环丁基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺
将(3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-氨基环丁基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺盐酸盐(实施例110；25mg,0.041mmol)于DMF(410μL)中的溶液用DIEA(29μL,0.16mmol)和硫酰二胺(20mg,0.20mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-N-((1s,3S)-3-(氨磺酰基氨基)环丁基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺(3.8mg,13％产率)。LCMS m/z 690.1(M+1)+；HPLC tR 1.02min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.06(m,1H),7.53-7.18(m,6H),6.55-6.41(m,1H),3.88-3.73(m,1H),3.60-3.47(m,1H),3.47-3.29(m,1H),3.22-3.08(m,1H),3.03-2.90(m,2H),2.77-2.62(m,2H),2.50-2.34(m,2H),2.34-2.08(m,2H),2.03-1.88(m,2H),1.88-1.72(m,4H),1.32-1.15(m,1H)。
表18中的实施例使用用于制备实施例280的操作或类似的操作由适当的实施例胺起始制备。
表18
实施例284
二氢磷酸1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯
步骤A：磷酸二苄酯·1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯
将N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例137；400mg,0.667mmol)和5-甲基-1H-四唑(337mg,4.00mmol)于DCM(13.3mL)中的溶液用氮气吹扫并在冰-水浴中冷却，然后用二苄基二异丙基亚磷酰胺(732μL,2.00mmol)处理且将混合物在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌2小时。将混合物在冰-水浴中再次冷却并用30％过氧化氢水溶液(750μL,7.34mmol)处理。1小时后，将混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷(0-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(24g)，得到磷酸二苄酯·1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯，其为白色固体(500mg,87％产率)。LCMS m/z 860.4(M+H)+,HPLC tR 1.24min(方法A)。1H NMR(499MHz,MeOH-d4)δ7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(br d,J＝9.3Hz,1H),7.45-7.31(m,10H),7.26(s,1H),7.25-7.20(m,2H),7.00(t,J＝8.8Hz,2H),5.24-5.14(m,4H),4.24-4.16(m,1H),3.25-3.16(m,1H),2.99(ddd,J＝11.9,5.9,4.0Hz,1H),2.58(dt,J＝16.1,3.7Hz,1H),2.53-2.45(m,1H),2.19-2.12(m,1H),2.12-1.97(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.76(s,3H),1.71(s,3H),1.35-1.26(m,1H)。
步骤B：二氢磷酸1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯
将磷酸二苄酯·1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(450mg,0.523mmol)于MeOH-EtOAc(2:1,20.9mL)中的溶液用钯/碳(195mg)处理并在氢气氛围(气球压力)下搅拌。3小时后，过滤混合物，用甲醇洗涤固体并浓缩滤液。将残余物在室温在MeCN中搅拌过夜，收集固体，用冷的MeCN洗涤并干燥，得到二氢磷酸1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯，其为白色固体(330mg,88％产率)。LCMS m/z 680.2(M+H)+,HPLCtR 1.02min(方法A)。1H NMR(499MHz,MeOH-d4)δ7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(br d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),4.21-4.13(m,1H),3.24(ddd,J＝14.6,7.3,5.2Hz,1H),3.04(dt,J＝10.9,6.3Hz,1H),2.64(dt,J＝16.1,4.2Hz,1H),2.38(ddd,J＝14.5,9.3,7.4Hz,1H),2.21-2.06(m,3H),2.06-1.97(m,1H),1.73(s,3H),1.69(s,3H),1.40-1.30(m,1H)。
实施例285
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-羰基)-2-(甲基-d3)吡唑烷-3-酮
将1-((3R,3aS,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-羰基)吡唑烷-3-酮(实施例75；30mg,0.049mmol)于MeCN(1mL)中的溶液用碘甲烷-d3(71mg,0.49mmol)和Cs2CO3(18mg,0.054mmol)处理。将混合物在40℃搅拌2小时，然后通过制备型HPLC(方法E,梯度45-90％B,20min)纯化，得到1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-羰基)-2-(甲基-d3)吡唑烷-3-酮(2mg,5％产率)。LCMS m/z 628.1(M+1)+；HPLC tR2.26min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.13(m,7H),4.02-3.80(m,2H),3.26-3.12(m,1H),3.12-2.95(m,1H),2.95-2.81(m,2H),2.77-2.65(m,1H),2.35-2.13(m,2H),2.09-1.79(m,3H),1.33-1.14(m,1H),1.06-0.90(m,1H)。
表19中的实施例使用用于制备实施例285的操作或类似的操作由适当的实施例原料和适当的烷基卤化物起始制备。
表19
实施例289
(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(2-羟基乙基-2,2-d2)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
A部分：2-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯
将(3S)-N-((3R,3aS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(实施例176；30mg,0.048mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液用Cs2CO3(47.0mg,0.144mmol)和2-溴乙酸乙酯(16.0mg,0.096mmol)处理。将混合物在75℃搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物在EtOAc(30mL)和水(20mL)之间分配。有机层依序用水(3×10mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥并浓缩。使残余物经历用EtOAc-己烷(0-100％的梯度)洗脱的硅胶色谱，得到2-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，其为米色固体(20mg,59％产率)。LCMS m/z 711.3(M+1)+；HPLCtR 1.05min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(br d,J＝8.3Hz,1H),7.25(br d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.08(m,3H),6.94(br t,J＝8.5Hz,2H),4.40-4.29(m,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.19-4.03(m,2H),3.86-3.66(m,2H),3.25(dt,J＝15.1,7.6Hz,2H),2.86-2.77(m,3H),2.55-2.41(m,2H),2.26-2.15(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.67-1.53(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,4H)。
B部分：(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(2-羟基乙基-2,2-d2)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
将2-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(20mg,0.028mmol)于THF(0.5mL)和DMF(0.5mL)中的溶液用NaBD4(5.9mg,0.141mmol)处理并在室温搅拌过夜。混合物用饱和NH4Cl水溶液(1mL)处理并在EtOAc(30mL)和水(20mL)之间分配。有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法F,梯度34-74％B,20min)纯化残余物，得到(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(2-羟基乙基-2,2-d2)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(4.9mg,26％产率)。LCMS m/z 671.3(M+1)+；HPLC tR 1.97min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(br d,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.39(m,2H),7.34(s,1H),7.29-7.20(m,4H),3.92(br d,J＝7.9Hz,1H),3.57(br s,1H),3.46-3.36(m,1H),3.29-3.11(m,3H),3.09-2.97(m,1H),2.83(br d,J＝6.7Hz,1H),2.64(br d,J＝15.9Hz,1H),2.50-2.44(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.10-1.93(m,3H),1.83(br s,1H),1.24(br d,J＝10.4Hz,1H)。
实施例290
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
将N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺(实施例195；23.4mg,0.0365mmol)于DCM(1mL)中的溶液用37％甲醛水溶液(41μL,0.548mmol)处理并在室温搅拌。1.5小时后，混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(30.9mg,0.146mmol)处理且将混合物在室温搅拌2小时。添加一滴饱和Na2CO3水溶液且将混合物浓缩。通过制备型HPLC(方法E,梯度30-70％B,20min)纯化残余物，得到N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(14.6mg,59％产率)。LCMS m/z 655.1(M+H)+；HPLC tR 1.85min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.94(br d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.32(br s,3H),7.29-7.21(m,2H),4.03-3.93(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.24-2.18(m,2H),2.17(s,3H),2.03-1.87(m,7H),1.87-1.74(m,1H),1.53-1.37(m,2H),1.31-1.18(m,1H)。
表20中的实施例使用用于制备实施例290的操作或类似的操作由适当的实施例原料和适当的羰基化合物制备。
表20
实施例292
(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
将(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(实施例176；25mg,0.040mmol)、Cs2CO3(13.0mg,0.040mmol)、IPA(0.8mL)和2,2-二甲基氧杂环丙烷(28.9mg,0.400mmol)的混合物在密封瓶中在100℃加热。1小时后，将混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(方法F,梯度37-77％B,20min)纯化，得到(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(8.8mg,30％产率)。LCMS m/z 697.1(M+H)+；HPLCtR2.05min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80-9.70(m,1H),8.38-8.21(m,1H),7.46(br d,J＝6.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.29-7.20(m,4H),4.60(d,J＝3.1Hz,1H),3.94(br s,1H),3.82-3.65(m,1H),3.51(br s,1H),3.21-2.95(m,4H),2.83(brs,1H),2.66(br s,1H),2.49-2.41(m,2H),2.23(dt,J＝6.7,3.7Hz,1H),2.10-1.92(m,3H),1.84(br d,J＝9.5Hz,1H),1.24(br d,J＝11.0Hz,1H),1.11-0.98(m,6H)。
表21中的实施例使用用于制备实施例292的操作或类似的操作由适当的实施例原料制备。
表20
实施例294
(S)-1-(2-氰基乙基)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
将(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(实施例176；15mg,0.024mmol)、Cs2CO3(7.8mg,0.024mmol)、DMF(0.5mL)和丙烯腈(2.6mg,0.048mmol)的混合物在密封瓶中在60℃加热5小时。将混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(方法E,梯度37-77％B,20min)纯化，得到(S)-1-(2-氰基乙基)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(6.9mg,42％产率)。LCMS m/z 678.3(M+H)+；HPLC tR 2.13min(方法C)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(br d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.35(s,1H),7.27(br d,J＝7.0Hz,4H),3.95(br s,1H),3.69-3.58(m,1H),3.18(br d,J＝6.7Hz,1H),3.08-2.98(m,1H),2.84(br d,J＝6.4Hz,1H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.69-2.61(m,1H),2.51(br s,5H),2.24(dt,J＝6.7,3.7Hz,1H),2.10-1.93(m,3H),1.86(br d,J＝8.5Hz,1H),1.25(br d,J＝11.0Hz,1H)。
实施例295
3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸
步骤A：3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸甲酯
将(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(实施例176；20mg,0.032mmol)、Cs2CO3(31.3mg,0.096mmol)、DMF(0.5mL)和丙烯酸甲酯(5.5mg,0.064mmol)的混合物在密封瓶中在85℃加热1小时。将混合物冷却至室温并在EtOAc(30mL)和水(10mL)之间分配。有机层依序用水(3×10mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥并浓缩。使残余物经历用MeOH-DCM(0-10％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱，得到3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸甲酯，其为黄色固体(19mg,83％产率)。LCMS m/z 711.3(M+H)+；HPLCtR 1.02min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.16(s,4H),6.95(br d,J＝8.1Hz,2H),4.36(br dd,J＝7.9,2.8Hz,1H),3.73(s,4H),3.68(d,J＝8.6Hz,1H),3.65-3.60(m,2H),3.31-3.10(m,2H),2.83-2.68(m,3H),2.64(brd,J＝2.5Hz,2H),2.48(s,2H),2.25-2.15(m,1H),2.12-2.03(m,2H),1.59(br s,1H),1.34-1.22(m,1H)。
步骤B：3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸
将3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸甲酯(10mg,0.014mmol)、THF(0.5mL)、水(0.5mL)和LiOH水合物(0.89mg,0.021mmol)的混合物在室温搅拌5小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法F,梯度35-75％B,20min)纯化，得到3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸(5.4mg,55％产率)。LCMSm/z 697.1(M+H)+；HPLC tR 1.92min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(br d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.29-7.21(m,4H),3.98-3.89(m,1H),3.44-3.31(m,2H),3.16-3.09(m,1H),3.01(br d,J＝5.5Hz,1H),2.83(br d,J＝6.4Hz,1H),2.64(br d,J＝15.9Hz,1H),2.51(br s,2H),2.47-2.38(m,4H),2.23(br s,1H),2.09-1.93(m,3H),1.84(br d,J＝8.2Hz,1H),1.23(br d,J＝10.4Hz,1H)。
实施例296
(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(3-羟基丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
将3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸甲酯(实施例295步骤A；10mg,0.014mmol)于THF(0.5mL)中的溶液用LiBH4(2.0M于THF中；14μL,0.028mmol)处理。将混合物在室温搅拌2小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液(1mL)处理并在EtOAc(20mL)和水(15mL)之间分配。有机层依序用水(10mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,梯度35-75％B,20min)纯化残余物，得到(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(3-羟基丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(5.0mg,50％产率)。LCMS m/z 683.1(M+H)+；HPLC tR 2.92min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(br d,J＝7.3Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),7.35(s,1H),7.27(br d,J＝7.0Hz,4H),4.51(t,J＝5.0Hz,1H),4.04-3.88(m,1H),3.55-3.32(m,2H),3.25-3.08(m,3H),3.06-2.97(m,1H),2.83(br d,J＝6.7Hz,1H),2.65(br d,J＝15.9Hz,1H),2.50-2.40(m,2H),2.31-2.17(m,1H),2.09-1.92(m,3H),1.85(br d,J＝8.9Hz,1H),1.59(br t,J＝6.7Hz,2H),1.25(br d,J＝10.7Hz,1H)。
表22中的实施例使用用于制备实施例295和296的操作或类似的操作由适当的实施例原料制备。
表22
实施例298和299
4-氟-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物和N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3,6-二氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物
遵循实施例118的操作将(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-胺三氟乙酸盐(实施例114三氟乙酸盐；39.5mg,0.063mmol)转化为N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(实施例123)。将未经纯化的粗物质溶于DCM(3mL)并用DAST(42μL,0.315mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在冰箱中储存过夜。混合物用饱和NaHCO3水溶液(1.5mL)处理并用EtOAc(2×1mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,梯度53-78％B,25min；然后是方法F,梯度40-80％B,19min)纯化残余物，得到4-氟-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(实施例298；2.5mg,6％产率)。LCMS m/z692.1(M+H)+；HPLC tR 2.24min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(br d,J＝5.8Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.37-7.23(m,5H),4.01-3.92(m,1H),3.20(brd,J＝16.2Hz,1H),3.04-2.98(m,1H),2.65(br d,J＝15.3Hz,1H),2.60-2.23(m,J＝19.5Hz,8H),2.04-1.83(m,4H),1.32-1.20(m,2H)。
还得到N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3,6-二氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(实施例299；5.5mg,13％产率)。LCMS m/z 672.1(M+H)+；HPLC tR 2.09min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(br d,J＝7.3Hz,1H),7.50(s,2H),7.39-7.22(m,5H),6.44(br s,1H),3.99(quin,J＝7.7Hz,1H),3.91(br s,2H),3.31-3.22(m,1H),3.09-2.93(m,2H),2.87(br s,2H),2.72-2.60(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.10-1.93(m,3H),1.93-1.82(m,1H),1.34-1.18(m,2H)。
实施例300
N-((3R,3aS,9bS)-7-(全氟丙-2-基)-9b-(苯基磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(实施例149；60mg,0.089mmol)于THF(3mL)中的溶液在冰-水浴上搅拌并用二(三环己基膦)氯化镍(II)(6.2mg,8.9μmol)处理，然后用三叔丁氧基氢化锂铝(1.0M于THF中；891μL,0.891mmol)处理。将混合物伴随搅拌在65℃加热16小时，然后冷却至室温。过滤混合物，滤液用1M HCl水溶液处理并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，通过制备型HPLC(方法E,梯度54-78％B,20min)纯化残余物，得到N-((3R,3aS,9bS)-7-(全氟丙-2-基)-9b-(苯基磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(2.4mg,4％产率)。LCMS m/z 556.1(M+H)+；HPLC tR 1.05min(方法A)。
表23中的实施例使用用于制备实施例1的操作或类似的操作由适当的羧酸和胺原料制备。
表23
一般RORγGal4报告子测定
通过在Jurkat细胞Gal4-荧光素酶报道基因测定中抑制发光来测量潜在的配体对RORγ的反向激动剂活性。
在384孔固体白色细胞培养板(Perkin Elmer#6007899)中将稳定过表达RORγ受体的Jurkat细胞即Jurkat pEx/Gal/hRORγCLBD/HYG pG5luc/blast以10,000个细胞/孔的浓度铺板在含有0.1％BSA、100×HEPES(Gibco 15360-080)、100mM丙酮酸钠(Gibco 11360-040)、50mg/mL潮霉素B(Invitrogen 10687-010)和10mg/mL杀稻瘟菌素(Invitrogen R210-01)的测定缓冲液RPMI 1640(Gibco 11875-085 1L)中。将100nL经3倍连续稀释的测试化合物(最终浓度范围为40μM至0.67nM)添加至细胞，然后温育过夜。
第二天用10μL Steady-Glo荧光素酶测定系统(Promega目录号EZ550)裂解细胞并立即分析。确定IC50值。IC50值被定义为使荧光素酶活性降低50％所需要的测试化合物的浓度且使用四参数逻辑方程进行计算以拟合经归一化的数据。
以下提供了本申请化合物在RORγGal4报告子测定中的IC50值。

Claims (20)

1.式(I)化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-或-NR6CR6R7-；
A为单环5或6元芳族或杂芳族环；
B为单环3、4、5、6或7元碳环；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、S(O)p(C1-C6)烷基、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基、NR11R11、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基、取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环及取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、-(CR2eR2f)rOR2b、-(CR2eR2f)rC(O)R2b、-(CR2eR2f)rC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rS(O)pRc、-(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc、-(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c、-(CR2eR2f)rNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的3-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R2e和R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环，两者均任选取代有0-3个R3a；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立为氢、卤素、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R4和R5一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6和R7独立为氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R6和R7一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rd的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；或
均与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-4个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6烯基、取代有0-3个Re的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、SO(NRg)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选取代的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
Rg在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
m为0、1、2或3；
p在每次出现时独立为0、1或2；
q在每次出现时独立为2或3；
r为0、1、2、3或4；且
t为0或1。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-或-NR6CR6R7-；
A为单环5或6元芳族或杂芳族环；
B为单环3、4、5、6或7元碳环；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、S(O)p(C1-C6)烷基、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基、NR11R11、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基、取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环及取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、-(CR2eR2f)rOR2b、-(CR2eR2f)rC(O)R2b、-(CR2eR2f)rC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rS(O)pRc、-(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc、-(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c、-(CR2eR2f)rNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的3-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R2e和R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环，两者均任选取代有0-3个R3a；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立为氢、卤素、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R4和R5一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6和R7独立为氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R6和R7一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rd的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；或
均与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-4个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6烯基、取代有0-3个Re的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、SO(NRg)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选取代的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
Rg在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
m为0、1、2或3；
p在每次出现时独立为0、1或2；
q在每次出现时独立为2或3；且
r为0、1、2、3或4。
3.权利要求2的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-或-NR6CR6R7-；
A为单环5或6元芳族或杂芳族环；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、S(O)p(C1-C6)烷基、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基、NR11R11、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基、取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环及取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、-(CR2eR2f)rOR2b、-(CR2eR2f)rC(O)R2b、-(CR2eR2f)rC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rS(O)pRc、-(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc、-(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c、-(CR2eR2f)rNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的3-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R2e和R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环，两者均任选取代有0-3个R3a；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立为氢、卤素、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R4和R5一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6和R7独立为氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R6和R7一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rd的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；或
均与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-4个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6烯基、取代有0-3个Re的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、SO(NRg)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选取代的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
Rg在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
m为0、1、2或3；
n为1或2；
p在每次出现时独立为0、1或2；
q在每次出现时独立为2或3；且
r为0、1、2、3或4。
4.权利要求3的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-、-S(O)(NRg)CR6R7-或-NR6CR6R7-；
A为单环5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、S(O)p(C1-C6)烷基、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、S(O)(NRg)(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基、NR11R11、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基、取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环及取代有0-3个R1a的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、-(CR2eR2f)rOR2b、-(CR2eR2f)rC(O)R2b、-(CR2eR2f)rC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)OR2b、-(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)rS(O)pRc、-(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc、-(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c、-(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c、-(CR2eR2f)rNR11R11、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc、-(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的3-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-3-14元碳环或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R2e和R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的4-10元杂环；或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环，两者均任选取代有0-3个R3a；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立为氢或C1-6烷基；
R4和R5独立为氢、卤素、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R4和R5一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6和R7独立为氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
R6和R7一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rd的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；或
均与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-4个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2、-(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6烯基、取代有0-3个Re的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或取代有0-3个Rf的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、SO(NRg)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选取代的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
Rg在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-4个Rf的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
m为0、1、2或3；
n为1或2；
p在每次出现时独立为0、1或2；
q在每次出现时独立为2或3；且
r为0、1、2、3或4。
5.权利要求4的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
6.权利要求5的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
7.权利要求6的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-4烷基。
8.权利要求6的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-4烷基。
9.权利要求6的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-4烷基。
10.权利要求7的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为卤素、取代有0-3个R1a的苯基、取代有0-3个R1a的C1-6烷基或取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-苯基；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-C4烷基；
R2为氢、-S(O)2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc、NR2bS(O)pNR11R11或取代有0-4个Ra的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基或取代有0-3个R3a的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基。
11.权利要求8的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为卤素、取代有0-3个R1a的苯基、取代有0-3个R1a的C1-6烷基或取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-苯基；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-C4烷基；
R2为氢、-S(O)2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc、NR2bS(O)pNR11R11或取代有0-4个Ra的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基或取代有0-3个R3a的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基。
12.权利要求9的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为卤素、取代有0-3个R1a的苯基、取代有0-3个R1a的C1-6烷基或取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-苯基；
R1b和R1c在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3、CN或C1-C4烷基；
R2为氢、-S(O)2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc、NR2bS(O)pNR11R11或取代有0-4个Ra的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(O)、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基或取代有0-3个R3a的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CR1bR1c)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基。
13.权利要求10的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中
R1为取代有0-3个R1a的C1-6烷基或取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、卤素或CN；
R2为取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc或NR2bS(O)pNR11R11；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、环丙基或C1-6烷基。
14.权利要求11的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中
R1为取代有0-3个R1a的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、卤素或CN；
R2为取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc或NR2bS(O)pNR11R11；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、环丙基或C1-6烷基。
15.权利要求12的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中
R1为取代有0-3个R1a的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立为氢、卤素或CN；
R2为取代有0-3个R2a的C1-6烷基、-C(O)OR2b、-C(O)R2b、-C(O)NR11R11、-NR2bC(O)NR11R11、-NR2bC(O)R2c、NR2bC(O)OR2c、NR11R11、-NR2bS(O)pRc或NR2bS(O)pNR11R11；
R2a在每次出现时独立为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基、取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-包含碳原子和1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-4个Ra的-(CR2eR2f)r-含有1-4个选自N、O、S(O)p和S(O)(NRg)的杂原子的5-10元杂环；
R3为氢、卤素、环丙基或C1-6烷基。
16.权利要求10的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中
R1为取代有0-3个R1a的C1-6烷基或取代有0-3个R1a的O-C1-6烷基；
R2为-C(O)NR11R11、-(CH2)0-1NHC(O)NR11R11或-(CH2)0-1NHC(O)R2c；
R2c为取代有0-3个Ra的C1-4烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基或取代有0-3个Ra的含有1-2个选自N、O和S(O)2的杂原子的5-10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢或卤素；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-2个Rf的C1-6烷基、取代有0-2个Rf的C4-6环烷基、取代有0-2个Rf的-CH2-C4-6环烷基、取代有0-1个Rd的包含碳原子和1-2个选自N、O和S(O)2的杂原子的5-6元杂环、取代有0-2个Rd的-CH2-包含碳原子和1-2个选自N、O和S(O)2的杂原子的5-6元杂环；或
均与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-2个Rd的包含碳原子和1-2个选自N、O和S(O)2的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OH、CH2OH、S(O)2CH3、-C(O)CH3、NHC(O)CH3、-OP(O)(OH)2、取代有0-1个Rf的C1-2烷基或吡啶基；
Rd在每次出现时独立为氢、-OH、-C(O)CH3、CO2H、CO2Rc或SO2Rc；
Rf在每次出现时独立为氢、CO2H、CN或OH。
17.一种化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物选自以下：
1-(4-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-羰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(3R,3aS,9bS)-N-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)；
4-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰氨基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸甲酯1,1-二氧化物；
(3R,3aS,9bS)-N-(2,3-二羟基-3-甲基丁基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺；
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺；
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-((1r,4R)-4-羟基环己基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺；
(1,1-二氧化硫吗啉代)((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲酮；
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-((R)-2-羟基丙基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺；
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-((1-羟基环戊基)甲基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺；
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺；
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺；
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺；
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺；
3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰氨基)甲基)环丁烷-1-甲酸(纯手性,来自峰1)；
3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰氨基)甲基)环丁烷-1-甲酸(纯手性,来自峰2)；
(1S,3R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰氨基)环戊烷-1-甲酸；
3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰氨基)环己烷-1-甲酸(纯手性,来自峰2)；
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-羰基)哌啶-4-甲酸；
(S)-1-(2-氰基乙基)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙酰胺-2,2,2-d3；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-乙酰基-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(2S,4R)-4-氟-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(纯手性,来自峰1)；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(纯手性,来自峰3)；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
(R)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-羟基丙酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-羟基环己烷-1-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
(S)-3,3,3-三氟-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-羟基丙酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-羟基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺；
(R)-4,4,4-三氟-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-羟基丁酰胺；
2-乙酰氨基-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-羟基丙酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
(1s,3S)-N-((3R,3aS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-氧代哌啶-4-甲酰胺(纯手性,来自峰2)；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺(纯手性,来自峰1)；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺(纯手性,来自峰2)；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-(3-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙酰胺；
2-乙酰氨基-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)乙酰胺；
2-乙酰氨基-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-甲基丙酰胺；
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲；
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-(2-羟基乙基)脲；
(3S,4R)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)甲基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐；
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-(2-羟基乙基-2,2-d2)脲；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-2-羟基-2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
(1r,3R,4S)-N-((3R,3aS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3,4-二羟基环戊烷-1-甲酰胺；
(1r,3R,4S)-N-((3R,3aS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3,4-二羟基环戊烷-1-甲酰胺；
(1s,3S)-N-((3R,3aS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-羟基-3-(羟基甲基)环丁烷-1-甲酰胺；
(1r,3R)-N-((3R,3aS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-3-羟基-3-(羟基甲基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(乙酰基-d3)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-甲酰胺；
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺(纯手性,来自峰1)；
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-N-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-甲酰胺(纯手性,来自峰2)；
二氢磷酸1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯；
(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-4-羟基-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(2-氰基乙基)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
4-氟-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物。
18.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1的化合物和药用载体或稀释剂。
19.治疗受试者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求1的化合物，所述疾病或病症选自自身免疫性疾病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症。
20.权利要求19的方法，其中所述自身免疫性疾病或病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
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