CN110151990A

CN110151990A - 一种酞菁-温敏凝胶制剂及其制备方法

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Publication number: CN110151990A
Application number: CN201910421882.1A
Authority: CN
Inventors: 黄剑东; 郑碧远; 林滔; 郭军
Original assignee: Fuzhou University
Current assignee: Fuzhou University
Priority date: 2019-05-21
Filing date: 2019-05-21
Publication date: 2019-08-23
Anticipated expiration: 2039-05-21
Also published as: CN110151990B

Abstract

本发明属于药物制剂或光动力药物领域，具体涉及一种酞菁‑温敏凝胶制剂及其制备方法。所述的酞菁‑温敏凝胶制剂的组成为：19‑23wt%泊洛沙姆407，1.1‑1.7wt%泊洛沙姆188，0.001‑1wt%酞菁，余量为水和有机溶剂。该温敏凝胶制剂，在温度到达29‑31℃时迅速凝胶变为固体，使得药物能黏附在皮肤表面，作为皮肤局部用药剂型，具有涂抹方便，药液不易流失等优点。该酞菁‑温敏凝胶制剂可作为治疗灰指甲和脚癣的光敏药剂，具有显著的临床应用价值。

Description

一种酞菁-温敏凝胶制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂或光动力药物领域，具体涉及一种光敏剂-温敏凝胶制剂及其制备方法。

背景技术

光动力治疗(或称光动力疗法)，实质上，是光敏剂(或称光敏药物)的光敏化反应在医学领域的应用。其作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后(这段等待时间是让药物在靶体中相对富集)，用特定波长的光照射靶体(对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源)，富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体。光动力治疗不但可以治疗肿瘤，光动力治疗还可有效地治疗细菌或真菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。

由于毒性高和治愈率低，化学方法治疗真菌性皮肤病已经很难满足临床的需求。光动力抗菌疗法(PACT)是在PDT的基础上发展起来的利用光敏剂和可见光诱导微生物病原体发生氧化灭活的新型治疗手段。这种治疗方式具有低毒性和高效性，使病原菌很难产生耐药性。目前，PACT已经逐渐成为一种新型的抗真菌治疗手段。

光动力治疗的关键在于光敏剂，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治疗在肿瘤治疗和其他疾病的治疗方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗在未来将成为重要的医疗方法，那么作为光动力治疗核心的光敏剂将成为一个重要而诱人的高新科技产业。

至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin(美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症)，它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了严重的缺点：最大吸收波长(380nm-420nm)不在对人体组织透过率较佳的红光区(650nm-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等，因而临床应用收到限制，所以开发新一代光敏剂是国际上的研究热点。

由于具有最大吸收波长位于已透过人体组织的红光区和光敏化能力强等特点，酞菁配合物作为光敏剂的应用已引起重视。美国Case Western Reserve大学研制的轴向取代硅酞菁(Pc4)显示了较高的光动力活性，已进入临床I期试验。但是，Pc4的合成路线复杂，制备成本高，稳定性差。因此，迫切需要筛选新的光敏活性高、制备简便、成本低的酞菁光敏剂。

临床上皮肤真菌病的给药方式通常有全身给药和局部给药两种。相比于全身给药，局部给药的毒副作用小，药物对病灶的靶向性也更强。目前常见的抗真菌药物局部给药剂型有溶液剂、乳膏剂、凝胶剂等。抗真菌光敏剂的给药剂型直接影响着光动力抗菌活性。

聚氧乙烯/聚氧丙烯/聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚物是两亲性嵌段共聚物中的一种，目前已通过美国食品药品管理局批准被广泛用于食品、医药以及生物技术等领域。研究发现，对于具有合适PEO:PPO组成比和合适相对分子质量的嵌段共聚物，其高浓度水溶液的温度高于某一临界温度时(即胶凝温度)，其物理状态可从自由流动的液体转变为半固体状态的澄清凝胶。泊洛沙姆407的平均分子质量约11500，由约70％的PEO和30％的PPO组成。与同系列其他成员相比，泊洛沙姆407(P407)形成凝胶的浓度较低，20％的P407的胶凝温度约为25℃，增加P407浓度，胶凝温度会随之降低。正是由于这种受热反向胶凝的性质，P407被广泛应用于温度敏感原位凝胶载药体系。此外，利用P407制备温敏凝胶的方法简单可行，具有良好的应用前景。但其胶凝温度过低(低于25℃)，给制备、存储和使用都带来了一定困难，克服这个问题的可能途径，是采用泊洛沙姆188(EO75-PO27-EO75)作为胶凝温度调节剂来获取适宜的胶凝温度。因此，本发明选择泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为温敏凝胶的处方组分来构建可用于局部光动力治疗的酞菁光敏剂-温敏凝胶制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种酞菁-温敏凝胶制剂及其制备方法。本发明的酞菁温敏凝胶制剂在冰箱储藏时是液体，在用于皮肤表面时，由于泊洛沙姆407、泊洛沙姆188是温敏材料，在温度到达29-31℃时迅速凝胶变为固体，使得药物能黏附在皮肤表面；凝胶剂作为皮肤局部用药剂型，具有涂抹方便，药液不易流失等优点。该酞菁-温敏凝胶制剂可作为治疗灰指甲和脚癣的光敏剂，具有显著的临床应用价值。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

所述的凝胶制剂主要由泊洛沙姆407、洛沙姆188、水和酞菁组成；以质量百分数计，制剂中酞菁的重量含量为0.001-1wt％。

所述的酞菁-温敏凝胶制剂的组成为：19-23wt％泊洛沙姆407，1.1-1.7wt％泊洛沙姆188，0.001-1wt％酞菁，余量为水和有机溶剂。所述有机溶剂为二甲基亚砜或乙醇。

所述的酞菁化合物，包括二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁二碘化物、二[2-(4-哌啶)乙氧基]硅酞菁、二[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁、二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]硅酞菁二碘化物、二(N,N-二甲基-4--哌啶氧基)硅酞菁二碘化物、1-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物、2-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物、1-(4-哌嗪乙氧基)酞菁锌、1-(4-哌嗪乙氧基)酞菁锌，1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁锌，1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁锌，1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]酞菁锌碘化物，1,8(11),15(18),22(25)-四(2,4,6-三(N,N,N-三甲铵基甲基)-苯氧基)酞菁锌十二碘盐中的一种。

本发明的目的在于提供酞菁-温敏凝胶制剂的制备方法。包括以下步骤：

(1)称取不同处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，加入去离子水，磁力搅拌12-48h使其分散均匀，放入1-4℃冰箱冷藏12-72小时，使凝胶充分溶胀、分散均匀，得温敏凝胶基质；

(2)将酞菁溶于水、有机溶剂中，制成0.5-2mmol/L的母液；

(3)取酞菁母液，加入到温敏凝胶基质中，调控酞菁母液和温敏凝胶基质的投料比，使制剂中酞菁的重量含量为0.001-1％；搅拌均匀，即得光敏剂-温敏凝胶制剂；置于1-4℃冰箱冷藏备用。

本发明所述的酞菁-温敏凝胶制剂可用于制备光动力抗菌药剂或光动力药物或光敏药剂或制备抗菌药剂。

本发明所述的酞菁-温敏凝胶制剂在光动力治疗、光动力诊断、光动力消毒中的应用，需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光或LED灯来提供，光源的波长范围为680～750nm。

本发明的有益效果和突出优势是：

(1)本发明所提供的酞菁-温敏凝胶制剂，生物相容性高，无暗毒性。

(2)本发明所提供的酞菁-温敏凝胶制剂，胶凝温度为29-31℃，特别适用于皮肤局部用药，具有使用方便，药液不易流失等优点。该本发明的酞菁温敏凝胶制剂在冰箱储藏时是液体，在用于皮肤表面时，在温度到达30℃左右时迅速凝胶变为固体，使得药物能黏附在皮肤表面；凝胶剂作为皮肤局部用药剂型，具有涂抹方便，药液不易流失等优点。该酞菁-温敏凝胶制剂可作为治疗灰指甲和脚癣的光敏剂，具有显著的临床应用价值。

(3)本发明所提供的酞菁-温敏凝胶制剂具有较强透过生物膜能力，相对于溶液剂的酞菁具有更高的皮肤渗透性，能够更好的发挥抗癌或抗菌活性。

(4)本发明所提供的酞菁-温敏凝胶制剂的制备路线合理可行，合成原料易得，易产业化。

(5)本发明所提供的酞菁-温敏凝胶制剂是经过大量创造性的实验获得的。单纯借鉴其他类型药物的温敏凝胶制剂，并不能直接获得酞菁-温敏凝胶制剂。另一方面，酞菁配合物数量和类型众多,并不是所有酞菁化合物都能构成本发明所述特性的凝胶制剂，酞菁与凝胶制剂配方之间存在结构互配性，只有特定结构的酞菁(本发明筛选出了一部分)能构成温敏凝胶制剂。而且即使所选择的酞菁能与制剂配方形成温敏凝胶，也不一定能还具备光动力活性(特别是光动力抗真菌活性)。

具体实施方式

本发明所述的酞菁-温敏凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取不同处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，加入去离子水，磁力搅拌12-48h使其分散均匀，放入1-4℃冰箱冷藏12-72小时，使凝胶充分溶胀、分散均匀，即得温敏凝胶基质；

(2)将酞菁溶于水、二甲基亚砜或乙醇，制成0.5-2mmol/L的母液；

(3)取一定量的酞菁母液，加入到温敏凝胶基质中，调控酞菁母液和温敏凝胶基质的投料比，使制剂中酞菁的重量含量为0.001-1％。搅拌均匀，即得光敏剂-温敏凝胶制剂；置于1-4℃冰箱冷藏备用。

所述的酞菁-温敏凝胶制剂用于制备光动力抗菌药剂或光动力药物或光敏药剂和抗菌药剂。

以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

(1)硅酞菁的合成与理化性质

参照专利ZL200610200598.4和ZL201210155097.4的中国专利合成一系列轴向取代酞菁配合物，包括二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁二碘化物、二[2-(4-哌啶)乙氧基]硅酞菁、二[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁、二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]硅酞菁二碘化物、二(N,N-二甲基-4--哌啶氧基)硅酞菁二碘化物。上述专利发明人与本申请人为同一发明人。

(2)锌酞菁的合成与理化性质

一系列锌酞菁，包括1-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物、2-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物、1-(4-哌嗪乙氧基)酞菁锌、1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁锌，1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]酞菁锌碘化物，1,8(11),15(18),22(25)-四(2,4,6-三(N,N,N-三甲铵基甲基)-苯氧基)酞菁锌十二碘盐的合成参见中国发明专利ZL

200710200223.2，ZL201210176672.9，ZL201410525471.4和ZL201610134924.X进行。

实施例2

酞菁-温敏凝胶制剂的制备和性质

称取2.5g泊洛沙姆407和0.2g泊洛沙姆188，加入去离子水10g，磁力搅拌24h使其分散均匀，放入4℃冰箱冷藏48小时，使凝胶充分溶胀、分散均匀，即得温敏凝胶基质。将二[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁溶于二甲基亚砜或乙醇，制成1mmol/L的母液。

取上述温敏凝胶基质(TG)0.9mL，加入浓度为1mmol/L 1的二[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁溶液0.1mL，搅拌均匀，即得浓度为100μM的二[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁-温敏凝胶制剂(其中酞菁重量百分含量为0.0081wt％)。置于4℃冰箱冷藏备用。

相变温度的测试方法：相变温度(T_gel)为温敏凝胶的首要特征，凝胶能否在给药部位发生胶凝直接关系到制剂患者的顺应性和治疗效果，因此本研究处方筛选以相变温度作为评价指标。先将水浴锅中的水冷却至15℃左右，取上述装有温敏凝胶基质及酞菁温敏凝胶的圆口试剂瓶，置于水浴锅内，观察水浴锅上的温度指示，保持水浴持续缓慢升温，手动微微倾斜试剂瓶，以凝胶不流动时的温度定义为胶凝温度T_gel，平行测定3次。

结果表明，二[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁-温敏凝胶制剂(其中酞菁种类百分含量为0.0081wt％)的胶凝温度为30±1℃，并且用上述该凝胶基质稀释2-1000倍后，胶凝温度没有发生明显变化，还是30±1℃。另外，研究还发现随着泊洛沙姆407含量的增加，胶凝温度会下降，可通过改变泊洛沙姆407的含量来制备一系列不同胶凝温度的酞菁-温敏凝胶制剂，如表1所示。例如将处方改为3.0g泊洛沙姆407和0.15g泊洛沙姆188，10g去离子水，二[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁(占处方总含量0.0081wt％)，所制得的酞菁-温敏凝胶的胶凝温度为22±1℃。此外，当酞菁溶液含量小于等于1wt％时，对凝胶的胶凝温度影响不大。

将上述硅酞菁更换为其他硅酞菁，如二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁二碘化物(含量0.013％)、二[2-(4-哌啶)乙氧基]硅酞菁(含量0.080％)、二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]硅酞菁二碘化物(含量0.012％)、二(N,N-二甲基-4--哌啶氧基)硅酞菁二碘化物等硅酞菁(含量0.010％)，也可获得类似性质的酞菁-温敏凝胶制剂。

将上述硅酞菁更换为其他锌酞菁，如1-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物(含量0.0085％)、2-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物(含量0.0085％)、1-(4-哌嗪乙氧基)酞菁锌(含量0.0071％)、1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁锌(含量0.0071％)，1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]酞菁锌碘化物(含量0.0088％)、1,8(11),15(18),22(25)-四(2,4,6-三(N,N,N-三甲铵基甲基)-苯氧基)酞菁锌十二碘盐(含量0.019％)等锌酞菁，也可获得类似性质的酞菁-温敏凝胶制剂。

酞菁母液配制时，对于下述酞菁，也可利用水作为溶剂：二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁二碘化物、二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]硅酞菁二碘化物、二(N,N-二甲基-4--哌啶氧基)硅酞菁二碘化物、1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]酞菁锌碘化物、1,8(11),15(18),22(25)-四(2,4,6-三(N,N,N-三甲铵基甲基)-苯氧基)酞菁锌十二碘盐。

表1.不同处方的温敏凝胶制剂的胶凝温度

实施例3

酞菁-温敏凝胶制剂是一种适合用于皮肤局部用药的制剂。考虑到皮肤用药的特点，胶凝的温度应低于体表温度(一般为32℃)，才有利于药剂吸附于皮肤表面。本发明设计的酞菁温敏凝胶剂的胶凝温度为30℃，非常适合于皮肤局部给药。在常温或低温(≤25℃)时，它呈液体状态，有利于控制给药剂量，当接触皮肤温度升高，又能迅速胶凝能固体吸附在皮肤表面，达到药液不流失的目的。因此，凝胶剂作为皮肤局部用药剂型，具有涂抹方便，药液不易流失等优点，其临床应用前景明显优于溶液剂。

实施例4

酞菁-温敏凝胶制剂用于抗白色念珠菌

将本发明酞菁-温敏凝胶制剂用凝胶基质稀释，制成0.001-0.1mM的光敏药剂。测试它们对白色念珠菌(CMCC(F)C1a)的暗毒性和光动力活性。

将不同浓度的(0.001-0.1mM)的酞菁-温敏凝胶与白色念珠菌的菌悬液于37℃培养箱共孵育3小时后。光照实验组，对白色念珠菌进行红光照射(所用激发光光源为波长大于610nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15mw·cm^-2)；不照光组，将细胞置于暗处3小时分钟。光照或不光照后，细胞的存活率采用数菌落法考察。具体实验步骤参见《DyesandPigments》,2013,96(2):547-553。

上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。

结果表明，若不进行光照，实施例2所述的酞菁-温敏凝胶制剂对白色念珠菌(CMCC(F)C1a)没有杀伤和生长抑制作用，表明它们没有暗毒性；但如果进行红光照射，则这些酞菁-温敏凝胶制剂显示了高的光动力抗真菌活性。其中，二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁二碘化物光动力抑制真菌细胞所需要的90％致死浓度(IC₉₀，即杀死90％真菌细胞所需的药物浓度)仅为1×10^-4mol/L，且当浓度高于2×10^-4mol/L时，可完全抑制白色念珠菌的生长；而二[2-(4-哌啶)乙氧基]硅酞菁、二[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁和1,8(11),15(18),22(25)-四(2,4,6-三(N,N,N-三甲铵基甲基)-苯氧基)酞菁锌十二碘盐对白色念珠菌的的IC₉₀值更分别是低至1.4×10^-6mol/L、5×10^-6mol/L和2.3×10^-6mol/L，且当浓度大于1×10^-5mol/L时可完全抑制白色念珠菌的生长。二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]硅酞菁二碘化物、二(N,N-二甲基-4--哌啶氧基)硅酞菁二碘化物、1-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物、2-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物、1-(4-哌嗪乙氧基)酞菁锌、1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁锌，1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]酞菁锌碘化物等酞菁化合物也能明显抑制白色念珠菌的生长，IC₉₀值在1-100×10^-6mol/L之间。

实施例5

将实施例4中的白色念珠菌替换为须癣毛癣菌和红色毛癣菌，也可获得类似的实验结果。

酞菁-温敏凝胶制剂用于治疗须癣毛癣菌感染引起的灰指甲或脚癣

于超净工作台上，挑取已接种活化的的须癣毛癣菌菌落转移无菌研钵中研磨，加入适量液体SDA培养基，超声分散均匀，制得菌悬液。

清洁级健康豚鼠于洁净动物房饲养(条件：昼夜明暗交替12:12h，温度：24-26℃，50％湿度)，待一周的适应期满后，可用于接种真菌。接种前3天开始，每日1次给予曲安奈德注射液20mg/kg股部肌肉注射。豚鼠接种真菌以后的第1至4天腹腔注射地塞米松注射液7.5mg/kg。

接种实验前24h剪除豚鼠四肢至足部的毛发，脱毛膏敷5min后脱掉残余毛发，用无菌生理盐水冲洗，电吹风吹干。接种时常规消毒后，在豚鼠左侧前、后肢指甲，先用无菌指甲剪制造甲外伤(去除少量甲板，伤及甲下组织)或者用刀片在脚掌制造局部损伤后，用100μL微量移液枪将新鲜配制的菌悬液均匀涂抹至损伤局部，一周接种真菌1次，连续接种3次。

每日观察实验动物接种处指甲及周围皮肤红斑、脱屑、结痂和毛发生长变化，各组豚鼠右侧前、后肢指甲作为对照。并于接种后第7天，刮取(或剪除)接种处甲板鳞屑及周围皮屑，用10％氢氧化钾溶液做常规镜检，同时接种于SDA培养基，经镜检和培养结果确认真菌阳性。建模成功后再改用亲人性的白色念珠菌或红色毛癣菌菌接种。

确认上述豚鼠灰指甲和脚癣模型造模成功后，我们分别在豚鼠脚掌及指甲附近涂上二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁二碘化物-温敏凝胶制剂(0.1mM,1mL)，为避免脚上的药物被豚鼠舔掉，我们用棉纱加以固定。给药3h后，用功率为0.14W/cm²的激光(685±4nm)光照豚鼠脚的正面和背面各5min。2-3天后观察豚鼠灰指甲的治疗情况。刮下皮屑及指甲附着物进行10％氢氧化钾常规镜检，同时接种于SDA培养基，确认治疗效果。

须癣毛癣菌是一种常见致病菌，感染可引起体癣、股癣和灰指甲等疾病，并且对动物比对人更敏感，因此本发明首先成功建立了由须癣毛癣菌感染引起的灰指甲和脚癣的动物模型。

实验结果表明，须癣毛癣菌真菌接种2周后，豚鼠的指甲变得有点发灰，不透明，脚的周边有皮屑。另外，刮下脚上皮屑及甲下皮屑在SDA培养基上培养均发现有须癣毛癣菌生长，说明豚鼠已感染上脚癣和灰指甲。豚鼠灰指甲用二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁二碘化物-温敏凝胶制剂(0.1mM,1mL)介导的光动力抗菌治疗处理10天后，发现指甲基本恢复光泽，刮下指间的皮屑在SDA培养基上培养，也并未见有须癣毛癣菌生长。这说明用二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁二碘化物-温敏凝胶制剂(0.1mM,1mL)介导的光动力抗菌治疗处理豚鼠灰指甲和脚癣模型，确实治好了其灰指甲和脚癣。另外，我们在2个月后，再次刮下脚上皮屑及甲下皮屑在SDA培养基上培养。却仍未发现有须癣毛癣菌生长，说明用光动力抗菌治疗后，2个月内不复发。

实施例6

将实施例4-5中的酞菁-温敏凝胶制剂替换成二[2-(4-哌啶)乙氧基]硅酞菁、二[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁、二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]硅酞菁二碘化物、二(N,N-二甲基-4--哌啶氧基)硅酞菁二碘化物、1-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物、2-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物、1-(4-哌嗪乙氧基)酞菁锌、1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁锌，1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]酞菁锌碘化物、1,8(11),15(18),22(25)-四(2,4,6-三(N,N,N-三甲铵基甲基)-苯氧基)酞菁锌十二碘盐等酞菁-温敏凝胶制剂，也可以得到类似的结果。

另外，将实施例5中的感染菌株须癣毛癣菌替换成白色念珠菌和红色毛癣菌，也可获得类似的实验结果。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims

1.一种酞菁-温敏凝胶制剂，其特征在于：所述的凝胶制剂主要由泊洛沙姆407、洛沙姆188、水和酞菁组成；以质量百分数计，制剂中酞菁的重量含量为0.001-1wt%。

2.根据权利要求1所述的酞菁-温敏凝胶制剂，其特征在于：所述的酞菁-温敏凝胶制剂的组成为：19-23wt%泊洛沙姆407，1.1-1.7wt%泊洛沙姆188，0.001-1wt%酞菁，余量为水和有机溶剂。

3.根据权利要求2所述的酞菁-温敏凝胶制剂，其特征在于：所述的酞菁-温敏凝胶制剂的组成为：所述有机溶剂为二甲基亚砜或乙醇。

4.根据权利要求1所述的酞菁-温敏凝胶制剂，其特征在于：所述的酞菁化合物，包括二[4-（1-甲基-4-乙酰基哌嗪）苯氧基]硅酞菁二碘化物、二[2-（4-哌啶）乙氧基]硅酞菁、二[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁、二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]硅酞菁二碘化物、二（N, N-二甲基-4--哌啶氧基）硅酞菁二碘化物、1-(N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物、2-( N-甲基-4-吗啉乙氧基)酞菁锌碘化物、1-(4-哌嗪乙氧基)酞菁锌、1-(4-哌嗪乙氧基)酞菁锌，1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁锌，1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁锌，1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯氧基]酞菁锌碘化物，1,8(11),15(18),22(25)-四(2,4,6-三(N,N,N-三甲铵基甲基)-苯氧基)酞菁锌十二碘盐中的一种。

5.一种制备如权利要求1所述的酞菁-温敏凝胶制剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）称取不同处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，加入去离子水，磁力搅拌12-48 h使其分散均匀，放入1-4℃冰箱冷藏12-72小时，使凝胶充分溶胀、分散均匀，得温敏凝胶基质；

（2）将酞菁溶于水、有机溶剂，制成0.5-2 mmol/L的母液；

（3）取酞菁母液，加入到温敏凝胶基质中，调控酞菁母液和温敏凝胶基质的投料比，使制剂中酞菁的重量含量为0.001-1%；搅拌均匀，即得光敏剂-温敏凝胶制剂；置于1-4℃冰箱冷藏备用。

6.一种如权利要求1所述的酞菁-温敏凝胶制剂的应用，其特征在于：所述的酞菁-温敏凝胶制剂用于制备抗菌药剂。

7.一种如权利要求1所述的酞菁-温敏凝胶制剂的应用，其特征在于：所述的酞菁-温敏凝胶制剂用于制备光动力抗菌药剂或光动力药物或光敏药剂。