CN110121375B - 用于运动功能恢复的感觉信息顺应性脊髓刺激系统 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种用于刺激脊髓以在脊髓损伤或其他运动损伤的受试者中恢复运动功能的系统。所述系统包括可编程植入式脉冲发生器(programmable implantable pulse generator,IPG)，其可操作地连接以将电流脉冲传递到一个或多个多电极阵列，其中所述IPG适于向所述多电极阵列传递刺激，所述刺激的特征在于包括在20和1200Hz之间的频率以及在0.1运动阈值幅度和1.5运动阈值幅度之间的幅度。用于促进具有神经运动损伤的受试者的移动功能或上肢运动的这种系统的使用也在本申请的范围内。

Description

用于运动功能恢复的感觉信息顺应性脊髓刺激系统

技术领域

本申请涉及脊髓神经假体领域，特别是用于运动损伤。

特别地，它涉及用于刺激脊髓的系统，更特别地用于脊髓损伤或其他运动损伤(例如中风后)的受试者的运动功能的恢复。

背景技术

严重的脊髓损伤(SCI)破坏了脊柱中心与病变下方脊髓回路之间的通信，通常包括那些负责产生运动的部份。下行通路的中断消除了调节和刺激的来源，这对于使脊髓回路处于能够产生运动的状态(称为“功能状态”)是必要的。由于这个原因，虽然在很大程度上在解剖学上完整，但病变下方的脊髓回路仍然处于不允许站立和行走的状态(称为“休眠状态”)。

在人类中，在功能上SCI可以为完全(即，受试者不能在损伤的水平以下进行任何功能性运动)或不完全(即，受试者可以在一定程度上控制损伤以下的肌肉亚组)。即使从功能的角度被定义为完全SCI，一些将大脑连接到损伤以下的脊髓节段的纤维仍幸存。然而，这些还不足以能够在病变下方募集存活的回路，而导致瘫痪。

通常提出脊髓刺激(Spinal cord stimulation,SCS)疗法来增强脊柱感觉-运动回路的兴奋性，从而促进运动命令的执行。

特别地，脊髓的电神经调节被用于向病变下方的脊髓回路提供刺激，以便从缺失的大脑输入取代强直下行驱动并将脊髓回路设置为促进运动恢复的“功能状态”。实际上，随着脊髓回路的刺激增加，即使来自将大脑连接到损伤以下的回路的幸存的纤维的微弱信号也足以产生运动。

然而，已经在具有完全脊髓损伤的大鼠中显示(Edgerton，2008，Courtine等，2009，Moraud等，2016)，在没有脑输入的情况下，存活的脊髓回路使用来自肢体的感觉信号作为运动控制和调节的来源。

因此，来自肢体的感觉信号，特别是在肌梭反馈回路中汇聚的本体感受输入，在使用脊髓刺激的瘫痪后运动恢复中起关键作用(Takeoka等，2014，Moraud等，2016)。

在这种情况下，在过去的十年中，已经表明腰椎节段的电SCS提供了重新激活脊柱感觉-运动回路的策略，促进了动物的站立和行走以及有限程度地促进了具有SCI的人类的站立和行走(Van den Brand等，2012；Angeli等，2014)。经过多年的研究，现在出现了关于SCS移动功能恢复机制的第一个见解。

特别地，认识到刺激募集的主要神经结构是从背根进入脊髓的大传入纤维(Rattay等，2000；Minassian等，2007；Capogrosso等，2013)，以及这些纤维携带的感觉信息，且特别是来自肌梭本体感受纤维的感觉信息，在脊髓损伤后的移动运动恢复中起着重要作用(Wernig和Müller，1992；Takeoka等，2014)。

与这些数据一致，最近在大鼠中显示，促进移动运动主要是由电刺激方案和肌梭反馈回路之间的协同相互作用引发的(Moraud等，2016)。特别地，已经表明，在大鼠中，标准刺激方案增加了传入纤维的总体放电速率而不破坏所携带的自然产生的感觉反馈信息，并且这种协同相互作用是已知的具有不同的刺激频率的肌肉活动的调节的潜在机制(Moraud等，2014)。

动物实验对于探索这些机制并因此开发可用于人类以提供患者特异性治疗的创新神经调节策略是必需的(Moraud等，2016；Wenger等，2016)。事实上，跨越哺乳动物的肌梭反馈回路的保守性表明相同的机制可以促进人类的运动控制。

然而，迄今为止，使用连续刺激方案在大鼠中获得的结果并未完全转化至人类患者。

实际上，虽然SCS疗法可以引发大鼠严重脊髓损伤后自主移动的完全恢复(Vanden Brand等，2012)，但在人类中，仅在连续刺激期间暂时促进特定的随意运动和静态站立有被报导(Harkema等，2011，Angeli等，2014)。

现已发现，人和大鼠之间纤维长度和传入放电特性的差异显着影响电刺激与肌梭回路神经活动的相互作用，破坏自然放电模式并因此限制动物结果的人类转化。

特别地，现在已经发现，在人类中，即使在相对低的SCS频率(例如30Hz)下，刺激也完全消除由募集的纤维携带的感觉信息(参见例如图2)，脊柱回路被剥夺在没有大脑输入的情况下协调肌肉激活所需的有意义信号。

实际上，已经发现，与大鼠相反，人的传入调节(即，到达脊髓的传入纤维中的每秒动作电位的总数)的增加是以感觉信息为代价实现的，其在募集的纤维中完全被擦除(参见例如图3)。

因此，在大鼠中，SCS通过对自然感觉信息提供额外的强直驱动来增加传入纤维的放电速率，而在人SCS中，通过超越感觉信息来增加传入纤维的放电速率。

鉴于上述结果以及显示这些感觉信号的关键作用的大量证据(Takeoka等，2014，Moraud等，2016)，显然将啮齿动物模型中开发的SCS方案直接转化至运动损伤患者存在严重的局限性。

现在已经发现并且是本申请的目的的是，一种脊髓刺激系统，其通过解决实现强大的人体脊髓调节所需的技术和神经生理学要求，克服这些局限性，同时不破坏感觉信息。

目前在现有技术中使用的刺激方案直接源自啮齿动物实验中获得的结果，并且使用超阈值幅度和范围为20至80Hz的频率。

例如，US2016121109公开了一种神经调节系统，其中刺激是经皮传递的。使用0.5-100Hz的信号，载波频率为5-10kHz。

WO2016029159公开了一种用于改善膀胱功能的方法，其递送频率为1-100Hz的硬膜外电刺激。

然而，现在已经发现，在人类中，在高于30Hz的频率下与感觉纤维相互作用的刺激脉冲显着破坏了募集纤维中的感觉信息，降低了这种刺激系统的功效。

因此，仍然需要能够克服这些缺陷的刺激系统。

一些现有技术文献公开了脊髓的高频刺激。例如，WO2012075195、WO2016064761、US2012016448。然而，在这些文献中公开的系统旨在减轻患者的疼痛，并且为此目的，使用kHz数量级的频率。

发明内容

现在已经发现了一种脊髓刺激系统，在脊髓损伤或其他运动损伤的受试者中，能够增加脊柱兴奋性，同时最小化对感觉信息的破坏性干扰，从而改善所述受试者的运动功能的恢复。

本申请的一个目的是一种用于受试者的脊髓刺激的系统，包括：

a)可编程植入式脉冲发生器(IPG)，其可操作地连接以输送电流脉冲至

b)一个或多个适于覆盖所述受试者脊髓的至少一部分的多电极阵列，用于对所述受试者的脊髓背根施加刺激，

其中所述IPG a)适于向所述多电极阵列传递刺激，所述刺激的特征在于包括在20和1200Hz之间的频率，以及在0.1运动阈值幅度和1.5运动阈值幅度之间的幅度。

对于运动阈值幅度，其指的是用单个脊髓刺激脉冲引发运动反应所需的最小幅度。

在优选实施例中，幅度是亚阈值幅度。对于亚阈值幅度，其指的是不足以通过单个脊髓刺激脉冲引发运动反应的幅度。

在优选的实施例中，刺激的特征在于包括在200和1200Hz之间的频率。

在优选实施例中，刺激以脉冲丛发传递，每个丛发以优选地在20和50Hz之间的频率发生。

根据本申请的上述系统有利地使刺激与感觉信息的破坏性干扰最小化，从而保留至少一些用于控制移动的剩余下行命令。因此，这种系统的使用导致更自然的刺激，使受试者能够更完全地控制肌肉活动。

实际上，本申请的系统使脊髓损伤下脊髓回路的兴奋性增加，同时使刺激和感觉信息之间的破坏性干扰的量最小化，从而不仅利用来自大脑的剩余输入，也利用感觉信息。

特别地，本申请中使用的刺激参数使募集纤维的数量可以减少，并因此减少感觉信息被破坏的数量，而不减少提供给脊髓的刺激。

此外，在一些实施例中，本申请的系统允许向脊柱回路提供刺激而不引发任何无意识的运动收缩，特别是当使用亚阈值幅度时，与使用超阈值幅度的常见SCS方案相反，即使当受试者处于静止状态并且不想行走或进行任何运动时，该阈值幅度通常也会引发运动反应。

在优选实施例中，本申请的系统还包括与IPG可操作地连接的处理装置或控制器。在该实施例中，所述处理装置向所述IPG提供刺激参数。在优选实施例中，根据算法阐述刺激参数，特别是频率和幅度，所述算法阐述来自受试者的运动学、动力学或脑信号以实时调节刺激参数。

在优选实施例中，所述处理装置包括在所述IPG中。

对脊髓的背根施加刺激以募集传入纤维。

特别地，通过一个或多个多电极阵列(b)施加刺激，所述多电极阵列优选地包括位于背根上的硬膜外、硬膜下、脊柱内和/或钩状电极。

所述多电极阵列优选为硬膜外或硬膜下放置。

使用专门针对背根的解剖结构订制的多电极阵列允许选择性刺激突出到不同脊柱节段的背根。这种选择性刺激允许引发特定的肌肉反应，从而促进运动的恢复。

本申请的另一个目的是本申请的系统用于促进患有神经运动损伤的受试者的移动功能的用途，和用于促进所述受试者中的移动功能的相关方法。

在本申请的一个实施例中，所述神经运动损伤选自肢体部分或全部麻痹所组成的组。所述肢体麻痹可以是单侧或双侧的。特别地，所述神经运动损伤是由脊髓损伤、由中风引发的缺血性损伤、神经变性疾病，例如帕金森病引发的。

本申请的另一个目的是一种用于促进有需要的受试者的移动控制的方法，包括以下步骤：

a)在所述受试者的脊髓上定位一个或多个覆盖至少一部分脊髓的多电极阵列，并且能够对所述受试者的脊髓的背根施加刺激，

b)通过可植入脉冲发生器(IPG)经由所述多电极阵列或阵列向所述受试者施加电刺激，其特征在于包括在20和1200Hz之间的频率，优选地在200和1200Hz之间，以及包括在0.1运动阈值幅度和1.5运动阈值幅度之间的幅度。

本申请的另一个目的是一种用于恢复患有神经运动损伤的受试者的移动的自主控制的系统，该系统包括：

a)如上所述的用于脊髓电刺激的系统，和

b)选自由跑步机或机器人辅助的体重支撑或多向躯干支撑系统中的至少一个组成的组的设备。

在另一个实施例中，本申请的系统可用于促进患有神经运动损伤的受试者的上肢运动，特别是伸展和抓握运动。

所述神经运动损伤可以是，例如，脊髓损伤、由中风引发的缺血性损伤，或神经变性疾病，例如帕金森病引发的。

因此，本申请的另一个目的是一种用于促进有需要的受试者的上肢运动的方法，包括以下步骤：

a)通过将可植入脉冲发生器(IPG)定位在所述受试者的脊髓上，一个或多个多电极阵列覆盖脊髓的至少一部分，并且能够对所述受试者的脊髓的背根施加刺激，

b)通过所述多电极阵列或阵列向所述受试者施加电刺激，其特征在于包括在20和1200Hz之间的频率，优选在200和1200Hz之间，包括在0.1运动阈值幅度和1.5运动阈值幅度之间的幅度。

附图说明

图1是影响大鼠(左)和人类(右)的逆向碰撞发生概率的物种特异性因素的示意图。首先，动作电位(action potential,AP)从周边传递到脊髓所需的传播时间，其在大鼠中约为2ms，在人类中约为8-20ms。其次，移动期间肌梭传入的自然放电率在大鼠中在25Imp/s至200Imp/s的范围之间，而在人类中它们很少超过30Imp/s。

图2是在大鼠和人类传入模型中，脊髓刺激引发活动与自然传入放电之间的逆向碰撞的发生概率。大鼠(左)和人(右)模型的特征在于动作电位传播时间，分别为2和16ms。对于两种模型，在不同刺激频率和传入纤维的不同放电速率下计算逆向碰撞概率。

图3是模拟脊髓刺激对移动过程中胫前肌传入放电率的效果在大鼠和人类之间的比较。当使用不同的刺激频率时，左图报告了在移动期间大鼠和人类的传入放电率曲线。中右图报告了对于不同刺激频率在传入纤维中引发的调节。最右图报告了在不同频率下刺激消除的感觉信息的百分比。

图4是(A)常规刺激范例中使用的刺激信号的示例。连续的脉冲系列以40Hz的频率传送。(B)提出的刺激模式的示例。高频刺激(500Hz)连续地传递(左)或以40Hz发生的短脉冲传递(右)。在常规和所提出的刺激范例中，脉冲宽度均为250μs。

图5是(A)刺激参数与对于传入纤维的不同靶向调节的逆向碰撞量之间的关系。上图报告了等调节曲线，其中每条曲线代表刺激频率，作为刺激幅度的函数，是引发传入放电的给定调节所必需的。阴影区域描绘了常规刺激方案(灰色区域)和所提出的刺激方案(灰色方格区域)的典型参数集。底图报告了逆向碰撞曲线，其显示了刺激消除的信息百分比，作为刺激幅度的函数，用于不同的调节。阴影区域描绘了由常规(灰色区域)和所提出的刺激方案(灰色方格区域)引发的逆向碰撞的量。(B)所提出的刺激方案对移动期间肌梭传入放电的模拟效果。刺激频率范围为0Hz至1000Hz，而刺激幅度保持恒定在募集5％Ia纤维的值。左图报告步态期间估计的传入放电率曲线。中图报告传入纤维中引发的总体调节作为刺激频率的函数。右图报告通过刺激消除的感觉信息的百分比。

图6是通过不同的脊髓刺激方案引发的模拟运动神经元调节。左上图表示仅通过传入活动引发的运动神经元活动。中左图表示通过标准脊髓刺激方案引发的运动神经元调节：幅度足以募集40％的Ia纤维和40Hz的频率。右图表示通过所提出的刺激范例的变化引发的运动神经元调节：高频低幅度刺激(HFLA)。这三种方案都具有足以募集10％的Ia纤维的幅度的特征。不同之处在于如何传递刺激。HFLA-强直方案由200Hz的恒定刺激定义，而HFLA丛发1和2方案的特征在于丛发的刺激传递，分别为以40Hz发生的500Hz的3和5个脉冲。放大框显示了对常规刺激的单脉冲(左)和高频刺激的丛发(右)的代表性运动神经元响应。

图7是所提出的电极设计。用于颈部(顶部)和腰部(底部)脊髓刺激的高密度电极阵列。

图8是大鼠的高频与单脉冲刺激。对于不同的刺激参数，通过单脉冲(左图)或SCS的高频丛发(右图)引发的胫骨前肌的代表性反应。仅在幅度高于180μA时才会引发肌肉对单脉冲的反应。使用高频丛发，当使用700Hz的刺激频率时，引发响应所需的最低幅度降低至95μA。以这些幅度记录的响应用箭头表示。

图9描绘了用于脊髓损伤或其他运动障碍的受试者的脊髓刺激系统的示例说明。这种系统可以增加脊柱兴奋性，同时最小化对感觉信息的破坏性干扰，从而改善所述受试者中的运动功能的恢复。

附图标记

900 系统

901 受试者

905 植入式脉冲发生器

910 多电极阵列

915 处理设备

920 信号

945 训练设备

具体实施方式

定义

在本申请的框架内，提供以下定义。

“设备”：表示包括一个或多个装置的组件，其协作以提供更复杂的功能。设备的示例是计算机、监视组件。设备也可以集成在系统中。

“系统”：表示协作以提供更复杂功能的一个或多个设备和/或装置的集合。

“可操作地连接”表示能够在两个或更多个输入和/或输出数据端口之间传送数据流的连接。连接可以是任何合适的类型，有线或无线连接。

“处理装置”：表示能够阐述数据的任何装置。所述装置可以是处理器，并入更复杂的设备或系统，例如计算机。

“受试者”是指具有脊髓的动物，特别是哺乳动物，更特别是人类。

移动特征或步态特征是表征步态周期的运动学参数。

“运动阈值幅度”是指用单脉冲刺激脊髓引发运动反应所需的最小幅度。

“亚阈值幅度”意指不足以通过单个脊髓刺激脉冲引发运动反应的幅度。

“破坏性干扰”定义电刺激与感觉反馈信息的破坏性相互作用。

现在转到图9，示例系统900描绘了上述用于脊髓刺激的系统。具体地，系统900可以包括可以被施加脊髓刺激的受试者901。在系统900的一个实施例中，系统还包括植入式脉冲发生器(implantable pulse generator,IPG)905。IPG 905可以可操作地连接，以将电流脉冲传递到一个或多个多电极阵列910。一个或多个多电极阵列910可以适合于覆盖受试者901的脊髓的至少一部分，用于对受试者901的脊髓的背根施加刺激。例如，一个或多个多电极阵列910可以硬膜外或硬膜下放置。

在系统900的一个实施例中，系统可以进一步包括处理设备915或控制器915。处理设备915可以与IPG 905可操作地连接。在一个实施例中，处理设备915可以向IPG 905提供刺激参数。作为一个具体实施例，经由处理设备915提供给IPG 905的这种刺激参数可以包括根据算法详细描述的特定频率和幅度模拟参数，所述算法是从受试者901获取的信号920的函数。这样的信号920可以包括运动学、动力学和/或来自受试者901的脑信号，并且还可以经由处理设备915利用信号920来实时调整所述刺激参数。作为一个实施例，信号920可以包括来自肌肉的肌电图(electromyography,EMG)记录，该肌肉包括通过所述刺激靶向的肌肉。在一些实施例中，信号920包括可以使用运动捕捉系统(未示出)获得的运动信号。在一些实施例中，可以经由定位在受试者901的解剖学界标上方的一个或多个标记(未示出)来获得这样的信号920。在一个实施例中，处理设备915可以包括在IPG 905中。

可以理解的是，可以经由受试者901的脊髓的背根上的一个或多个多电极阵列910施加所述刺激，以便募集受试者901的脊髓的传入纤维。一个或多个多电极阵列910可包括位于受试者901的背根上的硬膜外、硬膜下、脊柱内和/或钩状电极。

IPG 905可以适于传递多电极阵列910刺激，所述刺激的特征在于包括在20和1200Hz之间的频率，以及在0.1运动阈值幅度和1.5运动阈值幅度之间的幅度。例如，对于运动阈值幅度，可以理解，它可以包括用于利用脊髓刺激的单个脉冲引发运动反应的最小幅度。在一个实施例中，该幅度可以包括亚阈值幅度，该亚阈值幅度不足以用脊髓刺激的单个脉冲引发运动反应。

提供给受试者901的刺激可以包括特征在于20和1200Hz之间的频率的刺激。在一个实施例中，所述刺激以脉冲丛发传递，每个丛发以优选地包含在20和50Hz之间的频率发生。

系统900可以最小化对感觉信息刺激的破坏性干扰，从而保留至少一些用于控制移动的剩余下行命令。

在一个实施例中，用于将电刺激施加到受试者901的脊髓的系统900可以进一步包括训练设备945。在一个实施例中，训练设备945可以包括跑步机。在另一个实施例中，训练设备945可以包括机器人辅助的体重支撑。在又一个实施例中，训练设备945可以包括多向躯干支撑系统。在一些实施例中，包括训练设备945的这种系统900可用于促进受试者901的上肢运动，特别是伸展和抓握运动。

因此，图9的系统900可以包括用于脊髓刺激受试者(例如901)的系统，其实现脊髓的调节，同时不破坏感觉信息。换句话说，这样的系统可能能够增加受试者(例如901)的脊柱兴奋性，同时最小化对感觉信息的破坏性干扰，这可以因此改善所述受试者的运动功能的恢复。

这样的系统可以实现用于促进受试者(例如901)中的运动控制的方法，包括在所述受试者的脊髓上定位覆盖脊髓的至少一部分并且能够施加对所述受试者的脊髓背根的刺激的一个或多个多电极阵列(例如910)，并且经由IPG(例如905)通过所述多电极阵列或通过多个所述多电极阵列对所述受试者施加刺激，所述刺激的特征在于包括在20和1200Hz之间的频率，更具体地在200和1200Hz之间，以及包括在0.1运动阈值幅度和1.5运动阈值幅度之间的幅度。在另一个实施例中，所述系统可以使用与上述方法相似的方法来促进有需要的受试者的上肢运动的方法，以促进所述受试者的运动控制。

在另一个实施例中，系统900可以包括用于刺激受试者的脊髓的系统，该刺激使所述受试者脊髓运动回路的兴奋性增加，同时使感觉反馈信息的破坏性干扰的量最小化。这样的系统可以包括激发所述受试者的运动神经元，同时最小化对组Ia纤维的刺激。在这种系统的一个实施例中，可以以连续模式提供刺激。在另一个实施例中，刺激可以作为脉冲丛发传递，其中每个丛发可以具有频率在20和1200Hz之间的脉冲，并且其中每个丛发以包括在5和80Hz之间的另一频率发生。在这样的实施例中，每个丛发的脉冲数量可以是可变的，并且可以选择以便调节所传递的刺激量。在这种以脉冲丛发提供刺激的系统中，与连续刺激相比，刺激可以较不频繁地募集传入纤维。更具体地，在这样的系统中，与连续刺激相比，1a纤维的同源突触抑制量可以减少。

在另一个实施例中，上面讨论的系统900可以实现用于促进受试者的运动和/或上肢运动控制中的一个或多个的方法，包括经由可编程植入式脉冲发生器向所述受试者提供对所述受试者的脊髓的电刺激，所述可编程植入式脉冲发生器可操作地连接以将电流脉冲传递到一个或多个适于覆盖所述受试者的脊髓的至少一部分的多电极阵列，其中所述电刺激被施加到脊髓的背根，并且其中所述IPG适于将刺激传递至所述多电极阵列，所述刺激的特征在于包括在20和1200Hz之间的，以及包括在0.1运动阈值幅度和1.5运动阈值幅度之间的幅度，并且其中所述电刺激是连续地或短丛发地提供的。在这种方法中，与连续提供电刺激时相比，当以短丛发提供电刺激时，可以减少传入纤维的募集。在这种方法中，与连续提供电刺激时相比，当以短丛发提供电刺激时，减少传入纤维的募集可以进一步导致传入纤维(例如1a纤维)的同型突触抑制量较低。

在一个实施例中，系统900可以包括用于刺激受试者的脊髓的系统，同时最小化由所述刺激产生的破坏性干扰的量。在这样的实施例中，刺激可以包括施加到受试者的脊髓的高频、低振幅(high-frequency,low-amplitude,HFLA)电刺激。在该系统的一个实施例中，电刺激激发所述受试者的运动神经元，同时最低限度地募集组1a传入纤维。在一个实施例中，所述电刺激以连续模式提供。在另一个示例中，所述电刺激以丛发模式提供，电刺激作为脉冲丛发传递。在电刺激作为脉冲突发传递的这种实施例中，每个所述突发可包括可变数量的脉冲。在该系统中，最小化由所述刺激产生的破坏性干扰的量包括最小化刺激与感觉反馈信息的相互作用，感觉反馈信息包括在执行运动期间流入脊髓的自然感觉信息，其可以与该刺激相互作用。在下面提供的后续描述中将进一步详细说明这些例子。

源自动物模型的用于促进步行功能的常规脊髓刺激方案，使用范围自20至50Hz的频率(Angeli等，2014；Danner等，2015)和足以在每个刺激脉冲下引发腿部肌肉激活的幅度。

电脊髓刺激的每个脉冲在募集的纤维中引发动作电位，所述募集的纤维在顺向上(即，沿其轴向以其自然、正常方向运行)和逆向上(沿相反方向)传播。对于朝向外周的逆向动作电位的传递时间的期间，在运动期间在周边自然产生的相同轴突中的顺向活动将被消除，这种现象称为逆向碰撞。由于这个原因，在运动执行期间流入脊髓的部分自然感觉信息可能与通过刺激沿着神经引发的逆向动作电位碰撞，因此被刺激抵消。电刺激与感觉反馈信息的这种相互作用在本文中被定义为破坏性干扰。

现在已经发现，人类和大鼠中动作电位传播时间和本体感受传入放电率的差异极大地改变了SCS与感觉信息相互作用的方式。特别地，发现在大鼠中，刺激以协同方式与广泛的刺激频率的自然感觉信息相互作用，但是在人类中，即使在相对低的SCS频率(例如30Hz)下，刺激也完全消除任何来自募集纤维的感觉信息(图1)。

还发现，在人类中，低频(～20Hz)的SCS很难调节自然传入放电率，因为引出和消除的活动之间的比率接近1。当使用更高的刺激频率时，可以增加到达脊髓的传入纤维中每秒动作电位的总数。我们此后称这个参数为“传入调节”。然而，与大鼠相反，人类的传入调节的增加是以牺牲在募集纤维中完全消除的感觉信息为代价实现的(图3)。因此，已经发现，虽然在大鼠中SCS通过对自然感觉信息提供额外的强直驱动来增加传入纤维的放电率，但在人类中SCS通过超越部分感觉信息来增加传入纤维的放电率。

因此，现在已经发现，利用现有技术的SCS系统中常用的刺激频率，电募集纤维中的感觉信息与所引发的逆向活动相撞。考虑到通过反射回路引发运动反应，需要募集大约40％的Ia纤维，显然这些类型的刺激方案大大减少了实际到达脊髓的感觉反馈信息量。这种感觉信息被认为是驱动移动的恢复所必需的运动控制源。

现在已经发现了一种用于刺激脊髓的系统，该系统能够增加脊髓运动回路的兴奋性，同时使破坏性干扰的量最小化。

本申请的系统，其特征在于，向受试者的脊髓应用特征在于高频和低幅度(HFLA)的刺激。

所提出的刺激方案能够引发与常规SCS方案引发的传入调节相等的传入调节，并且同时大幅减少相消干涉的量。

本申请的系统提供强烈的运动神经元刺激，同时募集最小比例的组Ia纤维。

在一个实施例中，以连续模式提供刺激。

在本申请的系统中，高频刺激用于通过募集传入纤维来增加提供给运动神经元的刺激。然而，连续募集Ia纤维可能在运动神经元突触处引发强烈的激活后抑制，这可能减少提供给运动池的刺激。

因此，在本申请的系统的优选实施例中，刺激作为脉冲丛发传递，其中每个丛发包括具有根据本申请的频率的脉冲，并且每个丛发优选地以包括在5和80Hz之间的频率发生，更优选地包括在20和50Hz之间。

每个丛发的脉冲数是可变的，并且被选择以便调节传递的刺激量。与连续刺激相比，当刺激以丛发形式递送时，传入纤维的募集频率较低；因此，Ia突触的同源突触抑制量较低。此外，两次连续丛发之间相对长的时间段使Ia传入运动神经元突触部分恢复其功效。

由于这些原因，丛发刺激导致更有效的神经调节。

如上所述，常规SCS与本文公开的刺激系统之间的主要区别在于如何随时间向运动神经元提供刺激。

常规的SCS方案被提出通过募集大部分Ia纤维来促进步态，在每个脉冲处引发运动池中的强烈同步刺激。这些刺激通常超出阈值，因此它们通常会导致运动反应(图6，左中图)。当其他非募集传入纤维或其余下降命令提供补充性抑制或兴奋性输入时，刺激反应被抑制或放大，从而允许产生交替运动，例如移动。相反地，本申请的系统允许以更高的频率募集减少量的纤维，从而在运动神经元膜电位中引发小的去极化，其通过及时累加来增加运动池的刺激。根据刺激参数，刺激可导致运动反应或脊柱兴奋性的纯粹增加(图6，右图)。当连续施加刺激时，结果取决于刺激频率、幅度和脉冲宽度。当以脉冲丛发施加刺激时，结果取决于刺激频率、丛发频率、脉冲数、幅度和脉冲宽度。因此，技术人员可以根据想要获得的结果来调节上述参数。

具体地，基于刺激参数，在一些实施例中，可以获得运动响应，其在功能上与用常规SCS实现的非常相似，但具有显着更高量的感觉信息能够在功能上调节感觉运动回路的优点。

在其他实施例中，基于刺激参数，可以获得脊柱兴奋性的纯粹增加，这意味着如果不向脊髓提供进一步输入则不发生运动反应。这导致更自然的刺激，使受试者能够更完全地控制他/她的肌肉活动。该实施例特别适用于脊髓损伤不完全的受试者或恢复治疗结束时的受试者。

刺激参数

可以在以下中选择刺激参数：刺激频率、幅度、脉冲宽度、丛发频率和脉冲数。特别地，当连续施加刺激时，典型的刺激参数是刺激频率、幅度和脉冲宽度。当以脉冲丛发施加刺激时，典型的刺激参数是刺激频率、丛发频率、脉冲数、幅度和脉冲宽度。

算法可用于阐述刺激参数设置。

特别地，可以基于刺激所针对的肌肉的表面肌电图(electromyography,EMG)记录来阐述刺激幅度。可以根据本领域技术人员的公知常识来执行EMG记录。

例如，可以通过记录刺激所针对的肌肉的表面EMG并基于表面EMG响应来搜索阈值幅度而执行幅度选择。

根据本领域的一般知识，通常通过操作者的视觉检查来选择频率。

在源自动物模型的常规方案中，其中使用的频率较低，刺激幅度的选择过程分为两个步骤。首先，通过发送不同幅度的单个刺激脉冲并监测肌肉EMG信号来搜索运动阈值。然后，使用大约该阈值的1.2倍的幅度，以确保每个刺激脉冲引发肌肉响应。

在本申请的系统的优选实施例中，使用亚阈值幅度。在该实施例中，没有可见的EMG反应可以估计当发送单个脉冲时募集的本体感受纤维的量。然而，如图6所示，当使用高频刺激时，即使当募集纤维的量低时也可以引发运动反应。

根据本申请使用的示例性算法利用该特性来自动微调刺激所需的刺激幅度和频率范围。

特别地，根据所述算法，使用高频刺激丛发和表面肌电图记录来找到传入纤维可以遵循的最大刺激频率以及当使用该刺激频率时引发运动反应所需的最小幅度。这些刺激参数定义了可用于调节脊柱运动回路兴奋性的最大频率和导致能够调节运动神经元膜电位直至刺激阈值的本体感受纤维的最小子集的募集的刺激幅度。可以选择在此定义为高频运动阈值的幅度用于刺激受试者。

在示例性实施例中，以三个步骤完成对这些参数的自动搜索。首先，使用预定义的亚阈值幅度用一系列的10个脉冲来刺激脊髓，脉冲间隔为3ms。选择比传入纤维的绝对不应期更长的时间段，因此每个脉冲能够在募集的纤维中引发动作电位。同时，从目标肌肉记录表面EMG信号，以评估刺激丛发是否引发运动反应。然后使用本领域公知的标准优化算法来修改刺激幅度，直到找到引发运动响应的最低幅度(运动阈值幅度)。在算法的第二步中，该幅度用于找到传入纤维能够遵循的最高刺激频率。特别地，类似的优化方法用于调节脉冲间周期，直到运动响应达到其最大值。最后，以尽可能高的频率重复第一步，以便找到高频运动阈值幅度。

当以丛发传递刺激时，还必须定义要在每个丛发内发送的脉冲数。为此目的，可以执行与上述类似的过程。例如，先前发现的幅度和最大频率用于刺激脊髓，其具有不同长度的单个丛发，范围在2到10个脉冲之间。同时，从目标肌肉记录sEMG信号以评估运动反应的幅度。最后，选择引发最强大的运动响应的丛发来定义用于每个丛发的最大脉冲数。较短的丛发与刺激频率可一起用于调节所引发的刺激。

根据本申请，适用的刺激频率包括在20和1200Hz之间，优选地包括在200和1200Hz之间，更优选地在300和1000Hz之间，甚至更优选地在400和700Hz之间。

脉冲宽度通常保持恒定在100和1000μs之间的值，优选地在300μs。

幅度包括在0.1运动阈值幅度和1.5运动阈值幅度之间。

对于运动阈值幅度，其指的是用单个脊髓刺激脉冲引发运动反应所需的最小幅度。本领域技术人员可以轻易地确定各种情况下的运动阈值幅度。

在优选实施例中，幅度是亚阈值幅度。对于亚阈值幅度，其指的是不足以通过单个脊髓刺激脉冲引发运动反应的幅度。本领域技术人员可以轻易地确定各种情况下的亚阈值幅度。

在优选实施例中，幅度包括在0.1运动阈值幅度和0.99运动阈值幅度之间。

以上公开了用于确定合适幅度的示例性方法。

在示例性实施例中，幅度可以包括在约0.6和约6mA之间。实际范围和子范围可能因受试者而异。

当以脉冲丛发传递刺激时，每个丛发包括具有根据本申请的频率的脉冲，并且每个丛发以优选地在5和100Hz之间的频率发生，更优选地在20和100Hz之间，甚至更优选地在20和80Hz之间。

电极设计

脊髓刺激通过募集从背根进入脊髓的大传入纤维来促进移动功能的表现。特别地，需要选择性刺激相关的背根以开发个人化刺激策略并最大化治疗结果。

因此，在本申请中使用针对背根的解剖结构定制的多电极阵列。

根据所欲刺激的感兴趣的脊柱节段，可以使用具有不同设计的多电极阵列。

特别地，当靶向腰椎根(L2、L3、L4、L5和S1)时，电极相对于脊髓的横向定位允许更有选择性地刺激背根。

实际上，可以通过沿着腰骶水平周边的小根的拓扑组织的电极的横向定位来获得选择性刺激。

因此，在优选实施例中，所述多电极阵列包括沿相对于脊髓横向的方向布置的电极。

特别地，为了选择性地刺激腰背根，阵列在相对于脊髓横向的方向上定位在骶骨水平，以便有效地刺激与腰椎节段相关的脊柱背根。

优选地，所述阵列的电极布置成横向围绕脊髓的至少一部分的一行或多行。

因为可以靶向单个背根，同时减少传出纤维的募集，这种阵列的使用显着增强了刺激的特异性。

这种阵列优选位于骶骨水平，更优选位于T12和L1椎骨下方。

优选地，所述阵列包括至少5个电极的行。在更优选的实施例中，所述多电极阵列具有3至40个电极，优选5至32个电极。

在甚至更优选的实施例中，所述阵列包括16个横向电极，优选排列成一行。在另一个优选实施例中，它包括32个横向电极，优选地布置成两行。

图7中描绘了所述阵列的示例性实施例。

高密度多电极阵列的使用允许提供背根的选择性和同质性的刺激。这导致所需脊柱节段的均匀募集，从而提高刺激的选择性。

该电极布置特别优选用于选择性刺激L4、L5和S1根。由于这些根在骶骨水平非常接近脊髓的中央部分，因为脑脊髓液中的电流扩散可能导致对侧刺激，因此难以用常规手段实现选择性的肢体特异性刺激。利用所述电极配置，可以有利地进行L4和L5根的选择性刺激；因此，实现了对胫骨肌和腓肠肌的选择性刺激(由L4和L5根支配)而不激活较高的腿部肌肉。

在另一个优选实施例中，多电极阵列包括多个电极，这些电极布置成相对于脊髓沿纵向设置的两列或更多列。

当需要骶根或颈根的目标时，在本申请的系统中使用这种阵列是特别有利的。实际上，在骶椎和颈椎部分中，根具有左/右对称组织，并且它们以颈根的包括90度和45度之间以及骶根的包括45度和60度之间的角度进入脊髓。

使用这种电极的纵向配置允许选择性地仅靶向期望的背根，从而提供高肌肉特异性。

优选地，在所述阵列中，电极布置成两列，所述列优选地放置在脊髓的相对侧上。

在优选的实施例中，所述阵列包括3至40个电极。在优选实施例中，它包括16个电极，优选地布置成两个平行的列。在另一个优选实施例中，它包括32个电极，优选地布置成两个平行的列。

为了靶向颈根(C3、C4、C5、C6、C7、C8和T1根)，优选将阵列植入C2-T1椎骨下。图7中描绘了示例性实施例。

对于骶根(L5和S1根)的靶向，阵列优选植入L5-S1椎骨下方。

根据本申请，所述多电极阵列的电极可以设置为阴极(-)、阳极(+)或高阻抗NULL。

优选的刺激部位是用于下肢刺激的腰部和骶部部位以及用于上肢刺激的颈部部位。例如，应用下肢刺激以促进受试者站立和行走；例如，应用上肢刺激以促进伸展和抓握。

在本申请的系统中可以一起使用一个以上的多电极阵列。每个阵列必须连接到IPG。

在一个实施例中，一起使用根据上述实施例的具有两种不同电极构型的两个多电极阵列，以便获得对感兴趣的根和随后对肌肉的更加选择性的刺激。

对于每个电极阵列，活性位点的组合可用于刺激脊髓。这种活性位点的组合在本文中定义为“电极组”。本领域技术人员可以根据受试者的具体条件并根据本领域的一般知识选择合适的电极组。

电极的位置可以由技术人员基于待治疗的受试者的神经解剖学特征的一般知识来确定。

根据本领域的一般知识，可以用常规材料和方法制造根据本申请的电极和阵列。

优选地，它们可以使用基于聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane,PDMS)的技术制造(Minev等，2015)。

将脊柱植入物插入并稳定到适当位置(例如：硬膜外或硬膜下腔)的手术方法是本领域已知的。

阵列的电极可以是硬膜外、硬膜下、脊柱内和/或钩状电极。所有这些类型的电极在本领域中是已知的。

例如，椎板切除术可以在椎骨水平进行以产生植入物的进入和退出点。可以在手术中进行电生理学测试以微调电极的定位。

例如，可以参考Courtine等，2009和van den Brand，2012。

植入式脉冲发生器(Implantable pulse generator,IPG)

在本申请的系统中，一个或多个多电极阵列可操作地连接到IPG。

IPG是植入体内的电池供电的微电子装置，其传递电刺激。

可商购的IPG适用于本申请。

市售IPG的一个例子是Advanced Neuromodulation Systems,Inc制造的EonRechargeable IPG。

本申请中使用的IPG能够同时向多个电极输送独立量的电流，从而控制独立的电流源。

可以将每个电极设置为用作阴极或阳极，或者对于给定脉冲设置为高阻抗状态。

本申请的多电极阵列的每个电极靶向具有单极刺激的单个根。

在优选实施例中，所述可植入脉冲发生器(IPG)的特征在于以下特征中的一个或多个：

·两个或更多个独立的刺激通道，优选地在8到32个刺激通道之间；

·高达1500Hz的刺激频率；

·高的刺激幅度分辨率(优选低于0.05mA)；

·实时触发功能(优选低于30毫秒)，以便根据外部输入(例如但不限于：脑信号、运动信号和来自受试者的肌肉的肌电图)改变刺激参数。

更特别地，优选的IPG具有16个独立的刺激通道。

优选的IPG具有上面列出的所有特征。

优选地，IPG具有外部无线通信能力，更优选地具有低于30ms的通信延迟。

在优选的实施例中，IPG具有刺激方案的高级定制。这意味着可以根据受试者的特定需要来修改丛发和刺激模式。

在一个实施例中，IPG具有三种操作模式：“调谐”、“开环刺激”和“阶段性刺激”。

“调谐”模式允许处理装置通过提供刺激参数和设置来控制刺激。

“开环刺激”模式允许提供脊髓的强直刺激，以丛发或连续递送。

“阶段性刺激”模式允许根据来自患者的信号(例如但不限于：脑信号、运动信号、肌肉肌电图)对刺激进行定时。

以下公开了示例性实施例。

自动选择刺激幅度和频率所需的“调谐”模式允许外部计算机控制刺激。要发送的脉冲数、脉冲间周期、脉冲宽度和刺激幅度是可以从外部计算机(或处理装置)控制的变量。“开环刺激”模式可用于脊髓的强直刺激。在优选实施例中，可以用不同的刺激频率和幅度激活电极阵列的多达16个不同的活性位点。刺激可以以丛发或连续的方式传递。尽管强直刺激已成为数十年的标准程序，但最近的结果表明，根据不同的步态阶段定时的阶段性刺激可能更有效(Wenger等，2016)。因此，还提出了“阶段性刺激”模式。例如在该模式中，IPG例如无线地从外部计算机控制，该外部计算机根据运动事件(例如：提脚和脚踩)和/或根据来自受试者的信号(例如但不限于：脑信号、运动信号和肌肉的肌电图)对不同活动部位上的刺激进行定时。

在优选实施例中，可以在例如30ms的最大延迟内修改刺激设置。

在“开环刺激”和“阶段性刺激”两者中，IPG优选地允许用于刺激的刺激模式的高度定制。可以选择“强直刺激”模式，以便用给定频率、脉冲宽度和幅度的连续的脉冲系列激活一个或不同的活性位点。另一种称为“丛发刺激”的模式可用于定义更复杂的刺激模式，例如以丛发形式递送的高频刺激(参见例如图4B-右图)。在该模式中，需要提供5个刺激参数，即：刺激幅度、脉冲宽度、每个丛发内的脉冲数、丛发间频率和每个丛发内的刺激频率。

可以例如使用上面公开的算法获得参数范围。基于该信息，本领域技术人员(例如：医生)可以根据受试者的特定条件和刺激对受试者的效果来选择和微调参数。在所有形式中，IPG优选地控制多达16个具有不同刺激参数的不同活性位点。

最后，为了在“阶段性刺激”操作模式期间允许不同刺激设置之间的平滑过渡，通过设置幅度从先前值线性缩放到新值的间隔，可以及时平滑不同刺激幅度之间的过渡。

IPG为电极阵列提供以刺激参数为特征的电流脉冲，该刺激参数可以例如根据上面公开的过程和算法来设置。

在一个实施例中，本申请的系统还包括处理装置，该处理装置能够阐述刺激参数并将其提供给IPG。可以由处理装置阐述刺激参数，例如，根据上面公开的过程和算法。根据本领域的一般知识，本领域技术人员可以根据患者的特定需要和条件对这些算法进行修改。

在一个实施例中，处理装置接收关于受试者的步态阶段的信息，并阐述提供给IPG的合适的刺激参数。

在另一个实施例中，处理装置接收关于受试者的运动事件的信息，例如提脚和脚踩，以及阐述提供给IPG的合适的刺激参数。

在另一实施例中，处理装置接收来自受试者的信息，例如：脑信号、运动信号和肌肉的肌电图，并且优选地实时地阐述提供给IPG的合适的刺激参数。

医疗用途

本申请的系统可用于促进患有损伤的移动系统(特别是由于神经运动损伤)的受试者的移动功能，特别是在患有肢体部分或全部麻痹的受试者中。

因此，本申请的一个目的是使用所述系统来促进患有神经运动损伤的受试者的移动功能。

特别地，所述神经运动损伤可以是肢体的部分或全部麻痹。

所述神经运动损伤可能是由脊髓损伤、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、中风引发的缺血性损伤或神经运动疾病引发的，例如：肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)或多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)。

优选地，该装置用于在脊髓损伤、帕金森病(PD)或中风后促进受试者的移动功能。

本申请的系统还可以有利地用于促进上肢运动，特别是用于促进患有神经运动损伤的受试者的伸展和抓握。

所述神经运动损伤可能是由脊髓损伤、帕金森病(PD)、中风引发的缺血性损伤或神经运动疾病引发的，例如：肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)或多发性硬化症(MS)。

以下实施例将进一步说明本申请。

实施例

方法

肌梭系统的计算模型及其与SCS的相互作用

为了研究SCS与由外周感觉器官产生的感觉信息的自然流动之间的相互作用，我们使用经实验验证的肌梭系统的计算模型(Moraud等，2016)。该模型包括：(i)肌梭传入纤维的模型，其包括自然和SCS引发的活动之间的现实的相互作用，(ii)肌梭器官模型，其与肌肉骨胳模型相结合，以估计移动期间的组Ia典型的放电率和(iii)α运动神经元的模型及其来自Ia纤维的兴奋性输入。传入纤维模型独自用于研究逆向碰撞以及它们的发生概率如何取决于刺激频率、传入纤维的长度和纤维的放电速率。移动期间传入放电率的估计被用作传入纤维模型组的输入，以研究感觉信息的自然流动与SCS之间的相互作用。最后，使用α运动神经元池的模型来估计不同SCS方案对运动输出的效果。

肌梭传入模型

组Ia肌梭传入模型在NEURON(Hines和Carnevale，1997)中作为定制人工细胞模拟。对这些细胞进行模拟，以便考虑感觉信息的自然流动与电刺激引发的活动之间的现实相互作用。每根纤维的特征在于传播时间，该传播时间定义了每个感觉动作电位从肌梭传递到突触端子的所需的时间。特别地，对于大鼠和人传入模型，分别使用2和16ms的传播时间。

我们通过添加估计传递时间和沿着感觉传入的动作电位的碰撞的分量来更新先前验证的模型。针对携带感觉信息的自然动作电位和SCS引发的活动对动作电位传播进行模拟。每当模拟自然动作电位时，创建表示动作电位沿纤维的位置的指数并初始化为零。通过随时间增加该指数并通过在指数达到“传播时间”值时向连接到传入纤维的所有神经元发送突触输入来模拟动作电位传播。使用相同的机制来模拟SCS引发的逆向和顺向活性。在这种情况下，两个指数被初始化为表示纤维被募集的位置的值，即距离突触端子大约1ms的距离。在时间积分期间，代表顺向传递的动作电位的一个指数增加，直到在达到“传播时间”值时将突触输入发送到连接的神经元。同时，表示逆向传递的动作电位的第二指数减小，直到它到达结束于零的相反纤维。

自然的神经活动与电引发的神经活动之间的耦合

由刺激引发的神经活动与自然活动之间的耦合是高度非线性的。在这里，我们考虑了这种相互作用的两个非线性属性。首先，仅当通过刺激募集的纤维段尚未放电或处于不应期时，才模拟由刺激引发的神经活动。使用1毫秒的不应期。其次，每当传递至周边的逆向活动遇到朝中心传递的自然动作电位时，通过简单地取消两个动作电位来模拟逆向碰撞。

在移动期间评估组Ia肌梭传入的放电

为了估计步态期间大鼠Ia传入纤维的放电速率的时间曲线，我们使用由等式(1)描述的肌梭模型(Prochazka和Gorassini，1998a，1998b)，以及大鼠后肢的经验证的生物力学模型(Johnson等，2011)。我们通过逆运动学记录了健康大鼠(n＝10步)移动期间的关节轨迹和踝关节的屈肌(胫骨前肌)和伸肌(腓肠肌)的估计肌肉拉伸曲线。纤维拉伸和拉伸速度与EMG丛发的包络相关联，以模拟α-γ键。

大鼠Ia放电速率＝50+2·拉伸+4/3·信号(拉伸速度)·|拉伸速度|^0.6+50·EMG包络 (1)

通过将估计的大鼠放电率乘以因子0.4来预测移动期间人Ia传入纤维的时间曲线。估计该因子是为了实现通常低于30Hz的放电率，因为人体肌梭很少超过该放电率(Prochazka，1999)。尽管这种方法没有提供对人类组Ia传入在步态期间及时放电率动态的准确估计，但为了这项工作，我们认为这种近似是令人满意的。实际上，估计的放电率仅用于计算由刺激消除的感觉信息的量。该属性与放电速率动态随时间的确切形状无关；相反，它唯一地取决于放电速率范围(正确预测)和纤维的传导速度(在模型中正确实施)。

α运动神经元的运动池连接到组Ia传入

为了估计不同脊髓刺激方案对运动神经元的效果，我们模拟了包括169个α运动神经元的运动池(Capogrosso等，2013；Jones和Bawa，1997；McIntyre等，2002；Stienen等，2007)。通过兴奋性突触连接到60个Ia传入纤维的同源库。每个运动神经元的膜电位被描述为包括钠、钾、钙和钾-钙门控离子通道的改良霍奇金-赫胥黎模型(McIntyre等，2002)。运动神经元形态由直径为32±10mm的球形体细胞组成，与哺乳动物S型α运动神经元的电子等效树突树相连(Fleshman等，1988；Jones和Bawa，1997)，树突大小适合于匹配体细胞直径，来自细胞S型细胞35/4。初始片段和传出轴突使用专门的膜动力学实现(Capogrosso等，2013；McIntyre等，2002)。兴奋性突触通过指数函数模拟，其具有反转电位Esyn＝0mV和衰减时间常数t＝0.5ms。这些突触的电导调节为212mV的平均EPSP幅度(Harrison和Taylor，1981)，其增加了28％，以模拟协同神经支配的异位贡献(Scott和Mendell，1976)。

动物实验

所有程序和手术均由瑞士沃州办事处批准。对5只成年雌性Lewis大鼠(体重200g，Centre d'ElevageR.Janvier)进行实验。

外科手术

先前已经详细描述了程序(Courtine等，2009；van den Brand等，2012)。所有干预均在全身麻醉和无菌条件下进行。简而言之，通过从插入两个后肢的腓肠肌和胫骨前肌中的一对涂有Teflon的不锈钢丝去除一小部分(1mm缺口)绝缘体来产生EMG电极。通过在电极上方和下方缝合硬膜，在脊髓水平L2和S1处将刺激电极(与EMG相同类型)固定在脊髓的中线处。将共同的地线皮下插入右肩上。在同一次手术中，大鼠接受了完整的胸部(T7)SCI，这是这里没有提出进一步研究所必需的。

脊髓刺激和纪录

通过IZ2H刺激器递送脊髓刺激，并通过在RZ2 BioAmp处理器单元(Tucker-DavisTechnologies)中实施的定制RPvdsEx软件控制。

通过AM系统在线(10-5,000-Hz带通)放大和过滤EMG信号，并通过RZ2 BioAmp处理器单元以12.207kHz记录。

实施例1

评估人脊髓刺激中的破坏性干扰

电脊髓刺激的每个脉冲在募集的纤维中引发动作电位，所述募集的纤维在顺向上(即，沿其轴向以其自然的正常方向运行)和反向(沿相反方向)传播。对于向外周的逆向动作电位的传递时间的持续时间，在运动期间在周边自然产生的相同轴突中的顺向活动将被消除，这种现象称为逆向碰撞。由于这个原因，在运动执行期间流入脊髓的部分自然感觉信息可能与通过刺激沿着神经引发的逆向动作电位碰撞，因此被刺激抵消。我们此后将电刺激与感觉反馈信息的这种相互作用称为破坏性干扰。

这些逆向碰撞的发生概率是三个参数的函数：(i)动作电位从感觉器官传递到脊髓所需的传播时间，(ii)纤维生理放电率和(iii)SCS频率。前两个参数取决于物种，因此大鼠和人类之间的破坏性干扰量不同(图1)。特别地，由于纤维长度的显着差异，人的传播时间几乎比大鼠高一个数量级。例如，动作电位从大鼠的腓肠肌梭传递到脊髓所需的时间约为2毫秒，而在人类中约为16毫秒。另一方面，移动期间大鼠肌梭传入的生理放电率在25到200Hz之间，而人体的放电率很少超过30Hz(Prochazka，1999)。

为了理解这些参数对反向碰撞发生概率的效果，我们开发了肌梭传入纤维的模型，其包括自然引发的活动和SCS引发的活动之间的现实相互作用。我们使用该模型来计算由刺激消除的感觉信息的百分比，作为动作电位传播时间、刺激频率和自然放电率的函数。为此，我们将纤维的动态积分超过60秒，并评估了广泛参数的逆向碰撞量。我们最终通过对在第一刺激脉冲和第一次自然传入活动之间的不同时间延迟初始化的50次模拟中的结果求平均来估计逆向碰撞的发生概率。

模拟揭示了人类和大鼠中动作电位传播时间和本体感受传入放电率的差异如何显着改变SCS与感觉信息相互作用的方式。

特别地，虽然我们确认大鼠在广泛的刺激频率中，刺激以协同方式与自然感觉信息相互作用，但我们发现在人类中，即使在相对低的SCS频率(30Hz)下，刺激完全消除了来自募集纤维的任何感觉信息(图2)。然后我们通过模拟标准刺激方案对步态期间传入放电率的效果来评估这种破坏性干扰在移动期间的影响(图3)。为此目的，我们首先估计了在移动期间中大鼠和人类中胫骨前肌Ia传入的放电率曲线。然后，我们模拟了60个传入纤维的池(Segev等，1990)，并使用估计的放电速率来驱动这些细胞随时间的自然活动。为了模拟常规方案，我们使用足以募集足够的本体感受纤维(～40％)的刺激幅度，以在每个刺激的脉冲和20至100Hz的频率下反式突触激活运动神经元。模拟不同的SCS频率以评估频率调节的效果。模拟显示，在人类中，因为引发和取消活动之间的比率接近1，低频(～20Hz)的SCS很难调节自然传入放电率。当使用更高的刺激频率时，可以增加到达脊髓的传入纤维中每秒动作电位的总数。我们此后称这个参数为“传入调节”。然而，与大鼠相反，人类的传入调节的增加是以牺牲在募集纤维中完全消除的感觉信息为代价实现的(图3)。因此，在大鼠中，SCS通过对自然感觉信息提供额外的强直驱动来增加传入纤维的放电速率，而在人类中，SCS通过超越部分感觉信息来增加传入纤维的放电速率。

考虑到感觉信息在引导脊髓损伤后运动功能恢复中的重要性(Takeoka等，2014)，这些结果指出了将啮齿动物模型中开发的SCS方案转化为具有上肢和下肢运动神经元疾病的患者的恢复的重要限制。

实施例2

根据本申请的刺激范例与常规刺激方案之间的比较

用于促进步行功能的常规脊髓刺激方案源自动物模型，使用20至50Hz的频率(Angeli等，2014；Danner等，2015)和足以使用每个刺激脉冲引发腿部肌肉激活的幅度。如我们之前所示，利用这些刺激频率，电募集纤维中的感觉信息与引发的逆向活动相撞。考虑到通过反射回路引发运动反应，需要募集大约40％的Ia纤维，显然这些类型的刺激方案大大减少了实际到达脊髓的感觉反馈信息量。这种感觉信息被认为是驱动移动的恢复所必需的运动控制源。出于这个原因，我们假设最小化这种破坏性干扰量的刺激方案将改善SCS疗法对于运动功能恢复的功效。

肌梭初级传入纤维与支配起源肌肉的所有运动神经元直接相连(Mendell和Henneman，1971；Segev等，1990)。因此，即使单个Ia纤维的刺激也会导致整个同源运动池的刺激。在这里，我们利用这个特性来设计一种新的SCS范例，它可以增加脊髓运动回路的兴奋性，同时最大限度地减少破坏性干扰。

这里提出的刺激方案由使用连续或短脉冲传递的高频低幅度(HFLA)刺激组成，其每次丛发以20到50Hz之间的频率发生(图4)。得利于Ia纤维的广泛连接性，虽然降低了刺激幅度，且因此降低了募集纤维的百分比，仍然可以调节整个运动池的兴奋性。相对于传统方案，随着SCS强度的降低，每脉冲提供给运动神经元的刺激会降低，因此不会出现运动反应。然而，利用后续组Ia EPSP在运动神经元的时间总和，可以通过增加刺激频率随时间引发等效于更高刺激强度的刺激。最终募集较少量的纤维导致较少量的感觉信息消除。

为了显示这个概念，我们使用我们开发的计算模型估计了当所引发传入调节保持不变时刺激频率和幅度之间的关系。然后，我们根据目标调节和刺激参数计算通过刺激擦除的感觉信息的量(图5A)。

结果说明所提出的刺激方案如何能够引发与常规SCS方案引发的传入调节相等的传入调节，同时大大减少破坏性干扰的量。

为了测试这种方法的神经调节性能，我们进行了几次模拟，我们评估了当只有5％的Ia纤维在0到1000Hz的频率范围内受到刺激时，SCS对移动期间中传入放电的效果(图5B)。

结果证实了这种刺激范例如何能够以最小百分比的消除的感知信息来调节整体传入放电率，实际上比常规SCS方案消除的感知信息低约一个数量级(图3)。

这里使用高频刺激来增加通过传入纤维的募集而提供给运动神经元的刺激。然而，Ia纤维的连续募集可在运动神经元突触处引发强烈的激活后抑制，这可显着降低提供给运动池的刺激。出于这个原因，我们还提出了一种刺激方案，其由作为丛发传递的高频低幅度刺激所组成，每个“高频刺激包”以20至50Hz之间的较低频率发生。每个丛发的脉冲数量是可变的并且是可选择的，以便调节传递的刺激量。与连续刺激相比，使用该方案，传入纤维的募集频率较低；因此，Ia突触的同源突触抑制量较低。此外，两次连续丛发之间相对长的时间段允许Ia传入运动神经元突触部分恢复其功效。由于这些原因，丛发刺激导致更有效的神经调节。

如前所述，常规SCS范例与此处提出的范例之间的主要功能差异在于如何随着时间向运动神经元提供刺激。常规的SCS方案提出通过募集大部分Ia纤维来促进步态，在每个脉冲处引发运动池中的强烈同步刺激。这些刺激通常超过阈值，因此它们通常会导致运动反应(图6中左图)。当其他非募集传入纤维或其余下行命令提供补充抑制或兴奋性输入时，刺激反应被抑制或放大，从而允许产生交替运动，例如移动。另一方面，通过以更高的频率募集减少量的纤维，所提出的刺激方案引发运动神经元膜电位的小的去极化，其通过及时累加来增加运动池刺激。

根据刺激参数，这种类型的刺激导致运动反应或脊柱兴奋性的纯粹增加(图6右图)。第一种情况在功能上非常类似于用常规SCS实现的情况，但是利用本申请的方案，显着更高量的感觉信息仍然能够在功能上调节感觉运动回路。相反地，后一种情况本身并不强加任何肌肉活动，但它促进感觉信息和剩余的下行命令的效果，以控制移动。因此，它产生更自然的刺激，使患者能够更完全地控制他们的肌肉活动。

实施例3

高频SCS对啮齿动物的效果

所公开的刺激范例依赖两个独立的机制。

首先，每个Ia纤维与同名肌肉的所有运动神经元具有兴奋性突触连接。出于这个原因，即使是少量纤维的募集也会将刺激传递给整个运动池。

其次，由运动神经元上的Ia纤维引发的兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potentials,EPSP)的特征在于半幅度持续时间约为4ms(Burke R.E，1968)。这表明少量传入纤维的高频率募集将引发运动神经元的强烈去极化，因为连续的EPSP将随着时间的推移而总结。

然而，EPSPs总和的最大率取决于传入的不应期，这可能太长而不能使运动神经元有效去极化。此外，Ia纤维的快速重复募集将导致突触末端的同源突触抑制，这将随着时间降低EPSP的幅度。这可能会限制我们的方案的功效。为了测试与常规SCS相比，高频刺激是否可以有效地用于以低幅度刺激脊髓运动池，我们设计了专门的动物实验，如下所述。

在这里，我们评估了相对于SCI大鼠的常规方案，高频SCS是否有可能以更低的幅度引发运动反应(n＝5)。我们首先通过L2脊柱水平上的单个刺激脉冲搜索在目标肌肉中引发运动反应所需的最低刺激幅度。为此，我们记录了踝屈肌和伸肌的肌肉反应，同时测试增加的刺激幅度。至少在一个记录的肌肉中引发响应的第一幅度被认为是阈值幅度。使用单脉冲以模仿传统方案，其中由于使用相对低的刺激频率，运动神经元上的连续EPSP的总和可以忽略不计。

然后，我们搜索了在使用高频刺激时引发运动反应所需的最低幅度。我们测量了肌肉对不同刺激幅度和频率的刺激丛发的反应，每个丛发由一系列的25个脉冲组成。我们发现，使用高频刺激，引发肌肉反应所需的平均幅度相对于单个刺激脉冲所需的平均幅度降低了38％±10％。此外，当应用刺激丛发时，在600和700Hz之间的频率范围内实现最强的响应。特别是，随着刺激频率的增加，运动响应的幅度增加到700Hz，而在800Hz时，它们急剧下降，然后在900Hz和1000Hz再次升高(图8)。

这些结果表明，对于广泛的刺激频率，可以在运动神经元中引发有效的EPSPs总和，并且刺激的传入纤维能够遵循的最大放电速率是大约700Hz。实际上，800Hz响应的下降可以通过以下事实来解释：因为不应期比两个连续刺激脉冲之间的时间长，使这些纤维仅以400Hz募集。

该实验证明，在大鼠中，可以有效地使用高频刺激以刺激脊髓，其刺激幅度低于常规刺激方案中使用的刺激幅度。鉴于所研究的感觉运动回路在哺乳动物中具有很强的保守性，因此可以合理地认定在人类中也可以获得类似的结果。

参考文献和注解

Angeli,C.A.,Edgerton,V.R.,Gerasimenko,Y.P.,和Harkema,S.J.(2014)，改变脊髓兴奋性可使人类在慢性完全麻痹后自主运动(Altering spinal cord excitabilityenables voluntary movements after chronic complete paralysis in humans.)，脑(Brain)137,1394–1409.

Burke,R.E.，组Ⅰa突触输入到猫小腿三头肌的快和慢抽动运动单位(Group Iasynaptic input to fast and slow twitch motor units of cat triceps surae.)，生理学期刊(The Journal of physiology)196.3(1968):605.

Capogrosso,M.等，脊柱感觉运动电路硬膜外电刺激的计算模型(Acomputational model for epidural electrical stimulation of spinalsensorimotor circuits.)，神经科学期刊(J.Neurosci.)33,19326–19340(2013).

Courtine,G.等，在脑功能丧失后将非功能性脊髓回路转变为功能状态(Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states afterthe loss of brain input)，自然神经科学(Nat Neurosci)12,1333–1342(2009).

Danner,S.M.,Hofstoetter,U.S.,Freundl,B.,Binder,H.,Mayr,W.,Rattay,F.,和Minassian,K.(2015)，基于柔性组织的丛发发生器的人类脊柱运动控制(Human spinallocomotor control is based on flexibly organized burst generators.)，脑(Brain)138,577–588.

Edgerton VR,Courtine G,Gerasimenko YP,Lavrov I,Ichiyama RM,Fong AJ,Cai LL,Otoshi CK,Tillakaratne NJ,Burdick JW,Roy RR.，训练运动网络(Traininglocomotor networks.)，脑研究回顾(Brain Res Rev.)2008Jan；57(1):241-54.Epub2007Sep 16.

Fleshman,J.W.和Segev,I.，猫脊髓中类型识别的α-运动神经元的电子结构(Electrotonic architecture of type-identified alpha-motoneurons in the catspinal cord.)，神经生理学杂志(Journal of Neurophysiology)(1988).

Harkema,S.J.等，硬脑膜刺激腰骶部脊髓对运动性完全性截瘫后自主运动，站立和辅助踩踏的影响：一个案例研究(Effect of epidural stimulation of thelumbosacral spinal cord on voluntary movement,standing,and assisted steppingafter motor complete paraplegia:a case study.)，柳叶刀(The Lancet)377,1938–1947(2011).

Harrison,P.J.和Taylor A.，由于猫的小腿三头肌运动神经元肌梭Ia传入的个体兴奋性突触后电位(Individual excitatory post-synaptic potentials due to musclespindle Ia afferents in cat triceps suraemotoneurones.)，生理学期刊(伦敦)(J.Physiol.(Lond.))312,455–470(1981).

Hines,M.L.和Carnevale,N.T.，神经元模拟环境(The NEURON simulationenvironment.)，神经计算(Neural Comput)9,1179–1209(1997).

Jones,K.E.和Bawa,P.，人类运动神经元对复合1A EPSPS响应的计算机模拟：背景放电率的影响(Computer simulation of the responses of human motoneurons tocomposite 1A EPSPS:effects of background firing rate.)，神经生理学期刊(Journalof Neurophysiology)(1997).

Johnson,W.L.,Jindrich,D.L.,Zhong,H.,Roy,R.R.和Edgerton,V.R.，大鼠后肢模型的应用：通过刺激神经束可达到的力空间的预测(Application of a rat hindlimbmodel:a prediction of force spaces reachable through stimulation of nervefascicles.)，IEEE生物医学工程学报(IEEE Trans.Biomed.Eng.)58,3328–3338(2011).

McIntyre,C.C.,Richardson,A.G.,和Grill,W.M.(2002).，模拟哺乳动物神经纤维的兴奋性：后电位对恢复周期的影响(Modeling the excitability of mammaliannerve fibers:influence of afterpotentials on the recovery cycle.)，神经生理学期刊(J.Neurophysiol.)87,995–1006.

Mendell,L.M.,Henneman,E.,1971.，单个Ia纤维的终端：300个同名运动神经元池内的位置、密度和分布(Terminals of single Ia fibers:location,density,anddistribution within a pool of 300homonymous motoneurons.)，神经生理学期刊(Journal of Neurophysiology)34,171–187.

Minassian K,Persy I,Rattay F,Pinter MM,Kern H,Dimitrijevic MR.，人类腰髓椎回路可以通过外在的强直输入激活，以产生类似移动的活动(Human lumbar cordcircuitries can be activated by extrinsic tonic input to generate locomotor-like activity.)，人类运动科学(Hum MovSci)2007；26:275-95.

Minev,I.R.,等，用于长期多模神经接口的电子硬脑膜(Electronic dura materfor long-term multimodal neural interfaces.)，科学(Science),2015.347(6218):p.159-163.

Moraud,E.M.等，脊髓神经调节作用机制修复脊髓损伤后的步态和平衡缺陷(Mechanisms Underlying the Neuromodulation of Spinal Circuits for CorrectingGait and Balance Deficits after Spinal Cord Injury.)，神经元(Neuron)89,814–828(2016).

Scott,J.G.和Mendell,L.M.由在同名和异型运动神经元中的单个小腿三头肌Ia传入纤维产生的个体EPSP(Individual EPSPs produced by single triceps suraeIaafferent fibers in homonymous and heteronymous motoneurons.)，神经生理学期刊(J.Neurophysiol.)(1976).

Segev,I.,Fleshman,J.W.,Burke,R.E.,1990.，使用猫α-运动神经元的形态学真实模型对组IaEPSP进行计算机模拟(Computer simulation of group Ia EPSPs usingmorphologically realistic models of cat alpha-motoneurons.)，神经生理学期刊(Journal of Neurophysiology)64,648–660.

Stienen,A.H.A.,Schouten,A.C.,Schuurmans,J.和van der Helm,F.C.T.，使用生物学真实神经网络的反射调节分析(Analysis of reflex modulation with abiologically realistic neural network.)，计算神经科学期刊(J ComputNeurosci)23,333–348(2007).

Prochazka,A.,1999.，量化本体感觉(Quantifying proprioception.)，脑研究进展(Prog.Brain Res.)，123,133–142.

Prochazka,A.和Gorassini,M.，在猫的正常运动期间记录的肌肉传入的集体放电(Ensemble firing of muscle afferents recorded during normal locomotion incats.)，生理学期刊(伦敦)(J.Physiol.(Lond.))507(Pt 1),293–304(1998).

Prochazka,A.和Gorassini,M.，在猫的正常运动期间记录的肌梭传入的集体放电的模型(Models of ensemble firing of muscle spindle afferents recorded duringnormal locomotion in cats.)，生理学期刊(伦敦)(J.Physiol.(Lond.))507(Pt 1),277–291(1998).

Rattay F,Minassian K,Dimitrijevic MR.，人类腰骶髓后部结构的硬脑膜电刺激：2.计算机模拟定量分析(Epidural electrical stimulation of posteriorstructures of the human lumbosacral cord:2.quantitative analysis by computermodeling.)，脊髓(Spinal Cord)2000；38:473-89.

Takeoka,A.,Vollenweider,I.,Courtine,G.,Arber,S.,2014.，肌肉主轴反馈指导脊髓损伤后的运动恢复和回路重组(Muscle Spindle Feedback Directs LocomotorRecovery and Circuit Reorganization after Spinal Cord Injury.)，细胞(Cell)159,1626–1639.doi:10.1016/j.cell.2014.11.019

Van den Brand,R.等，恢复瘫痪脊髓损伤后的移动的自主控制(RestoringVoluntary Control of Locomotion after Paralyzing Spinal Cord Injury.)，科学(Science)336,1182–1185(2012).

Wenger,N.等，参与肌肉协同作用的时空神经调节疗法改善了脊髓损伤后的运动控制(Spatiotemporal neuromodulation therapies engaging muscle synergiesimprove motor control after spinal cord injury.)，自然医学(Nature Medicine)22,138–145(2016).

Wernig A,Müller S.，具有体重支撑的跑步机移动改善了严重脊髓损伤患者的行走(Laufband locomotion with body weight support improved walking in personswith severe spinal cord injuries.)，截瘫(Paraplegia)1992；30:229-38.

Claims (17)

1. 一种用于受试者的脊髓刺激的系统，其特征在于，包括：

a）可编程植入式脉冲发生器（IPG），其可操作地连接以传递电流脉冲至

b）一个或多个适于覆盖所述受试者脊髓的至少一部分的多电极阵列，用于对所述受试者的脊髓背根施加刺激，

其中所述IPG a）适于向所述多电极阵列传递刺激，所述刺激的特征在于包括在20和1200Hz之间的频率，以及包括在0.1运动阈值幅度和1.5运动阈值幅度之间的幅度，并且

其中，所述刺激以脉冲丛发传递，每个脉冲丛发以包括在20到100Hz之间的频率发生。

2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述频率包括在300和1000Hz之间。

3.根据权利要求1或2所述的系统，其特征在于，每个脉冲丛发的脉冲数是可变的。

4.根据权利要求1所述的系统，所述刺激的特征在于脉冲宽度在100和1000μs之间。

5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述刺激以40Hz发生的脉冲丛发、通过500Hz的刺激频率以及300μs的脉冲宽度传递。

6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述幅度是亚阈值幅度。

7.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述幅度包括在0.1运动阈值幅度和0.99运动阈值幅度之间。

8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述一个或多个多电极阵列包括沿相对于脊髓横向的方向布置的电极。

9.根据权利要求8所述的系统，其特征在于，所述一个或多个多电极阵列包括16个电极或32个电极。

10.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述一个或多个多电极阵列包括布置在相对于脊髓的纵向方向上布置的两列或更多列中的电极。

11.根据权利要求10所述的系统，其特征在于，所述一个或多个多电极阵列包括16个电极或32个电极。

12.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述可植入脉冲发生器（IPG）的特征在于：

- 两个或多个独立的刺激通道，

- 刺激频率高达1500 Hz；

- 高刺激幅度分辨率。

13.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括处理装置，所述处理装置与所述IPG可操作地连接，以向所述IPG提供刺激参数。

14.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述一个或多个多电极阵列（b）包括位于背根上的硬膜外、硬膜下、脊柱内和/或钩状电极。

15.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，用于促进患有神经运动损伤的受试者的移动功能。

16.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，用于促进患有神经运动损伤的受试者的上肢运动。

17. 一种用于恢复患有神经运动损伤的受试者的移动的自主控制的系统，其特征在于，包括：

a）根据权利要求1-14中任一项所述的系统；以及

b）选自由跑步机或机器人辅助的体重支撑或多向躯干支撑系统中的至少一个组成的组的设备。