CN110117216B

CN110117216B - 一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的连续流制备方法

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Publication number: CN110117216B
Application number: CN201910530204.9A
Authority: CN
Inventors: 程柯; 徐敏; 徐勇; 蒋海军; 杨清; 左翔
Original assignee: Lier Chemical Co Ltd; Guangan Lier Chemical Co Ltd
Current assignee: Lier Chemical Co Ltd; Guangan Lier Chemical Co Ltd
Priority date: 2019-06-19
Filing date: 2019-06-19
Publication date: 2022-08-05
Anticipated expiration: 2039-06-19
Also published as: CN110117216A

Abstract

本发明公开了一种2,6‑二乙基‑4‑甲基溴苯的连续流制备方法，整个制备过程在一体化反应器中进行，在一体化反应器进料口连续加入重氮化试剂、酸和2,6‑二乙基‑4‑甲基苯胺，进行重氮化反应，所得重氮盐再与溴化试剂发生溴代反应并在一体化反应器出料口连续得到2,6‑二乙基‑4‑甲基溴苯粗品，加入甲基环己烷萃取分相，有机相经水洗、饱和碳酸钠洗、减压脱溶后得到2,6‑二乙基‑4‑甲基溴苯。本发明生产过程安全高效，不造成高危重氮盐累积，解决釜式反应体系粘度大的问题，产品收率和纯度较高，工艺操作简单且高效。

Description

一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的连续流制备方法

技术领域

本发明涉及农药中间体的制备方法，更具体涉及2,6-二乙基-4-甲基溴苯的连续流制备方法。

背景技术

2,6-二乙基-4-甲基溴苯是除草剂唑啉草酯的关键中间体。

CN109134187A、CN106928253A、CN102395546A、CN108864144A均报道了采用间歇工艺(batch process)将2,6-二乙基-4-甲基苯胺先重氮化，再溴化制备2,6-二乙基-4-甲基溴苯的方法。

这些方法存在以下显著的缺点：

(1)安全隐患大，限制产能提升。重氮化反应后，反应釜内会有大量的重氮盐存在，由于重氮盐易分解导致爆炸，使得工业化生产过程中存在极大的安全隐患，从而限制了2,6-二乙基-4-甲基溴苯的产能提升。

(2)能源消耗大，生产成本高。为保证安全生产，制备重氮盐时需要在低温(-5℃)下进行，增加了能源消耗；同时生产过程中多次升降温操作，不仅使得操作繁琐，而且也降低了生产效率。

(3)间歇批次操作效率低，反应时间长。上述方法需要先制备2,6-二乙基-4-甲基苯胺对应的重氮盐，然后将其在缓慢滴加到溴化试剂中进行溴化反应，工艺过程需要多个反应釜相互配合操作，一个批次生产往往需要多个小时，工艺操作繁琐，生产耗时长，生产效率低。

(4)副产物含量难以控制。制备得到重氮盐后，由于下一步溴化反应温度较高，通常需要将重氮盐缓慢滴加到溴化试剂中进行溴化反应，反应耗时长，易影响反应的选择性而使副产物含量增大。

因此，需要寻找一种生产安全高效、操作简单、易于大规模生产高纯度的2,6-二乙基-4-甲基溴苯制备方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的连续流制备方法，所述方法在一体化反应器中进行，在所述一体化反应器的进料口连续加入第一物料、第二物料、第三物料和第四物料，包括依次进行的重氮化反应和溴化反应，在所述一体化反应器的出料口连续得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯；

所述第一物料中含有重氮化试剂，第二物料中含有酸，第三物料中含有2,6-二乙基-4-甲基苯胺，第四物料中含有溴化试剂。

所述的一体化反应器采用模块化结构，包含多个温区，每个温区独立地包含一个以上的反应器模块或反应器模块组，所述的反应器模块组由多个反应器模块串联或并联组成，各温区之间相互连接。

其中，所述一体化反应器优选连续流微反应器。

所述连续流微反应器包括至少三个依次连接的单独流体模块。每个单独流体模块包括模块入口和模块出口，所述模块入口与模块出口流体连通；每个单独流体模块包括限定在单独流体模块的反应体积中的连续通道，所述连续通道限定了从反应体积的反应体积入口到反应体积的反应体积出口的曲折流体流道，所述反应体积入口与模块出口流体连通，所述反应体积出口与模块出口流体连通。

所述每个单独流体模块中的曲折流体流道包括多个具有90°至180°的弯曲角度的弯曲。

在连续流微反应器中，每个单独流体模块包括限定在单独流体模块中的反应体积中的连续通道。所述连续通道限定了从一个单独流体模块的模块入口到一个单独流体模块的模块出口的曲折流体流道。如本文所用，术语“曲折的流体流道”指的是在水平方向上限定在基本平行的壁之间并且在垂直方向上限定在基本平行的表面之间的流体通道，该流动通道包括多个具有至少为90°，优选约为180°的弯曲角度的弯曲。在这方面，所述多个弯曲导致流体流动方向的变化，在优选的实施方式中，流体流动方向相对于单独流体模块的边缘完全逆转。

所述单独流体模块是由玻璃、陶瓷或者玻璃-陶瓷制成的。

所述每个单独流体模块中的连续通道具有从0.8～3mm的连续通道深度。

所述每个单独流体模块中的连续通道具有从0.7～1.1mm的连续通道宽度。每个单独流体模块中的连续通道包括多个连续混合室，每个连续混合室包括至少一个流量分流结构，每个连续混合室具有大于连续通道宽度的腔室宽度。

每个连续混合室的腔室宽度为1～20mm，优选3～15mm。

进一步地，所述连续流微反应器包含三至十五个依次连接的单独流体模块，并且连续流微反应器的微反应器总体积为25mL至2250mL。

所述方法的反应总时间为0.1～60min。

在本发明一个具体的实施方式中连续流微反应器的总反应体积为25.5mL(不计入用于控温的温区2模块)，反应总时间为7～54s，优选7～17s，更优选14～15s。

在连续流微反应器中，每个单独流体模块可以配备有其自己的热控流体的温度自动控制器，可以有利地控制反应温度，构成前述的温区，并在各个单独流体模块中独立地保持反应温度。热控流体可以是任意容易获得的液体，其具有合适的热交换功能特性，同时具有良好的流动特性，例如粘度，以通过单独流体模块的热控体积。在本发明的一个具体实施方式中，热控流体是硅油。

本发明方法可以使用现有技术中满足上述条件的多种类型微通道连续流反应器来实现，例如CN102202774A、CN103328440A中公开的微通道连续流反应器。

进一步地，先使所述重氮化试剂与酸混合，反应完全或反应不完全，所得物料再与2,6-二乙基-4-甲基苯胺进行重氮化反应生成相应的重氮盐。

进一步地，所述重氮化试剂选自亚硝酸盐或亚硝基硫酸；所述的亚硝酸盐选自亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵、亚硝酸镁、亚硝酸钡或亚硝酸钙，优选亚硝酸钠。

进一步地，所述重氮化试剂的料液浓度为10wt％～95wt％；重氮化试剂为亚硝酸钠时，料液浓度优选20wt％～30wt％，更优选25wt％。

进一步地，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸或草酸，优选氢溴酸，氢溴酸的浓度优选48wt％。

进一步地，所述溴化试剂选自氢溴酸和/或金属溴化物。

进一步地，金属溴化物为溴化钠或溴化钾。

进一步地，第四物料中还含有亚铜盐、铁盐或亚铁盐，优选硫酸亚铁。

进一步地，第一物料中还含有金属溴化物，以增大后续溴化反应中溴离子的浓度。

进一步地，所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与重氮化试剂的摩尔比为1:1～10，优选1:1～2，更优选1:1.6～1.7。

所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与酸的摩尔比为1:1～10，优选1:1～3，更优选1:2。

所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与溴化试剂总用量中溴元素的摩尔比为1:1～10，优选1:2～6，更优选1:4。

进一步地，所述的连续流合成工艺在包含4个温区的一体化反应器中进行，包括以下步骤：

(a)将第一物料和第二物料流经温区1混合反应，第三物料在温区2中或流经温区2预控温度；

(b)将流经温区1的物料和经温区2预控温度的物料在温区3中混合，流经温区3，在其中完成重氮化反应，生成重氮盐；

(c)将生成的重氮盐与第四物料在温区4混合，流经温区4，在其中完成溴代反应，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯。

进一步地，所述温区1的温度为-15～25℃，优选0～15℃，更优选5℃；

进一步地，所述温区2的温度为-15～25℃，优选0～15℃，更优选5℃；

进一步地，所述温区3的温度为-15～25℃，优选0～15℃，更优选5℃；

进一步地，所述温区4的温度为0～90℃，优选45～80℃，更优选80℃。

进一步地，所述温区1的停留时间为3～18s，优选5～8s，更优选6s。

进一步地，所述温区3的停留时间为2～15s，优选4～6s，更优选4.8s。

进一步地，所述温区4的停留时间为1～12s，优选3～4s，更优选3.5s。

其中，在前述反应总时间的计算中，反应的总时间为温区1、3、4停留时间的总和，并不计入温区2的停留时间。原因是物料在温区2中不发生反应，只起控制物料温度的作用。在具体的实施方式中，为了简化控温操作，也采用微反应器的模块，但本领域技术人员都知晓，可以采取多种替代方式以实现相同的效果，例如可以控温的容器。

本发明连续流制备方法的流程如下：

在前述一体化反应器的进料口不间断加入反应原料2,6-二乙基-4-甲基苯胺、重氮化试剂、酸和溴化试剂。

在通过连续流方式进行重氮化反应时，现有技术如Org.Process Res.Dev.,2018,22(12),pp 1828–1834通常将芳胺与酸先混合，再与重氮化试剂反应。但经过对连续流反应混合方式的筛选试验发现，对于本发明特定结构的苯胺2,6-二乙基-4-甲基苯胺而言，其与酸先混合时，生成的盐在水相中溶解度较低，导致整个连续流反应效率相对较低。

如果采用2,6-二乙基-4-甲基苯胺与重氮化试剂先混合，易分为两相不便于进料。

因此，优选的方式是先使重氮化试剂与酸混合，再与2,6-二乙基-4-甲基苯胺进行重氮化反应生成相应的重氮盐。重氮化试剂与酸混合时，根据所用重氮化试剂和酸的差异，会发生反应生成相应的亚硝酸或亚硝酰。这类反应通常是放热的，通过反应装置的热控流体吸热预冷，有利于下步重氮化反应的进行。在本发明的整个连续流反应过程中，相对于后续的重氮化反应和溴化反应，对该步混合反应保留时间的控制是相对不重要的，且并不要求一定完全反应。

所述重氮化试剂选自亚硝酸盐或亚硝基硫酸酯。所述的亚硝酸盐选自亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵、亚硝酸镁、亚硝酸钡或亚硝酸钙，优选成本较低的亚硝酸钠。

所述重氮化试剂的料液浓度为10wt％～95wt％，重氮化试剂为亚硝酸钠时，料液浓度优选20wt％～30wt％，更优选25wt％。当浓度较低时，酚类副产物含量增大；当浓度较高时，会有部分重氮盐析出，不利于整个连续流反应进行。

所述重氮化试剂的料液选自液体重氮化试剂、重氮化试剂浆料液、重氮化试剂悬浊液、乳浊液和溶液，优选水溶液，利于后续重氮盐的溶解，从而有利于整个连续流反应进行。

由于重氮化的后续反应是溴化反应，优选氢溴酸，以减少新种类杂质的引入。所述氢溴酸的浓度优选48wt％。试验发现，降低氢溴酸的浓度，酚类副产物的含量增大。

优选的实施方式是将氢溴酸先与亚硝酸钠混合，原位制备亚硝酸。制备亚硝酸反应的温度为-15～25℃。该步反应通常是放热的，通过反应装置的热控流体吸热控制反应温度。若温度过低则能耗高；若温度过高，则亚硝酸易分解，从而降低整个连续流反应的收率。试验发现，0～15℃时，效果差距不大，故优选0～15℃。

所述重氮化反应的温度为-15～25℃。由于重氮化的反应过程是放热的，使热控流体的温度略低于反应所需温度，从而从反应混合物中除去多余的热量。若温度过低则能耗高，且易使生成的重氮盐析出不利于反应，尤其当使用的反应装置为微反应器时，更会造成反应模块的堵塞；若温度过高，则重氮盐易分解，从而降低整个连续流反应的收率。试验发现，0～15℃时，效果差距不大，故优选0～15℃。多批次验证验证发现，5℃下时，后续进行重氮化反应生成的重氮盐稳定，批次间反应稳定性更高，更优选5℃。

优选的实施方式为，重氮化试剂与酸混合的温度与下一步进行重氮化反应的温度相同，以使重氮化反应的温控效果更佳。

所述溴化反应的温度为0～90℃，优选45～80℃，更优选80℃。由于溴化的反应过程是放热的，需要较高温度引发，实际内部反应温度更高。温度较高有利于反应选择性的提高，但反应过高则有焦油产生；温度过低则酚类副产物含量增大。

所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与重氮化试剂的摩尔比为1:1～10，优选1:1～2，更优选1:1.6～1.7。当采用亚硝酸钠作为重氮化试剂时，亚硝酸钠用量在1.6～1.7eq之间反应效果较好，若用量低于1.6eq时，原料转化不完全；若用量高于1.7eq时，杂质和焦油会含量增加，使终产物纯度降低。

所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与酸的摩尔比为1:1～10，优选1:1～3，更优选1:2。酸用量低于2eq时，原料转化不完全；酸用量高于2eq时，副产物含量增加，焦油含量增加。

结合前述的一体化反应作为优选的实施方式，所述的连续流合成工艺在包含4个温区的一体化反应器中进行，包括以下步骤：

本发明得到的2,6-二乙基-4-甲基溴苯为粗品，后处理可进一步分离纯化。例如，溴代反应结束后，加入甲基环己烷萃取分相，上层有机相分别经水洗、饱和碳酸钠洗、减压脱溶后得到粗品，粗品经油泵减压蒸馏(10mmHg)，收集80-90℃馏分得到高纯度的2,6-二乙基-4-甲基溴苯。

本发明的有益效果是：

(1)生产安全高效，不会有重氮盐累积。

(2)操作简单，生产高效。

(3)解决了釜式反应中体系黏度大的问题。

(4)产品收率和纯度高。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为本发明实施例1的反应流程示意图。

图2为本发明实施例2的反应流程示意图。

具体实施方式

在下述具体实施方式中，纯度为HPLC纯度，停留时间以模块计。采用的反应装置为康宁微通道G1玻璃反应器。

实施例1

如图1所示，取48wt％HBr水溶液和25wt％的NaNO₂水溶液分别以37g/min和52g/min的流量通入预冷模块在5℃下进行混合预冷，停留时间7.3s。另取2,6-二乙基-4-甲基苯胺以18g/min流量通入另一预冷模块于5℃下预冷，停留时间26.6s。微反应器的压力为0.6Mpa。

经预冷后的物料通入下一个模块中进行混合并在5℃下反应生成重氮盐中间体，停留时间5.7s。

生成的重氮盐中间体继续通入下一个溴代模块中，同时按照0.5eq FeSO₄.7H₂O:2eq48％HBr:1eq NaBr的比例配置溶液并以64g/min的速度通入到溴代反应模块中，在80℃下完成溴代反应，停留时间4s。

整个连续流反应的总反应停留时间为17s。

溴代反应结束后，加入甲基环己烷萃取分相，上层有机相分别经水洗、饱和碳酸钠洗、减压脱溶后得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯，收率94％，纯度90％。

实施例2

如图2所示，取48wt％HBr水溶液和48wt％的NaNO₂/NaBr(1.7eq:2eq)水溶液分别以41.3g/min和82.6g/min的流量通入预冷模块在5℃下进行混合预冷，停留时间6.0s。另取2,6-二乙基-4-甲基苯胺以20g/min流量通入另一预冷模块于5℃下预冷，停留时间24s。微反应器的压力为0.9Mpa。

经预冷后的物料通入下一个模块中进行混合并在5℃下反应生成重氮盐中间体，停留时间为4.8s。

生成的重氮盐中间体继续通入下一个溴代模块中，同时按照0.5eq FeSO₄.7H₂O:2eq48％HBr的比例配置溴代溶液并以58.2g/min的速度通入到溴代反应模块中，在80℃下完成溴代反应，停留时间3.5s。

整个连续流反应的总反应停留时间为14.3s。

溴代反应结束后，加入甲基环己烷萃取分相，上层有机相分别经水洗、饱和碳酸钠洗、减压脱溶后得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯，收率92％，纯度96％。

对比例釜式反应

先将2,6-二乙基-4-甲基苯胺(1eq)滴加至48wt％氢溴酸(3eq)水溶液中在70-80℃下充分反应成盐，成盐过程中体系黏度逐渐增大，滴加完毕后体系固含量达到40％，流动性较差。然后将体系由80℃左右降低至-10～-15℃此时体系中大量苯胺盐析出，粘度进一步变大呈浆糊状，再缓慢滴加25wt％的亚硝酸钠水溶液(1.1eq)进行重氮化反应。另取1eq48wt％氢溴酸、0.5eq七水硫酸亚铁、3eq溴化钠，混合搅拌加热至80℃制备溴代试剂，将上一步制备的重氮化反滴加至溴代试剂中完成溴代反应，滴加过程保持温度70-80℃，滴加完后搅拌反应30min。之后，加入甲基环己烷萃取分相，上层有机相减压蒸馏回收溶剂，产物收率85％，纯度92％。

Claims

1.一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的连续流制备方法，其特征在于，所述方法在一体化反应器中进行，在所述一体化反应器的进料口连续加入第一物料、第二物料、第三物料和第四物料，包括依次进行的重氮化反应和溴化反应，在所述一体化反应器的出料口连续得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯；

所述第一物料中含有重氮化试剂，第二物料中含有酸，第三物料中含有2,6-二乙基-4-甲基苯胺，第四物料中含有溴化试剂；

其中，所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与重氮化试剂的摩尔比为1:1～2；

所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与酸的摩尔比为1:1～3；

所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与溴化试剂总用量中溴元素的摩尔比为1:2～6；

所述方法在包含4个温区的一体化反应器中进行，包括以下步骤：

(c)将生成的重氮盐与第四物料在温区4混合，流经温区4，在其中完成溴代反应，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯；

所述温区1的温度为0～15℃；所述温区2的温度为0～15℃；所述温区3的温度为0～15℃；所述温区4的温度为45～80℃；和

所述反应的总时间为0.1min～54s。

2.根据权利要求1所述的连续流制备方法，其特征在于，所述的一体化反应器采用模块化结构，包含多个温区，每个温区独立地包含一个以上的反应器模块或反应器模块组，所述的反应器模块组由多个反应器模块串联或并联组成，各温区之间相互连接。

3.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述一体化反应器为连续流微反应器。

4.根据权利要求3所述的连续流制备方法，其特征在于，所述连续流微反应器包括至少三个依次连接的单独流体模块，并且连续流微反应器的微反应器总体积为25mL至2250mL。

5.根据权利要求3所述的连续流制备方法，其特征在于，所述连续流微反应器包含三至十五个依次连接的单独流体模块。

6.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述反应的总时间为7～18s。

7.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述反应的总时间为14～15s。

8.根据权利要求4所述的连续流制备方法，其特征在于，所述每个单独流体模块中的曲折流体流道包括多个具有90°至180°的弯曲角度的弯曲。

9.根据权利要求4所述的连续流制备方法，其特征在于，所述每个单独流体模块中的连续通道具有从0.8～3mm的连续通道深度；所述每个单独流体模块中的连续通道具有从0.7～1.1mm的连续通道宽度。

10.根据权利要求4所述的连续流制备方法，其特征在于，每个单独流体模块中的连续通道包括多个连续混合室，每个连续混合室包括至少一个流量分流结构，每个连续混合室具有大于连续通道宽度的腔室宽度。

11.根据权利要求10所述的连续流制备方法，其特征在于，每个连续混合室的腔室宽度为1～20mm。

12.根据权利要求10所述的连续流制备方法，其特征在于，每个连续混合室的腔室宽度为3～15mm。

13.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，先使所述重氮化试剂与酸混合，反应完全或反应不完全，所得物料再与2,6-二乙基-4-甲基苯胺进行重氮化反应生成相应的重氮盐。

14.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述重氮化试剂选自亚硝酸盐或亚硝基硫酸；所述的亚硝酸盐选自亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵、亚硝酸镁、亚硝酸钡或亚硝酸钙。

15.根据权利要求14所述的连续流制备方法，其特征在于，所述的亚硝酸盐是亚硝酸钠。

16.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述重氮化试剂的料液浓度为10wt％～95wt％。

17.根据权利要求15所述的连续流制备方法，其特征在于，所述亚硝酸钠的料液浓度为20wt％～30wt％。

18.根据权利要求15所述的连续流制备方法，其特征在于，所述亚硝酸盐的料液浓度为25wt％。

19.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸或草酸。

20.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述酸是氢溴酸。

21.根据权利要求20所述的连续流制备方法，其特征在于，所述氢溴酸的浓度是48wt％。

22.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述溴化试剂选自氢溴酸和/或金属溴化物；

所述第四物料中还含有亚铜盐、铁盐或亚铁盐。

23.根据权利要求22所述的连续流制备方法，其特征在于，所述金属溴化物为溴化钠或溴化钾。

24.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述第四物料中还含有硫酸亚铁。

25.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述第一物料中还含有金属溴化物。

26.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于：所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与重氮化试剂的摩尔比为1:1.6～1.7；

所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与酸的摩尔比为1:2；

所述2,6-二乙基-4-甲基苯胺与溴化试剂总用量中溴元素的摩尔比为1:4。

27.根据权利要求1或2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述温区1的温度为5℃；所述温区2的温度为5℃；所述温区3的温度为5℃；所述温区4的温度为80℃。

28.根据权利要求27所述的连续流制备方法，其特征在于，所述温区1的停留时间为3～18s；所述温区3的停留时间为2～15s；所述温区4的停留时间为1～12s。

29.根据权利要求28所述的连续流制备方法，其特征在于，所述温区1的停留时间为5～8s。

30.根据权利要求28所述的连续流制备方法，其特征在于，所述温区1的停留时间为6s。

31.根据权利要求28或29所述的连续流制备方法，其特征在于，所述温区3的停留时间为4～6s。

32.根据权利要求28或29所述的连续流制备方法，其特征在于，所述温区3的停留时间为4.8s。

33.根据权利要求28或29所述的连续流制备方法，其特征在于，所述温区4的停留时间为3～4s。

34.根据权利要求28或29所述的连续流制备方法，其特征在于，所述温区4的停留时间为3.5s。