CN110016030B - 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛的制备方法，其特征是，包括以下步骤：将5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5‑氟‑1‑三异丙基硅烷基‑吡咯并[2,3‑b]吡啶；将5‑氟‑1‑异丙基硅烷基‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛。本发明的5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛的制备方法，采用两步法制备，其制备线路短、原料易得，操作简便，显著降低了生产成本，且无重金属固体废物生成，适于规模化生产5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛（I）是合成一类二氢吡咯萘啶JAK激酶抑制剂的重要中间体。目前，JAK激酶抑制剂在血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎等疾病的治疗中有着重要应用。此外，含氟化合物的合成一直是化学领域，医药领域的热门研究方向之一。由于C-F键键能的稳定性，含氟的药物通常在体内有更好的代谢稳定性。同时，由于氟化物有更高的亲脂性，氟取代的药物通常能更好地被身体吸收，因而有更好的生物利用度。医药市场，特别是新药开发领域，对含氟化合物的需求与日俱增。因此，5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛在药物化学领域市场前景比较广阔。
5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛目前报道的合成路线如下：
试剂和条件：a) LiAlH4, THF, 0℃,98%; b)MnO2,60℃,65.5%。
该路线的原料5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯（II）市场价格昂贵，且合成尚无报道。此外，II到III的还原需要用到LiAlH4, LiAlH4活性较高，不适于大量使用。此外，III氧化到I需要用到大量MnO2，除了造成产物的分离困难外，还会产生大量的含重金属Mn的固体废物。因此，报道的工艺不适于规模化生产5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛（I）。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，该路线有效地降低了原料的成本，解决现有方法原料不易得，产物分离纯化困难和产生大量重金属危险废物的问题。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
（1）将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶；
（2）将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛；
反应过程为：
通过采用上述技术方案，两步法制备得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛，制备方法简单、试剂廉价易得。
优选地，所述步骤（1）中的碱为NaH或正丁基锂中的一种。
优选地，所述步骤（1）中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 ：0.8 ~ 1.0 ：1.2。
优选地，所述步骤（1）中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和三异丙基氯硅烷的摩尔比为1.0 ：0.8 ~ 1.0 ：1.2。
通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和三异丙基氯硅烷进行反应，有利于反应的进行和后处理。
优选地，所述步骤（1）中的溶剂为DMF或THF中的一种。
通过采用上述技术方案，使得化合物间的反应更彻底，有利于化合物间的充分反应。
优选地，所述步骤（2）中的碱为正丁基锂，仲丁基锂，LDA, LiHMDS, NaHMDS，或KHMDS中的一种。
通过采用上述技术方案，可在低温下保持碱性环境。
优选地，所述步骤（2）中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 ：0.8 ~ 1.0 ：1.5。
优选地，所述步骤（2）中的甲酰化试剂为N，N-二甲基甲酰胺，甲酸甲酯或甲酸乙酯中的一种。
通过采用上述技术方案，通过加入N，N-二甲基甲酰胺，甲酸甲酯或甲酸乙酯等廉价、易反应试剂，使得醛基引入到反应物基体中。
优选地，所述步骤（2）中的溶剂为乙醚或THF中的至少一种。
优选地，所述步骤（2）中的脱硅试剂为四丁基氟化铵或四丁基氟化铵水合物。
通过采用上述技术方案，脱掉三异丙基硅烷基，并保护得到的醛基。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，采用两步法制备，其制备线路短、原料易得，操作简便，显著降低了生产成本，且无重金属固体废物生成，适于规模化生产5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛。
（2）本发明的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，得到的产物的纯度高、收率高，不需要复杂的分离过程，节约了大量的成本。
附图说明
图1是本发明的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的1HNMR图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
（1）将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶；
（2）将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛；
反应过程为：
本发明的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的1HNMR图如图1所示。
实施例1
（1）5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：
将5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶（35.00 g，257.1 mmol, 1.0 equiv.）溶于200 mlDMF中，降温至0℃，分批加入NaH（60 Wt% in mineral oil, 10.80 g，270.0 mmol, 1.05equiv.），反应30min，加入三异丙基氯硅烷（54.53 g，282.8 mmol, 1.1 equiv.），于0℃反应2小时，TLC显示反应完全。滴加50 ml水淬灭，将体系倾入1L水，加入石油醚1L，分液，垫硅胶过滤，母液浓缩得82.10 g黄色油状物粗品，直投下一步。
LC-MS (ESI+): m/z 293.29 (M+H)。
（2）5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的合成：
将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶（82.10 g，257.1 mmol, 1.0equiv.,理论含量）溶于400 ml THF中，降温至-70℃，滴加正丁基锂（2.5 M，135 ml，337.5mmol,1.31 equiv.），滴加完毕，保持在-70℃继续搅拌30min。小心滴加DMF（26.67 g，365mmol,1.42 equiv.），控温-60℃以下反应2小时，加入四丁基氟化铵三水合物（97.27g，308.3 mmol,1.20 equiv.），于室温搅拌1.5小时。TLC显示反应完成，加入500ml水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗4次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得黄色固体29.95g。
两步总收率为71%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ（ppm）: 12.28（s，1H），10.58(s,1H)，8.42(d，J =3.04 Hz, 1H)，7.85（t，J = 3.00 Hz, 1H），6.99（dd，J = 3.28, 1.84 Hz, 1H）。
LC-MS (ESI-): m/z 163.2 (M-H)。
实施例2
（1）5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：
将5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶（IV）（13.61 g，100 mmol, 1.0 equiv.）溶于200ml THF中，降温至0℃，滴加正丁基锂（2.5 M，50 ml，120 mmol,1.2 equiv.），于0℃反应30min，加入三异丙基氯硅烷（21.21 g，110 mmol, 1.1 equiv.），自然升至室温反应2小时，TLC显示反应完全。小心加入300 ml水, 500 ml石油醚，分液，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得32.17 g黄色油状物，直投下一步。
LC-MS (ESI+): m/z 293.29 (M+H)。
（2）5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的合成：
将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶（32.17 g，100 mmol, 1.0 equiv.,理论含量）溶于乙醚 150 ml，降温至-70℃，滴加LiHMDS（1.0 M in THF，120 ml，1.2eq），滴完，反应30min，加入甲酸乙酯（14.82 g，200 mmol, 2.0 equiv.），控温-60℃以下，滴毕，TLC监控至反应结束，加入四丁基氟化铵三水合物（41.00 g，130 mmol, 1.3 equiv.），缓慢升至室温，搅拌1.5h，TLC显示反应完成，加入500 ml水和100 ml乙酸乙酯，分液，有机相水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 柱层析得黄色固体6.39 g。
两步总收率为39%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ（ppm）: 12.28（s，1H），10.58(s,1H)，8.42(d，J =3.04 Hz, 1H)，7.85（t，J = 3.00 Hz, 1H），6.99（dd，J = 3.28, 1.84 Hz, 1H）。
LC-MS (ESI-): m/z 163.2 (M-H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶；所述碱为NaH或正丁基锂中的一种；
（2）将5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛；所述碱为正丁基锂，仲丁基锂，LDA, LiHMDS, NaHMDS，或KHMDS中的一种；
反应过程为：
2.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 ：0.8 ~ 1.0 ：1.2。
3.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和三异丙基氯硅烷的摩尔比为1.0 ：0.8~ 1.0 ：1.2。
4.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的溶剂为DMF或THF中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 ：0.8 ~ 1.0 ：1.5。
6.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的甲酰化试剂为N，N-二甲基甲酰胺，甲酸甲酯或甲酸乙酯中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的溶剂为乙醚或THF中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的脱硅试剂为四丁基氟化铵或四丁基氟化铵水合物。
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