CN118878457A

CN118878457A - 一种n-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物的制备方法

Info

Publication number: CN118878457A
Application number: CN202410675577.6A
Authority: CN
Inventors: 韩思雨; 王晶晶; 吴戈
Original assignee: Wenzhou Medical University
Current assignee: Wenzhou Medical University
Priority date: 2024-05-24
Filing date: 2024-05-24
Publication date: 2024-11-01

Abstract

本发明涉及一种N‑芳基‑2‑苯硒基芳香胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以环己酮、芳香胺和二苯基二硒醚为反应原料，在氧化剂和碱作用下，通过三组分串联反应得到N‑芳基‑2‑苯硒基芳香胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N‑芳基‑2‑苯硒基芳香胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

Description

一种N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物的制备方法。

背景技术

邻位取代的芳基硒化物不仅作为众多先导化合物、生物活性分子和功能材料的基本骨架，还作为生物等排体具有潜力。由于苯环上相邻位置存在两个不同的取代基，传统的构建方法如亲电取代反应、偶联反应和C-H官能化反应都相当具有挑战性，需要多个反应步骤并面临区域选择性问题。在已建立的方法中，过渡金属催化的C-H硒化是一种相对简洁的策略。例如，已有报道通过导向基团的辅助，实现了过渡金属催化的苯胺邻位C-H硒化。然而，安装和去除导向基团的需要降低了合成效率。此外，昂贵的催化体系和药物中金属残留的问题抑制了后期药物开发。在这种背景下，芳烃的直接双官能化变得更具吸引力，因为它允许同时将两个不同的取代基引入苯环的邻位，丰富了分子结构的多样性。顾教授团队报道了一种钯催化的芳基碘化物与硒酯的Catellani反应，用于制备2-芳基硒基芳香酮。这种方法具有高位点选择性、模块性和良好的空气耐受性，但仅限于邻位取代的芳基碘化物。另外，芳炔是常用于制备邻位双取代芳烃的活性中间体。Biju报道了芳炔的三组分去甲基氨基硒化和氧硒化。由于亲核加成到取代芳炔上会直接形成难以分离的混合物，因此这些方案仅限于特定底物。因此，从当代药物发现中快速构建多样化化合物库的角度来看，开发一种广泛适用、易于获得且具有位点选择性的芳烃硒化双官能化方法将更具价值。

近年来，环己酮的脱氢芳构化以构建取代芳烃受到了广泛关注。此外，环己酮还作为有效的芳基化试剂，减少了对非天然芳基卤化物的依赖。尽管已经取得了许多突破性的成果，但环己酮的脱氢功能化主要集中在羰基α-或ipso-位置引入新的官能团。然而，在羰基α-和ipso-位置进行区域选择性脱氢双功能化仍然是一个难以达成的目标。据我们所知，使用环己酮、亲核试剂和亲电试剂的三组分脱氧双功能化反应来制备邻位双取代芳烃尚未实现。对硒化学的持续兴趣促使我们考虑开发环己酮的分子间硒化双功能化。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物显得尤为重要，尤其是利用廉价易得、稳定、实验操作方便的环己酮作为芳基化试剂制备N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物的制备方法的合成路线问题。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：

一种N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以环己酮、芳香胺和二苯基二硒醚为反应原料，在氧化剂和碱作用下，通过三组分串联反应得到N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物；

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述环己酮、芳香胺和二苯基二硒醚的摩尔比为1：2：1。

(1)氧化剂

本发明中的氧化剂是双氧水、N-氟代双苯磺酰胺、2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、N-碘代丁二酰亚胺或氯化铜，优选为N-碘代丁二酰亚胺，以摩尔量计，所述N-碘代丁二酰亚胺的用量与所述环己酮用量的100％。

(2)碱

本发明中的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸银，优选为碳酸钾，以摩尔量计，所述碳酸钾的用量与所述环己酮用量的20％。

(3)有机溶剂

本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选二甲基亚砜。

(4)反应温度

本发明的制备方法中，反应温度为100℃。

(5)反应时间

在本发明的制备方法中，反应时间为24小时。

(6)分离纯化

在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入水和乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。

本发明提供的N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物的制备方法具有如下有益效果：

a)反应高效率、高收率、后处理简便；

b)利用廉价易得的环己酮作为芳基化试剂；

c)利用廉价易的N-碘代丁二酰亚胺作为氧化剂；

本发明以环己酮、芳香胺和二苯基二硒醚为反应原料，在氧化剂和碱作用作用下，通过三组分串联反应得到N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物。本发明反应原料廉价易得、产物的产率和纯度高，为N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，为双取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。

实施1：

N-(2-(苯基硒基)苯基)吡啶-3-胺的合成

在室温下，将环己酮(0.2mmol，1.0equiv)、3-氨基吡啶(0.4mmol，2.0equiv)、二苯基二硒醚(0.2mmol，1.0equiv)、N-碘代丁二酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、碳酸钾(0.04mmol，0.2equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色液体，收率77％，产物重量为50.2mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.38(s，1H)，8.25(s，1H)，7.70(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36-7.20(m，8H)，6.93(td，J＝7.4，1.5Hz，1H)，6.54(s，1H).

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ144.09，143.22，141.97，138.94，138.18，130.90，130.58，130.38，129.57，126.97，125.98，123.78，121.79，118.39，115.65.

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₇H₁₅N₂Se[M+H]⁺327.0395，found 327.0390.

实施2：

N-(4-氟苯基)-2-(苯基硒基)苯胺的合成

在室温下，将环己酮(0.2mmol，1.0equiv)、4-氟苯胺(0.4mmol，2.0equiv)、二苯基二硒醚(0.2mmol，1.0equiv)、N-碘代丁二酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、碳酸钾(0.04mmol，0.2equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯为9：1)，产物为黄色液体，收率86％，产物重量为59mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.31-7.24(m，4H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，6.85(t，J＝7.4Hz，1H)，6.55(s，1H).

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ158.99(d，J＝242.0Hz)，146.25，138.53，137.97，131.38，130.77，129.91，129.48，126.67，123.34(d，J＝8.0Hz)，120.15，116.07(d，J＝22.6Hz)，115.91，114.08.

所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：

¹⁹F NMR(375MHz，CDCl₃)δ-119.83(1F)；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₈H₁₅NFSe[M+H]⁺344.0348，found 344.0343.

实施3：

N-(4-氯苯基)-2-(苯基硒基)苯胺的合成

在室温下，将环己酮(0.2mmol，1.0equiv)、4-氯苯胺(0.4mmol，2.0equiv)、二苯基二硒醚(0.2mmol，1.0equiv)、N-碘代丁二酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、碳酸钾(0.04mmol，0.2equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯为9：1)，产物为黄色液体，收率88％，产物重量为63.2mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.23(m，9H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(t，J＝7.2Hz，1H)，6.55(s，1H).

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ144.83，140.89，138.22，131.13，130.55，130.23，129.51，129.37，127.08，126.82，121.17，121.08，117.55，115.43.

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₈H₁₅NClSe[M+H]⁺360.0052，found 360.0044.

实施4：

N-(4-溴苯基)-2-(苯基硒基)苯胺的合成

在室温下，将环己酮(0.2mmol，1.0equiv)、4-溴苯胺(0.4mmol，2.0equiv)、二苯基二硒醚(0.2mmol，1.0equiv)、N-碘代丁二酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、碳酸钾(0.04mmol，0.2equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯为9：1)，产物为黄色液体，收率79％，产物重量为63.6mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34-7.23(m，7H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(t，J＝6.3Hz，1H)，6.53(s，1H).

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ144.58，141.45，138.15，132.28，131.07，130.51，130.28，129.51，126.85，121.29，121.24，117.83，115.65，114.31.

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₈H15NBrSe[M+H]⁺403.9547，found 403.9538.

由上述1-4实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物。

实施例5-8

除将其中的N-碘代丁二酰亚胺分别替换为如下的氧化剂外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例5-8，所使用氧化剂和相应产物的收率如下表1所示。

表1

编号	氧化剂	反应产率(％)
			实施例5	双氧水	不反应
实施例6	N-氟代双苯磺酰胺	不反应
			实施例7	2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌	不反应
实施例8	氯化铜	不反应

由上表1可看出，当使用其它氧化剂时，均没有任何目标产物，由此证明了N-碘代丁二酰亚胺是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例9-11

除将其中的碳酸钾分别替换为如下的碱外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例9-11，所使用碱和相应产物的收率如下表2所示。

表2

编号	碱	反应产率(％)
			实施例9	碳酸钠	5
实施例10	碳酸铯	22
			实施例11	碳酸银	不反应

由上表2可看出，当使用碳酸钠或者碳酸铯时，产率都有比较明显的下降，利用碳酸银时，根本就不反应，证明了碳酸钾是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例12-16

除将其中的有机溶剂二甲亚砜分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施12-16，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表3所示。

表3

编号	溶剂	反应产率(％)
			实施例12	N，N-二甲基甲酰胺	不反应
实施例13	1，2-二氯乙烷	不反应
			实施例14	乙腈	不反应
实施例15	甲苯	不反应
			实施例16	四氢呋喃	不反应

由上表3可看出，使用其他有机溶剂时均没有任何产物，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。

综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用氧化剂(尤其是N-碘代丁二酰亚胺)、碱(尤其是碳酸钾)和合适的有机溶剂(尤其是二甲亚砜)所组成的催化反应体系时，使得环己酮、芳香胺和二苯基二硒醚在氧气条件下，通过三组分串联反应以高产率和高纯度合成得到N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。

最后应说明的是；以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.一种N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以环己酮、芳香胺和二苯基二硒醚为反应原料，在氧化剂和碱作用下，通过三组分串联反应得到N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物；

所述环己酮为：

所述芳香胺为：

所述二苯基二硒醚为：PhSeSePh

所述N-芳基-2-苯硒基芳香胺化合物为：

所述有机溶剂为二甲亚砜；

所述氧化剂为N-碘代丁二酰亚胺；

所述碱为碳酸钾。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环己酮、芳香胺和二苯基二硒醚的摩尔比为1∶2∶1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，所述氧化剂的用量为所述环己酮用量的100％。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，所述碱的用量为所述环己酮用量的20％。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为100℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为24h。