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CN118475555A - 非甾体抗炎药、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体、药物组合物及其医学用途 - Google Patents

非甾体抗炎药、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体、药物组合物及其医学用途 Download PDF

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CN118475555A CN202280071222.5A CN202280071222A CN118475555A CN 118475555 A CN118475555 A CN 118475555A CN 202280071222 A CN202280071222 A CN 202280071222A CN 118475555 A CN118475555 A CN 118475555A
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詹卢卡·比安基尼
萨穆埃莱·利利尼
马拉·托马塞蒂
劳拉·布兰多利尼
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Dompe Farmaceutici SpA
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Abstract

本发明涉及属于苯丙酸或苯乙酸衍生物类别的非甾体抗炎药(NSAID)、赖氨酸与加巴喷丁的新的共晶体，涉及它们的药物组合物以及涉及它们在预防、减轻或治疗疼痛和/或炎症中的用途。

Description

非甾体抗炎药、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体、药物组合物及其 医学用途
描述
本发明涉及属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体，其制备方法，包含所述共晶体的药物组合物，以及所述共晶体或药物组合物在治疗急性或慢性疼痛、特别是在治疗神经病理性或炎性疼痛中的用途。
背景技术
疼痛是身体发出组织损伤信号的手段。根据IASP(国际疼痛研究协会-2020(International Association for the Study of Pain-2020))和世界卫生组织(WorldHealth Organization)的定义，疼痛是“与实际或潜在组织损伤相关或相似的不愉快感觉和情感体验”。
每个人对疼痛的体验都是不同的，并且存在多种方式去感受和描述疼痛。一般来说，疼痛病症可分为急性和慢性。
急性疼痛是持续短时间段的剧烈疼痛，通常小于3个月，并且通常与组织损害或局部组织损伤和炎症相关。特别地，存在三种不同类型的急性疼痛：躯体疼痛(人感觉到皮肤上或仅在皮肤下的软组织上的疼痛)、内脏疼痛(身体中的内部器官和腔衬里的疼痛)和牵涉痛(除组织损伤来源之外的位置处的牵涉的疼痛)。
慢性疼痛持续远比急性疼痛长，通常超过3个月。慢性疼痛缺乏生理性伤害感受的急性警告功能。一般来说，慢性疼痛可以是轻度的或重度的，持续的(例如关节炎)或间歇性的(例如患有偏头痛)。特别地，外周神经系统(peripheral nervous system，PNS)和中枢神经系统(central nervous system，CNS)负责产生和维持导致慢性疼痛的伤害感受神经元的敏化。
慢性疼痛可具有不同的病因并且包括神经病理性疼痛、慢性炎性疼痛(例如关节炎)或未知起源的疼痛(如纤维肌痛和下肢不宁综合征)。慢性神经病理性疼痛是由提供关于身体(包括皮肤、肌肉骨骼和内脏器官)信息的躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的。
慢性炎性疼痛的药理学治疗通常包括使用非甾体抗炎药(NSAID)。
根据化学结构，非甾体抗炎药通常分成不同的类别，例如：水杨酸盐/酯类，例如阿司匹林(Aspirin)、水杨酸钠和二氟尼柳(Diflunisal)；丙酸衍生物，例如布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofene)和萘普生(Naproxen)；乙酸衍生物，例如双氯芬酸(Diclofenac)、酮咯酸(Ketorolac)、吲哚美辛(Indomethacin)、舒林酸(Sulindac)和佐美酸(Zomepirac)；烷酮类，例如萘丁美酮(Nabumetone)；以及昔康类(oxicams)，例如吡罗昔康(Piroxicam)和替诺昔康(Tenoxicam)(J Clin Pharmacol1988Jun；28(6):512-7)。
NSAID具有由于对前列腺素合成的抑制而获得的退热、镇痛和抗炎作用。特别地，NSAID抑制环氧合酶(cyclooxygenase，COX)，所述酶是催化由花生四烯酸合成环内过氧化物以形成前列腺素的酶。非选择性NSAID抑制COX-1和COX-2二者的活性，而选择性COX-2仅抑制环氧合酶COX2。
虽然NSAID是常用的，但它们可引起麻烦的不期望的作用，如提高胃肠道溃疡和出血、心脏病发作和肾疾病的风险。
因此，体会到了确定用于治疗慢性疼痛而不引起上述严重副作用的新的治疗方案的需求是必需的。
慢性炎性疼痛病症通常与神经炎症相关，所述神经炎症是生理/病理学病症，其特征在于免疫细胞即白细胞的浸润、释放炎性细胞因子。
神经炎症也意味着胶质细胞的活化和调节疼痛敏感性的炎性介质的产生。特别地，神经中的施万(Schwann)细胞、小胶质细胞和神经节中的卫星胶质细胞、以及脊髓和脑中的星形胶质细胞和少突胶质细胞被活化。
目前没有用于治疗神经炎性病症的有效治疗。非甾体抗炎药在神经病理性疼痛方面很大程度上是无效的。
加巴喷丁是神经递质γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)的抗惊厥合成类似物，式为：
加巴喷丁是抗惊厥药物，主要用于治疗部分性癫痫发作和神经病理性疼痛。加巴喷丁最近被批准用于治疗慢性疼痛，特别是神经病理性疼痛病症。神经病理性疼痛是由躯体感觉系统(包括外周纤维和中枢神经元)的病变或疾病引起的，并且影响普通群体中的7％至10％。特别地，神经病理性疼痛是由兴奋性躯体感觉信号传导与抑制性躯体感觉信号传导之间的不平衡、离子通道和调节剂释放的改变引起的。神经病理性疼痛是慢性疼痛，其特征在于症状复杂、结局不佳和治疗决策困难。
加巴喷丁的作用机制包括与中枢神经系统和脊髓中的数个区域中的钙通道结合，这些通道在所述中枢神经系统和脊髓中的数个区域中表达。钙通道位于突触前末梢，在其中它们控制神经递质的释放。
加巴喷丁既不被抑制也不被肝酶代谢。它由肾系统排出并且其排泄半衰期为约6小时。因此，加巴喷丁的特征在于半衰期短，并且因此需要一天三次(tds)施用。
在第一天每天一次300mg的剂量(通常在睡前以使镇静最小化)，随后是在第二天每天两次300mg，以及在第三天300mg tds可实现快速滴定。如果在此剂量下未实现效力，则可进一步提高剂量。
当加巴喷丁单独用于疼痛治疗时，观察到不令人满意的药理学和药代动力学谱。换言之，当加巴喷丁用于治疗疼痛的单一治疗时并不完全有效。实际上，表现出响应的延迟发作。加巴喷丁在经口施用之后吸收缓慢，并且其在3至4小时内在血浆中达到最高水平(Quintero,Journal of Experimental Pharmacology 2017:9 13-–21)。此外，加巴喷丁对炎性疼痛几乎没有活性，这也在本发明实验部分中在角叉菜胶炎性大鼠模型中得到确定。
另外，不建议将加巴喷丁用于治疗下背痛(Low back pain and sciatica inover 16s:assessment and management,National Institute for Health and CareExcellence NICE Guidelines 2016)。
考虑到在用于治疗疼痛的单一治疗中使用加巴喷丁的缺点，本申请人进行了数项研究来改善加巴喷丁用于治疗疼痛病症的特性。
特别地，本申请人对与非甾体抗炎药组合的加巴喷丁，特别是与属于苯丙酸和苯乙酸类别的非甾体抗炎药组合的加巴喷丁进行了研究。
发明内容
以改善疼痛病症的治疗为目的，本申请人出乎意料地发现属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药与加巴喷丁和赖氨酸形成稳定的共晶体。
在这些研究期间，本申请人发现属于上述类别的非甾体抗炎药、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体显示出了对炎症和疼痛的出乎意料的协同作用。
实际上，当这些活性成分与本发明的共晶体缔合时，它们显示出了比它们作为单独的活性分子(NSAID、加巴喷丁)共施用时获得的抗炎和镇痛活性更大的抗炎和镇痛活性。
因此，本发明的共晶体允许使用显著较低治疗剂量的NSAID或加巴喷丁或二者，从而使副作用最小化。另外，与单独的加巴喷丁相比，观察到效力随时间延长。
最后，共晶体改善了NSAID的溶出速率(尤其是如果溶于水性生理环境中时)，并增强了两种活性分子加巴喷丁和NSAID的吸收和/或生物利用度。
因此，本发明的一个目的是属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药(NSAID)、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体，前提是所述非甾体抗炎药不是酮洛芬。
根据本发明的一个实施方案，所述非甾体抗炎药是选自布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬(Fenoprofen)、吲哚洛芬(Indoprofen)、洛索洛芬(Loxoprofen)、培比洛芬(Pelubiprofen)和萘普生的苯丙酸衍生物。
根据本发明的一个实施方案，所述非甾体抗炎药是选自双氯芬酸、联苯乙酸(Felbinac)、异丁芬酸(Ibufenac)、芬氯酸(Fenclofenac)、替呋酸(Tifurac)和酮咯酸的苯乙酸衍生物。
根据本发明的一个特别优选的实施方案，所述非甾体抗炎药选自布洛芬和氟比洛芬。
根据本发明的氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁(Flurbiprofen-Lysine-Gabapentin，FLG)和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁(Ibuprofen-Lysine-Gabapentin，ILG)的共晶体分别地特征在于：图1中报道的XRPD衍射图以及表2至3中描述的XRPD位置和强度。
本申请人出乎意料地观察到氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的共晶体彼此非常相似，其中最强的XRPD衍射峰位于9至10度2θ、15至25度2θ、和27至28度2θ的区域。在国际专利申请PCT/EP2021/060421中描述的先前的酮洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的共晶体中观察到相同的模式，其不是本发明的一部分。
这种相似性被视为共晶体的同构性的明显证据。同构性是指具有相似晶体堆积的不同组分。当在单一组分的晶格中引入紧密相关的分子时，相应的二元系统可表现出紧密堆积[G.Portalone,Crystals,2020,10,999–1012]。
本发明的另一个目的是用于制备本发明的共晶体的方法，所述方法包括：
a)将属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药(NSAID)、赖氨酸和加巴喷丁混悬在合适的溶剂中，
b)溶解所述NSAID、赖氨酸和加巴喷丁，直至获得澄清溶液，任选地通过加热混悬液来溶解，并可在搅拌下溶解，
c)任选地冷却所获得的溶液，和/或
d)任选地添加抗溶剂，由此提供NSAID、赖氨酸与加巴喷丁共晶体。
本发明的另一个目的是包含本发明的共晶体和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个目的是包含根据本发明的共晶体和至少另一种药物活性成分的药物组合物。
本发明的另一个目的是根据本发明的共晶体，其用于治疗疼痛和/或炎症。
本发明的另一个目的是用于治疗疼痛和/或炎症的方法，其包括向患者施用有效量的根据本发明的共晶体。
定义
出于本发明的目的，术语“共晶体”意指多组分系统，其中所有组分在其纯形式时在环境条件下都是固体。这些组分在单一晶体中以分子水平共存。至少一些组分通过非共价、非离子相互作用连接。
出于本发明的目的，术语“疼痛”意指由不同性质和起源的干扰引起的疼痛：例如如，头痛或头疼(cephalalgia)：原发性的并且因此与其他因素或疾病无关，以及继发性的并且因此依赖于创伤、损伤和独特的疾病，两种情况皆可；牙痛：在脓肿或龋齿造成在具有众多血管和神经的牙髓中的疼痛的情况下；经痛：由月经期间典型的激素变化引起的腹部和下腹部疼痛和头痛；神经痛，或剧烈神经疼痛：由于劳损(strain)、创伤和感染；在肌肉中的疼痛或肌痛：由于突然收缩或创伤而在使用或触摸肌肉时位于肌肉水平的疼痛；骨关节痛，例如创伤、年老、劳损和损伤之后的关节炎症(骨、软骨、韧带和肌腱)。
出于本发明的目的，术语“炎症”意指生物体对细胞损伤的局部响应，其特征是毛细血管扩张、白细胞浸润、发红、发热和疼痛，并用作启动有害物质和受损组织清除的机制。
出于本发明的目的，术语“可药用赋形剂”是指本身没有任何药理作用并且当向哺乳动物，优选人施用时不产生不良反应的物质。
出于本发明的目的，术语“室温”意指18至25℃的温度范围。
出于本发明的目的，术语“抗溶剂”意指化合物不溶于或几乎不溶于其中的溶剂。
在本说明书和说明书附图中，缩写“Gaba”表示加巴喷丁。
本文中的术语“约”和“大约”是指测量中可出现的实验误差的范围。
附图说明
图1：氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的粉末X射线衍射图。
图2：氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的DSC热谱图。
图3：布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的DSC热谱图。
图4：氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的TG热谱图。
图5：布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的TG热谱图。
图6：氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的拉曼谱。
图7：布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的拉曼谱。
图8：氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的FT-IR谱。
图9：布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的FT-IR谱。
图10：氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的1H-NMR谱(400MHz，D2O)。
图11：布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的1H-NMR谱(400MHz，D2O)。
图12：氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的13C CPMAS谱。
图13：FLU-LYS-GAB、FLU·SALA、FLU·PICA、NaFLU、纯FLU、NaGAB、纯GAB、DL-LYS·2HCl、L-LYS乙酸盐/酯和纯L-LYS的13C CPMAS谱的羧基区的细节。
图14.氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的15N CPMAS谱。
图15.FLU-LYS-GAB、NaGAB、GAB、DL-LYS·2HCl、L-LYS乙酸盐/酯和纯L-LYS的15NCPMAS谱之间的比较。
图16.布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的13C CPMAS谱。
图17：IBU-LYS-GAB、IBU·L-脯氨酸、NaIBU、纯IBU、NaGAB、纯GAB、DL-LYS·2HCl、L-LYS乙酸盐/酯和纯L-LYS的13C CPMAS谱的羧基区的细节。
图18.布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的15N CPMAS谱。
图19.IBU-LYS-GAB、NaGAB、GAB、DL-LYS·2HCl、L-LYS乙酸盐/酯和纯L-LYS的15NCPMAS谱之间的比较。
图20.在室温下以20kHz的旋转速度获得的氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的13C(150.91MHz)CPMAS谱。
图21.在室温下以12kHz的旋转速度获得的氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的15N(60.83MHz)CPMAS谱。
图22：Flur/Lys/Gaba共晶体与Flur+Lys+Gaba的混合物以及分别与单一活性物质氟比洛芬、加巴喷丁和吲哚美辛对角叉菜胶诱导的大鼠爪水肿的作用的比较。在本图中，“Gaba”表示加巴喷丁。
图23：在大鼠角叉菜胶诱导的爪水肿模型中，Flur/Lys/Gaba共晶体与Flur+Lys+Gaba的混合物以及分别与单一活性物质氟比洛芬、加巴喷丁和吲哚美辛对机械性异常性疼痛的作用的比较。在本图中，“Gaba”表示加巴喷丁。
具体实施方式
本发明的一个目的是属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药(NSAID)、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体，前提是所述非甾体抗炎药不是酮洛芬。
根据本发明的一个优选实施方案，所述共晶体中组分的摩尔比为1:1:1。
与实验部分中报道的分析一致，在根据本发明的共晶体中，属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药(NSAID)的羧基被去质子化，并通过离子键与质子化的赖氨酸ε-NH3 +基团相互作用形成中性盐。
赖氨酸与属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药(NSAID)的盐，特别是氟比洛芬或布洛芬与赖氨酸的盐通过非离子键与加巴喷丁相互作用，形成稳定的共晶体。
根据本发明的一个实施方案，所述非甾体抗炎药是选自布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、洛索洛芬、培比洛芬和萘普生的苯丙酸衍生物。
根据本发明的一个实施方案，所述非甾体抗炎药是选自双氯芬酸、联苯乙酸、异丁芬酸、芬氯酸、替呋酸和酮咯酸的苯乙酸衍生物。
在根据本发明的共晶体中，NSAID的手性碳(当存在时)可以是光学纯的(S)或(R)或外消旋(S,R)或立体异构体的任意混合物形式。
在本发明的共晶体中，赖氨酸可以是外消旋(S,R)赖氨酸、(S)赖氨酸或(R)赖氨酸或其任意混合物，优选地是也称为L-赖氨酸的天然氨基酸(S)-赖氨酸。
根据一个特别优选的实施方案，所述非甾体抗炎药选自氟比洛芬和布洛芬。根据另一个优选的实施方案，所述非甾体抗炎药是氟比洛芬。
在根据该实施方案的共晶体中，氟比洛芬可以是外消旋(S,R)氟比洛芬、(S)-氟比洛芬或(R)-氟比洛芬或其任意混合物。
在根据该实施方案的共晶体中，赖氨酸可以是外消旋(S,R)赖氨酸、(S)赖氨酸或(R)赖氨酸或其任意混合物，优选地是也称为L-赖氨酸的天然氨基酸(S)-赖氨酸。
在一个实施方案中，本发明的共晶体包含(S,R)-氟比洛芬。
在一个实施方案中，本发明的共晶体包含(S,R)-赖氨酸。
在一个实施方案中，本发明的共晶体包含(S,R)-氟比洛芬和(S,R)-赖氨酸。
根据另一个优选的实施方案，所述非甾体抗炎药是布洛芬。
在根据该实施方案的共晶体中，布洛芬可以是外消旋(S,R)布洛芬、(S)-布洛芬或(R)-布洛芬或其任意混合物。
此外，在根据该实施方案的共晶体中，赖氨酸可以是外消旋(S,R)赖氨酸、(S)赖氨酸或(R)赖氨酸或其任意混合物，优选地是也称为L-赖氨酸的天然氨基酸(S)-赖氨酸。
在一个实施方案中，本发明的共晶体包含(S,R)-布洛芬。
在一个实施方案中，本发明的共晶体包含(S,R)-赖氨酸。
在一个实施方案中，本发明的共晶体包含(S,R)-布洛芬和(S,R)-赖氨酸。
本发明的共晶体可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。
本发明的共晶体是可容易获得且稳定的。
如以下实验部分所述，本发明的共晶体在疼痛病症中显示出改善的药物特性、药代动力学和效力。
本发明的共晶体的特征在于共同的XRPD图，特别是以下共同的XRPD衍射峰：9.3、17.1、18.5、19.8、22.1、24.1、24.9、27.9度2θ±0.4度2θ。
本发明共晶体的其他多晶型也在本发明的范围内。
根据一个实施方案，本发明的氟比洛芬、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体的特征在于以下XRPD衍射峰：9.3、10.4、15.2、16.0、17.2、18.3、18.8、19.7、20.7、21.9、24.0、24.8、27.9和29.0度2θ±0.2度2θ，优选地特征还在于以下XRPD衍射峰：6.9、10.9、12.2、25.5、26.3、29.8、31.5、33.0、34.0、35.9、37.5、39.2和40.8度2θ±0.2度2θ。
根据该实施方案，本发明的氟比洛芬、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体的特征还在于：图2的DSC热谱图，其中共晶体的吸热尖峰对应于在163.48℃±0.5℃处的熔点，其起始于161.59℃±0.5℃；图4的TGA热谱图；具有图6和8中报道的典型吸收带的FT拉曼和FT-IR谱；图10的溶液1H-NMR谱和表10中的相对分配；图12、13的固态13C CPMAS和表12中的相对分配；和/或图14和15的15N CPMAS谱。
根据另一个实施方案，本发明的布洛芬、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体的特征在于以下XRPD衍射峰：9.5、10.3、15.9、17.1、17.6、18.7、20.0、22.3、24.1、25.1、25.6、27.9和28.6度2θ±0.2度2θ，优选地特征还在于以下XRPD衍射峰：6.9、12.0、14.7、26.3、30.6、31.1、32.3、33.1、34.5、35.3、36.6、38.6、39.0、41.1和48.9度2θ±0.2度2θ。根据该实施方案，本发明的布洛芬、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体的特征还在于：图3的DSC热谱图，其中共晶体的吸热尖峰对应于165.60℃±0.5℃处的熔点，其起始于161.60℃±0.5℃；图5的TGA热谱图；具有图7和9中报道的典型吸收带的FT拉曼和FT-IR谱；图11的溶液1H-NMR谱和表11中的相对分配；图16、17的固态13C CPMAS和表13中的相对分配；和/或图18和19的15N CPMAS谱。
已经观察到具有上述XRPD的共晶体，特别地，氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的共晶体是同构共晶体。
同构性表示具有相似晶体堆积的不同组分。当在单一组分的晶格中引入紧密相关的分子时，相应的二元系统可表现出紧密堆积(G.Portalone,Crystals,2020,10,999–1012)。
具有相似结构蓝图的同构共晶体可由于可变共形成体(coformer)的存在及其构象和堆积特征的微小变化而表现出共同的经修饰的药学相关特性。通常，同构共晶体具有相似的晶格参数包括空间群，被定义为类质同晶型体(isomorph)，其通常表现出相同的X射线衍射图[F.Y.Wang,Q.Zhang,Z.Zhang,X.Gong,J.R.Wang and X.Mei,Cryst.Eng.Comm,2018,20,5945–5948]。共晶体的同构性通过XRPD图比较得到证明，并通过13C和15N-CPMASNMR谱得到进一步确定(参见实验部分)。
本发明共晶体的XRPD衍射图非常相似，其中在14至22度2θ的区域中各自主峰的反射的强度相似(图1-XRPD)。这种相似性被视为共晶体的同构性的明显证据。
此外，在两种共晶体的13C和15N-CPMAS NMR谱中(参见图20和21)，许多共振匹配重合。对信号的仔细分析指出，脂族区(低于80ppm)中所有重复出现的信号都对应于LYS和GAB的脂族C核。最明显的差异是在芳族范围内(110至170ppm)，这是合理的，因为芳族碳是不同NSAID的那些。最值得注意的是，在羧基区可观察到相同的相似性，具有FLU-LYS-GAB和IBU-LYS-GAB的羧基共振。
在样品的15N CPMAS谱中可观察到同样显著的谱相似性。
所有这些谱类比表明FLU-LYS-GAB和IBU-LYS-GAB的结晶系统处于均质相，并且它们的特征在于非常相似的局部环境(尤其是关于LYS和GAB)以及相当的振动行为。
本发明的另一个目的是用作药物的本发明共晶体。医学用途可以是治愈性、预防性或姑息性的。
本申请人观察到，在同一晶体中两种活性成分的缔合对于目前的医学用途表现出数个优点。首先，包含NSAID、赖氨酸和加巴喷丁的共晶体表现为单一的化学实体，因此有利于治疗，并且相对于用单独的加巴喷丁和NSAID进行的治疗引起较少的副作用。
包含NSAID、赖氨酸和加巴喷丁的共晶体可有利地用于预防、减轻或治疗疼痛和/或炎症，所述疼痛为急性或慢性疼痛。
根据一个优选的用途，包含NSAID、赖氨酸和加巴喷丁的共晶体用于神经病理性或炎性疼痛。实际上，将两种活性成分缔合成一个独特的种类可允许更好的药代动力学/药效学(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PKPD)，还包括更好的血脑屏障渗透性，这有助于治疗神经病理性疼痛。
优选地，所述疼痛选自头痛、牙痛、经痛、肌肉痛、神经病理性疼痛、与神经炎症相关的疼痛、糖尿病性神经病、癌症痛、骨关节炎、下背痛、坐骨神经痛(sciatalgia)、纤维肌痛、三叉神经痛、外科手术后和手术后疼痛(post-surgical and post-operative pain)、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩、幻肢痛和HIV痛。
根据一个实施方案，用于人的共晶体的日剂量优选一天1至4次地优选提供50至250mg/天、更优选100至200mg/天的量的氟比洛芬。
根据另一个实施方案，用于人的共晶体的日剂量优选一天1至4次地优选提供200至800mg/天、更优选400至600mg/天的量的布洛芬。
如果与加巴喷丁单独使用时的正常剂量相比，则用于人的根据本发明共晶体的日剂量有利地导致加巴喷丁的总量少得多。
本发明的另一个目的是用于制备本发明共晶体的方法，所述方法包括：
a)将属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药(NSAID)、赖氨酸和加巴喷丁混悬在合适的溶剂中，并在室温下搅拌所得混合物直至获得澄清溶液，
b)溶解所述NSAID、赖氨酸和加巴喷丁，直至获得澄清溶液，任选地通过加热混悬液来溶解，并可在搅拌下溶解，
c)任选地，冷却b)中获得的溶液，和/或
d)任选地，添加抗溶剂，由此提供NSAID、赖氨酸与加巴喷丁共晶体。
根据本发明的一个实施方案，根据步骤a)的非甾体抗炎药是选自布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、洛索洛芬、培比洛芬和萘普生的苯丙酸衍生物。
根据本发明的另一个实施方案，非甾体抗炎药是选自双氯芬酸、联苯乙酸、异丁芬酸、芬氯酸、替呋酸和酮咯酸的苯乙酸衍生物。
根据一个优选的实施方案，所述非甾体抗炎药选自氟比洛芬、布洛芬、双氯芬酸和萘普生，甚至更优选地选自布洛芬和氟比洛芬。
在本发明方法中，NSAID的起始物质可以是NSAID游离酸或NSAID盐。
在NSAID游离酸或不同于赖氨酸盐的NSAID盐的情况下，添加赖氨酸，优选地以其中性形式。赖氨酸优选地以相同的NSAID摩尔量使用。
NSAID盐可优选地为氟比洛芬赖氨酸盐或布洛芬赖氨酸盐。
在本发明方法的步骤a)中，加巴喷丁与NSAID的摩尔比优选为1:1至1.5:1，更优选为1:1至1.2:1，甚至更优选为约1:1。
在优选的实施方案中，步骤a)中NSAID:赖氨酸:加巴喷丁的摩尔比为约1:1:1。
在根据本发明的方法的步骤a)中使用的合适的溶剂是：水；醇，优选甲醇和乙醇；酯，优选乙酸乙酯；醚，优选四氢呋喃和叔丁基甲基醚；或芳族溶剂，优选甲苯。
步骤b)可在室温或加热下进行，优选在溶剂的回流温度下进行。
优选地，步骤b)的澄清溶液包含：摩尔浓度为1mol的所述NSAID；与NSAID相比，摩尔浓度为1至1.5mol/mol、更优选1mol/mol的赖氨酸；和与NSAID相比，摩尔浓度为1至1.5mol/mol、更优选1mol/mol的加巴喷丁。
优选地，将来自步骤b)的溶液在室温下保持或冷却并过滤。
优选地，步骤b)在搅拌下进行。步骤b)的搅拌优选进行10分钟至30分钟。
任选地，在步骤d)中，通过添加抗溶剂例如乙酸乙酯和四氢呋喃有利于共晶体的沉淀。
优选地，相对于溶液的体积，可以以1:1至16:1的体积比添加抗溶剂。
根据一个实施方案，在根据本发明的方法的步骤a)中，NSAID和赖氨酸可以以任何多晶型形式作为预先形成的盐或共晶体存在。
用于制备本发明共晶体的起始物质可以根据先前公开的并且为有机化学领域的普通技术人员所公知的合成方法来制备。
根据一个替代实施方案，所述NSAID是游离酸和/或所述赖氨酸是中性形式。
在本发明的制备方法中，加巴喷丁优选以其中性形式(两性离子内盐)或者以任何酸性成盐形式或碱性成盐形式(例如如加巴喷丁盐酸盐或加巴喷丁钠盐)使用。
优选地，加巴喷丁以其中性形式使用。
加巴喷丁可以是任何多晶型形式。
本发明方法以高产率提供了本发明的共晶体。它在工业水平上是简单且可容易扩展的。
本发明还涉及药物组合物，其包含如上所述的属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药(NSAID)、赖氨酸和加巴喷丁的共晶体以及至少一种可药用赋形剂。根据本发明的一个实施方案，药物组合物中的所述非甾体抗炎药是选自布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、洛索洛芬、培比洛芬和萘普生的苯丙酸衍生物。
根据本发明的另一个实施方案，药物组合物中的所述非甾体抗炎药是选自双氯芬酸、联苯乙酸、异丁芬酸、芬氯酸、替呋酸和酮咯酸的苯乙酸衍生物。
根据一个特别优选的实施方案，药物组合物包含氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的共晶体。
根据另一个特别优选的实施方案，药物组合物包含布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的共晶体。
本发明药物组合物中存在的共晶体中的非甾体抗炎药不是酮洛芬。
根据本发明的组合物可包含6重量％至60重量％的本文中所定义的共晶体和40重量％至94重量％的一种或更多种可药用赋形剂。
赋形剂的选择将在很大程度上取决于以下因素：例如特定的施用方式、对溶解性和稳定性的作用、以及剂型的性质。
根据本发明的药物组合物可以是适合于向人和/或动物(优选地人包括婴儿、儿童和成人)施用的任何形式，并且可通过本领域技术人员已知的标准方法产生。
本发明的药物组合物优选地为经口固体组合物，例如如胶囊剂、丸剂、片剂、扁囊剂、可咀嚼剂型、散剂、锭剂、颗粒剂、经口可溶颗粒剂、混悬剂、乳剂、喷雾剂或为待用液体介质重构的干粉形式。
药物组合物可另外包含一种或更多种可药用赋形剂，例如填充剂、黏合剂、助流剂、崩解剂、流动调节剂、脱模剂等。
合适的赋形剂例如公开于A.H.Kibbe,American Pharmaceutical Association,Washington,USA和Pharmaceutical Press,London公布的第3版“Handbook ofPharmaceutical Excipients”。
合适的填充剂是例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙二水合物和磷酸氢钙。
填充剂可以以组合物总重量的0重量％至80重量％的量，优选10重量％至60重量％的量存在。
合适的黏合剂是例如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、糖、葡聚糖、玉米淀粉、明胶、聚乙二醇、天然和合成树胶、预胶化淀粉。
黏合剂可以以组合物总重量的0重量％至80重量％的量，优选10重量％至60重量％的量存在。
黏合剂通常用于赋予片剂制剂以黏合品质。
合适的助流剂是例如脂肪酸如硬脂酸的碱土金属盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、以及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。
助流剂可以例如以组合物总重量的0重量％至2重量％的量，优选0.5重量％至1.5重量％的量存在。
合适的崩解剂是例如交联羧甲基纤维素钠(crosscarmellose sodium)、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、羧甲基羟基乙酸钠(sodiumcarboxymethylglycolate)、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、藻酸钠和碳酸氢钠。
崩解剂可以以组合物总重量的0重量％至20重量％的量，优选1重量％至15重量％的量存在。
合适的流动调节剂是例如胶体二氧化硅。流动调节剂可以以组合物总重量的0重量％至8重量％的量，优选0.1重量％至3重量％的量存在。
合适的脱模剂是例如滑石。脱模剂可以以组合物总重量的0重量％至5重量％的量，优选0.5重量％至3重量％的量存在。
可将固体组合物包衣，优选膜包衣。
合适的包衣剂是例如纤维素衍生物、聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、和/或虫胶或天然橡胶例如角叉菜胶。
本发明的药物组合物可以是固体植入组合物，其中共晶体为固体形式。该组合物可以安装到身体组织或体腔中。
植入物可包含可生物相容性和可生物侵蚀性材料的基质，其中分散有本发明的共晶体的颗粒，或者其中可能包埋有本发明共晶体的液体混合物的小球或分离细胞。期望的是，基质将被分解并完全被身体吸收。还优选选择基质的组成以在延长的时间内提供本发明的共晶体的控制释放、持续释放和/或延迟释放。
替代地，本发明的共晶体可以配制成固体、半固体或触变性液体，以作为提供活性化合物的改良释放的植入的贮库来施用。
本发明组合物可表面(即真皮、表皮、皮下或经皮)施用至皮肤或黏膜。
本发明组合物可舌下施用或通过栓剂施用。
用于此目的的典型制剂包括浇泼剂(pour-on)、点涂剂(spot-on)、浸剂、喷雾剂、摩丝、香波、粉末制剂、凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂、撒粉剂(dusting powder)、敷料剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、晶片剂(wafer)、植入剂、贮库剂(depot)、海绵、纤维、绷带剂(bandage)、微乳剂、经口可溶颗粒剂(orosoluble granulate)。也可使用脂质体。
本发明的药物组合物可以是用于经口或肠胃外施用(例如通过肌内、腹膜内或静脉内注射施用)的临时制备溶液的固体组合物。
本发明的药物组合物可通过本领域技术人员公知的方法制备。
本发明的组合物可以是立即释放型、延迟释放型、调节释放型、持续释放型、脉冲释放型或控制释放型。
根据另外的实施方案，本发明的药物组合物可包含本发明的共晶体和至少另一种药物活性成分。
另外的药物活性成分将由在其下施用本发明治疗剂的环境来确定。
根据本发明，药物组合物可用于预防、减轻或治疗疼痛和/或炎症，所述疼痛为急性或慢性疼痛。
根据一个优选的用途，所述组合物用于预防、减轻和/或治疗神经病理性或炎性疼痛。
所述疼痛选自头痛、牙痛、经痛、肌肉痛、神经病理性疼痛、与神经炎症相关的疼痛、糖尿病性神经病、癌症痛、骨关节炎、下背痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、三叉神经痛、外科手术后和手术后疼痛、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩、幻肢痛或HIV痛。
本发明的另一个目的是用于预防、减轻或治疗疼痛和/或炎症的方法，所述方法包括向有此需要的对象(优选人)施用有效量的本发明共晶体和/或包含所述共晶体的药物组合物。
特别地，所述方法允许预防、减轻或治疗头痛、牙痛、经痛、肌肉痛、神经病理性疼痛、与神经炎症相关的疼痛、糖尿病性神经病、癌症痛、骨关节炎、下背痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、三叉神经痛、外科手术后和手术后疼痛、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩、幻肢痛或HIV痛。特别地，与用加巴喷丁或用NSAID或用其组合的治疗的作用持续时间相比，患者将受益于共晶体治疗的作用持续时间更长。
确定优选的施用途径、相应的合适剂型和剂量方案在本领域技术人员(例如医师)的常规技能范围内。
例如，人和动物的日剂量可根据因素例如年龄、性别、体重或疾病程度等而变化。
根据用于预防、减轻或治疗疼痛和/或炎症的方法的一个实施方案，共晶体和/或药物组合物可与一种或更多种其他可用于预防、减轻或治疗疼痛和/或炎症的药物组合施用。
实验部分
在以下中，描述了NSAID、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体的制备，其分析和生物学表征。
1.共晶体NSAID-赖氨酸-加巴喷丁的合成
将NSAID(3.3mmol，1.0当量)溶解在6mL乙醇中。向所得溶液中添加50％w/w D,L-赖氨酸水溶液(1.0当量)并将该溶液搅拌10分钟。然后，添加1.0当量的加巴喷丁。固体沉淀在约30分钟内发生，并将混悬液在25℃下搅拌5小时(300rpm)。通过在滤纸上真空过滤来分离固体产物，并将其随后在氮气流下挤压约10分钟。将固体轻轻研磨，并随后在40℃和30毫巴下干燥过夜，得到作为白色固体的NSAID-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的期望产物(产率：75％至90％)。
根据以上方法合成了氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的共晶体，并对其进行以下分析。
2.XRPD分析
XRPD分析使用以下仪器并在下表1中报道的条件下进行：
表1
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁1:1:1共晶体的粉末X射线衍射图在图1中报道。
共晶体的XRPD峰列表在下表2和表3中报道：
表2.氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的XRPD峰列表
表3.布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的XRPD峰列表
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的XRPD衍射图非常相似，其中在9至10度2θ、15至25度2θ、和27至28度2θ的区域中各自主峰的反射具有相似的强度(参见图1和表2和表3)。这种相似性被视为共晶体的同构性的明显证据。
3.热分析
DSC分析
使用仪器DSC Mettler Toledo DSC1进行分析。
在用铝盖气密密封的铝盘中对样品进行称重。在下表3a中所示的条件下，通过以10°K/分钟将样品从25℃加热至320℃来进行分析：
表3a
对氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体(图2)和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁(图3)的样品进行了分析。
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的DSC谱示出了在163.48℃处的吸热事件(起始为161.59℃，ΔH＝153.58J/g)，这与样品熔融和降解相关(图2)。布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的DSC谱示出了在165.60℃处的吸热事件(起始为161.60℃，ΔH＝157.73J/g)，而在120℃以上时，由于降解步骤，可检测到多个部分重叠的吸热峰(图3)。出乎意料的是，氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁显示出相似的熔化焓(153.58和157.73J/g)，这进一步支持了它们的同构堆积。此外，共晶体的较低熔融吸热被认为改善了天然药物的溶解度/溶出谱[(a)M.K.Mishra,P.Sanphui,U.Ramamurty and G.R.Desiraju,Cryst.GrowthDes.,2014,14,3054–3061；(b)P.Sanphui,N.R.Goud,U.B.R.Khandavilli and A.Nangia,Cryst.Growth Des.,2011,11,4135–-4145]。
热重分析TGA
使用仪器Mettler Toledo TGA/DSC1进行分析。
在用铝穿孔盖气密密封的铝盘中对样品进行称重。在下表4中所示的条件下，通过以10°/分钟将样品从25℃加热至320℃来进行分析：
表4
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的TGA分析显示在熔点之前重量降低了仅1.686％，这确定了所述共晶体几乎不含溶剂(图4)。
布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的TGA分析显示损失了8.007重量％，这确定了溶剂化水的损失(图5)。
4.FT-拉曼和FT-IR
FT-拉曼
将拉曼谱用Nicolet iS50 FT-IR光谱仪进行记录。激发源是反向散射(180°)配置的Nd-YAG激光器(1064nm)。聚焦激光束直径为约50mm并且谱分辨率为4cm-1。将谱用在样品上约100mW的激光功率进行记录。
FT-IR
在下表5中所示的条件下，使用配备有以下的仪器Thermo Nicolet iS50-ATR模块分光仪进行分析：智能执行方块(Smart Performer Diamond)、DTGS KBr检测器、IR源、KBr分束器。
表5
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的拉曼谱在图6和7中报道，以及峰列表在表6和7中报道。
表6：氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的拉曼峰列表
表7：布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的拉曼峰列表
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁和布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的FT-IR谱在图8和9中示出，以及峰列表在表8和9中报道。
表8：氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的FT-IR峰列表
表9：布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的FT-IR峰列表
即使在拉曼和FT-IR谱中，也观察到了共晶体之间的显著相似性，以及可能由于不同NSAID的存在而导致的一些差异。所有谱均显示出表明这两个结晶系统的特征在于非常相似的局部环境，尤其是对于赖氨酸和加巴喷丁，并显示出相当的振动行为。
5.液态和固态NMR
将1H-核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)谱在指定的溶剂中用四甲基硅烷(tetramethylsilane，TMS)作为内标在Bruker Avance3 400MHz仪器上进行记录。化学位移以相对于内标的百万分之一(parts per million，ppm)来报道。如下使用缩写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多峰，dd＝双重双峰，br＝宽峰。耦合常数(J值)以赫兹(Hz)给出。
样品的固态13C CPMAS谱是用Jeol ECZR 600仪器针对1H和13C核分别在600.17MHz和150.91MHz下运行而获得的。将粉末样品装入具有3.2mm o.d.和60μl体积的圆柱形氧化锆转子中。从每批中收集样品并且无需进一步制备而将其用于填充转子。13C CPMAS谱是在室温下，在20kHz的旋转速度下，使用具有2.1微秒的90°1H脉冲和3.5毫秒接触时间的斜坡交叉极化脉冲序列来获得的。对于从2200至20的扫描数，使用针对共晶体的5.7至100秒的优化的再循环延迟。对于每个谱，使用双脉冲相位调制(two-pulse phase modulation，TPPM)去耦方案、以及108.5kHz的射频场。将13C化学位移标度通过外标甘氨酸的亚甲基信号(在43.7ppm处)进行校准。对于13C T1 1H分析，获得了包括在0.1至60秒的范围内的具有不同弛豫延迟的350次扫描的12个谱，并将该谱由Delta v5.2.1软件通过指数算法进行计算。该谱是在室温下，在20kHz的旋转速度下，使用具有2.1微秒的90°1H脉冲和2毫秒接触时间的斜坡交叉极化脉冲序列来获得的。
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的1H-NMR谱
共晶体的1H-NMR谱确定了具有1:1:1化学计量的氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁在样品中伴随存在。
与方案1中示出的原子编号一致的信号的多重性和分配在表10中报道：
方案1.氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的化学结构和原子编号
方案1
表10：1H-NMR
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的1H-NMR谱(400MHz，D2O)在图10中示出。
布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的1H-NMR谱
布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的1H-NMR谱确定了具有1:1:1化学计量的布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁在样品中伴随存在。
与方案2中所示的原子编号一致的信号的多重性和分配在表11中报道：
方案2.布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的化学结构和原子编号
方案2
表11：1H-NMR
布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的1H-NMR谱(400MHz，D2O)在图11中示出。
共晶体氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的固态13C CPMAS谱
通过13C-CPMAS谱确定了氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的新的均质相。化学计量评估为1:1:1，其中在晶胞中有氟比洛芬、赖氨酸和加巴喷丁的一个独立的分子。
在下表12中总结了固态13C NMR信号的特征：
表12：固态13C NMR
13Cδ(ppm) 分配
181.3 1
179.5 1″
178.2 1′
160.1 8
148.2 芳族Cq
136.0 芳族Cq
132.3 芳族Cq
130.0 2个芳族CH
128.3 4个芳族CH
125.0 芳族CH
113.0 9
54.4 2′
49.2 9″+2
42.6 6′
38.6 2″+4″或8″
34.4 3′+6”+4″或8″
30.7 5′+3″
26.1 4′
23.1 5″或7″
21.4 3
20.7 5″或7″
根据13C SSNMR分析，物质的羧基/羧酸酯部分参与了多种不同的相互作用(图12和13)：
·纯氟比洛芬(FLU)在其晶体结构中显示出羧基同二聚体，产生相关信号为183.4ppm。
·氟比洛芬钠盐(NaFLU，图13)显示羧酸酯峰落入183.9ppm处；
·在根据文献再产生的两种氟比洛芬共晶体(水杨酰胺FLU·SALA和吡啶酰胺FLU·PICA)中，氟比洛芬的中性COOH部分与两种酰胺的芳族N参与了氢键。相应的信号分别在178.6(FLU·SALA)和177.8(FLU·PICA)ppm处共振。
·纯加巴喷丁(GAB)是两性离子，其中COO-部分在179.0ppm处共振；作为钠盐(NaGAB)，存在中性NH2部分而不是NH3+基团，但它仍然具有在183.4ppm处共振的羧酸酯基团。
·两性离子L-赖氨酸(L-LYS)的特征在于176.7ppm处的羧酸酯信号，而DL-赖氨酸的双盐酸盐(DL-LYS·2HCl)显示出中性COOH基，其峰落入171.7ppm处。
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁(FLU-LYS-GAB)的谱在羧基区中在181.3、179.5和178.2ppm处具有三个不同的峰。考虑到起始物质的化学位移，假设它们分别属于氟比洛芬、加巴喷丁和赖氨酸是合理的。
对共晶体以及NaGAB进行15N CPMAS分析。它们的谱与L-LYS和GAB的谱的比较在图14和15中示出。
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁在37.6、30.2和21.6ppm处显示三个不同的15N共振，这确定了晶胞中存在赖氨酸(占2个信号)和加巴喷丁(占1个)的单一独立分子。化学位移表明在共晶体中，赖氨酸的α-N和ε-N以及加巴喷丁的氮被质子化(即，以NH3+的形式)(图14和15)。
共晶体布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的固态13C CPMAS谱
通过13C-CPMAS谱确定了布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的新的均质相。化学计量被评估为1:1:1，其中在晶胞中有布洛芬、赖氨酸和加巴喷丁的一个独立的分子。在下表13中总结了固态13C NMR信号的特征：
表13：固态13C NMR
13Cδ(ppm) 分配
182.8 1
181.3 1
179.1 1″
178.0 1′
143.4 芳族Ca
142.9 芳族Cq
141.5 芳族Cq
139.9 芳族Cq+CH
129.0 芳族CH
127.6 芳族CH
54.3 2′
49.6 9”或2
49.2 9”或2
46.1 10
42.4 6′
38.5 2″+4″或8″
34.3 3′+6”+4”或8″
30.4 5′+3″+11
29.8 5″或7″
25.9 4’
23.1 5″或7″+12+13
16.4 3
图16示出了布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的13C CPMAS NMR谱。
关于布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的13C CPMAS NMR，可归于布洛芬(IBU)的两个信号在182.8和181.3ppm处出现(图17)。第一化学位移与纯布洛芬的化学位移(182.9ppm)非常相似，其中COOH部分参与同二聚体相互作用，并且与布洛芬钠盐(NaIBU)的羧酸酯基团的化学位移在183.4ppm处非常相似。这表明它对应于羧酸酯部分，如通过布洛芬与L-脯氨酸(176.7ppm)在共晶体中的中性COOH的低的多的化学位移所进一步表明的。对于其他三种羧基信号，对氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁进行的所有考虑在此也适用。图18和图19中示出的15N CPMAS谱也是如此。
氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁与布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁共晶体的13CCPMAS谱非常相似，如图20中所示。两种共晶体的许多信号(通过虚线的方式在图20中突出显示)一致。对信号的仔细分析指出了脂族区(低于80ppm)中所有重复出现的信号对应于赖氨酸和加巴喷丁的脂族C核。最明显的差异涉及芳族范围(110至170ppm)，这是合理的，因为两种不同的NSAID是包含芳族碳的那些。最值得注意的是，在羧基区中可观察到相同的相似性，其中氟比洛芬-赖氨酸-加巴喷丁的羧基信号也出现在布洛芬-赖氨酸-加巴喷丁中。
在样品的15N CPMAS谱中可观察到同样显著的谱相似性(通过虚线突出显示)(图21)。
根据13C和15N数据，赖氨酸和加巴喷丁片段的局部环境针对两种晶型显示出是相同的。在所有情况下，加巴喷丁均是两性离子，而赖氨酸显示出常见的COO-和α-NH3+基团。赖氨酸的ε-N和NSAID的COOH基共用羧基质子。
结果强烈表明发生了以下：质子从氟比洛芬和布洛芬的COOH部分(转化为羧酸酯部分)转移至仅可能的接受体：赖氨酸的ε-NH2。
与固态13C和15N NMR分析一致，在本发明的共晶体中，氟比洛芬和布洛芬羧基被去质子化，并通过离子键与质子化的赖氨酸ε-NH3 +基团相互作用形成中性盐。氟比洛芬和布洛芬赖氨酸中性盐通过非离子键与加巴喷丁相互作用形成稳定的共晶体。
6.体内研究
通过在大鼠中足底内注射角叉菜胶诱导的炎性疼痛
在实验使用之前，将雄性Wistar大鼠(270至280g)(Envigo，意大利)以每笼2至3只在受控照明下(12:12小时光:暗循环；光06.00小时)和标准环境条件(室温22±1℃，湿度60±10％)下饲养至少1周。大鼠饲料和自来水是可随意获得的。坎帕尼亚(Campania)“LuigiVanvitelli”大学动物伦理委员会(Animal Ethics Committee of University ofCampania“Luigi Vanvitelli”)批准了这些程序。动物护理符合意大利立法法令(ItalianLegislative Decree)(D.L.116/92)和欧盟委员会指令(European CommissionDirective)(O.J.of E.C.L358/1,18/12/86)关于保护实验动物的规定。做出了所有努力以使动物的痛苦和所使用的动物数目最小化。
角叉菜胶诱导的大鼠爪水肿测试方法
根据先前的研究(Hajhashemi V et al.,The role of central mechanisms inthe anti-inflammatory effect of amitriptyline on carrageenan-induced pawedema in rats.Clinics(Sao Paulo).2010)，通过使用30G胰岛素注射器在每只动物的左后爪中通过单次足底内注射1％λ-角叉菜胶(对于每只大鼠，在0.9％ NaCl中的100μl)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)来诱导外周炎性疼痛。在角叉菜胶注射之前1小时经口施用载剂或药物。在注射角叉菜胶之前(0小时)和之后在不同时间间隔(在角叉菜胶之后1小时、3小时和5小时)，通过容积测量仪(Ugo Basile，Varese，Italy)测量爪体积。水肿表示为爪体积(ml)相对于对照动物组的平均增加。水肿的抑制百分比通过以下等式计算：
％水肿抑制＝[(Vc-Vt)*100-100
其中Vc是对照组的水肿体积，并且Vt是处理组的水肿体积。在5小时之后，用致死剂量的氨基甲酸酯处死动物，并将爪和胃解剖以用于形态学和生物化学评价。
机械性异常性疼痛
使用上下方法(up and down method)评估机械性异常性疼痛(Chaplan,S.R.,etal.,(1994)Quantitative assessment of tactile allodynia in the ratpaw.J.Neurosci.Methods 53,55-–63)。使所有动物在围栏内升高的网状平台上适应约30至45分钟(Ugo Basile,Italy)。将用于大鼠的经校准的von Frey丝(Stoelting,WoodDale,IL，弯曲力范围为4g至100g)施加至后爪的中部足底(midplantar)表面，持续3至4秒(Nour Elhouda Saidi et al.,Unilateral 6-Hydroxydopamine-Lesioned Rat asRelevant Model to Study the Pain Related to Parkinson’s Disease,NEUROLOGY ANDNEUROBIOLOGY(2019).ISSN 2613-7828)。将阈值捕获为诱发受刺激后爪的抓挠或舔舐的最小力(g)。在注射角叉菜胶之前的基线(0小时)处以及角叉菜胶之后1、3和5小时处对动物进行测试。
实验组和药物
载剂1(填充有Avicel PH101的torpac胶囊，1cps)(n＝4)；载剂2(乙醇/0.9％盐水，1:19，100ul)(n＝4)；载剂2中的吲哚美辛(10mg/Kg，100ul)(n＝8)；氟比洛芬(5mg/Kg，1cps)(n＝8)；加巴喷丁(3.51mg/Kg，1cps)(n＝8)；Flur+Lys+Gaba混合物(11.50mg/Kg，1cps)(n＝8)；Flur/Lys/Gaba共晶体(11.50mg/Kg，1cps)(n＝8)。Flur+Lys+Gaba混合物中氟比洛芬、赖氨酸和加巴喷丁的重量比为1:1:1。
在大鼠中单次经口施用Flur/Lys/Gaba共晶体和单独的氟比洛芬对角叉菜胶诱导 的爪水肿的比较作用
与未经处理的对侧爪(在角叉菜胶之后3小时为4.71±0.17mm)相比，单次施用两种载剂(胶囊或乙醇/0.9％盐水，i.g.)不影响由角叉菜胶足底内注射诱导的大鼠左爪厚度的增加。特别地，从1小时开始观察到时间依赖性的爪肿胀，并且在角叉菜胶注射之后5小时时具有水肿峰值(9.55±0.47mm，p<0.0001；n＝8)(图22)。与经载剂处理的组相比，在角叉菜胶注射之前1小时进行的单次施用氟比洛芬(5mg/Kg)显著降低了大鼠爪厚度(在角叉菜胶(carr)之后5小时为6.5±0.28mm，p＝0.028，n＝8)(图22，表14)，其中爪体积的降低为-32.0％(表15)。
在下表14中，报道了在足底内注射1％角叉菜胶之后，用载剂、单独的氟比洛芬、加巴喷丁、吲哚美辛、Flur+Lys+Gaba混合物或Flur/Lys/Gaba共晶体处理的不同动物组的爪厚度的统计。每个时间点表示每组8只大鼠的平均值±SEM。P＜0.05被认为具有统计学显著性，并通过使用双因素ANOVA随后Tukey’s事后检验进行计算。
°°°°p<0.0001vs Contra，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001vs载剂，以及#p<0.05和##p<0.01vs Gaba。在下表14中，“ns”代表“不显著”。
表14：不同动物组中爪厚度的统计
载剂 氟比洛芬 Gaba 吲哚美辛 Flur+Lys+Gaba Flur/Lys/Gaba
1小时 оооо ＊ ns ＊＊ ＊ ＊＊
3小时 оооо ＊＊ ns ＊＊ ＊＊ ＊＊＊##
5小时 оооо ＊＊ ＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊＊#
表15：大鼠中爪水肿的体积减少(％)
氟比洛芬 Gaba 吲哚美辛 Flur+Lys+Gaba Flur/Lys/Gaba
1小时 -18.20 -1.93 -17.68 -17.57 -21.80
3小时 -31.50 -16.21 -35.27 -29.32 -39.91
5小时 -32.00 -17.27 -40.45 -35.47 -42.27
然而，与经载剂处理的大鼠相比，Flur/Lys/Gaba(11.5mg/Kg)共晶体的施用极大地降低了爪厚度(在carr之后5小时为5.51±0.42mm；p＝0.0003，n＝8)，其中爪体积的抑制百分比为-42.27％(图22，表15)。类似地，相对于经载剂处理的组，在本研究中用作参考药物的吲哚美辛(10mg/Kg，i.g.)在所有观察时间点均以显著性方式降低了爪厚度(在carr之后5小时为5.69±0.27mm；p＝0.0002，n＝8)，其中爪体积百分比的降低为-40.45％(图22，表15)。最后，单独的3.51mg/Kg的加巴喷丁仅能够在角叉菜胶注射之后5小时降低爪肿胀(在carr之后5小时为7.45±0.26mm；p＝0.0284，n＝8)，其中体积减少百分比为-17.27％(图22，表15)。双因素ANOVA分析示出了处理(F6,49＝57.48，P＜0.0001)、时间(F3,147＝45.10，P＜0.0001)的显著作用，并且观察到因素时间×处理的显著相互作用(F18,147＝7.042，P＜0.0001)。
在大鼠角叉菜胶诱导的爪水肿模型中，单次经口施用Flur/Lys/Gaba共晶体和单 独的氟比洛芬对机械性异常性疼痛的比较作用
在另一组实验中，与吲哚美辛(10mg/kg)、加巴喷丁(3.51mg/Kg)或载剂(胶囊或乙醇/0.9％盐水)相比，针对注射角叉菜胶的动物中的机械性异常性疼痛，测试了氟比洛芬(5mg/Kg)和Flur/Lys/Gaba共晶体(11.5mg/Kg，cps)的单次经口施用(i.g)。特别地，通过使用手动Von Frey丝，在基线(0)时、在角叉菜胶足底内注射之前以及在角叉菜胶之后1、3和5小时时进行分析。与基线(80±7.56g，时间为0)相比，我们观察到机械退缩阈值从角叉菜胶之后1小时开始在同侧爪中显著降低并且其在经载剂处理的动物中维持直至观察结束(5小时)(在carr之后3小时为8.25±1.61g，p＜0.0001；n＝8)(图23)。在角叉菜胶注射的对侧中没有观察到变化(在carr之后3小时为85±7.31g)。在爪注射角叉菜胶之后，单次经口施用氟比洛芬显示出强烈的抗炎作用，但没有显著的抗异常性疼痛作用。实际上，与经载剂注射的动物相比，在角叉菜胶注射之后3小时，氟比洛芬不能够提高大鼠的爪退缩阈值(44.62±14.43g，p＝0.2802；n＝8)(图23)。此外，经吲哚美辛(10mg/Kg)处理的动物显示出在角叉菜胶之后3小时时正在提高的爪阈值的非显著趋势(36±7.21g，p＝0.0567；n＝8)。相反，与经载剂注射的动物相比，从角叉菜胶注射之后1小时开始，Flur/Lys/Gaba共晶体诱导了机械性异常性疼痛的降低，直到实验结束，在角叉菜胶注射之后3小时达到峰值(85.75±9.86g，p＝0.001；n＝8)(图23)。最后，加巴喷丁(3.51mg/Kg)的施用显示出机械性异常性疼痛正在降低的趋势，并且在角叉菜胶注射之后3小时出现峰值时间(66.5±11g，p＝0.0109；n＝8)(图24)。双因素ANOVA分析显示了处理(F6,49＝22.13，P＜0.0001)、时间(F3,147＝39.29，P＜0.0001)的显著作用，并且观察到因素时间×处理(F18，147＝2.30，P＝0.0035)的显著相互作用。下表16表明了不同动物组的爪退缩阈值(g)的统计。P＜0.05被认为具有统计学显著性，并通过使用双因素ANOVA随后Tukey’s事后检验进行计算。ооооp＜0.0001 vsContra，*p＜0.05、**p＜0.01和***p＜0.001vs载剂，以及#p＜0.05和##p＜0.01vs Gaba。
在以下报道的表16中，“ns”代表“不显著”。
表16：爪退缩阈值(g)的统计
载剂 氟比洛芬 Gaba 吲哚美辛 Flur+Lys+Gaba Flur/Lys/Gaba
1小时 оооо ns * * *оооо# *##
3小时 оооо ns * ns * ***
5小时 оооо ns * ns * ***##
7.在大鼠中经口施用作为胶囊的NSAID和加巴喷丁之后其在血浆中的暴露参数的 确定
本研究的目的是确定与NSAID、赖氨酸与加巴喷丁的物理混合物相比，NSAID-赖氨酸-加巴喷丁共晶体中的NSAID(特别是氟比洛芬和布洛芬)和加巴喷丁的药代动力学参数。
本研究使用了Sprague Dawley雄性大鼠(在处理时间时体重为310gr)。该动物最初由意大利的Harlan提供。一旦从供应商处接收动物，就对动物进行健康检查和验收(acceptance)。将动物以三只一组饲养在适合该物种的笼中，并且除了实验程序另有规定的短时间段之外将其常规地保持在以下环境中。使动物适应当地的饲养条件约5天。
将动物饲养在单独的、专用的室内，控制空气以提供最少15次换气/小时。将环境控制设置为将温度维持在22℃的范围内，并将相对湿度维持在50％至60％的范围内，并且自动控制约12小时光照和12小时黑暗的循环。在整个研究中，食物(Mucedola标准GLP膳食)和水是可随意获得的。将所有动物在每次处理的当天进行称重。在整个研究中以固定间隔监测临床体征，以评估对处理的任何反应。在实验之前，每只动物在背部用着色喷雾来独特地进行标识。
在研究结束时，在麻醉下通过放血处死动物。该实验是根据意大利法律D.L.vo4marzo 2014,n.26进行的。
实验方案包括根据下表17和18对动物进行的血液和脑组织取样，以及如下所述的样品分析。
表17：血液取样
表18：Cmax氟比洛芬和加巴喷丁
Cmax(ng/mL)氟比洛芬 Cmax(ng/mL)加巴喷丁
共晶体 14725±1267 3008±246
混合物 11495±1088 2560±157
如表18中所示出的，在经口施用氟比洛芬/赖氨酸/加巴喷丁共晶体以及氟比洛芬、赖氨酸与加巴喷丁的物理混合物Flur+Lys+Gaba之后，其通过一个胶囊/动物来给予，加巴喷丁的全身暴露参数更高并达到统计学显著性(t检验＝0.017)。
对于氟比洛芬，与混合物相比，共晶体的Cmax更高。差异达到统计学显著性(t检验＝0.023)。
因此，与混合物相比共晶体的Cmax更高意味着可导致更好的药理学效力的改善的药代动力学谱。

Claims (19)

1.属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药(NSAID)、赖氨酸与加巴喷丁的共晶体，前提是所述非甾体抗炎药不是酮洛芬。
2.根据权利要求1所述的共晶体，其中所述共晶体中的组分的摩尔比为1:1:1。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的共晶体，其中属于苯丙酸衍生物类别的所述非甾体抗炎药选自布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、洛索洛芬、培比洛芬和萘普生。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的共晶体，其中属于苯乙酸衍生物类别的所述非甾体抗炎药选自双氯芬酸、联苯乙酸、异丁芬酸、芬氯酸、替呋酸和酮咯酸。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶体，其中所述非甾体抗炎药选自氟比洛芬和布洛芬。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的共晶体，其特征在于最强的XRPD衍射峰位于9至10度2θ、15至25度2θ、和27至28度2θ的区域。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的共晶体，其特征在于以下共同的XRPD衍射峰：9.3、17.1、18.5、19.8、22.1、24.1、24.9、27.9度2θ±0.4度2θ。
8.根据权利要求1或2所述的共晶体，其中所述NSAID是氟比洛芬，其特征在于以下XRPD衍射峰：9.3、10.4、15.2、16.0、17.2、18.3、18.8、19.7、20.7、21.9、24.0、24.8、27.9和29.0度2θ±0.2度2θ，优选地特征还在于以下XRPD衍射峰：6.9、10.9、12.2、25.5、26.3、29.8、31.5、33.0、34.0、35.9、37.5、39.2和40.8度2θ±0.2度2θ。
9.根据权利要求8所述的共晶体，其特征还在于以下中的一者或更多者：
图2中报道的DSC热谱图，其特征在于163.48℃±0.5℃处的熔融峰，
图4中报道的TGA热谱图，
图6和8的FT拉曼和FT-IR谱，
图10的溶液1H-NMR谱和表10的信号，
图12的固态13C CPMAS谱和表12的信号，和/或图14的15N CPMAS谱。
10.根据权利要求1或2所述的共晶体，其中所述NSAID是布洛芬，其特征在于以下XRPD衍射峰：9.5、10.3、15.9、17.1、17.6、18.7、20.0、22.3、24.1、25.1、25.6、27.9和28.6度2θ±0.2度2θ，优选地特征还在于以下XRPD衍射峰：6.9、12.0、14.7、26.3、30.6、31.1、32.3、33.1、34.5、35.3、36.6、38.6、39.0、41.1和48.9度2θ±0.2度2θ。
11.根据权利要求10所述的共晶体，其特征还在于以下中的一者或更多者：
图3中报道的DSC热谱图，其特征在于165.60℃±0.5℃处的熔融峰，
图5中报道的TGA热谱图，
图7和9的FT拉曼和FT-IR谱，
图11的溶液1H-NMR谱和表11的信号，
图16的固态13C CPMAS谱和表13的信号，和/或图18的15N CPMAS谱。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的共晶体，其中所述赖氨酸为(S,R)-赖氨酸。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的共晶体、和至少一种可药用赋形剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的共晶体或根据权利要求13所述的药物组合物，其用作药物。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的共晶体或根据权利要求13所述的药物组合物，其用于预防、减轻或治疗疼痛和/或炎症，优选急性或慢性疼痛。
16.根据权利要求15所述应用的共晶体或药物组合物，其中所述疼痛为神经病理性或炎性疼痛，并且选自头痛、牙痛、经痛、肌肉痛、神经病理性疼痛、与神经炎症相关的疼痛、糖尿病性神经病、癌症痛、骨关节炎、下背痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、三叉神经痛、外科手术后和手术后疼痛、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩、幻肢痛或HIV痛。
17.用于制备根据权利要求1至12中任一项所述的共晶体的方法，所述方法包括：
a)将属于苯丙酸或苯乙酸类别的非甾体抗炎药(NSAID)、赖氨酸和加巴喷丁混悬在合适的溶剂中，
b)溶解所述NSAID、赖氨酸和加巴喷丁，直至获得澄清溶液，任选地通过加热混悬液来溶解，并可在搅拌下溶解，
c)任选地冷却所述溶液，和/或
d)任选地添加抗溶剂，由此提供NSAID、赖氨酸与加巴喷丁共晶体。
18.权利要求17所述的方法，其中步骤a)中使用的溶剂选自：水；醇，优选甲醇和乙醇；酯，优选乙酸乙酯；醚，优选四氢呋喃和叔丁基甲基醚；以及芳族溶剂，优选甲苯。
19.用于治疗疼痛和/或炎症的方法，其包括向患者施用有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的共晶体或根据权利要求13所述的药物组合物。
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