CN118434423A

CN118434423A - 用于治疗舍格伦综合征或混合性结缔组织病的tlr7/8拮抗剂

Info

Publication number: CN118434423A
Application number: CN202380015509.0A
Authority: CN
Inventors: R·法伊费尔; T·琼特; S·霍丁; A·阿夫拉玛斯; T·D·希沙
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2022-01-11
Filing date: 2023-01-09
Publication date: 2024-08-02
Also published as: MX2024008626A; KR20240134349A; AU2023207313A1; IL313846A; TW202337443A; CA3242349A1; WO2023135505A1

Abstract

本披露涉及用于使用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗舍格伦综合征或混合性结缔组织病的方法。本文还披露了一种用于治疗舍格伦综合征或混合性结缔组织病患者的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及用于在所披露的用途和方法中使用的药物、给药方案、药物配制品、剂型、和试剂盒。

Description

用于治疗舍格伦综合征或混合性结缔组织病的TLR7/8拮抗剂

技术领域

本披露涉及用于使用TLR7和TLR8拮抗剂治疗舍格伦综合征(SjS)或混合性结缔组织病(MCTD)的方法。

背景技术

舍格伦综合征(SjS)是病因不明的全身性自身免疫性疾病，其特征是淋巴样浸润和外分泌腺的逐步破坏(Brito-Zerón P.等人,(2016)Treating the UnderlyingPathophysiology of Primary Syndrome:Recent Advances and FutureProspects[治疗原发性舍格伦综合征的潜在病理生理：最近进展和未来展望].Drugs[药物]第1601-1623页)。虽然该疾病主要影响泪腺和唾液腺，但炎症过程可能靶向任何器官，大约15％的患者显示严重的腺外表现(Baldini C.等人(2014)Primary syndrome as a multi-organ disease:impact of the serological profile on theclinical presentation of the disease in a large cohort of Italian patients[作为多器官疾病的原发性舍格伦综合征：血清学概况对于大量意大利患者的疾病临床表现的影响].Rheumatology[风湿病学](牛津)第839-44页)。临床表现最常见的主要特征是唾液腺和泪腺的外分泌病变，表现为口腔和眼睛干燥。SjS发生的潜在机制是由于自身反应性B细胞和T细胞导致外分泌腺上皮的破坏(Brito-Zerón P.等人,(2016)Treating theUnderlying Pathophysiology of Primary Syndrome:Recent Advances andFuture Prospects[治疗原发性舍格伦综合征的潜在病理生理：最近进展和未来展望].Drugs[药物]第1601-1623页)。自身抗体(尤其是针对Ro/SSA的抗体)的高流行率甚至在很早的疾病阶段就表明自身反应性B细胞参与了SjS的发病机理(Nocturne G.等人,(2018)Bcells in the pathogenesis of primary syndrome[原发性舍格伦综合征发病机理中的B细胞].Nat Rev Rheumatol[自然·风湿病学综述]第133-145页)。舍格伦综合征还与恶性肿瘤风险增加有关，其中SjS患者的B细胞淋巴瘤的终生风险提高10倍(Baldini等人2014)。在0.3至1/1,000个人中观察到SjS，并且其流行率在全身性自身免疫性疾病中仅次于类风湿性关节炎。该疾病主要影响女性，女性/男性比率为9:1，并且可以发生在任何年龄(Qin B,Wang J,Yang Z等人(2015)Epidemiology of primary syndrome:asystematic review and meta-analysis[原发性舍格伦综合征的流行病学：系统性综述和元分析].Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]第1983-9页)。SjS对生活质量和生产力具有严重影响，经常是由与该疾病相关联的致残性疲劳引起的(Mariette X.等人(2018)Primary Syndrome[原发性舍格伦综合征].N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]第931-939页)。

混合性结缔组织病(MCTD)于1972年首次被描述为一种疾病综合征，与其他全身性自身免疫性疾病具有重叠特征，与RNA酶敏感性可提取核抗原(ENA)的抗体相关联(Sharp等人(1972)Mixed connective tissue disease-an apparently distinct rheumaticdisease syndrome associated with a specific antibody to an extractablenuclear antigen(ENA)[混合性结缔组织病-一种与可提取核抗原(ENA)的特定抗体相关联的明显不同的风湿性疾病综合征].The American journal of medicine[美国医学杂志],52(2),第148-159页)。患有MCTD的患者经常具有SjS中存在的症状；值得注意的是，据报道，42％的患有MCTD的患者具有干燥特征(Ramos-Casals等人(2007)The overlap of syndrome with other systemic autoimmune diseases[舍格伦综合征与其他全身性自身免疫性疾病的重叠].Seminars in arthritis and rheumatism[关节炎与风湿病论文集],36(4),第246-255页)。临床表现包括雷诺综合征(Raynaud’s syndrome)高发、手肿胀、指端硬化、关节炎、多发性肌炎和间质性肺疾病(Venables,(2006)Mixedconnective tissue disease[混合性结缔组织病].Lupus[狼疮],15(3),第132-137页)。女性与男性的比率为约3:1，并且被诊断患有成年人发作的MCTD的平均年龄是在35岁与40岁之间。MCTD是罕见的，点流行率低于4例/100,000名成年人(Gunarsson等人,(2011)Theprevalence and incidence of mixed connective tissue disease:a nationalmulticentre survey of Norwegian patients[混合性结缔组织病的流行率和发病率：挪威患者的全国多中心调查].Annals of the rheumatic diseases[风湿性疾病年鉴],70(6),第1047-1051页)。目前尚无治愈SjS或MCTD的方法。

Toll样受体(TLR)是先天免疫系统的一部分，并且识别保守微生物结构。TLR7和TLR8在核内体中细胞内表达，并且均识别富含鸟苷-尿苷(GU)的单链RNA(ssRNA)(Heil等人,(2004)Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-likereceptor 7and 8[经由toll样受体7和8对单链RNA进行物种特异性识别].Science[科学].303(5663)，第1526-1529页)。在若干种自身免疫性疾病(包括SjS和MCTD两者)中，TLR7/8在核糖核蛋白(RNP)自身抗原(诸如Ro60)以与自身抗体的免疫复合物的形式穿梭到核内体中之后被自身RNA激活(Bave等人,(2005)Activation of the type I interferonsystemin primary syndrome:a possible etiopathogenic mechanism[原发性舍格伦综合征中I型干扰素系统的激活：一种可能的致病机制].Arthritis andrheumatism[关节炎与风湿病],52(4),第1185–1195页；Junt等人,(2015)Translatingnucleic acid-sensing pathways into therapies[将核酸感测途径转化为疗法].NatRev Immunol[自然综述-免疫学]；15:529-544)。存在针对另一种核糖核蛋白(RNP)U1-RNP的自身抗体是MCTD的诊断标准(Tani等人,(2014)The diagnosis and classification ofmixed connective tissue disease[混合性结缔组织病的诊断与分类].J Autoimmun[自身免疫杂志].48-49:46-9)，并且自身抗体与U1-RNP的免疫复合物导致TLR7的激活(Savarese等人(2006)U1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes inducetype I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7[U1小核核糖核蛋白免疫复合物通过TLR7诱导浆细胞样树突状细胞中的I型干扰素].Blood[血液],107(8),第3229–3234页)，并且TLR8也是如此。

(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺(WO 2018/047081)是人TLR7和TLR8的口服生物可利用低分子量(LMW)拮抗剂，并且旨在用于治疗全身性自身免疫性疾病，诸如SjS或MCTD，其中病理学被认为是由通过含有RNP自身抗原的免疫复合物过度激活TLR7/8驱动的。

目前尚无用于SjS或MCTD的合格疗法。因此，对于SjS和MCTD患者的新治疗选择仍然具有很高的医疗需求。

发明内容

本发明提供了一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征或混合性结缔组织病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物：

该具有式(I)的化合物还被称为(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺。本文中的给药量是指具有式(I)的化合物的无水游离碱的量。

舍格伦综合征

实施例1A：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例2A：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、或约400mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例3A：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例4A：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约250mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例5A：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例6A：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例7A：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约75mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例8A：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约50mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例9A：一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例10A：如实施例1A至9A中任一项所述的方法，其中所述受试者，例如患者对于抗可提取核(ENA)抗体，例如抗舍格伦综合征相关抗原A(抗Ro/SSA)抗体是阳性的，例如血清阳性的。

实施例11A：如实施例1A至10A中任一项所述的方法，其中所述受试者患有轻度或中度至重度舍格伦综合征。

实施例12A：具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的受试者，例如患者的舍格伦综合征的药物中的用途，其中所述具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐根据实施例1A至11A中任一项进行施用。

实施例13A：一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于在治疗舍格伦综合征中使用，其中所述具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐根据实施例1A至11A中任一项进行施用。

混合性结缔组织病

实施例1B：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例2B：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、或约400mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例3B：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例4B：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约250mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例5B：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例6B：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例7B：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约75mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例8B：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约50mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例9B：一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg，每天两次，例如约每12小时一次。

实施例10B：如实施例1B至8B中任一项所述的方法，其中所述受试者，例如患者对于核糖核蛋白(RNP)抗核抗体，例如抗U1-RNP抗体是阳性的，例如血清阳性的。

实施例11B：具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的受试者，例如患者的混合性结缔组织病的药物中的用途，其中所述具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐根据实施例1B至10B中任一项进行施用。

实施例12B：一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于在治疗混合性结缔组织病中使用，其中所述具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐根据实施例1B至10B中任一项进行施用。

附图说明

图1：从3mg至1000mg的单次递增剂量之后血浆中具有式(I)的化合物的浓度的时程。

图2：从25mg b.i.d.至400mg b.i.d.的多次递增剂量之后血浆中具有式(I)的化合物的浓度的时程。

图3：在标准化食物存在或不存在下如在200mg剂量的具有式(I)的化合物之后观察到的食物作用。

具体实施方式

Toll样受体(TLR)7和TLR8是富含GU的单链RNA(ssRNA)的核内体受体。在人类中，TLR7在产生干扰素α(IFNα)的浆细胞样树突状细胞(pDC)和B细胞中高度表达，而TLR8在单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞中高度表达。TLR7/8激活经由NFκB导致单核细胞和B细胞激活，并且经由IRF7导致pDC激活。

(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐在本文中被称为具有式(I)的化合物：

具有式(I)的化合物对于TLR7和TLR8具有高度选择性，优于人PBMC上的其他TLR和IL-1受体。该化合物描述于WO 2018/047081中。此化合物是TLR7和TLR8的选择性和有效拮抗剂，并且可以在TLR7或TLR8介导的疾病或障碍中使用。

因此，本文描述了一种用于用化合物(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐治疗SjS患者的给药方案。

因此，本文描述了一种用于用化合物(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐治疗MCTD患者的给药方案。

因此，本文描述了一种选择靶患者群体的方法、监测该靶患者群体的治疗的方法以及评估该靶患者群体的治疗的安全性和功效的方法。

定义

出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式，并且反之亦然。

如本文使用，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

本文给出的任何式还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本披露的化合物中的同位素包括例如氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，诸如³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F和³⁶Cl。因此，应理解，本披露包括掺入任何前述同位素(包括例如放射性同位素(诸如³H和¹⁴C))中一种或多种的化合物或其中存在非放射性同位素(诸如²H和¹³C)的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，¹⁸F标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，例如使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。

如本文所用，术语“药物组合物”是指通过使用或混合或组合超过一种活性成分得到的产品。应理解，如本文所用的药物组合物包括活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指将活性成分，例如具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种组合伴侣，作为单一实体或剂型同时施用于患者。在这种情况下，该术语是指一个单位剂型(例如，胶囊、片剂或小袋)中的固定剂量组合。术语“非固定组合”或“套装试剂盒(kitof parts)”均意指这些活性成分，例如本披露的化合物和一种或多种组合伴侣和/或一种或多种助剂，作为单独实体同时、同步或无特定时间限制地顺序施用或独立地共同施用于患者，其中这种施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平，尤其是在这些时间间隔允许组合伴侣显示出协作作用(例如，累加或协同作用)的情况下。术语“非固定组合”也适用于混合物疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。因此，术语“非固定组合”特别定义了在本文中描述的化合物可以彼此独立地(即同时或在不同时间点)给药的意义上的施用、使用、组合物或配制品。应理解，术语“非固定组合”也涵盖单一药剂与一种或多种固定组合产品一起使用，其中每种独立配制品具有不同量的活性成分(包含在其中)。应进一步理解，本文所述的组合产品以及术语“非固定组合”涵盖活性成分(包括本文所述的化合物)，其中组合伴侣以完全分开、也独立于彼此销售的药物剂型或药物配制品施用。在包装(例如传单等)或提供给医师和/或医务人员的其他信息中提供或可能提供使用该非固定组合的说明书。然后可以同时或按时间顺序交错施用这些独立配制品或这些配制品、产品或组合物的各部分，即套装试剂盒的各个部分可以各自在不同的时间点施用和/或套装试剂盒的任何部分以相同或不同的时间间隔施用。特别地，所选择的给药时间间隔使得组合使用这些部分对所治疗的疾病的作用大于/超过仅使用具有式(I)的化合物所获得的作用；因此，本文所述药物组合中使用的化合物具有联合活性。可以改变或调节具有式(I)的化合物的总量与有待作为药物组合施用的第二种药剂的比率，以便更好地满足有待治疗的特定患者亚群的需要或单个患者的需要，这些需要可能是由于例如患者的年龄、性别、体重等。

如本文所用，术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖将本文所述的一种或多种化合物与所选择的组合伴侣一起施用于有需要的单个受试者(例如，患者或受试者)，并且旨在包括其中这些化合物不一定通过相同的施用途径施用和/或同时施用的治疗方案。

术语“药物组合物”在本文中被定义为是指含有至少一种有待施用于温血动物(例如，哺乳动物或人)的活性成分或治疗剂的混合物(例如，溶液或乳液)，以便预防或治疗影响该温血动物的特定疾病或病症。

本披露的术语“治疗有效量”的化合物(即，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)是指本披露的化合物将引起受试者(患者或受试者)的生物学或医学应答，例如，酶或蛋白质活性的降低或抑制，或改善症状，缓解病症，减慢或延缓疾病进展或预防疾病等的量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于该患者的种族、体重、年龄、性别和个体状况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。

如本文所用，术语“载剂”或“药学上可接受的载剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员已知的(参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿氏药物科学],第18版,Mack Printing Company[马克出版公司],1990,第1289-1329页)。除了任何常规载剂与活性成分均不相容的情况外，考虑其在治疗或药物组合物中的用途。

如本文所用，术语“受试者”是指动物。典型地，动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，该受试者是灵长类动物。在一个优选的实施例中，该受试者是人。当指人时，术语“受试者”与“患者”可互换使用。

如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这种受试者是“需要”这种治疗的。

如本文所用，短语“患者群体”用于意指一组患者。

术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成或可以包括其他物质，例如X+Y。

与数值x相关的术语“约”意指例如+/-10％。当在数值范围或数字列表前使用时，术语“约”适用于系列中的每个数字，例如，短语“约1-5”应被解释为“约1–约5”，或例如，短语“约1、2、3、4”应被解释为“约1、约2、约3、约4等”。

术语“治疗(treatment或treat)”在本文中被定义为将根据本披露的化合物(具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或包含所述化合物的药物组合物)施加或施用于受试者或来自受试者的分离的组织或细胞系，其中该受试者患有特定的疾病(例如，SjS)，具有与该疾病(例如，SjS)相关联的症状或向该疾病(例如，SjS)发展的倾向(如果适用)，其中治疗的目的是治愈(如果适用)该疾病，延迟该疾病的发作，降低其严重性，缓解、改善疾病的一种或多种症状，改善该疾病，减少或改善任何与疾病相关联的症状或向疾病发展的倾向。术语“治疗(treatment或treat)”包括治疗怀疑患有疾病的患者以及患病或已诊断患有疾病或医学病症的患者，并且包括遏制临床复发。

如本文所用，关于患者的“选择(selecting)”和“被选(selected)”用于意指基于(由于)具有预定标准的特定患者，特定患者是从更大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性治疗”是指向患有特定疾病的患者提供治疗，其中此患者是基于具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性施用”是指向患者施用药物，该患者是基于(由于)具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。通过“选择”、“选择性治疗”和“选择性施用”，意味着基于患者的个人病史(例如，先前的治疗干预，例如先前用生物制剂治疗)，生物学特征(例如，特定的遗传标记物)，和/或表现(例如，不满足特定的诊断标准)向患者递送个性化疗法，而不是仅仅基于患者在较大组中的成员资格而递送标准治疗方案。参考如本文所用的治疗方法，选择不是指对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是指基于具有特定标准的患者对患者施用治疗的有意选择。因此，选择性治疗/施用不同于标准治疗/施用，标准治疗/施用向患有特定疾病的所有患者递送特定药物，而不考虑这些患者的个人病史、疾病表现和/或生物学特征。在一些实施例中，基于患有SjS选择患者进行治疗。在一些实施例中，基于患有MCTD选择患者进行治疗。

在舍格伦综合征中的使用方法

本发明提供了一种治疗有需要的受试者，例如患者的SjS的方法，该方法包括以下步骤：向该受试者，例如患者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式(I)的化合物的三倍半水合物，剂量为约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。给药量是指具有式(I)的化合物的无水游离形式的量。

本发明提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐用于在治疗SjS中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式(I)的化合物的三倍半水合物以约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg的剂量，每天两次，例如约每12小时一次施用。给药量是指具有式(I)的化合物的无水游离形式的量。

本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗有需要的受试者，例如患者的SjS中的用途，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式(I)的化合物的三倍半水合物以约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg的剂量，每天两次，例如约每12小时一次施用。给药量是指具有式(I)的化合物的无水游离形式的量。

本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的受试者，例如患者的SjS的药物中的用途，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式(I)的化合物的三倍半水合物以约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg的剂量，每天两次，例如约每12小时一次施用。给药量是指具有式(I)的化合物的无水游离形式的量。

在任一以上所述的本发明的一个实施例中，该剂量是约25mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg，每天两次，例如约每12小时一次。

在任一以上所述的本发明的一个实施例中，该剂量是约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

在任一以上所述的本发明的一个实施例中，该受试者，例如患者对于抗可提取核(ENA)抗体，例如抗舍格伦综合征相关抗原A(抗Ro/SSA)抗体是阳性的，例如血清阳性的。

在任一以上所述的本发明的一个实施例中，该受试者，例如患者患有轻度SjS。

在任一以上所述的本发明的一个实施例中，该受试者，例如患者患有中度至重度SjS。

在混合性结缔组织病中的使用方法

本发明提供了一种治疗有需要的受试者，例如患者的MCTD的方法，该方法包括以下步骤：向该受试者，例如患者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式(I)的化合物的三倍半水合物，剂量为约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。给药量是指具有式(I)的化合物的无水游离形式的量。

本发明提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐用于在治疗MCTD中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式(I)的化合物的三倍半水合物以约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg的剂量，每天两次，例如约每12小时一次施用。给药量是指具有式(I)的化合物的无水游离形式的量。

本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗有需要的受试者，例如患者的MCTD中的用途，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式(I)的化合物的三倍半水合物以约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg的剂量，每天两次，例如约每12小时一次施用。给药量是指具有式(I)的化合物的无水游离形式的量。

本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的受试者，例如患者的混合性结缔组织病的药物中的用途，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式(I)的化合物的三倍半水合物以约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg的剂量，每天两次，例如约每12小时一次施用。给药量是指具有式(I)的化合物的无水游离形式的量。

在任一以上所述的本发明的一个实施例中，该受试者，例如患者对于抗可提取核(ENA)抗体，例如抗U1-RNP抗体是阳性的，例如血清阳性的。

舍格伦综合征和MCTD的治疗有效性

所披露的TLR7和TLR8拮抗剂，即具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，可以在体外、离体使用，或掺入药物组合物中并在体内施用以治疗SjS患者(例如，人类患者)。

所披露的TLR7和TLR8拮抗剂，即具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以在体外、离体使用，或掺入药物组合物中并在体内施用以治疗MCTD患者(例如，人类患者)。

可以使用各种已知的测量相应疾病的状态和/或临床应答的方法和工具来评估SjS治疗或MCTD治疗的有效性。一些实例包括例如，EULAR舍格伦综合征疾病活动指数(ESSDAI)、医师全面评估量表(PhGA)、EULAR舍格伦综合征患者报告指数(ESSPRI)、和慢性病治疗功能评估-疲劳量表(FACIT-疲劳)。

功效

与主要和次要目标相关的临床功效测量如下概述。

EULAR舍格伦综合征疾病活动指数(ESSDAI)

ESSDAI是针对SjS的经过验证的疾病结果量度，且被应用于研究受试者(Seror R等人(2015)Validation of EULAR primary syndrome disease activity(ESSDAI)and patient indexes(ESSPRI)[EULAR原发性舍格伦综合征疾病活动(ESSDAI)和患者指数(ESSPRI)的验证].Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]第859-66页)。该工具包含有助于疾病活动的12个器官特异性域。对于每个域，根据其严重性将疾病活动的特征按3或4个水平评分。然后将这些评分以加权方式在12个域中求和，以提供总评分。该域(权重)如下：体质(3)、淋巴结病变(4)、腺体(2)、关节(2)、皮肤(3)、肺部(5)、肾(5)、肌肉(6)、PNS(5)、CNS(5)、血液学(2)和生物学(1)。最高可能评分为123。

在我们的研究中，要计算ESSDAI，必须在每个安排的时间点(从筛选访视到研究结束)单独评估所有12个器官域。将域评估输入到表(由中心供应商提供)中，并通过软件计算ESSDAI评分。

对于未在方案中列为强制性测试，但可能需要用来估计ESSDAI的评估，包括放射线照相、高分辨率计算机断层扫描(HRCT)、肺功能测试(DLCO，FVC)、估计肾小球滤过率(eGFR)、肌电图(EMG)、肌肉(或任何其他)活检，由研究人员决定是否根据患者的体征和症状进行评估，以提供正确的ESSDAI读数。

患有MCTD的参与者将仅完成ESSDAI的关节域(从0“无活动”到3“高活动”)和肺部域(从0“无活动”到3“高活动”)。将在治疗时间段内单独评估这些域。

医师全面评估量表(PhGA)(SjS和MCTD参与者)

研究人员使用医师全面评估量表通过100mm VAS对患者的疾病活动度从“无疾病活动”(0)到“最大疾病活动”(100)范围进行评级。

为了增强客观性，医师在对特定患者进行自己的评估时，不得知道该特定患者报告的结果评估。因此，必须在查看患者报告的结果之前进行此评估。

FACIT-疲劳(SjS和MCTD参与者)

慢性病治疗功能评估-疲劳量表(FACIT-F v4)是一个简短的、易于操作的13项目工具，可用来测量个体在过去一周的日常活动中的疲劳程度。疲劳程度在5点李克特量表上测量(0＝一点也不疲劳，1＝有一点疲劳，2＝有些疲劳，3＝很疲劳，4＝非常疲劳)(Webster等人2003)。

EULAR舍格伦综合征患者报告指数(ESSPRI)(SjS参与者)

ESSPRI是针对舍格伦综合征的既定疾病结果量度(Seror R等人(2011)EULAR Syndrome Patient Reported Index(ESSPRI):development ofa consensuspatient index for primary syndrome[EULAR舍格伦综合征患者报告指数(ESSPRI)：原发性舍格伦综合征患者共识指数的建立].Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]第968-72页)。它由干燥、疼痛和疲劳三个域组成。针对三个域中的每个域，受试者可以以单一的0-10数字量表评估他们所经历的症状的严重性。ESSPRI评分定义为来自三个量表的评分的平均值：(干燥+疼痛+疲劳)/3。

希尔默试验(SjS参与者)

使用希尔默试验(Schirmer’s test)来测量泪液分泌量，特别是对于患有干眼症的那些人。

参与者坐在检查椅上，房间灯光变暗，并且其头部靠在头枕上以获得舒适感。对两只眼睛同时进行评估。

程序简短地如下概述：

·将眼睛的多余泪液轻轻擦干

·将希尔默条从一端折叠5mm，并保持在外侧1/3和内侧2/3交界处的下穹窿中(不要触摸角膜或睫毛)

·要求参与者闭上眼睛

·结膜囊中的泪液将导致纸条逐渐润湿。

·在5分钟之后，取出滤纸，并且使用毫米尺测量润湿前缘与初始折叠之间的距离

唾液流速(静息)(SjS参与者)

在筛选、基线、第12周和第24周时从参与者获得静息全唾液。

在5分钟内收集静息唾液分泌。所有评估均应在一天中的固定时间进行，以尽量减少与唾液流动和组成的昼夜节律相关的波动。指示参与者在评估之前90分钟内不要进食、饮水或吸烟。记录唾液收集的开始时间和结束时间，以计算每分钟的唾液流速。

用力肺活量(FVC)和用力呼气量(FEV)(MCTD参与者)

用力呼气量(FEV)测量一个人在用力呼吸时可以呼出多少空气。呼出的空气量可以在用力呼吸的第一秒(FEV1)、第二秒(FEV2)、和/或第三秒(FEV3)期间测量。用力肺活量(FVC)是FEV测试期间呼出的空气总量。用力呼气量和用力肺活量是在肺量测定法期间测量的肺功能测试，并且是肺功能的重要量度。

肺一氧化碳弥散量(DLCO)(MCTD参与者)

DLCO是一种评估肺将气体从吸入空气转移到血液中的能力的测量方法。吸入一氧化碳(CO)由于其对血红蛋白的高亲和力而用于此测试。简而言之，DLCO测量在屏气十秒期间的CO摄取量/次/CO压力(cc CO/sec/mm Hg)；(Ogilvie等人1957；Cotes等人1993；Modi等人2020)。

雷诺条件评分(RCS)(MCTD参与者)

雷诺条件评分(RCS)是参与者的困难评级，考虑了每天由于雷诺现象在手指中引起的发作次数、持续时间、疼痛量、麻木、或其他症状(包括疼痛性创伤)以及单独的雷诺现象每天对于手的使用的影响。使用11点李克特量表来对每天由病症引起的困难进行评级，0＝没有困难，并且10＝极端困难。要求参与者选择最能描述他们的困难的数字，分数越高指示情况越差。

金氏简明间质性肺疾病(K-BILD)(MCTD参与者)

K-BILD问卷是一种已在间质性肺疾病患者中开发的自我应用的健康状况问卷。它由三个域中15个项目组成：i)呼吸困难和活动，ii)心理因素，和iii)胸部症状。域和总评分的范围是从0到100，分数越高表示健康状况越好(Patel等人2013；Sinha等人2019；Nolan等人2019；Flaherty等人2019)。

功效评估

这项研究中的功效量度主要基于测量器官特异性疾病标准的ESSDAI(EULAR SS疾病活动指数)，以及测量患者主观疾病影响的ESSPRI(欧洲抗风湿病联盟[EULAR]舍格伦综合征[SS]患者报告指数)。这两种工具均被广泛接受和验证，分别是SjS的全身和症状表现的金标准量度。

ESSDAI是全身性疾病活动指数，在12个差异化加权域(生物学、血液学、关节、腺体、皮肤、体质、淋巴结病变、肾、肺部、PNS、CNS和肌肉)中的每一个域中，将疾病活动度分为3-4个水平。综合加权评分提供了对疾病活动度的准确评估，并且对变化具有良好的敏感性，正如已在多个群组研究中所验证的(Seror R等人(2015)Validation of EULARprimarysyndrome disease activity(ESSDAI)and patient indexes(ESSPRI)[EULAR原发性舍格伦综合征疾病活动度(ESSDAI)和患者指数(ESSPRI)的验证].Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]第859-66页)。另一方面，ESSPRI工具是患者报告的前2周期间以0-10视觉模拟量表评价的干燥、肢体疼痛和疲劳症状的综合评分(Seror R等人(2011)EULARSyndrome Patient Reported Index(ESSPRI):development of aconsensus patient index for primarysyndrome[EULAR舍格伦综合征患者报告指数(ESSPRI)：原发性舍格伦综合征患者共识指数的建立].Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]第968-72页)。患者报告的评分对疾病活动度变化的敏感性较差，而据报道，在可用的工具中，ESSPRI具有显著更佳的敏感性。最近的一项前瞻性研究报告，全身评分与患者评分之间的相关性较差，这表明这两个指数评价了疾病活动度的互补成分，因此强调了评价两个参数以准确评估疾病活动度及其变化的重要性(Seror R等人(2015)Validation ofEULAR primarysyndrome disease activity(ESSDAI)and patient indexes(ESSPRI)[EULAR原发性舍格伦综合征疾病活动度(ESSDAI)和患者指数(ESSPRI)的验证].Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]第859-66页)。

药物组合物

当与药学上可接受的载剂组合时，TLR7/8拮抗剂，即具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，可以用作药物组合物。除了具有式(I)的化合物外，这种组合物还可以包含载剂、各种稀释剂、填充剂、盐、缓冲液、稳定剂、增溶剂、和本领域已知的其他材料。该载剂的特征取决于施用途径。用于在所披露的方法中使用的药物组合物还可以含有用于治疗特定靶向障碍的其他治疗剂。例如，药物组合物还可以包含抗炎剂或止痒剂。此类的另外的因子和/或药剂可以包含在药物组合物中以与具有式(I)的化合物产生协同作用，或最小化由具有式(I)的化合物引起的副作用。在优选的实施例中，用于在所披露的方法中使用的药物组合物包含剂量为约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约100mg、或约200mg的具有式(I)的化合物。

用于口服施用的合适的组合物包含有效量的呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的本发明的化合物。旨在用于口服使用的组合物根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的药剂，以便提供药学上精致和可口的制剂。片剂可以含有与适用于制造片剂的非毒性、药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是未包衣的或通过已知技术进行包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的配制品可以被呈现为其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊，或被呈现为其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。

用于在所披露的方法中使用的药物组合物可以按常规方式制备。在一个实施例中，该药物组合物提供用于口服施用。例如，该药物组合物是包含活性成分及以下项的片剂或明胶胶囊：

a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含

c)黏合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望的话

d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或

e)吸附剂、着色剂、风味剂和甜味剂。

片剂可以根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。

组合

在实践本披露的一些治疗方法或用途中，将治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用于患者，例如哺乳动物(例如，人)。虽然可以理解，所披露的方法使用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐提供了对SjS或MCTD患者的治疗，但是该疗法不一定是单一疗法。实际上，如果选择患者用具有式(I)的化合物治疗，则该具有式(I)的化合物或其药学上可接受盐可以根据本披露的方法单独或与用于治疗SjS或MCTD患者的其他药剂和疗法组合施用，例如与至少一种另外的用于治疗SjS或MCTD的药剂组合施用。当与一种或多种另外的用于治疗SjS或MCTD的药剂共同施用时，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与其他药剂同时施用或顺序施用。如果顺序施用，则主治医师决定将具有式(I)的化合物或其药学上可接受盐与其他药剂组合施用的适当顺序和用于共同递送的适当剂量。

在治疗SjS或MCTD期间，各种疗法可以与所披露的具有式(I)的化合物或其药学上可接受盐有益地组合。此类疗法包括类固醇(皮质类固醇，诸如泼尼松或等效物)；抗疟疾药，例如羟氯喹；改善疾病的抗风湿药(DMARDS)，例如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、米诺环素和来氟米特；或B细胞耗竭药物，诸如利妥昔单抗。

本发明的试剂盒

本披露还涵盖用于治疗SjS或MCTD的试剂盒。此类试剂盒包含TLR7/8拮抗剂，例如(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺(参见式(I))或其药物组合物。另外，此类试剂盒可以包含使用说明书。

在一个实施例中，该试剂盒包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种含有具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，该试剂盒包含用于单独保留所述组合物的装置(诸如容器、分开的瓶子、或分开的箔包)。这种试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于片剂、胶囊及类似物的包装。

本发明的试剂盒可以用于施用不同剂型(例如，口服和肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用单独组合物或用于相对于彼此滴定单独组合物。为了有助于依从性，本发明的试剂盒典型地包含用于施用的用法说明书。

在本发明的组合疗法中，该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和其他用于治疗SjS或MCTD的药剂(如本文所定义)可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和其他用于治疗SjS或MCTD的药剂可以合并到组合疗法中：(i)在向医师发放该组合产品(例如，在包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和其他用于治疗SjS或MCTD的药剂的试剂盒的情况下)之前进行；(ii)在施用之前不久，由医师自身(或在医师的指导下)进行；(iii)在患者本身中，例如在顺序施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和其他用于治疗SjS或MCTD的药剂期间。

另外的实施例

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约10mg、约20mg、约25mg、约35mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、或约250mg的剂量每天两次向患有SjS或MCTD的患者施用。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg的剂量每天两次施用。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约150mg的剂量每天两次施用。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约200mg的剂量每天两次施用。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，该患者患有轻度或中度至重度SjS。患有中度至重度SjS的患者定义为在用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，其来自8个定义的域(生物学、血液学、关节、皮肤、腺体、淋巴结病变、肾脏、体质)的ESSDAI评分≥5(即，至少5分)并且ESSPRI评分为至少5分的患者。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，该患者是成年人。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，该患者在SjS治疗的第12周或第24周实现患者和/或医师报告的结果(即，ESSPRI、FACIT-F、EQ-5D、PhGA)中的至少一个与基线相比发生变化。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，该患者在SjS治疗的第12周或第24周实现ESSDAI评分下降。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，该患者在SjS治疗的第12周或第24周实现ESSDAI评分与基线相比发生变化。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，该患者在MCTD治疗的第12周或第24周实现患者和/或医师报告的结果(即，ESSPRI、FACIT-F、EQ-5D、PhGA)中的至少一个与基线相比发生变化。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，该患者在MCTD治疗的第12周或第24周实现PhGA评分下降。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，该患者在MCTD治疗的第12周或第24周实现PhGA评分与基线相比发生变化。

在所披露的方法、用途和试剂盒的另一个实施例中，该患者是成年人。在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，患者是青少年。

本披露的一个或多个实施例的细节陈述于上文所附的说明书中。现在描述优选方法和材料，但类似或等效于本文所述的任何方法和材料也可以用于本披露的实践或测试。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和随附权利要求书中，单数形式包括复数指代物，除非上下文另外明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及出版物均通过引用并入。提供以下实例以便更充分地说明本披露的优选实施例。这些实例决不应被解释为限制如由所附权利要求书限定的披露的主题的范围。

实例

缩写

AE 不良事件

AUC 曲线下面积

AUCinf 从时间零到无穷远的血浆(或血清或血液)浓度-时间曲线下的面积(质量x时间/体积)

AUClast从时间零到最后可量化浓度的时间的血浆(或血清或血液)浓度-时间曲线下的面积(质量x时间/体积)

AUCτ从时间零到给药间隔τ结束时的血浆(或血清或血液)浓度-时间曲线下的面积(质量x时间/体积)

Bid或b.i.d. 每天两次(拉丁语：“bis in die”)

BMI 体质指数

CBC 全血细胞计数

cm 厘米

CL/F 施用后血浆(或血清或血液)的表观系统性(或全身)清除率(质量/体积)

CNS 中枢神经系统

CV 变异系数

DMARD 改善疾病的抗风湿药

ECG 心电图

eGFR 估计肾小球滤过率

ELISA 酶联免疫吸附测定

EMG 肌电图

EQ-5D EuroQual 5维度(用于测量与健康相关的生活质量的标准工具)

ESSDAI EULAR舍格伦综合征疾病活动指数

ESSPRI EULAR舍格伦综合征患者报告指数

EULAR 欧洲抗风湿病联盟

FACIT-F 慢性病治疗功能评估-疲劳

FIH 首次人体

h 小时

HRCT 高分辨率计算机断层扫描

i.v. 静脉内

IA 期中分析

INR 国际标准化比率

IFNα 干扰素α

kg 千克

LC-MS/MS 液相色谱/质谱–质谱

mAb 单克隆抗体

MCP-Mod 多重比较程序–建模

MCTD 混合性结缔组织病

MMRM 混合效应模型重复测量

MRT 平均滞留时间

NOAC 新型口服抗凝剂

NSAID 非类固醇抗炎药

PD 药效动力学

PhGA 医师全面评估量表

PK 药代动力学

PNS 周围神经系统

PT 凝血酶原时间

PTT 部分凝血活酶时间

Qd或q.d. 每天一次(拉丁语“quaque die”)

QTcF 通过Fridericia公式校正的QT间隔

Racc 药物累积率

RNP 核糖核蛋白

SAE 严重不良事件

SjS 舍格伦综合征

SOM 现场操作手册

SPT 皮肤针刺试验

SS 安全性集

TLR Toll样受体

Vz/F 施用后在终末消除阶段的表观分布体积(体积)

实例1：1期临床试验

进行了首次人体(FIH)研究，以评估在健康志愿者中每天两次(bid)口服施用单个或多个剂量的具有式(I)的化合物的安全性和耐受性、药代动力学(PK)和药效动力学(PD)，以支持具有式(I)的化合物在自身免疫性疾病中的进一步临床开发。这项研究还研究了食物摄入的作用。

在健康志愿者(HV)中的首次人体研究包括以下：

·A部分是一项随机化、受试者盲法、安慰剂对照、单次递增剂量(SAD)研究，有10个群组。每个群组以递增次序接受1mg、3mg、10mg、20mg、40、mg、80mg、160mg、320mg、640mg或1000mg单个剂量的具有式(I)的化合物。

·B部分是一项随机化、受试者盲法、安慰剂对照、多次递增剂量(MAD)研究，有5个群组。每个群组以递增次序接受25mg、50mg、100mg、200mg或400mg剂量的具有式(I)的化合物，b.i.d.，持续14天。

·C部分是一项随机化、开放标签、双序列、两期交叉研究，每个在进食条件或空腹条件下施用200mg剂量的具有式(I)的化合物，用于食物作用评价。

在FIH研究中，在研究的单次递增剂量(图1，对于较高剂量是剂量成比例的)以及多次递增剂量部分(图2，对于较低剂量，在稳定状态下是剂量成比例的)中观察到暴露增加。没有观察到相关的食物作用，除了预期在进食条件下Cmax略微延迟(图3)。

单次口服施用多达1000mg和多次施用多达400mg b.i.d.持续14天的具有式(I)的化合物是安全的并且是健康受试者良好耐受的。

CD69和TNF是生物标记物，其旨在告知具有式(I)的化合物的药效动力学(PD)作用。用TLR7/8激动剂离体刺激来自SAD和MAD群组的全血样品，以增加CD69和TNF的水平。在整个剂量范围内，具有式(I)的化合物抑制TLR7刺激后的B细胞激活，因为具有式(I)的化合物阻断了激活标记物诸如CD69的上调。另外，具有式(I)的化合物在整个剂量范围内抑制TLR8刺激后的人单核细胞激活而产生TNF。

实例2：在患有舍格伦综合征或混合性结缔组织病的受试者中的功效和安全性

对具有式(I)的化合物进行了2期研究，该研究被设计来确定具有式(I)的化合物在患有SjS或MCTD的受试者中的安全性、耐受性和功效，以便进一步开发该化合物用于治疗这些疾病。

方案汇总

目标和终点

表1目标和相关终点

研究设计

这是一项2期随机化、参与者和研究人员盲法、安慰剂对照、多中心、平行组篮子研究，以评价具有式(I)的化合物在患有中度至重度SjS的患者或诊断患有MCTD的患者中的安全性、耐受性和功效。如果研究参与者接受了基础疾病的伴随疗法，并且仍然满足进入标准，他们将继续接受这种疗法，前提是在研究结束前保持稳定。

总计大约48位患有SjS的参与者将以1:1比率随机分配到具有式(I)的化合物或安慰剂。总计大约12位患有MCTD的参与者将以1:1比率随机分配到具有式(I)的化合物或安慰剂。

参与者将首先进行长达6周的筛选时间段，接着进行持续24周的治疗和4周的随访时间段。研究中每位参与者的总持续时间将长达34周。

参与者将接受200mg b.i.d.(200mg，每天两次)剂量的具有式(I)的化合物或安慰剂。

安全性评估将包括体格检查、ECG、生命体征、标准临床实验室评价(血液学、血液化学和尿液分析)以及不良事件和严重不良事件监测。

筛选

在签署知情同意书之后，将针对ESSDAI(SjS参与者)以及RCS和K-BILD(MCTD参与者)对参与者进行评估，并且完成安全性和其他评估，以确认RNP阳性并评价资格。由于交通安排原因，如果研究人员认为合适，则可以在6周的筛选时间段内的不同日期进行评估。筛选失败的参与者可以有一次机会参加再次筛选。

基线

符合资格的参与者将在第1天返回进行基线访问。由于交通安排原因，参与者可以在现场过夜，但这不会被视为住院。在随机分配之前必须确认资格，并且所需的基线评估必须在第1天给药之前完成。如果出于日程安排目的而是现场优选的，则可以在第1天的前一天进行一些基线评估。

治疗

治疗时间段持续24周，从第0周(第1天)至第24周(第169天)。在第1天，参与者将被随机分配到相应的SjS或MCTD治疗组。SjS参与者的随机分配将通过筛选ESSDAI(基于加权评分，<或≥10)在基线时进行分层，并且MCTD参与者的随机分配将通过肺部受累在基线时进行分层(是/否)。

参与者将以大约每4周一次间隔返回现场，但第16周(第113天)除外，届时将仅进行安全性电话呼叫。在患有SjS和MCTD的患者中首次施用具有式(I)的化合物时，出于安全性和依从性目的，将在第2周(第15天)进行另一次访问。

在研究访问中，所有参与者将完成和/或接受问卷调查(例如，FACIT、PhGA)、安全性、PK、PD和生物标记物样品收集。

将在剂量前和剂量后的不同时间点(给药后至4h)在第4周、第12周和第24周进行PK评估。在第4周，将在剂量后6小时在选定的地点采集另外的PK样品。

另外，根据评估时间表，患有SjS的参与者将：

·进行ESSDAI、唾液流速和希尔默试验评估

·完成ESSPRI评估。

患有MCTD的参与者将：

·进行ESSDAI(仅关节和肺部域)、局部肺量测定法、肺一氧化碳弥散量(DLCO)测试和甲周毛细血管镜检查

·完成雷诺条件评分(RCS)和K-BILD评估

·进行运动诱导的氧饱和度下降试验

在访问日，参与者将被要求在现场服用早晨剂量的研究药物。参与者将退回他们用过的药物供应包以进行依从性和问责制评估，并将在接下来的4周治疗时间段内接受新的研究药物供应(第12周除外，此时参与者可以选择接受8周治疗时间段的药物供应)。

每周，参与者将被要求完成日记以记录治疗施用。

所有的研究访问都将是流动性的，然而，出于交通安排原因，参与者可能需要在预定评估访问前一天晚上到达现场。在这些情况下，参与者可以在现场过夜，但这不会被视为住院。

如果研究人员认为合适或必要，研究人员/现场工作人员可以在研究期间通过电话或其他方式联系参与者，以确保依从性/监测安全。

在完成24周治疗(第169天；第24周访问结束)之后评估研究的主要终点。

随访和研究结束访问(EoS)

在给药的最后一天之后，参与者将进入4周的随访时间段而无需进行研究药物治疗。参与者将被要求在第28周返回现场进行研究结束访问。在这次访问中，参与者将进行最终评估。

在完成这次访问后，参与者将退出研究。

剂量/方案的基本原理和治疗持续时间

此研究的计划剂量是200mg b.i.d.(200mg，每天两次)。基于来自首次人体(FIH)临床试验的数据，预期此剂量是安全且有效的：

·在FIH研究中，在健康志愿者中测试了多达1000mg单次施用和持续14天的多达400mg b.i.d.(每天两次)，并且其被证明是安全且良好耐受的。

·在FIH研究中，持续14天的200mg b.i.d.(每天两次)的剂量导致TLR7和TLR8两者的完全途径抑制，并且因此预期提供最大临床功效。

研究治疗持续时间是24周，以便对具有式(I)的化合物在SjS和MCTD中的安全性、耐受性和功效进行有意义的评估。24周治疗时间段是基于最近的内部临床试验数据，其表明在临床功效方面，截止第24周可以预期相对于安慰剂的有意义的治疗差异，并且药理学功效稳定期可以在治疗后12至24周内实现。

根据对来自首次人体研究的PK和PD数据的分析，可以预期具有式(I)的化合物具有快速起效的药理学作用，然而，临床功效参数(诸如ESSDAI或ESSPRI)产生有意义改善的时间可能需要长达24周。

将在最后一个剂量后进行4周的随访时间段，以进行不良事件监测。基于具有式(I)的化合物的最大14.4小时的短终末半衰期，预期治疗结束之后药理学作用不超过3天(＝5倍终末半衰期)。

对照药物(安慰剂)选择的基本原理

研究中的比较治疗将是安慰剂，以便为在用具有式(I)的化合物进行24周治疗期间安全性、临床疗效和PD的评价提供客观对照。

由于尚无批准的用于SjS和MCTD的全身性治疗，因此认为使用安慰剂作为比较物是合理的。目前对于SjS和MCTD患者的护理标准经常仅限于症状(例如，干燥或雷诺现象)的对症护理。类固醇和常规DMARD经常是无效的。没有药物干预措施针对与SjS相关联的严重的致残性疲劳是有效的。

Claims

1.一种治疗有需要的受试者的舍格伦综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐

剂量为约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述剂量是约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述剂量是约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有中度至重度舍格伦综合征。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者，例如患者对于抗可提取核(ENA)抗体，例如抗舍格伦综合征相关抗原A(抗Ro/SSA)抗体是阳性的，例如血清阳性的。

6.一种具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗有需要的受试者的舍格伦综合征(SjS)，其中所述具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg的剂量，每天两次，例如约每12小时一次施用。

7.一种治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病的方法，所述方法包括向所述受试者施用，例如口服施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐

8.如权利要求7所述的方法，其中所述剂量是约100mg至约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

9.如权利要求7所述的方法，其中所述剂量是约200mg，每天两次，例如约每12小时一次。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者，例如患者对于抗可提取核(ENA)抗体，例如抗U1-RNP抗体是阳性的，例如血清阳性的。

11.一种具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗有需要的受试者的混合性结缔组织病，其中所述具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约25mg至约400mg、例如约50mg至约300mg、例如约100mg至约200mg的剂量，每天两次，例如约每12小时一次施用。