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CN118434428A - 发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞用于组合疗法以预防和治疗代谢疾病的用途 - Google Patents

发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞用于组合疗法以预防和治疗代谢疾病的用途 Download PDF

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CN118434428A CN202280043099.6A CN202280043099A CN118434428A CN 118434428 A CN118434428 A CN 118434428A CN 202280043099 A CN202280043099 A CN 202280043099A CN 118434428 A CN118434428 A CN 118434428A
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killer cells
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金彩河
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Abstract

本发明公开含有发酵乳酸杆菌(Lactobacillus fermentum)菌株的组合物，较佳为含有保藏编号为KCTC 14105BP的发酵乳酸杆菌GB‑102菌株与自然杀伤细胞的组合物，以及该菌株与自然杀伤细胞组合使用以用于抑制体重增加或是预防及/或治疗代谢疾病的用途。本发明的该组合物及该组合疗法具有显著抑制体重增加的功效。因此，本发明的该组合物及该组合疗法能容易使用于控制受试者的体重，并可利用于美容、畜牧、医药等领域，尤其，可利用于医药组合物、食品添加剂、保健功能性食品以及用于改善、预防及治疗包含肥胖的代谢疾病的治疗剂的领域。

Description

发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞用于组合疗法以预防和治 疗代谢疾病的用途
技术领域
本发明为关于发酵乳酸杆菌(Lactobacillus fermentum)菌株在与自然杀伤细胞组合使用以抑制体重增加以及预防及/或治疗代谢疾病的用途，较佳为保藏编号为KCTC14105BP的发酵乳酸杆菌GB-102菌株与自然杀伤细胞在组合疗法及共同使用以及抑制体重增加及预防或治疗代谢疾病的用途。
背景技术
代谢症候群(Metabolic syndrome)为针对由代谢异常或失调所致的心血管疾病的一群危险因子的总称，据报导其极有可能导致如心血管疾病、糖尿病及中风的代谢疾病。国家心肺血液研究所(National Heart,Lung and Blood Institute，NHLBI)及美国心脏协会(American Heart Association，AHA)表示代谢症候群与肥胖、空腹血糖受损、高甘油三酯、低HDL胆固醇、高空腹血糖、凝血增加、胰岛素抗性等相关联。
肥胖为患有代谢症候群患者最具代表性的特征，在肥胖患者中主要代谢异常为胰岛素抗性(insulin resistance)。当脂肪，尤其是腹部内脏脂肪，过度累积于体内时，大量自由脂肪酸会流入肝门静脉血液中。当血液脂肪酸增加时，肝脏或肌肉会通过胰岛素接受脂肪酸而不是葡萄糖，这会阻碍葡萄糖的流入，造成胰岛素抗性。内脏脂肪细胞对脂肪分解刺激的反应非常敏感，无法良好储存甘油三酯，且容易释放自由脂肪酸。因此，自由脂肪酸直接流入肝门静脉并干扰胰岛素信号系统，进而削弱胰岛素的作用。此外，自由脂肪酸在脂肪组织中造成慢性炎症，并产生会干扰胰岛素信号系统的多种脂肪激素(adipokine)及细胞激素，从而使胰岛素抗性增加并促进代谢症候群的诱发。在肥胖人群中，当发生胰岛素抗性且葡萄糖无法进入细胞时，血糖会升高，造成糖尿病。此外，当胰岛素的分泌为了补偿胰岛素抗性而增加以提高血液胰岛素浓度时，盐类从肝脏的排泄会受到抑制，故盐类和水会累积在体内。交感神经受到刺激，造成血管收缩、高血压、血液甘油三酯增加、HDL胆固醇降低。结果，发生血脂异常。由胰岛素抗性所致的糖尿病、高血压及血脂异常共同作用诱发动脉粥状硬化，其会导致如冠状动脉的绞痛症及心肌梗塞以及大脑动脉的脑梗塞的代谢疾病(J Clin Invest 2000；106:171-76；Diabetes 1988；37:1595-607)。
因此，治疗肥胖被认为是预防及治疗代谢症候群及相关代谢疾病的最重要的目标。目前抗肥胖处方药包含(Roche Pharmaceuticals，Switzerland)、(Abbott Laboratories Ltd，USA)及(Atopharma，France)等。抗肥胖药物分类为食欲抑制剂、能量消耗促进剂、脂肪吸收抑制剂等，大多数抗肥胖药物为通过调控与下丘脑相关的神经递质来抑制食欲的食欲抑制剂。然而，公知的抗肥胖药物具有造成如心脏疾病、呼吸道疾病及神经系统疾病的副作用以及耐久性低的问题。因此，需要开发安全且有效的抗肥胖药物。
同时，积极进行对益生菌的研究以使用被认为是安全的微生物的细菌(例如乳酸菌)来预防或治疗肥胖及代谢疾病。尤其，研究结果报导乳酸菌具有如维持正常肠道菌群、改善肠道菌群、展现出抗糖尿病及抗脂血活性、抑制致癌及大肠癌、展现出宿主免疫系统的非特异性活性等的效果。
世界卫生组织将当使用适当量时有益于宿主健康的活微生物定义为“益生菌”(Nat Rev Gastroenterol Hepatol 11,506-514(2014))。乳酸杆菌属物种属于乳酸杆菌科(Lactobacillaceae)的乳酸菌(LAB)。乳酸杆菌属为具有独特生态状态的众所周知的微生物家族。已知多种乳酸菌传统上与食品相关，例如牛奶、乳制品、发酵食品及香肠。乳酸杆菌被FDA普遍认为安全(GRAS)的一群微生物，并广泛使用于食品及其他产业。乳酸杆菌分类为兼性厌氧生物、不形成孢子、不运动(non-motile)、杆状、革兰氏阳性菌，且通常为过氧化氢酶阴性。乳酸杆菌可为同型发酵性或异型发酵性，并产生乳酸作为初级发酵的最终产物(Front Cell Infect Microbiol 2,86(2012))。乳酸杆菌展现出光滑且凸出的菌落。
关于与肥胖或代谢疾病的预防性或治疗性效果相关的乳酸杆菌菌株，韩国专利第10-1494279号公开具有抑制脂肪细胞分化的效果的胚芽乳酸杆菌(Lactobacillusplantarum)KY1032菌株(保藏编号：KCCM-10430)，韩国专利第10-0996577号公开具有抗肥胖效果的Lactobacillus kerbetus HY7601(保藏编号：KCTC11456BP)，韩国专利第10-1394348号公开具有抑制脂肪细胞分化的效果的胚芽乳酸杆菌DSR920菌株(保藏编号：KCCM11210P)。据报导各菌株通过各菌株的独立机制具有抗肥胖活性，但效果未达到足以在商业上成功的程度。
在此背景下，本发明人确认到一种新颖的发酵乳酸杆菌菌株(保藏编号：KCTC14105BP)，发现此菌株具有肥胖及代谢疾病的预防性或治疗性效果，并据此提出专利申请案(韩国专利申请第10-2021-0086537号)。作为大量努力通过发酵乳酸杆菌(Limosilactobacillus fermentum)菌株改善抑制体重增加以及预防及治疗代谢疾病的效果的结果，本发明人发现当使用此菌株与自然杀伤细胞的组合时，相较于当此菌株或自然杀伤细胞单独使用时，在使用葡萄糖后控制血糖程度的能力(葡萄糖耐受性)以及抑制体重增加的能力大幅改善，可据此预防及治疗包含肥胖及胰岛素抗性的代谢疾病。基于此发现而完成本发明。
在技术背景公开的信息仅提供用于更好理解本发明的技术背景，因此其可能不包含形成对本领域具有公知常识者而言显而易见的公知技术的信息。
发明内容
因此，本发明鉴于上述问题而完成，本发明的一目的在于提供发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞在共同使用以抑制体重增加的用途。
本发明的另一目的在于提供用于抑制体重增加的组合物，其含有发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞。
本发明的另一目的在于提供发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞在制备用于抑制体重增加的组合物的用途。
本发明的另一目的在于提供使用发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞抑制体重增加的方法。
本发明的另一目的在于提供发酵乳酸杆菌菌株在与自然杀伤细胞组合使用以预防或治疗代谢疾病的用途。
本发明的另一目的在于提供用于治疗或预防代谢疾病的组合物，其含有发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞。
本发明的另一目的在于提供发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞在制备用于治疗或预防代谢疾病的组合物的用途。
本发明的另一目的在于提供使用发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞治疗或预防代谢疾病的方法。
为了达成上述目的，本发明提供一种用于抑制体重增加的组合物，其含有发酵乳酸杆菌菌株作为有效成分，其中组合物与自然杀伤细胞组合使用。
本发明还提供一种用于抑制体重增加的组合物，其含有发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞作为有效成分。
本发明还提供发酵乳酸杆菌菌株在与自然杀伤细胞组合使用以抑制体重增加的用途，以及发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞在制备用于抑制体重增加的组合物的用途。
本发明还提供一种抑制体重增加的方法，其包含对受试者组合使用发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞。
本发明还提供改善、治疗或预防代谢疾病的组合物，其含有发酵乳酸杆菌菌株作为有效成分，其中组合物与自然杀伤细胞组合使用。
本发明还提供用于改善、治疗或预防代谢疾病的组合物，其含有发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞作为有效成分。
本发明还提供发酵乳酸杆菌菌株在与自然杀伤细胞组合使用以改善、预防或治疗代谢疾病的用途。
本发明还提供一种改善、治疗或预防代谢疾病的方法，包含对受试者组合使用发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞。
附图说明
本发明的上述及其他目的、特征及其他优点将从以下实施方式结合附图而更清楚地被理解，其中：
图1为根据本发明的发酵乳酸杆菌GB-102菌株与公知的乳酸杆菌属菌株的亲缘关系树；
图2为通过8周高脂肪饮食的任食饲养诱发肥胖的小鼠在单独或组合使用GB-102及自然杀伤细胞时的体重变化的图。体重变化的统计分析使用单因素方差分析(one-wayANOVA)进行。当认为结果显著时，使用Dunnett's多重比较检验(Dunnett's multiplecomparison test)将各组彼此比较，并进行事后比较检验(post-hoc test)。所得的值以平均值±SEM(其中，在各组中n>5)表示。当P值小于0.05(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)时被认为有显著差异；以及
图3示出在对小鼠单独或组合使用GB-102及自然杀伤细胞时，腹腔内给予葡萄糖，通过测量小鼠尾端的血糖，通过葡萄糖耐受性测试确认血糖控制效果。统计分析使用单因素方差分析进行。当认为结果显著时，使用Dunnett's多重比较检验将各组彼此比较，并进行事后比较检验。所得的值以平均值±SEM(其中，在各组中n>5)表示。当P值小于0.05(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)时被认为有显著差异。
具体实施方式
除非另有定义，否则于此所用的所有技术及科学用语与本发明所属技术领域中具有公知常识者所理解的意义相同。一般而言，于此所用的命名法在本领域中为众所周知且常用。
在本文所述的浓度范围中，用语“至”旨在包含下限与上限两者的临界范围(不小于下限且不大于上限)。除非包含两个临界范围，否则浓度范围被描述为“高于”及“低于”。如本文所用，用于数值的用语“约”用以包含本领域具有公知常识者预期的范围以具有实质上等同于给定数值的效果，例如给定数值的±20％、±10％、±5％等，但不限于此。
使用微生物改善、预防及治疗如肥胖的代谢疾病的方法作为公知的手术疗法或基于化合物的药物疗法的替代品引起极大的关注。然而，微生物取决于其物种会展现出非常多样的活性及副作用，即使在相同物种也会展现出多样的活性并取决于所使用的受试者的情况会展现出多种副作用(Tze Guan Tan,113(50):E8141-E8150,2016)。为此，需要明确辨别特定菌株以及其对于代谢疾病的预防性及治疗性效果。
近来，举例而言，报导有展现出如抑制脂肪细胞分化、抑制脂酶以及具有脂肪分解活性的效果的菌株，但单独使用该菌株不足以获得治疗或预防代谢疾病的效果。
在本发明的示例中，本发明人发现在被使用自然杀伤细胞与发酵乳酸杆菌菌株的组合的高脂肪饮食动物模型中，观察到大幅抑制体重增加以及控制血糖(葡萄糖耐受性)的效果。
已知肥胖会造成过量的脂肪累积于骨骼肌及肝脏中，并根据在脂肪累积代谢的过程中如自由脂肪酸(acyl-CoA)、二酰甘油(DAG)及神经酰胺的脂质代谢物的增加会抑制胰岛素信号传导通路，从而诱发胰岛素抗性的发展(Proc.Nutr.Soc.63:375-380；J.LipidRes.50:S74-S79；Diabetes 60:2588-2597)。
因此，在一方式中，本发明为关于一种用于抑制体重增加的组合物，其含有发酵乳酸杆菌菌株作为有效成分，其中组合物与自然杀伤细胞组合使用。本发明的特征在于当发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞组合使用时，对于体重增加的抑制活性大幅受到改善。
如本文所用，用语“发酵乳酸杆菌(Lactobacillus fermentum)”可与“Limosilactobacillus fermentum”互换使用。
在本发明中，发酵乳酸杆菌菌株较佳为保藏编号为KCTC 14105BP的发酵乳酸杆菌GB-102菌株。
如本文所用，用语“自然杀伤细胞(NK细胞)”为形成先天性免疫的主要细胞，其检测受感染或异常细胞表面上的主要组织兼容性复合体(Major histocompatibilitycomplex，MHC)并诱导释放细胞激素，进而细胞溶解或凋亡。自然杀伤细胞可自然源于动物，但不限于此，并可包含通过细胞工程、基因工程等制造的重组的自然杀伤细胞，例如CAR自然杀伤细胞等。
如于本文所用，用语“与…组合使用”、“组合使用”或“共同使用”表示二种以上类型的有效成分同时或依序使用，或者基于二种以上类型的有效成分的作用在各有效成分独立使用时以特定间隔使用以获得改善的效果。
在本发明中，共同使用可通过组合使用发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞来进行，并可进一步与含有其他有效成分的组合物或其他疗法组合使用。
在本发明中，与自然杀伤细胞组合使用的发酵乳酸杆菌菌株可制备成与自然杀伤细胞合并于单一制剂中，或者可各自制备成独立制剂的组合物再组合使用。举例而言，含有发酵乳酸杆菌菌株的组合物可制备成口服使用的制剂，自然杀伤细胞可制备成静脉使用的制剂，但不限于此。
在本发明中，含有发酵乳酸杆菌菌株的组合物较佳制备成口服制剂，但不限于此。在本发明中，含有发酵乳酸杆菌菌株的组合物可以合适对人类或动物使用的组合物的形式使用。
发酵乳酸杆菌菌株为本发明的组合物的有效成分，可以冻干物、胶囊、培养悬浮液、发酵溶液、干燥粉末或颗粒的形式作为口服制剂来提供。
当制备作为本发明的组合物的有效成分的发酵乳酸杆菌菌株的非口服(parenteral)制剂时，其可含有无菌水溶液、非水溶剂、悬浮液、乳液、冻干物及栓剂。非水溶剂及悬浮液的示例包含丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油的植物油、如油酸乙酯的可注射酯类等。栓剂基质的示例包含Witepsol、聚乙烯二醇(macrogol)、Tween 61、可可脂、月桂脂(laurin butter)、甘油明胶(glycerogelatin)等。本领域已知的合适的制剂可根据文献(Remington'sPharmaceutical Science(latest edition),Mack Publishing Company,Easton PA)所公开的方法制备。
在本发明中，组合物除了发酵乳酸杆菌菌株还可还含有常用且合适的载体、赋形剂及稀释剂。
在本发明中，自然杀伤细胞可制备成单独的制剂以与本发明的组合物组合使用。在本发明中，自然杀伤细胞可制备成含有其的注射制剂，较佳为用于静脉使用的制剂，但不限于此。含有自然杀伤细胞的单独的组合物可还含有能使用于人类或动物的合适且常用的载体、赋形剂及稀释剂，并可还含有能够维持自然杀伤细胞的生存或活性的额外成分。
根据本发明的载体、赋形剂或稀释剂的示例包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶(acacia rubber)、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。组合物的制剂可使用常用的稀释剂或赋形剂来制备，例如填充剂、增量剂、黏结剂、湿润剂、崩解剂或界面活性剂。在本发明中，组合物可还含有润滑剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。本发明的医药组合物可使用本领域已知的方法制备成肠溶衣制剂，而使得作为有效成分的微生物能够在通过胃并抵达小肠后快速释放于肠中。
此外，本发明的组合物可使用公知的包囊方法制备成胶囊。举例而言，使用标准载体制备含有本发明的冻干的微生物的丸粒并接着装入硬质明胶胶囊。或者，可使用本发明的微生物与任何合适的医药载体来制备悬浮液或分散液并可接着装入软质明胶胶囊，其中医药载体例如水胶(aqueous gum)、纤维素、硅酸盐或油。
在本发明中，组合物可被提供为肠溶衣制剂，尤其为单位口服制剂。如本文所用，用语“肠溶衣(enteric coating)”包含不会被胃酸降解但在小肠中充分降解以将有效成分释放至小肠的所有类型的药学上可接受的包衣。肠溶衣的材料可适当选自已知的聚合物材料并描述于许多已知的出版物中(L.Lachman et al.,The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy,3rded.,1986,pp.365-373；H.Sucker et al.,PharmazeutischeTechnologie,Thieme,1991,pp.355-359；Hagers Handbuch der pharmazeutischenPraxis,4th ed.,Vol.7,pp.739-742,and 766-778,(Springer Verlag,1971)；及Remington'sPharmaceutical Sciences,13th ed.,pp.1689-1691(Mack Publ.,Co.,1970))。肠溶衣的材料包含纤维素脂衍生物、纤维素醚、丙烯酸树脂的丙烯酸甲酯共聚物以及顺丁烯二酸与酞酸衍生物的共聚物，但不限于此。
在本发明中，发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞通过独立途径使用。可由本领域具有公知常识者使用适合的使用方案以适当剂量独立使用各有效成分。举例而言，如在本发明一实施例中，较佳地，口服使用发酵乳酸杆菌菌株，并通过静脉注射使用自然杀伤细胞，但本发明不限于此。
在本发明中，可通过同时使用发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞来进行共同使用。
在本发明中，可通过依序使用发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞来进行共同使用。举例而言，可在使用发酵乳酸杆菌菌株之后使用自然杀伤细胞，或者可在使用自然杀伤细胞之后使用发酵乳酸杆菌菌株。在本发明中，当依序使用发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞时，它们会以一时间间隔使用，其包含但不限于1分钟间隔、5分钟间隔、10分钟间隔、20分钟间隔、30分钟间隔、1小时间隔、1天间隔、数天间隔或数周间隔，并由本领域具有公知常识者以适当间隔依序使用。
在本发明中，使用可重复进行一次以上。当重复使用本发明的有效成分时，即重复使用发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞时，使用间隔可由本领域具有公知常识者根据所使用的受试者的状况及所期望的效果的程度来轻易调整。举例而言，使用间隔可为1小时间隔、6小时间隔、8小时间隔、12小时间隔、1天间隔、2天间隔、1周间隔、2周间隔或1个月间隔，但不限于此。在本发明中，发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞可各自以独立使用间隔使用。在本发明一实施例中，发酵乳酸杆菌菌株一天使用一次，自然杀伤细胞一周使用一次，但本发明不限于此。
在本发明中，发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞各自以有效剂量使用。在本发明中，用语“有效剂量”可表示不小于获得本发明所期望的效果的最小剂量的剂量，即抑制体重增加的效果或者治疗或预防代谢疾病的效果。在本发明中，当组合物为食品组合物或医药组合物时，分别以细胞学上有效剂量或药学上有效剂量使用。
在本发明中，含有发酵乳酸杆菌菌株的组合物可以组合物的形式使用，例如医药组合物或食品组合物，而无关乎与其组合使用的自然杀伤细胞的制剂。较佳地，含有发酵乳酸杆菌菌株的医药组合物以及含有自然杀伤细胞的医药组合物各自以有效剂量使用，或者含有发酵乳酸杆菌菌株的食品组合物以及含有自然杀伤细胞的医药组合物以有效剂量使用，但本发明不限于此。
举例而言，在本发明中，发酵乳酸杆菌菌株以约1×101CFU至约1×1020CFU的剂量使用，较佳为约1×104CFU至约1×1016CFU，更佳为约1×106CFU至约1×1012CFU。在本发明一实施例中，发酵乳酸杆菌菌株以约5×109CFU/头/200μl的剂量使用，但不限于此。
在本发明中，相对于组合物的总量，发酵乳酸杆菌菌株的含量可为104至1016CFU/g，较佳为106至1012CFU/g，或者含有等量活细菌的培养物可包含于组合物中。一般而言，可对成年患者一次或多次分次使用1×106CFU/g以上的活细菌，较佳为1×108至1×1012CFU/g的活性菌。
举例而言，在本发明中，自然杀伤细胞以约1×101个细胞至约1×1020个细胞的量使用，较佳为约1×102个细胞至约1×1013个细胞，更佳为约1×104个细胞至约1×1011个细胞。在本发明一实施例中，自然杀伤细胞以约1×106个细胞/头/200μl的量使用，但本发明不限于此。
如本文所用，用语“抑制体重增加”是指抑制由例如过量糖份摄取、脂肪累积及激素变化的多种原因所致的体重增加。在本发明中，抑制体重增加可表示相较于不使用本发明的用于抑制体重增加的组合物时，体重增加显著减少。
此外，在本发明中，抑制体重增加用以包含减少体重，因此本发明的用于抑制体重增加的组合物展现出减重效果。
在本发明中，组合物可用作为用于抑制体重增加及/或促进减重的医药组合物或食品组合物，其所使用的量及形式可取决于目的而适当控制。
根据本发明的组合物在抑制体重增加及促进减重方面有效，并因其几乎不具有因药物所致的毒性及副作用故能够长期使用。
在本发明中，组合物可用作为用于抑制体重增加及/或促进减重的医药组合物或食品组合物。
根据本发明的医药组合物可以药学有效量使用，用语“药学有效量”是指足以以适用于所有医学治疗的合理的效益/风险比例来治疗疾病的量，有效剂量程度可取决于包含下述多种因素来决定：患者的疾病类型、疾病的严重程度、药物的活性、患者对药物的敏感性、使用时间、使用途径、排泄速率、疗程、与其同时使用的药物以及在医药领域中已知的其他因素。本发明的医药组合物可作为单一治疗剂使用或与其他治疗剂组合使用，或者与公知的治疗剂依序或同时使用，并可以单剂量或多剂量使用。考虑这些因素，重要的是使用足以达到最大功效而无副作用的最小量，且此量可由本领域具有公知常识者轻易决定。
如本文所用，用语“食品组合物”以广义使用以涵盖含有营养物的物质，食品组合物的示例包含肉、香肠、面包、巧克力、糖果、零食、糕点、披萨、拉面、其他面食、口香糖、包含冰淇淋的乳制品、各种汤、饮料、茶、饮品、维生素复合物、益生元(prebiotics)、益生菌、后生元(postbiotics)、保健补充食品、保健功能性食品、保健食品等。用语“食品组合物”以一般意义使用以涵盖“食品”及“食品添加剂”或添加至食品的“用于食品添加的组合物”。
在本发明中，当食品提供作为人类以外的动物的饲料时，可与实质上相同于“饲料”的意义互换使用。因此，在本发明中，食品组合物可表示饲料组合物或饲料添加剂(饲料添加组合物)。
在本发明中，食品组合物可为具有抑制体重增加或促进减重的活性的保健功能性食品。
如本文所用，用语“功能性食品”与用语“特殊保健食品(food for specialhealth use，FoSHU)”具有相同意义，并是指具有强烈医药及药学作用的食品，其已加工处理以有效率提供生物调节功能以及营养供给功能。于此，用语“功能性”表示在健康目的上获得有益的效果，例如控制营养或对人体结构或功能展现出生理作用。本发明的食品可通过本领域常用的方法制备，可使用本领域常用的原料及成分进行制备。此外，食品也可制备成任何被认为是食品的制剂而不受限，根据本发明的保健功能性食品可为粉末、颗粒、锭剂、胶囊或饮品的形式。
用语“保健食品”是指较一般食品具有积极保健维持或促进作用的食品，用语“保健补充食品”是指以保健补充为目的而摄取的食品。在某些情况下，用语“保健功能性食品”、“保健食品”及“保健补充食品”可互换使用。
食品组合物可还含有生理上可接受的载体，载体的种类没有特别限制，可使用本领域常用的任何载体。
此外，组合物可含有常用于食品组合物的附加成分以改善气味、味道、视觉质量(外观)等。举例而言，组合物可含有维生素A、C、D、E、B1、B2、B6及B12、烟碱酸、生物素、叶酸、泛酸等。此外，组合物可含有矿物质，例如锌(Zn)、铁(Fe)、钙(Ca)、镁(Mg)、锰(Mn)、铜(Cu)及铬(Cr)。此外，组合物可含有氨基酸，例如离氨酸、色氨酸、半胱氨酸及缬氨酸。
此外，组合物可含有食品添加剂，例如防腐剂(山梨酸钾、苯甲酸钠、水杨酸、去氢乙酸钠等)、消毒剂(漂白粉及高度漂白粉、次氯酸钠等)、抗氧化剂(丁羟甲氧苯(BHA)、丁羟甲苯(BHT)等)、着色剂(焦油色素等)、显色剂(亚硝酸钠等)、漂白剂(亚硫酸钠)、调味料(MSG等)、甜味剂(甘味精、甜蜜素(cyclamate)、糖精、钠等)、风味剂(香草精、内酯等)、膨胀剂(明矾、D-酒石酸氢钾等)、增强剂、乳化剂、增稠剂、涂层剂、胶基剂(gum base agents)、消泡剂、溶剂及加强剂。添加剂可根据食品的类型选择并以适当量使用。
除了本发明的发酵乳酸杆菌菌株，组合物可还含有营养学上可接受的食品补充添加剂，并可与其他食品或食品成分组合使用，并可依据公知的方法适当使用。所混合的有效成分的量可根据使用目的(预防、保健或治疗性处理)而适当决定。
在另一方式中，本发明为关于一种用于抑制体重增加的组合物，其含有发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞。
在另一方式中，本发明为关于发酵乳酸杆菌菌株在与自然杀伤细胞组合使用以抑制体重增加的用途，以及发酵乳酸杆菌菌株在制备用于抑制体重增加的组合物的用途。
在另一方式中，本发明为关于一种抑制体重增加的方法，此方法包含对受试者组合使用发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞。
在本发明中，发酵乳酸杆菌菌株较佳为保藏编号KCTC 14105BP的发酵乳酸杆菌GB-102菌株。
根据本发明的抑制体重增加的方法旨在包含减少体重的方法。因此，本发明的方法可用以减少受试者的体重。
在本发明中，可通过多种途径进行使用。使用的模式可为口服或非口服使用，非口服使用可为例如皮下、静脉内、肌内、子宫内鞘内腔或脑血管内注射，但不限于此。在本发明中，使用的方案、剂量及次数可取决于下述多种相关因素来决定，例如患者的年龄、性别及体重以及疾病的严重程度。
在本发明中，可通过组合使用发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞来进行共同使用，并可进一步与含有其他有效成分的组合物或其他疗法组合使用。
在本发明中，除非另有注记，否则共同使用可具有在本发明的用于抑制体重增加的组合物的方面所述的特征相同的特征。
在本发明中，抑制体重增加的方法可与本发明的方法以外的用于抑制体重增加的多种疗法或用于抑制体重增加的已知试剂组合使用。
根据本发明的用于抑制体重增加的组合物以及抑制体重增加的方法展现出显著的体重控制效果，并因此能够使用于预防或治疗肥胖。
在本发明另一实施例中，腹腔葡萄糖耐受性测试(intraperitoneal glucosetolerance test，IPGTT)的结果显示出发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞的共同使用具有抑制体重增加及控制血糖的效果。
腹腔葡萄糖耐受性测试为确认受试者的胰岛素抗性的最常见的方法。据报导，在代谢甘油三酯的过程中产生的脂质代谢物(Proc.Nutr.Soc.63:375-380)，具体为自由脂肪酸(acyl-CoA)、二酰甘油(DAG)、神经酰胺等，会抑制胰岛素信号传导通路而诱发胰岛素抗性的发展(Diabetes 60:2588-2597)。肥胖与胰岛素抗性具有因果关系，因此通常在大多数情形中会同时观察到肥胖与胰岛素抗性。肥胖与胰岛素抗性为多种代谢疾病的主要原因，例如糖尿病、高血压、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素血症、胰岛素抗性、代谢性炎症、空腹血糖异常、葡萄糖耐受性受损及葡萄糖耐受性症候群。
因此，通过共同使用本发明的发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞来抑制体重增加(减重)以及改善血糖控制能力的效果表示共同使用能够用于代谢疾病的预防或治疗。
因此，在另一方式中，本发明为关于一种用于治疗或预防代谢疾病的组合物，其含有发酵乳酸杆菌菌株，其中组合物与自然杀伤细胞组合使用。
在本发明中，发酵乳酸杆菌菌株较佳为保藏编号为KCTC 14105BP的发酵乳酸杆菌GB-102菌株。
在本发明中，代谢疾病是指由代谢异常造成的疾病。在本发明中，“代谢疾病”与“代谢症候群”因其实质上意义相同故可互换使用。在本发明中，代谢疾病为推测由胰岛素抗性造成的疾病，并在胆固醇、血压及血糖的二者以上显示出异常的症状。代谢疾病是指增加多种心血管疾病及二型糖尿病的危险因子的一群同时发生的病症，并可用以涵盖胰岛素抗性及多种并发代谢异常以及相关的临床方式。
在本发明中，代谢疾病可为例如心血管疾病或葡萄糖代谢异常，更具体而言，可选自由肥胖、糖尿病、高血压、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素血症、胰岛素抗性、代谢性炎症、空腹血糖异常、葡萄糖耐受性受损及葡萄糖耐受性症候群所组成的群组，但不限于此，并包含因体重增加或葡萄糖控制所造成或者具有体重增加或葡萄糖控制作为主要症状的疾病。
如本文所用，用语“心血管疾病(CVD)”是指与心脏及血管相关的循环系统疾病，例如包含高血压、缺血性心脏病、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥状硬化、心律不齐、脑血管疾病、中风等，但不限于此。
如本文所用，用语“肥胖”为以过量的脂肪累积为特征的疾病，世界卫生组织将肥胖定义为身体质量指数(BMI)为30以上。肥胖还基于腰围(waist circumference，WC)等而被定义(韩国肥胖学会(Korean Society for Obesity))。因此，肥胖将被视为具有宽广的意义，包含因过重或高体脂百分比而对受试者的健康产生不利影响或极有可能产生不利影响的所有情况。在本发明中，用语“肥胖与“肥胖症(adipositas)”因其实质上意义相同故可互换使用。尤其，已知肥胖为因脂质代谢物增加所致的胰岛素抗性的主要原因(Proc.Nutr.Soc.63:375-380)。肥胖会增加下述疾病的发病率：动脉硬化、心血管疾病(中风及缺血性心血管疾病)、高血压、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、胆石症、阻塞型睡眠呼吸中止症、月经失调、多囊胞性卵巢症、不孕症、性欲减退、抑郁症、退化性关节炎、痛风等。通过本发明的组合物的预防性或治疗性效果可预期对由肥胖造成的疾病的预防性或治疗性效果。在本发明中，肥胖可为单纯性肥胖、症状性肥胖、儿童肥胖、成人肥胖、增生性肥胖、肥大性肥胖、上身肥胖、下身肥胖、内脏脂肪型肥胖或皮下脂肪型肥胖。
如本文所用，用语“糖尿病”是指一种类型的代谢疾病，其显示出如胰岛素分泌不足或功能异常的症状，其特征在于表示血液葡萄糖浓度升高的高血糖(高血糖症(hyperglycemia))，并展现出由高血糖所致的多种症状及迹象，进而造成葡萄糖排泄于尿液中。较佳地，糖尿病可为肥胖型糖尿病，但本发明不限于此。
如本文所用，用语“高血压(hypertension)”的特征在于流经动脉的血液的灌流血压升高。当收缩压为140mmHg以上且舒张压为90mmHg以上时，通常可诊断为高血压。高血压没有明确的症状，包含确切原因不明的原发性(或自发性)高血压以及因肾脏疾病、内分泌疾病及先兆子痫所造成的续发性高血压。大多数的高血压(90-95％)为原发性高血压，并推测高血压为由如肥胖、压力、饮酒及吸烟的环境因素以及遗传因素所造成，但不限于此。
如本文所用，用语“动脉硬化”定义为动脉的弹性降低、脂肪累积于动脉壁的内表面上且异常组织增生从而使动脉壁的宽度变窄的现象。动脉硬化为表示动脉发生病理变化的用语，疾病名称取决于由动脉硬化造成问题的器官来决定，例如由动脉硬化所致的脑梗塞、由冠状动脉硬化所致的心肌梗塞等，但不限于此。
如本文所用，用语“高脂血症(hyperlipidemia)”为因如甘油三酯及胆固醇的脂肪的异常代谢所致由血液中大量的脂肪所造成的疾病。具体而言，高脂血症是指在血液中如甘油三酯、LDL胆固醇及自由脂肪酸的脂质成分增加的状况。高脂血症包含高胆固醇血症或高甘油三酯血症，但不限于此。
如本文所用，用语“脂肪肝”是指因肝脏中脂肪代谢障碍所致的脂肪过量累积于肝细胞中的状态，并被定义为肝脏中的脂肪重量为5％以上的情况，其造成多种疾病，例如心绞痛、心肌梗塞、中风、动脉硬化、脂肪肝及胰脏炎。脂肪肝分为酒精诱发的酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，但不限于此。
如本文所用，用语“非酒精性脂肪肝疾病”是指病因并非酒精的脂肪肝疾病，包含从单纯的脂肪变性(steatosis)至非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及肝硬化的一系列过程。非酒精性脂肪肝疾病的病因包含抗心律不齐药物、抗病毒药物、类固醇、细胞毒性药物等的副作用、通过碳水化合物摄取过量的热量、肥胖、糖尿病以及一些遗传因素，但不限于此。
如本文所用，用语“高胰岛素血症”为以在血液中出现过量胰岛素为特征的疾病。胰岛素为由胰腺分泌的调节血糖的程度的激素，并促进糖流入肌肉及其他周边组织。因此，高胰岛素血症可能因作为胰岛素分泌器官的胰腺失调而发生，最大的发病原因为胰岛素抗性，但不限于此。
如本文所用，用语“胰岛素抗性”是指因细胞对降低血糖的胰岛素没有反应而无法有效燃烧葡萄糖的情况。当胰岛素抗性高时，人体认为其需要胰岛素并产生更多胰岛素，这造成高胰岛素血症、高血压或血脂异常以及心脏病及糖尿病，但不限于此。
如本文所用，用语“胰岛素抗性症候群”为因胰岛素抗性所造成的疾病的总称。胰岛素抗性症候群的特征在于对于胰岛素作用的细胞抗性、高胰岛素血症、极低密度脂蛋白(VLDL)与甘油三酯增加、高密度脂蛋白(HDL)降低以及高血压，并被认为是疾病及二型糖尿病的危险因子。
如本文所用，用语“代谢性炎症(meta-inflammation)”为慢性且低度的炎症，并表示因营养物或代谢物过量供应而发生的发炎反应。尤其，已知由肥胖造成的慢性发炎反应在胰岛素抗性增加与代谢异常的过程中有重要的作用。
在本发明中，组合物可为医药组合物或食品组合物。
在本发明中，除非另有注记，否则医药组合物或食品组合物可与关于用于抑制体重增加的组合物描述的内容相同。
如本文所用，用语“预防”是指通过使用根据本发明的组合物来抑制或延迟肥胖或肥胖相关疾病的发病的任何动作。
如本文所用，用语“治疗”表示能够通过使用根据本发明的组合物来改善或有益改变肥胖或肥胖相关疾病的症状的任何动作。
在另一方式中，本发明为关于发酵乳酸杆菌菌株在与自然杀伤细胞组合使用以改善、预防或治疗代谢疾病的用途。
在另一方式中，本发明为关于发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞在制备用于改善、治疗或预防代谢疾病的组合物的用途。
在另一方式中，本发明为关于一种改善、治疗或预防代谢疾病的方法，其包含对受试者组合使用发酵乳酸杆菌菌株与自然杀伤细胞。
在本发明中，发酵乳酸杆菌菌株较佳为保藏编号为KCTC 14105BP的发酵乳酸杆菌GB-102菌株。
在本发明中，除非另有注记，否则使用与共同使用可具有在根据本发明的用于抑制体重增加的组合物及抑制体重增加的方法的方面所述的特征相同的特征。
〔寄存信息〕
寄存机构名称：韩国生命科学与生物技术研究所(Korea Research Institute ofBioscience and Biotechnology)
保藏编号：KCTC14105BP
寄存日期：20200114
示例
在下文中，将参考以下示例详细描述本发明。然而，对于本领域具有公知常识者显而易见的是以下示例仅提供于说明本发明，而不应被解释为限制本发明的范围。
示例1：自然杀伤细胞的制备
示例1-1.小鼠骨髓的制备
为了获得源自小鼠的自然杀伤细胞，将股骨及脾脏从B6.Cg-Foxp3tm2Tch/J小鼠(The Jackson laboratory；distributor:Saeron Bio)取出。将所切除的股骨的周围的脂肪和肌肉尽可能移除，将所得的股骨浸渍于70％乙醇，放置于含有5mL的PBS的50mL锥形管，接着保存于冰上。将所取出的脾脏转移至含有PBS的50mL锥形管，并保存于冰上。将如下表1所示的5mL的FACS缓冲液初步装入新的50mL锥形管中，堆栈70μm滤器以分别制备股骨及脾脏。
〔表1〕
在上述准备的70μm滤器上切割股骨的两侧，将1mL针头插入骨洞，使用装有10mL的FACS缓冲液A的注射器，将FACS缓冲液A注射至骨骼中，接着使FACS缓冲液A通过切开的组织，以获得骨髓。将所获得的骨髓在4℃下以1,300rpm离心10分钟，移除上清液，将3mL的ACK裂解缓冲液(Lonza,#BP10-548E)与细胞沉淀物混合，使所得的混合物在室温下静置5分钟。接着，将47mL的FACS缓冲液A加入所得的产物，然后在4℃下以1,300rpm离心10分钟。接着，将上清液移除并以1mL的FACS缓冲液A裂解，并进行细胞计数。将脾脏放置于70μm滤器上并研磨，使FACS缓冲液A流过组织以获得细胞。将所获得的细胞在4℃下以1,300rpm离心10分钟，移除上清液，将3mL的ACK裂解液(Lonza,#BP10-548E)与细胞沉淀物混合，使所获得的混合物在室温下静置5分钟。将47mL的FACS缓冲液A加入所得的产物，然后在4℃下以1,300rpm离心10分钟。接着，移除上清液，以1mL的FACS缓冲液A裂解残留物，并进行细胞计数。
示例1-2：小鼠自然杀伤细胞分离及培养
如下所述使用自然杀伤细胞分离套组(小鼠)(Miltenyi biotec,#130-115-818)从示例1-1获得的骨髓细胞仅分离出自然杀伤细胞，接着在4℃下以300×g离心并移除上清液。
将MACS缓冲液(每107个细胞为40μL)加入细胞以裂解细胞沉淀物，并将自然杀伤细胞生物素抗体混合物(NK cell biotin-antibody cocktail)(每107个细胞为10μL)加入其中。将细胞在4℃下孵育5分钟，加入MACS缓冲液，在4℃下以300×g离心，移除上清液。将MACS缓冲液(每107个细胞为2mL)加入至残留物、清洗并以300×g在4℃下离心，移除上清液。
将MACS缓冲液(80μL/107个细胞)加入其中，将抗生物素微珠以20μL/107个细胞接种于细胞上，并在冰上孵育10分钟。使混合有抗生物素微珠的500μL的细胞流过LS管柱以获得通过管柱的上清液。在重复上述过程后，将所得产物以300×g在4℃离心，移除上清液。
将细胞裂解于如下表2所示制备的1mL的GC-RPMI培养基中，接着计数。基于所测得的自然杀伤细胞数将细胞以1×106个细胞/mL接种于GC-RPMI培养基，使用小鼠CD80-Fc-IL2突变融合蛋白在100nM/mL的浓度下处理，并培养7天。
〔表2〕
示例2：发酵乳酸杆菌菌株的分离与辨别
示例2-1：菌株的分离
本发明的发酵乳酸杆菌菌株为分离自一位为了医学检查的目的而拜访医院的健康女性的阴道样本。具体而言，使用棉签收集阴道样本，内衬接种于Rogosa SL板培养基，在无氧室中在37℃下孵育48小时。当细菌的菌落生长时，将单一菌落继代培养于新的RogosaSL板培养基以纯化分离。在纯化分离后，使用MRS培养基进行菌株培养。
示例2-2：针对脂肪累积具有抑制活性的菌株的选择
为了选择针对脂肪累积具有抑制活性的菌株，确认了抑制胰脂酶活性的能力以及抑制3T3-L1前脂肪细胞分化成脂肪细胞的能力。
具体而言，将示例2-1的菌株稀释至0.1mg/mL的浓度，将0.167mM棕梠酸对硝苯酯(PNP；Sigma,USA)溶液、0.061M Tris-HCl缓冲液(pH 8.5)及0.3mg/mL脂酶溶液放置于板上并在25℃反应10分钟，然后在405nm测量吸光度，以确定抑制胰脂酶活性的能力。
此外，3T3-L1前脂肪细胞分化成脂肪细胞的抑制为使用Oil Red O(Sigma,USA)来测量，其与产生于细胞中的脂肪细胞特异性反应。在脂肪分化后，移除培养基，以PBS清洗两次，以10％福尔马林在4℃下固定1小时，以60％异丙醇清洗两次，在室温下以0.5％ OilRed O溶液染色30分钟。染色之后，移除染料溶液并以蒸馏水清洗两次。当蒸馏水完全蒸发时，将异丙醇加入其中，并在520nm测量吸光度。
最后，使用MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓)法测量在示例2-1获得的菌株中的3T3-L1细胞生存力(cell viability)。将3T3-L1细胞以16×104个细胞/孔的浓度接种于96孔盘并培养24小时，移除培养基。于此，按浓度稀释的乳酸菌样品(100、1,000μg/mL)被加入至100μL的新鲜的DMEM培养基并培养24小时。接着，将配制成5mg/mL的20μL的MTT(Sigma,USA)溶液加入至所得的培养基并在37℃下孵育4小时。在孵育后，移除上清液，将200μL的二甲基亚砜(DMSO)加入至残留物，在546nm测量吸光度。
基于上述结果，确认各菌株的脂肪累积抑制效果。在所制备的菌株之中，最后选择发酵乳酸杆菌GB102菌株，其展现出最高的脂肪细胞累积抑制效果及最低的细胞毒性率。
示例2-3.所选的菌株的分子分物学辨别
为了辨别最后所选的发酵乳酸杆菌GB-102菌株，分析了16S rRNA基因序列。使用针对细菌的16S rRNA基因的27F与1492R引子通过桑格氏定序法(Sanger sequencingmethod)获得的序列示出于下表3(SEQ ID NO:1)。
〔表3〕
结果，如表4所示，GB102菌株显示出与发酵乳酸杆菌(Limosilactobacillusfermentum)的标准菌株(模式菌株)的序列相似性最高，与大猩猩乳酸杆菌(Lactobacillusgorilla；Limosilactobacillus gorilla)的序列相似性次高。这表示GB102菌株为与发酵乳酸杆菌及大猩猩乳酸杆菌相似的菌株。
〔表4〕
示例3.发酵乳酸杆菌菌株的基因组及比较基因组的分析
为了辨别并表征GB102菌株的基因组物种，使用次世代定序技术(NGS)及生物信息技术，将菌株基因组完全定序并预测包含于基因组中的基因的功能。此外，通过与相同物种的完全译码的基因组进行比较分析，确认菌株的特异性。将此菌株培养于MRS培养液在37℃下于无氧室中培养4小时，使用MG基因组DNA纯化套组(MGMED,Inc.,Korea)萃取基因组DNA。为了获得平均长度为10kb以上的长读取(long read)数据，使用PacBio RS II设备进行序列分析，为了产生具有准确度高的序列长度小于500bp的片段序列以补偿准确度低的长读取数据，使用NovaSeq 6000进行序列分析。使用SMRT analysis server的HGAP2 pipeline将长读取数据组装至高质量草图(high-quality draft)GB102基因组中。通过长读取数据及片段序列数据校正可能出现于组装基因组草图序列中的SNP及插入缺失错误。从完整的基因组序列，使用Prodigal program预测CDS，使用RFAM tool预测rRNA及tRNA。基于公开的UniProt数据库、GenBank NR数据库、Subsystem数据库、PFAM数据库及COG数据库，通过进行同源性检索(使用BLAST算法)预测CDS功能。使用Jspecies program从公开于GenBank的发酵乳酸杆菌物种的标准菌株B1 28T(＝ATCC 14931T)、大猩猩乳酸杆菌标准菌株KZ01T、胃乳酸杆菌(Lactobacillus gastricus)标准菌株DSM 16045T以及GB102菌株的基因组序列计算平均核苷酸同一性(average nucleotide identity，ANI)。分析结果显示出GB102菌株具有与发酵乳酸杆菌标准菌株为95％以上的ANI值，这表示GB102菌株属于发酵乳酸杆菌物种(表5)。此外，GB102菌株并非100％等同于标准菌株，这表示GB102菌株为先前未被分离及报导过的新物种。本发明人将GB102细菌命名为“发酵乳酸杆菌GB102”(保藏编号：KCTC14105BP)并于2020年1月14日寄存于位于韩国生命科学与生物技术研究所的韩国细胞系库(Korea Cell Line Bank)(Korean collection for type cultures，KCTC)。
〔表5〕
示例4.基于基因组的亲缘关系分析以确定在发酵乳酸杆菌物种中各菌株的演化位置
进行基于基因组的亲缘关系分析以确定在发酵乳酸杆菌物种中各菌株的演化位置。将公开于GenBank的34种发酵乳酸杆菌菌株的完全译码的基因组序列与GB102基因组序列相比较。使用胃乳酸杆菌LG045菌株的完全译码的基因组序列作为外群来绘制基于基因组的亲缘关系树。使用orthoMCL program进行菌株的基因组中所出现的蛋白质编码基因的直系同源群分析(Ortholog clustering)。选择出现于所有37个菌株的基因组且在各菌株的基因组中单独存在的930个基因，并使用RAxML program制作亲缘关系树。所制作的亲缘关系树表示GB102菌株为源自不同于标准菌株(B128T)或现有专利菌株(来自NestléCulture Collection(NCC)的NCC2970菌株)的谱系的菌株(图1)。
示例5：确认自然杀伤细胞与发酵乳酸杆菌菌株的共同使用对肥胖及代谢疾病的影响
示例5-1.由高脂肪饮食诱发的所有实验组的肥胖小鼠的建构及试验方法
使用B6小鼠(C57BL/6，雄性，Coretech Korea co.,Ltd.)作为动物试验模型。
在治疗性模型中测试治疗性效果，此治疗性模型由单独或组合使用乳酸杆菌与自然杀伤细胞来建立，其中预期乳酸杆菌因被喂食60％kcal高脂肪饮食以诱发高度肥胖的小鼠的肠微生物丛的改变而具有免疫增强效果，自然杀伤细胞与肥胖症状及血糖控制相关。为了建立治疗性模型，取140只4周龄C57BL/6雄性小鼠并使其适应2周，以60％kcal高脂肪饮食持续8周诱发肥胖，体重一周测量一次，在试验的7周中共8次。
如下表所示，设置各组，对实验动物进行体重测量及葡萄糖耐受性测试，以确定对肥胖及代谢疾病的治疗性功效。
具体而言，为了确认单独或组合使用自然杀伤细胞与发酵乳酸杆菌GB-102作为用于具有由高脂肪饮食诱发的肥胖的小鼠的代谢疾病的治疗剂的效果，将小鼠分类为共5组实验组(表6)。此时，将发酵乳酸杆菌GB-102制备成冻干的活细胞粉末，稀释于PBS中，并以5×109CFU/头/200μl的剂量每天口服使用一次。将在示例1-2中培养7天的自然杀伤细胞收集于50mL锥形管，以1,300rpm在4℃离心10分钟，移除上清液，将所得产物以PBS稀释，以1×106个细胞/头/200μl的剂量每周一次进行静脉使用。并且，在解剖时观察小鼠对使用的反应、毛发的光泽及动物的异常反应，并使如观察和群体关笼的压力因素最小化。
〔表6〕
示例5-2：单独或共同使用自然杀伤细胞与发酵乳酸杆菌GB102对体重变化的影响
从体重变化的测量结果，在组合使用自然杀伤细胞与发酵乳酸杆菌GB-102的组别中确认到减重效果。如表7及图2所示，组合使用GB-102与自然杀伤细胞的组别相较于单独使用GB-102或自然杀伤细胞的组别，展现出显著的减重效果。
〔表7〕
数据以平均值±SEM表示
G1：阴性控制组(NCD)，G2：阴性控制组(HFD)，
G3：仅自然杀伤细胞，G5：GB-102，G6：自然杀伤细胞+GB-102
示例5-3.在共同使用自然杀伤细胞与发酵乳酸杆菌菌株时的腹腔葡萄糖耐受性测试(IPGTT)
在进行腹腔葡萄糖耐受性(IPGTT)测试之前，所有测量动物都禁食至少12小时。将进食小鼠的尾端剪掉，以血糖计测量空腹血糖。将葡萄糖以蒸馏水稀释以获得10％葡萄糖，将其以对应于各个动物的体重的10倍的量(μl)使用。在使用后，以30分钟间隔持续2小时从尾巴收集血液，以葡萄糖计测量血糖。
结果，由表8及图3所示的葡萄糖耐受性(IPGTT)的变化的结果可看出，单独使用自然杀伤细胞及发酵乳酸杆菌GB-102的组别并未展现出葡萄糖控制效果，但组合使用自然杀伤细胞与发酵乳酸杆菌GB-102的组别在所有高脂肪饮食组别中在使用葡萄糖后展现出最低尖峰血糖程度，并最快达到空腹血糖程度，这表示共同使用展现出显著的血糖控制效果。
〔表8〕
数据以平均值±SEM表示
G1：阴性控制组(NCD)，G2：阴性控制组(HFD)，G3：仅自然杀伤细胞，G5：GB-102，G6：自然杀伤细胞+GB-102
本发明的含有发酵乳酸杆菌菌株及自然杀伤细胞的组合物以及使用其的组合疗法展现出良好的体重增加抑制效果。因此，本发明的用于与自然杀伤细胞组合使用的含有发酵乳酸杆菌菌株的组合物以及使用其的组合疗法能够轻易用于控制受试者的体重，并可利用于美容、畜牧、医药等领域，尤其，可利用于食品添加剂、保健功能性食品以及用于改善、预防及治疗代谢疾病的治疗剂的领域。
尽管已详细描述本发明的具体的构成，但本领域具有公知常识者将理解，此详细描述提供作为较佳的实施例以便说明，并不应被解释为限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围由权利要求及其均等物界定。
<110> 吉爱希公司
GI生物群系公司
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<211> 1441
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> GB102_16S_全长
<400> 1
gcaagtcgaa cgcgttggcc caattgattg atggtgcttg cacctgattg attttggtcg 60
ccaacgagtg gcggacgggt gagtaacacg taggtaacct gcccagaagc gggggacaac 120
atttggaaac agatgctaat accgcataac aacgttgttc gcatgaacaa cgcttaaaag 180
atggcttctc gctatcactt ctggatggac ctgcggtgca ttagcttgtt ggtggggtaa 240
tggcctacca aggcgatgat gcatagccga gttgagagac tgatcggcca caatgggact 300
gagacacggc ccatactcct acgggaggca gcagtaggga atcttccaca atgggcgcaa 360
gcctgatgga gcaacaccgc gtgagtgaag aagggtttcg gctcgtaaag ctctgttgtt 420
aaagaagaac acgtatgaga gtaactgttc atacgttgac ggtatttaac cagaaagtca 480
cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg gcaagcgtta tccggattta 540
ttgggcgtaa agagagtgca ggcggttttc taagtctgat gtgaaagcct tcggcttaac 600
cggagaagtg catcggaaac tggataactt gagtgcagaa gagggtagtg gaactccatg 660
tgtagcggtg gaatgcgtag atatatggaa gaacaccagt ggcgaaggcg gctacctggt 720
ctgcaactga cgctgagact cgaaagcatg ggtagcgaac aggattagat accctggtag 780
tccatgccgt aaacgatgag tgctaggtgt tggagggttt ccgcccttca gtgccggagc 840
taacgcatta agcactccgc ctggggagta cgaccgcaag gttgaaactc aaaggaattg 900
acgggggccc gcacaagcgg tggagcatgt ggtttaattc gaagctacgc gaagaacctt 960
accaggtctt gacatcttgc gccaacccta gagatagggc gtttccttcg ggaacgcaat 1020
gacaggtggt gcatggtcgt cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa 1080
cgagcgcaac ccttgttact agttgccagc attaagttgg gcactctagt gagactgccg 1140
gtgacaaacc ggaggaaggt ggggacgacg tcagatcatc atgcccctta tgacctgggc 1200
tacacacgtg ctacaatgga cggtacaacg agtcgcgaac tcgcgagggc aagcaaatct 1260
cttaaaaccg ttctcagttc ggactgcagg ctgcaactcg cctgcacgaa gtcggaatcg 1320
ctagtaatcg cggatcagca tgccgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc 1380
cgtcacacca tgagagtttg taacacccaa agtcggtggg gtaacctttt aggagccagc 1440
c 1441

Claims (7)

1.一种用于抑制体重增加的组合物，包含发酵乳酸杆菌(Lactobacillus fermentum)菌株作为有效成分，其中，该组合物与自然杀伤细胞组合使用。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，该发酵乳酸杆菌菌株为发酵乳酸杆菌GB-102菌株，保藏编号为KCTC 14105BP。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，该组合物为一医药组合物或一食品组合物。
4.一种用于预防或治疗代谢疾病的组合物，含有发酵乳酸杆菌(Lactobacillusfermentum)菌株作为有效成分，其中，该组合物与自然杀伤细胞组合使用。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，该发酵乳酸杆菌菌株为发酵乳酸杆菌GB-102菌株，保藏编号为KCTC 14105BP。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中，该代谢疾病选自由肥胖、糖尿病、高血压、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素血症、胰岛素抗性、代谢性炎症、空腹血糖异常、葡萄糖耐受性受损及葡萄糖耐受性症候群所组成的群组。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中该组合物为一医药组合物或一食品组合物。
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