CN118324683A - 一种3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法 - Google Patents
一种3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种3‑氯‑2‑氧代‑[1,3']双吡咯烷基‑1'‑羧酸烯丙基酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的路线复杂和产物收率不佳的问题，提供一种3‑氯‑2‑氧代‑[1,3']双吡咯烷基‑1'‑羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，该方法包括在缚酸剂的存在下，以式Ⅵ化合物或其酸式盐为原料，与式V化合物氯甲酸烯丙酯进行酰胺化反应生成式Ⅳ化合物；在氢化钠的存在下，将式Ⅲ化合物3‑羟基‑2吡咯烷酮与式Ⅳ化合物进行缩合反应得到式Ⅱ化合物；将式Ⅱ化合物与氯化剂进行氯代反应一得到式Ⅰ化合物3‑氯‑2‑氧代‑[1,3']双吡咯烷基‑1'‑羧酸烯丙基酯。具有各步反应中间体产物收率高的优点，有效的避免采用柱层析进行分离方式提纯，且收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
头孢比罗酯是头孢比罗的前药形式，进入人体内可以经非特异性酯化酶迅速水解为活性形式的头孢比罗，是新一代广谱静脉注射用头孢菌素，具有抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌和抗革兰阴性菌(包括部分铜绿假单胞菌)的活性。与其他头孢菌素一样，头孢比罗不具有抗非典型呼吸道病原体的活性。头孢比罗在体外对多种导致HAP与CAP的革兰阳性菌与革兰阴性菌均表现出有效的活性，并且成为第一个在欧盟获批的单一用药用于治疗HAP(不包括VAP)和CAP的抗MRSA的新型头孢类菌素。2020年10月27日，华润三九抗感染从瑞士上市企业巴塞利亚制药公司引进注射用头孢比罗酯钠正式获得由国家药品监督管理局(NMPA)批准的药品注册证书，成为国内首个第五代原研头孢菌素。因此，头孢比罗酯钠的市场前景非常好，而3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯作为合成新型抗生素头孢比罗酯钠重要的侧链中间体，开发一条适合工业化生产的工艺路线，具有非常高的经济效益与社会价值。其中该中间体化合物3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的化学结构如下所示：
查阅国内外文献关于头孢比罗酯的相关资料，有报道侧链中间体的相关合成方法，但是合成过程中涉及的操作复杂，反应效果差，使用对环境不友好的试剂，产品收率与纯度较低，导致生产成本高，困扰工业放大生产，如现有文献中有公开类似的以3-氨基吡咯为原料，与1-氯-3-溴丁酰氯等卤代烷基酰氯原料进行环合反应形成相应的双吡咯环结构，然后，再进行后续的溴脱除等反应，这里的环合反应采用条件复杂，且反应路线处理步骤复杂，产物的收率也不佳。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法，解决现有反应路线复杂和产物收率不佳的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在缚酸剂的存在下，以式Ⅵ化合物或其酸式盐为原料，与式V化合物氯甲酸烯丙酯进行酰胺化反应生成式Ⅳ化合物；
B、在氢化钠的存在下，将式Ⅲ化合物3-羟基-2吡咯烷酮与式Ⅳ化合物进行缩合反应得到式Ⅱ化合物；
C、将式Ⅱ化合物与氯化剂进行氯代反应一得到式Ⅰ化合物；
本发明上述的合成路线采用的原料易得，将式Ⅵ化合物或其酸式盐与氯甲酸烯丙酯进行缩合反应，具有反应条件较温和，且在缚酸剂的存在下，能够更好的除去反应过程中产生的小分子酸，反应容易进行，得到收率较高的中间体产物，再通过在氢化钠的作用下，使式Ⅳ化合物可直接与原料3-羟基-2-吡咯烷酮进行缩合反应得到式Ⅱ化合物，主要利用氢化钠的高活性且又具有强碱性的特性，能够使本反应的缩合反应有效进行，且也能利用强碱性一定程度上除去反应过程中形成的小分子酸，促进反应的进行，无需采用现有的反应过程中该步采用环合的方式，更好的提高反应的可操作性，且反应得到的中间产物也具有高收率；然后使式Ⅱ化合物与氯代剂进行氯代反应得到产物3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯，能够有效的实现反应的进行，且具有反应的产物收率高和副产物少的优点，从而有效的避免了采用柱层析进行分离方式提纯，简化操作，提高产物的纯度与收率，各单步产物收率均能达高水平，收率达到85％以上，且各中间体的纯度质量高。更好的方式，进一步的可使上述的式Ⅵ化合物酸式盐的酸可以是无机酸，如HX，X为卤素原子。
在上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法中，作为优选，步骤B中所述缩合反应的温度控制在60℃～80℃。该反应直接通过两个具有吡咯环结构的原料进行直接反应，无需采用环合反应的方式，使反应能够更好的控制在该温度范围内进行，且稳定性好，更好的避免不必要的杂质的产生，且得到的中间体产物具有纯度质量高和收率高的优点。
在上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法中，作为优选，步骤B中所述缩合反应在非水溶性芳香类有机溶剂中进行。有利于反应稳定进行，且反应结束后易于后处理，具有操作方便的优点。作为更进一步的优选，所述非水溶性芳香类有机溶剂选自甲苯、二甲苯和苯中的一种或几种。更进一步的讲，上述的非水溶性芳香类有机溶剂的用量可根据实际情况进行加入，可按照本领域的化学反应合成中溶剂的一般用量均可。
在上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法中，作为优选，步骤B中所述式Ⅳ化合物：式Ⅲ化合物3-羟基-2-吡咯烷酮：氢化钠的摩尔比为1.0：1.0～3.0：1.0～3.0。能够更好的保证反应有效的进行。由于使反应在氢化钠存在下进行，利用氢化钠既具有强碱的特性，又对本反应具有较好催化活性，从而使反应能够有效的进行，该步反应得到的中间产物还具有收率高和纯度质量高的效果。
在上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述缚酸剂选自有机碱或无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或几种；所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二环己胺、二异丙胺、吡啶和哌啶中的一种或几种。通过使反应在缚酸剂存在下进行，能够有效的除去反应过程中产生的小分子酸，使反应更有利于进行，提高反应原料的转化率和产物的收率及纯度质量。
在上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述酰胺化反应在非水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述非水溶性有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
该反应过程中各原料的使用根据本领域一般的原料用量情况均可，为了更好的利用原料和使反应更稳定的进行，更进一步的优选，最好使所述式Ⅵ化合物：非水溶性有机溶剂：水的质量比为1：5～15：2～5。通过在水与有机溶剂的混合溶剂体系下进行反应，能够更有效的除去水溶性物质盐或去掉相应的盐酸盐形式，这样能够使物料更好地溶于有机溶剂中，利于后续进行酰化反应，提高反应的转化率和效率
更进一步的讲，最好使所述式Ⅵ化合物：缚酸剂：式Ⅴ化合物氯甲酸烯丙酯的摩尔比为1.0：1.0～5.0：1.0～5.0。提升反应的转化率。当上述原料中为式Ⅵ化合物的酸式盐(HX)如式Ⅵ化合物盐酸盐时，可以先根据该式Ⅵ化合物酸式盐原料的投料量加入一定量的碱进行中和除去酸后，再进行后续与式Ⅴ化合物氯甲酸烯丙酯进行反应。作为更进一步的优选，所述式Ⅵ化合物：缚酸剂：式Ⅴ化合物氯甲酸烯丙酯的摩尔比为1.0：1.1～2.5：1.1～2.5。上述所述的碱可采用无机碱氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠等用于中和酸的原料。
在上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述酰胺化反应的温度在-5℃～15℃。
在上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法中，作为优选，步骤C中所述氯化剂选氯化亚砜，所述氯代反应一的温度为45℃～65℃。最好使所述式Ⅱ化合物：氯化剂的摩尔比1.0：1.0～5.0，作为更进一步的优选，所述式Ⅱ化合物：氯化剂的摩尔比1.0：1.1～3.0。
更进一步的讲，最好使在氯代反应一结束后进行后处理，所述后处理具体为：
在氯代反应一结束后，向反应液中加入水进行混合，再加入碱性试剂调pH值至中性，静置分层，收集有机层，进行浓缩除去溶剂得浓缩物。能更好的除去一些水溶性的杂质，更进一步的提高该产物的纯度质量。还可进一步加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶。
在上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述式Ⅵ化合物或其酸式盐通过以下方法得到：
以式Ⅶ化合物或其盐酸盐为原料，与氯化亚砜进行氯代反应二得到相应的式Ⅵ化合物或其盐酸盐；
通过进一步以式Ⅶ化合物为起始原料，具有价廉易得，经过氯代反应得到中间体式Ⅵ化合物，具有更好的可操作性，还能实现中间体的产物收率高的优点。
在上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法中，最好使该氯代反应二在有机溶剂中进行，反应更温和的进行，更进一步的最好使有机溶剂采用芳香类有机溶剂中进行，如甲苯、二甲苯或苯等溶剂中进行。作为优选，最好使所述氯代反应二在甲苯溶剂中进行，所述氯代反应二的温度为50℃～60℃。
在上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法中，对于溶剂的用量可根据一般的用量均可，最好使所述式Ⅶ化合物：有机溶剂的质量比为1：10～20；更进一步的，最好使所述Ⅶ化合物：氯化亚砜的摩尔比：1.0：1.0～5.0。更充分的利用原料，减少浪费，提高原料的利用率。对于本文中提及到的氯代反应一和氯代反应二仅是用于更好的进行区分描述，均是指氯代反应，并非限制性说明。
本发明的上述3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯的制备方法的化学反应方程式如下(以式Ⅶ化合物盐酸盐为起始原料)：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明采用的原料易得，通过采用式Ⅵ化合物与氯甲酸烯丙酯进行缩合反应，具有反应条件较温和，能够得到收率较高的中间体产物，再通过在氢化钠的作用下，主要是利用氢化钠的的高活性且又具有强碱性的特性，使该步缩合反应有效进行，且也能促进反应的进行，无需采用现有的反应过程中该步采用环合的合成方式，提高反应的可操作性，且反应的中间产物也具有高收率的效果；具有各步反应中间体产物收率高的优点，且也能实现具有产物收率高和副产物少的优点，从而有效的避免采用柱层析进行分离方式提纯，简化操作，提高产品的纯度与收率。
2.通过以式Ⅶ化合物为起始原料，还具有价廉易得，经过氯代反应得到中间体式Ⅵ化合物，具有更好的可操作性，还能实现中间体的产物收率高的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在氮气保护下，向洁净的反应瓶中加入式Ⅶ化合物的盐酸盐(3-羟基吡咯烷盐酸盐)5.0g(0.040mol，1.0eq)，再加入溶剂甲苯60ml，搅拌溶解，然后控温在20℃～30℃，然后缓慢滴加氯化亚砜9.5g(0.080mol，2.0eq)，滴加完毕后，控温在50℃～60℃进行氯代反应4小时，反应结束后，将反应液冷却至20℃～25℃进行搅拌充分析晶2小时，过滤，并用甲苯10ml淋洗滤饼，得到中间体式Ⅵ化合物湿品，然后置于真空干燥箱中，控温55℃～65℃进行干燥，最终得到干品淡黄色固体，即中间体式Ⅵ化合物的盐酸盐5.2g，水分＜0.5％，摩尔收率为91.3％，HPLC检测纯度为99.2％。
实施例2
常温下，向洁净的反应瓶中加入中间体式Ⅵ化合物盐酸盐5g(0.035mol，1.0eq)，再加入二氯甲烷65ml与水20ml，搅拌下，分次加入氢氧化钠2.1g(0.053mol，1.5eq)，搅拌20分钟，静置分层，收集有机层，将得到的有机层料液降温至0～10℃，再加入缚酸剂三乙胺6.4g(0.063mol，1.8eq)，然后再缓慢加入式Ⅴ化合物氯甲酸烯丙酯7.2g(0.060mol，1.7eq)，加毕后，将体系的温度控温在0～10℃并在搅拌下进行反应5小时，反应结束，加入水50ml水，并用适量盐酸调节pH为中性，搅拌10分钟，静置分层，收集有机层，将有机层料液进行减压浓缩得到淡黄色固体，即中间体式Ⅳ化合物6.0g，摩尔收率为89.8％，HPLC检测纯度为98.7％。
实施例3
在氮气保护下，向洁净的反应瓶中加入式Ⅲ化合物3-羟基-2-吡咯烷酮3.2g(0.032mol，1.2eq)与甲苯75ml，搅拌溶解，控温10℃～20℃，再加入氢化钠0.9g(0.039mol，1.4eq)，搅拌反应1小时，然后加入中间体式Ⅳ化合物5g(0.026mol，1.0eq)，控温在60℃～65℃进行反应4小时，反应结束后，将反应液降温到20℃～30℃，再加入水50ml，搅拌10分钟，静置分层，收集有机层；将得到的有机层进行减压浓缩除去溶剂得到淡黄色胶状物，即中间体式Ⅱ化合物5.7g，摩尔收率为86.3％，HPLC检测纯度为98.9％。
实施例4
在氮气的保护下，向洁净的反应瓶中加入中间体式Ⅱ化合物5.0g(0.020mol，1.0eq)与溶剂甲苯70ml，搅拌溶解，控温20℃～30℃，再缓慢滴加氯化亚砜5.9g(0.050mol，2.5eq)，滴加结束后，将反应体系的温度控温在50℃～60℃进行氯代反应5小时，反应结束后，将反应混合液冷却至25℃～30℃，然后再加入50ml水，并加入适量的碳酸钠调节体系的pH至中性，搅拌10分钟，静置、分层，收集有机层；将得到的有机层进行减压浓缩除去溶剂至较粘稠的剩余物，控温20℃～30℃，向剩余物中加入乙酸乙酯20ml溶解，再缓慢加入石油醚60ml搅拌进行析晶3小时，再降温至0～10℃进行搅拌充分析晶2小时，析晶结束，过滤，使用石油醚10ml淋洗滤饼。收集湿品，并置于真空干燥箱中，控温40℃～50℃进行干燥，最终得到干品淡黄色固体，即式Ⅰ化合物3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯4.9g，水分＜0.5％，摩尔收率为89.9％，HPLC检测纯度为99.1％。
其中，将得到的式Ⅰ化合物结构进行确认检测数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：5.78(m，1H，-COCH)，4.95(m，2H，-OCH2)，4.39(m，1H，N-CH)，3.65-3.16(m，6H，-CH2*3)，2.97(s，2H，-CH2)，2.58-2.34(d，3H，CH＝CH2)，1.88(s，2H，-CH2)。
13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：25.6,29.2,34.3,44.2,49.8,52.9,67.8,70.3,117.6,139.3,161.2,166.5。
ESI-MS：m/z 273.11[M+H]+。
实施例5
常温下，向反应瓶中加入采用实施例的合成路线得到的中间体式Ⅵ化合物的盐酸盐5g(0.035mol，1.0eq)，再加入乙酸乙酯80ml与水20ml，搅拌下，分次加入氢氧化钾3.0g(0.053mol，1.5eq)，搅拌20分钟，静置分层，收集有机层，将得到的有机层料液降温至0～10℃，再加入缚酸剂三乙胺7.1g(0.07mol，2.0eq)，然后再缓慢的向体系中加入式Ⅴ化合物氯甲酸烯丙酯8.4g(0.07mol，2.0eq)，加毕后，将体系的温度控温在0～5℃并在搅拌下进行反应5小时，反应结束，加入水50ml水，并用适量盐酸调节pH为中性，搅拌10分钟，静置分层，收集有机层，将有机层料液进行减压浓缩得到淡黄色固体，即中间体式Ⅳ化合物6.1g，摩尔收率为91.4％，HPLC检测纯度为98.9％。
实施例6
在氮气保护下，向洁净的反应瓶中加入采用实施例5的合成方式得到的式Ⅲ化合物3-羟基-2-吡咯烷酮5.2g(0.052mol，1.2eq)与甲苯75ml，搅拌溶解，控温10℃～20℃，再加入氢化钠1.3g(0.052mol，2.0eq)，搅拌反应1小时，然后加入中间体式Ⅳ化合物5g(0.026mol，1.0eq)，控温在65℃～70℃进行反应4.5小时，反应结束后，将反应液降温到25℃～30℃，再加入水50ml，搅拌10分钟，静置分层，收集有机层；将得到的有机层进行减压浓缩除去溶剂得到淡黄色胶状物，即中间体式Ⅱ化合物5.75g，摩尔收率为87.1％，HPLC检测纯度为98.8％。
实施例7
在氮气的保护下，向洁净的反应瓶中加入中间体式Ⅱ化合物5.0g(0.020mol，1.0eq)与溶剂二甲苯80ml，搅拌溶解，控温25℃～30℃，再缓慢滴加氯化亚砜5.9g(0.050mol，2.5eq)，滴加结束后，将反应体系的温度控温在55℃～60℃进行氯代反应4.5小时，反应结束后，将反应混合液冷却至25℃～30℃，然后再加入50ml水，并加入适量的碳酸钠调节体系的pH至中性，搅拌15分钟，静置、分层，收集有机层；将得到的有机层进行减压浓缩除去溶剂至较粘稠的剩余物，控温25℃～30℃，向剩余物中加入乙酸乙酯25ml溶解，再缓慢加入石油醚70ml搅拌进行析晶3小时，再降温至0～5℃进行搅拌充分析晶2小时，析晶结束，过滤，使用石油醚10ml淋洗滤饼。收集湿品，并置于真空干燥箱中，控温40℃～50℃进行干燥，最终得到干品淡黄色固体，即式Ⅰ化合物3-氯-2-氧代-[1,3’]双吡咯烷基-1’-羧酸烯丙基酯4.8g，水分＜0.5％，摩尔收率为88.1％，HPLC检测纯度为99.2％。
其中，得到的式Ⅰ化合物结构进行确认，其检测数据同实施例4中的相应的谱图数据分析结果相一致，表明能够合成相应的式I化合物的产物。
实施例8
常温下，向洁净的反应瓶中加入中间体式Ⅵ化合物盐酸盐5g(0.035mol，1.0eq)，再加入氯仿70ml与水25ml，搅拌下，分次加入碳酸钠7.4g(0.07mol，2.0eq)，搅拌20分钟，静置分层，收集有机层，将得到的有机层料液降温至-5℃～5℃，再加入缚酸剂二异丙胺7.07g(0.07mol，2.0eq)，然后，再缓慢加入式Ⅴ化合物氯甲酸烯丙酯10.8g(0.09mol，2.5eq)，加毕后，将体系的温度控温在-5℃～5℃并在搅拌下进行反应4.5小时，反应结束，加入水50ml，并用适量盐酸调节体系的pH为中性，搅拌15分钟，静置分层，收集有机层，将有机层料液进行减压浓缩得到淡黄色固体，即中间体式Ⅳ化合物5.9g，摩尔收率为88.3％，HPLC检测纯度为98.6％。
实施例9
在氮气保护下，向洁净的反应瓶中加入式Ⅲ化合物3-羟基-2-吡咯烷酮7.8g(0.078mol，3.0eq)与甲苯75ml，搅拌溶解，控温15℃～20℃，再加入氢化钠0.69g(0.029mol，1.1eq)，搅拌反应1小时，然后加入中间体式Ⅳ化合物5g(0.026mol，1.0eq)，控温在75℃～80℃进行反应3小时，反应结束后，将反应液降温到20℃～30℃，再加入水50ml，搅拌10分钟，静置分层，收集有机层；将得到的有机层进行减压浓缩除去溶剂得到淡黄色胶状物，即中间体式Ⅱ化合物5.9g，摩尔收率为89.3％，HPLC检测纯度为99.2％。
实施例10
常温下，向洁净的反应瓶中加入中间体式Ⅵ化合物盐酸盐5g(0.035mol，1.0eq)，再加入乙酸乙酯70ml与水30ml，搅拌下，分次加入三乙胺5.4g(0.053mol，1.5eq)，搅拌20分钟，静置分层，收集有机层，将得到的有机层料液降温至0～10℃，再加入缚酸剂三乙胺8.8g(0.088mol，2.5eq)，然后再缓慢加入式Ⅴ化合物氯甲酸烯丙酯8.4g(0.07mol，2.0eq)，加毕后，将体系的温度控温在0～5℃并在搅拌下进行反应5.5小时，反应结束，加入水50ml水，并用适量盐酸调节pH为中性，搅拌20分钟，静置分层，收集有机层，将有机层料液进行减压浓缩得到淡黄色固体，即中间体式Ⅳ化合物5.8g，摩尔收率为86.8％，HPLC检测纯度为98.5％。
实施例11
本实施例的中间体式Ⅳ化合物具体的实验操作方法基本同实施例10一致，区别仅在于其中的缚酸剂分别采用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾依次进行具体实施，且相应的缚酸剂的摩尔当量不变均采用0.088mol(2.5eq)，最终得到的中间体中间体式Ⅳ化合物的摩尔收率均能达到85％以上，且产物纯度达到98％以上。
实施例12
本实施例的中间体式Ⅳ化合物具体的实验操作方法基本同实施例2一致，区别仅在于其中的缚酸剂分别采用二乙胺、二环己胺、吡啶或哌啶依次进行具体实施，且相应的缚酸剂的摩尔当量不变均采用0.063mol(1.8eq)，最终得到的中间体中间体式Ⅳ化合物的摩尔收率均能达到88％以上，且产物纯度达到98.5％以上。
实施例13
在氮气保护下，向洁净的反应瓶中加入式Ⅶ化合物的盐酸盐(3-羟基吡咯烷盐酸盐)5.0g(0.040mol，1.0eq)，再加入溶剂甲苯80ml，搅拌溶解，然后控温在20℃～30℃，然后缓慢滴加氯化亚砜14.3g(0.12mol，3.0eq)，滴加完毕后，控温在55℃～60℃进行氯代反应3.5小时，反应结束后，将反应液冷却至20℃～25℃进行搅拌充分析晶2小时，过滤，并用甲苯10ml淋洗滤饼，得到中间体式Ⅵ化合物湿品，然后置于真空干燥箱中，控温55℃～65℃进行干燥，最终得到干品淡黄色固体，即中间体式Ⅵ化合物的盐酸盐5.1g，水分＜0.5％，摩尔收率为89.6％，HPLC检测纯度为99.3％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在缚酸剂的存在下，以式Ⅵ化合物或其酸式盐为原料，与式V化合物氯甲酸烯丙酯进行酰胺化反应生成式Ⅳ化合物；
B、在氢化钠的存在下，将式Ⅲ化合物3-羟基-2吡咯烷酮与式Ⅳ化合物进行缩合反应得到式Ⅱ化合物；
C、将式Ⅱ化合物与氯化剂进行氯代反应一得到式Ⅰ化合物；
2.根据权利要求1所述3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，步骤B中所述缩合反应的温度控制在60℃～80℃。
3.根据权利要求2所述3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，步骤B中所述缩合反应在非水溶性芳香类有机溶剂中进行。
4.根据权利要求3所述3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，所述非水溶性芳香类有机溶剂选自甲苯、二甲苯和苯中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4任意一项所述3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缚酸剂选自有机碱或无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或几种；所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二环己胺、二异丙胺、吡啶和哌啶中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述酰胺化反应在非水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述非水溶性有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述酰胺化反应的温度在-5℃～15℃。
8.根据权利要求1-4任意一项所述3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，步骤C中所述氯化剂选氯化亚砜，所述氯代反应一的温度为45℃～65℃。
9.根据权利要求1-4任意一项所述3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅵ化合物或其酸式盐通过以下方法得到：
以式Ⅶ化合物或其盐酸盐为原料，与氯化亚砜进行氯代反应二得到相应的式Ⅵ化合物或其盐酸盐；
10.根据权利要求9所述3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法，其特征在于，所述氯代反应二在甲苯溶剂中的进行，所述氯代反应二的温度为50℃～60℃。
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2024
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