CN118201963A - 用于治疗非小细胞肺癌的药物组合 - Google Patents
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Abstract
提供用于治疗非小细胞肺癌药物组合，其包括抗PD‑L1抗体和化疗药物，以及任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐；还提供了所述药物组合在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
Description
本申请属于生物医药领域，具体涉及用于治疗非小细胞肺癌的药物组合。
据全球癌症统计(2020年版)显示，肺癌是全球发病第二的癌症，仅次于乳腺癌，并且肺癌依然是全球造成死亡人数最多的癌症。在中国，肺癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤之首，2020年，中国癌症新发病例约457万例，其中肺癌约82万，约占17.9％。中国癌症死亡人数约300万，其中肺癌约71万，约占23.8％。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌总体的85％，大部分初诊时已为晚期，尽管经过手术、化疗、放疗以及靶向治疗等传统治疗手段的积极干预，其5年生存率仍然只有16％。
目前，对非小细胞肺癌患者而言尽管有许多治疗选择，但仍需要更为有效的治疗剂以供临床使用，尤其是一种以上药物的组合使用。
发明内容
一方面，本申请提供一种用于治疗非小细胞肺癌的药物组合，其包括：抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物。
进一步地，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。
在一些实施方案中，所述化疗药物包括但不限于铂类抗肿瘤药物、紫杉烷类抗肿瘤药物、抗代谢类抗肿瘤药物、喜树碱类抗肿瘤药物、氮芥类抗肿瘤药物、蒽环类抗肿瘤药物、长春碱类抗肿瘤药物、鬼臼生物碱类抗肿瘤药物、激素类抗肿瘤药物中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述化疗药物选自铂类抗肿瘤药物、紫杉烷类抗肿瘤药物、以及抗代谢类抗肿瘤药物中的一种或多种。在一些实施方案中，所述化疗药物包括：铂类抗肿瘤药物；以及选自紫杉烷类抗肿瘤药物和抗代谢类抗肿瘤药物中的至少一种。在一些实施方案中，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物和/或紫杉烷类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物和/或抗代谢类抗肿瘤药物。
在本申请的一些实施方案中，所述的药物组合包括：抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物，所述化疗药物包括铂类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述的药物组合包括：抗PD-L1抗体和至少一种的铂类抗肿瘤药物。
进一步地，所述铂类抗肿瘤药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、吡铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂或沙铂中的一种或者多种；优选地所述铂类抗肿瘤药物为卡铂和/或顺铂；更优选地所述铂类抗肿瘤药物为卡铂。在一些实施方案中，所述紫杉烷类抗肿瘤药物选自紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛中的一种或多种；优选地所述紫杉烷类抗肿瘤药物为紫杉醇和/或多西他赛和/或紫杉醇脂质体；更优选地所述紫杉烷类抗肿瘤药物为紫杉醇。在一些实施方案中，所述抗代谢类抗肿瘤药物选自氟尿嘧啶类、胞嘧啶类、嘌呤类、抗叶酸类中的一种或多种；在一些实施方案中，所述抗代谢类抗肿瘤药物选自卡莫氟、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、替吉奥、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、三氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷、安西他滨、巯嘌呤、氟达拉滨、甲氨蝶呤、培美曲塞中的一种或多种；优选地所述抗代谢类抗肿瘤药物选自培美曲塞和/或吉西他滨；更优选地所述抗代谢类抗肿瘤药物为培美曲塞。
在一些实施方案中，所述化疗药物包括：(1)选自顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、吡铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂或沙铂中的一种或者多种，以及(2)选自紫杉烷类抗肿瘤药物和抗代谢类抗肿瘤药物中的至少一种，所述紫杉烷类抗肿瘤药物选自紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型 紫杉醇、多西他赛中的一种或多种，所述抗代谢类抗肿瘤药物选自卡莫氟、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、替吉奥、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、三氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷、安西他滨、巯嘌呤、氟达拉滨、甲氨蝶呤、培美曲塞中的一种或多种。在一些实施方案中，所述化疗药物包括铂类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述化疗药物包括：选自顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、吡铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂或沙铂中的一种或者多种。
在一些实施方案中，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物和紫杉醇。在一些实施方案中，所述化疗药物为卡铂和紫杉烷类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述化疗药物为卡铂和紫杉醇。在一些实施方案中，所述化疗药物为顺铂和紫杉醇。在一些实施方案中，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物和培美曲塞。在一些实施方案中，所述化疗药物为卡铂和抗代谢类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述化疗药物为卡铂和培美曲塞。在一些实施方案中，所述化疗药物为顺铂和培美曲塞。
在一些实施方案中，所述化疗药物为卡铂、培美曲塞和紫杉醇的一种或多种。
在一些实施方案中，所述药物组合进一步包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供用于治疗非小细胞肺癌的药物组合，其包括第一药物组合，以及任选地，第二药物组合。在一些实施方案中，所述药物组合包括在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，以及任选地，在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合。在一些实施方案中，所述第一治疗阶段的治疗周期为1到10个治疗周期，优选2到8个治疗周期，进一步优选4到6个治疗周期，最优选4个治疗周期。在一些实施方案中，所述药物组合包括在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，以及，在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合，所述第一治疗阶段后序贯进行第二治疗阶段。
在一些实施方案中，所述药物组合包括：(1)在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，包括抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物，以及(2)在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合，包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及任选的化疗药物。
在一些实施方案中，所述药物组合包括：(1)在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，包括抗PD-L1抗体和铂类抗肿瘤药物、紫杉烷类抗肿瘤药物和抗代谢类抗肿瘤药物中的至少一种，以及(2)在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合，包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及任选的化疗药物。
在一些实施方案中，所述药物组合包括：(1)在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，包括抗PD-L1抗体和铂类抗肿瘤药物，以及(2)在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合，包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及任选的化疗药物。
在一些实施方案中，所述药物组合包括：(1)向有需要的患者给予的抗PD-L1抗体和含铂类抗肿瘤药物的化疗药物，以及序贯给予的(2)抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及任选的化疗药物。
在一些实施方案中，所述药物组合包括：(1)在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，包括抗PD-L1抗体和铂类抗肿瘤药物，以及(2)在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合，包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐和抗代谢类抗肿瘤药物。
在一些实施方案中，所述药物组合包括：(1)在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，包括抗PD-L1抗体和铂类抗肿瘤药物，以及(2)在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合，包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐和培美曲塞。
在一些实施方案中，所述药物组合包括：(1)向有需要的患者给予的抗PD-L1抗体和含铂类抗肿瘤药物的化疗药物，以及序贯给予的(2)抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐和抗代谢类抗肿瘤药物。
在一些实施方案中，所述药物组合包括：(1)向有需要的患者给予的抗PD-L1抗体和含铂类抗肿瘤药物的化疗药物，以及序贯给予的(2)抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐和培美曲塞。
又一方面，本申请提供用于治疗鳞状非小细胞肺癌的药物组合，其包括第一药物组合，以及任选地，第二药物组合，其中，所述第一药物组合包括抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物选自铂类抗肿瘤药物、紫杉烷类抗肿瘤药物、抗代谢类抗肿瘤药物中的一 种或多种。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物包括：铂类抗肿瘤药物；以及选自紫杉烷类抗肿瘤药物和抗代谢类抗肿瘤药物中的至少一种。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物选自卡铂、培美曲塞和紫杉醇中的一种或多种。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物为铂类抗肿瘤药物和紫杉烷类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物为铂类抗肿瘤药物和紫杉醇。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物为卡铂和紫杉烷类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物为卡铂和紫杉醇。
在一些实施方案中，所述第二药物组合包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述第二药物组合进一步包括化疗药物。在一些实施方案中，所述第二药物组合中的化疗药物选自铂类抗肿瘤药物、紫杉烷类抗肿瘤药物、抗代谢类抗肿瘤药物中的一种或多种。在一些实施方案中，所述第二药物组合中的化疗药物选自卡铂、培美曲塞和紫杉醇中的一种或多种。在一些实施方案中，所述第二药物组合中的化疗药物为紫杉烷类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述第二药物组合中的化疗药物为紫杉醇。
在一些具体的实施方案中，所述药物组合包括在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，以及在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合，所述第一药物组合包括抗PD-L1抗体、卡铂和紫杉醇，所述第二药物组合包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。可以理解的是，所述第一治疗阶段后序贯进行第二治疗阶段。
在一些实施方案中，向有需要的患者给予所述第一药物组合中包含的抗PD-L1抗体、卡铂和紫杉醇，其中，以600～2400mg(例如800、1200mg、1600mg、2000mg)的日剂量给予所述抗PD-L1抗体，以100～200mg/m
2(例如，125mg/m
2、150mg/m
2、175mg/m
2)的日剂量给予所述紫杉醇，以AUC 1～10mg/mL/min(例如AUC 3mg/mL/min、AUC 5mg/mL/min、AUC 8mg/mL/min)的剂量给予所述卡铂且其单日剂量不超过800mg。
在一些实施方案中，向有需要的患者给予所述第二药物组合中包含的抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐，其中，以600～2400mg(例如800、1200mg、1600mg、2000mg)的日剂量给予抗PD-L1抗体，以6～12mg(例如8mg、10mg)的日剂量给予所述安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述的药物组合还进一步包括药学上可接受的载体。
又一方面，本申请提供用于治疗非鳞状非小细胞肺癌或肺腺癌的药物组合，其包括第一药物组合，以及任选地，第二药物组合，其中，在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物选自铂类抗肿瘤药物、紫杉烷类抗肿瘤药物、抗代谢类抗肿瘤药物中的一种或多种。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物选自卡铂、培美曲塞和紫杉醇中的一种或多种。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物为铂类抗肿瘤药物和培美曲塞。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物为卡铂和抗代谢类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述第一药物组合中的化疗药物为卡铂和培美曲塞。
在一些实施方案中，所述第二药物组合包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述第二药物组合进一步包括化疗药物。在一些实施方案中，所述第二药物组合中的化疗药物选自铂类抗肿瘤药物、紫杉烷类抗肿瘤药物、抗代谢类抗肿瘤药物中的一种或多种。在一些实施方案中，所述第二药物组合中的化疗药物选自卡铂、培美曲塞和紫杉醇中的一种或多种。在一些实施方案中，所述第二药物组合中的化疗药物为抗代谢类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述第二药物组合中的化疗药物为培美曲塞和/或吉西他滨。在一些实施方案中，所述第二药物组合中的化疗药物为培美曲塞。
在一些具体的实施方案中，所述药物组合包括在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，以及在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合，所述第一药物组合包括抗PD-L1抗体、卡铂和培美曲塞，所述第二药物组合包括抗PD-L1抗体、安罗替尼或其药学上可接受的盐和培美曲塞。可以理解的是，所述第一治疗阶段后序贯进行第二治疗阶段。
在一些实施方案中，向有需要的患者给予所述第一药物组合中包含的抗PD-L1抗体、卡铂和培美曲塞，其中，以600～2400mg(例如800、1200mg、1600mg、2000mg)的日剂量给予所述抗PD-L1抗体，以200～800mg/m
2(例如，300mg/m
2、400mg/m
2、500mg/m
2、600mg/m
2、700mg/m
2)的日剂量给予所述培美曲塞，以AUC 1～10mg/mL/min(例如AUC 3mg/mL/min、AUC 5mg/mL/min、AUC 8mg/mL/min)的剂量给予 所述卡铂且其单日剂量不超过800mg。
在一些实施方案中，向有需要的患者给予所述第二药物组合中包含的抗PD-L1抗体、安罗替尼或其药学上可接受的盐和培美曲塞，其中，以600～2400mg(例如800、1200mg、1600mg、2000mg)的日剂量给予抗PD-L1抗体，以6～12mg(例如8mg、10mg)的日剂量给予所述安罗替尼或其药学上可接受的盐，以200～800mg/m
2(例如，300mg/m
2、400mg/m
2、500mg/m
2、600mg/m
2、700mg/m
2)的日剂量给予所述培美曲塞。
在一些实施方案中，所述的药物组合还进一步包括药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，在本申请所述的含抗PD-L1抗体和化疗药物的至少一种的药物组合中，所述抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物、以及任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、先后或依次给药。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体的药物组合物、含化疗药物的药物组合物、以及任选的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
进一步地，本申请的上述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括治疗非小细胞肺癌的说明。
再一方面，本申请提供的用于治疗非小细胞肺癌的试剂盒包括：抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物，以及任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含在第一隔室中，任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐包含在第二隔室中，化疗药物包含在其他隔室中，可选地根据化疗药物的种类可视情况增加试剂盒中隔室的数量，可同时、先后或者依次序给予有需要的患者。在一些实施方案中，该试剂盒进一步包含治疗非小细胞肺癌的说明。在一些实施方案中，所述试剂盒包括：含抗PD-L1抗体的药物组合物；和含化疗药物的药物组合物；以及任选的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
进一步地，上述试剂盒为适用于在单个治疗周期(例如21天为一个治疗周期)内施用的试剂盒，包括含600～2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物。在一些实施例中，所述试剂盒为适用于在单个治疗周期(例如21天为一个治疗周期)内施用的试剂盒，包括含600～2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物，和任选的含84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，每1周、每2周、每3周、或者每4周为一个治疗周期。在一优选实施方案中，每3周为一个治疗周期。
给予抗PD-L1抗体的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如，给予抗PD-L1抗体的日剂量可为600～2400mg，在一些实施方案中，给予抗PD-L1抗体的日剂量可为600、800、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2200或2400mg。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体以胃肠外给药的方式给药；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体以静脉内给药的方式给药；在一些实施方案中，含抗PD-L1抗体的药物组合物中抗PD-L1抗体的浓度为10～60mg/mL；在一些实施方案中，含抗PD-L1抗体的药物组合物中抗PD-L1抗体的浓度为10、20、30、40、50或者60mg/mL。
抗PD-L1抗体的给药方案可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体每1周、每2周、每3周、或者每4周为一个治疗周期；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体每周、每2周、每3周、或者每4周施用一次。在一些实施方案中，在每个治疗周期中抗PD-L1抗体的剂量为600～2400mg；在一些具体实施方案中，每个治疗周期中抗PD-L1抗体的剂量为1200mg。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体每3周给药一次，每次以600～2400mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以6mg、8mg、10mg或者12mg的日剂量，连续用药2周，停1周的给药方案给药。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物的药物组合包括含抗PD-L1抗体的药物组合物和含化疗药物的药物组合物，其中含抗PD-L1抗体的药物组合物被制备成适合第一次给药时向患者给予600～2400mg的抗PD-L1抗体的单位剂量或多剂量形式。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物的药物组合进一步包括含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中，所述含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备成适合连续14天，每天向患者给予6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的单位剂量形式。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物的药物组合包括：含1200mg的抗PD-L1抗体以多剂量形式提供的药物组合物。在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体、化疗药物的药物组合进一步包括：含单位剂量为8mg、10mg和/或12mg的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
进一步地，本申请所述的含抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物的药物组合为适用于在单个治疗周期(例如21天的一个治疗周期)内施用的制剂，包括含600～2400mg的含抗PD-L1抗体的药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物的药物组合，其进一步包括含84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
进一步地，本申请所述的含抗PD-L1抗体、化疗药物和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括重量比为(0.35-29):1、优选(3.5-29):1、更优选(3.5-14.5):1、最优选(7-14.5):1的抗PD-L1抗体和安罗替尼。其中，抗PD-L1抗体和安罗替尼可分开地包装或者包装在一起。并且其中，安罗替尼能够以多个等份(例如2等份、7等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装；抗PD-L1抗体能够以单等份或多个等份(例如2等份、4等份或更多等份)进行包装。
再一方面，本请还提供本申请的药物组合、或本申请的试剂盒在制备用于治疗患者非小细胞肺癌的药物中的用途。或者，本申请还提供治疗非小细胞肺癌的方法，包括向有需要的患者给予有效量的本申请的药物组合、或本申请的试剂盒。或者，本申请还提供本申请的药物组合、或本申请的试剂盒用于治疗患者非小细胞肺癌的用途。或者，本申请还提供用于治疗患者非小细胞肺癌的上述的药物组合、或本申请的试剂盒。
在一些实施方案中，本申请提供的治疗非小细胞肺癌的方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物。在一些实施方案中，所述治疗方法包括，在第一治疗阶段向有需要的患者给予第一药物组合；以及任选地，在第二治疗阶段向有需要的患者给予第二药物组合。在一些实施方案中，所述第一药物组合包括抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物。在一些实施方案中，所述第二药物组合包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的化疗药物。
在一些具体的实施方案中，本申请提供的治疗鳞状非小细胞肺癌的方法包括在第一治疗阶段向有需要的患者给予第一药物组合，以及在第二治疗阶段向有需要的患者给予第二药物组合，其中，所述第一药物组合包括抗PD-L1抗体、卡铂和紫杉醇，所述第二药物组合包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。可以理解的是，所述第一治疗阶段后序贯进行第二治疗阶段。
在另一些具体的实施方案中，本申请提供的治疗非鳞状非小细胞肺癌或肺腺癌的方法包括在第一治疗阶段向有需要的患者给予第一药物组合，以及在第二治疗阶段向有需要的患者给予第二药物组合，其中，所述第一药物组合包括抗PD-L1抗体、卡铂和培美曲塞，所述第二药物组合包括抗PD-L1抗体、安罗替尼或其药学上可接受的盐和培美曲塞。可以理解的是，所述第一治疗阶段后序贯进行第二治疗阶段。
在一些实施方案中，所述第一治疗阶段的治疗周期为1到10个治疗周期，优选2到8个治疗周期，进一步优选4到6个治疗周期，最优选4个治疗周期。
进一步地，所述抗PD-L1抗体、化疗药物、以及安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、顺序或间隔给药。更进一步地，所述抗PD-L1抗体每周、每2周、每3周、或者每4周施用一次；进一步地，所述抗PD-L1抗体每3周施用一次；优选地，所述抗PD-L1抗体每次以600～2400mg的剂量施用；进一步地，所述抗PD-L1抗体每次以1200mg的剂量施用。更进一步地，所述安罗替尼以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量，连续用药2周，停1周的给药方案给药。
安罗替尼或其药学上可接受的盐
安罗替尼的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
所述安罗替尼药学上可接受的盐包括但不限于安罗替尼与选自以下的酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸；在一些实施方案中，药学上可接受的盐为盐酸盐和马来酸盐；在一些实施方案中，药学上可接受的盐为二盐酸盐。
本申请中涉及的安罗替尼或其药学上可接受的盐的剂量，除非另有说明，均基于安罗替尼游离碱的分子量。
安罗替尼或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该给药途径包括胃肠道给药途径以及肠胃外给药途径，包括但不限于口服、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如，给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量可为2毫克至20毫克，在一些实施方案中，给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量可为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16毫克。安罗替尼或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以口服固体制剂每天给药一次。
安罗替尼或其药学上可接受的盐的给药方案可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。例如给药期和停药期的以天数计的比值为2:(0.5～5)、2:(0.5～3)、2:(0.5～2)、或者2:(0.5～1)。在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。例如安罗替尼或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物
在本申请的一些实施方案中，含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物中包括6mg、8mg、10mg、或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物以单剂量的形式提供。
在本申请的一些实施方案中，按照给药2周停1周的方案给药，每3周为一个治疗周期，每个治疗周期给予所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的总剂量为84～168mg。在一些实施方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的总剂量包括选自84mg、112mg、140mg、168mg或上述任意值形成的范围。在一些实施方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的总剂量包括112mg～168mg。
在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于适合口服、肠道外、局部给药的制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的固体制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊。
化疗药物
在本申请一些实施方案中，所述化疗药物包括但不限于铂类抗肿瘤药物(包括但不限于奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、米铂、洛铂、吡铂(picoplatin)、乐铂(Lobaplatin)、四硝酸三铂、菲铂、沙 铂)、喜树碱类抗肿瘤药物(包括但不限于喜树碱、羟基喜树碱、氨基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、依喜替康、鲁比替康、勒托替康(lurtotecan)、吉马替康、karenitecin、7-乙基喜树碱)、紫杉烷类抗肿瘤药物(包括但不限于紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合的紫杉醇以及多西他赛)、氮芥类抗肿瘤药物(包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡氮芥、美法仑、苯达莫司汀)、抗代谢类抗肿瘤药物(包括但不限于氟尿嘧啶类抗肿瘤药物(包括但不限于卡莫氟、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、替吉奥、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、三氟尿苷)、胞嘧啶类抗肿瘤药物(包括但不限于阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷、安西他滨)、嘌呤类抗肿瘤药物(包括但不限于巯嘌呤、氟达拉滨)、抗叶酸类抗肿瘤药物(包括但不限于甲氨蝶呤、培美曲塞))、蒽环类抗肿瘤药物(包括但不限于多柔比星、表柔比星、吡柔比星、氨柔比星、阿柔比星、伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌、伊达柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、脂质体阿霉素)、长春碱类抗肿瘤药物(包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁(vinflunine)和长春瑞滨)、鬼臼生物碱类抗肿瘤药物(包括但不限于依托泊苷、替尼泊苷)、激素类抗肿瘤药物(包括但不限于泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙琥珀酸钠)、甲基苄肼、六甲嘧胺、达卡巴嗪、丝裂霉素、放线菌素D(更生霉素)、博来霉素、平阳霉素、替莫唑胺、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、普那布林(plinabulin)、Sapacitabine、曲奥舒凡(treosulfan)、153Sm-EDTMP、和encequidar中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述化疗药物选自铂类抗肿瘤药物、紫杉烷类抗肿瘤药物、以及抗代谢类抗肿瘤药物中的一种或多种。在一些实施方案中，所述化疗药物包括铂类抗肿瘤药物、以及任选的紫杉烷类抗肿瘤药物、以及任选的抗代谢类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物和/或紫杉烷类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物和/或抗代谢类抗肿瘤药物。
进一步地，所述铂类抗肿瘤药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、吡铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂或沙铂中的一种或者多种，优选地所述铂类抗肿瘤药物为卡铂和/或顺铂；更优选地所述铂类抗肿瘤药物为卡铂。在一些实施方案中，所述紫杉烷类抗肿瘤药物选自紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛中的一种或多种，优选地所述紫杉烷类抗肿瘤药物为紫杉醇和/或多西他赛和/或紫杉醇脂质体；更优选地所述紫杉烷类抗肿瘤药物为紫杉醇。在一些实施方案中，所述抗代谢类抗肿瘤药物选自氟尿嘧啶类、胞嘧啶类、嘌呤类、抗叶酸类中的一种或多种；在一些实施方案中，所述抗代谢类抗肿瘤药物选自卡莫氟、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、替吉奥、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、三氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷、安西他滨、巯嘌呤、氟达拉滨、甲氨蝶呤、培美曲塞的一种或多种；优选地所述抗代谢类抗肿瘤药物选自培美曲塞和/或吉西他滨；更优选地所述抗代谢类抗肿瘤药物为培美曲塞。在一些实施方案中，所述化疗药物为卡铂、培美曲塞和紫杉醇的一种或多种。
在一些实施方案中，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物和紫杉醇。在一些实施方案中，所述化疗药物为卡铂和紫杉烷类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述化疗药物为卡铂和紫杉醇。在一些实施方案中，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物和培美曲塞。在一些实施方案中，所述化疗药物为卡铂和抗代谢类抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述化疗药物为卡铂和培美曲塞。
在一些实施方案中，所述化疗药物按照已知的给药方式(包括给药剂量、给药途径和给药方案)给药。
抗PD-L1抗体
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体为CN107001463A中公开的抗体中的一种或者多种。
在本申请的一些实施方案中，所述的抗PD-L1抗体为分离的抗PD-L1抗体；在本申请的一些实施方案中，所述的抗PD-L1抗体为抗PD-L1人源化单克隆抗体；在本申请的一些实施方案中，所述的抗PD-L1抗体为分离的抗PD-L1人源化单克隆抗体；在一些实施方案中，所述的抗PD-L1抗体可为IgG1或IgG4抗体；在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体为IgG1抗体；在部分实施方案中，所述抗PD-L1抗体为糖基化的IgG1抗体。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR3区。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：选自SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4的重链CDR1区；选自SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5的重链CDR2区；选自SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6的重链CDR3区；选自SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10的轻链CDR1区；选自SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11的轻链CDR2区；选自SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12的轻链CDR3区。
在本申请的一些实施方案中，本文所述的分离的抗PD-L1抗体包含：具有以SEQ ID NO:1示出的氨基酸序列的重链CDR1区，具有以SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列的重链CDR2区，具有以SEQ ID NO:3示出的氨基酸序列的重链CDR3区；以及具有以SEQ ID NO:7示出的氨基酸序列的轻链CDR1区，具有以SEQ ID NO:8示出的氨基酸序列的轻链CDR2区，具有以SEQ ID NO:9示出的氨基酸序列的轻链CDR3区。
本文所述的各CDR区及其上述的各种变体能够特异性地识别并结合PD-L1，从而有效地阻断PD-L1和PD-1之间的信号传导。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链可变区；与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链可变区。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:13所示的重链可变区；如SEQ ID NO:15所示的轻链可变区。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:14所示的重链可变区；如SEQ ID NO:16所示的轻链可变区。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列；如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:19所示的重链氨基酸序列；如SEQ ID NO:20所示的轻链氨基酸序列。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:21所示的重链氨基酸序列；如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在一个具体实施方案中，本申请提供的抗PD-L1人源化单抗包含选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21中的一个或多个 的保守置换变体。包含所述保守置换变体的抗PD-L1人源化单抗保留了特异性地识别并结合PD-L1的能力。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含选自13C5或5G11抗体的重链互补决定区(CDR)，和选自13C5或5G11抗体的轻链互补决定区。在一个实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体，其包含选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4嵌合抗体的可变重链，和选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4嵌合抗体的可变轻链。在一个实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体，其包含选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变重链，和选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变轻链。可以参考专利文献WO2016022630或CN107001463A的记载：13C5、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、hu13C5-hIgG1或hu13C5-hIgG4的HCDR1序列为SYGMS(SEQ ID NO:4)，HCDR2序列为SISSGGSTYYPDSVKG(SEQ ID NO:5)，HCDR3序列为GYDSGFAY(SEQ ID NO:6)，LCDR1序列为ASQSVSTSSSSFMH(SEQ ID NO:10)，LCDR2序列为YASNLES(SEQ ID NO:11)，LCDR3序列为QHSWEIPYT(SEQ ID NO:12)；5G11、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4的HCDR1序列为TYGVH(SEQ ID NO:1)，HCDR2序列为VIWRGVTTDYNAAFMS(SEQ ID NO:2)，HCDR3序列为LGFYAMDY(SEQ ID NO:3)，LCDR1序列为KASQSVSNDVA(SEQ ID NO:7)，LCDR2序列为YAANRYT(SEQ ID NO:8)，LCDR3序列为QQDYTSPYT(SEQ ID NO:9)。在一实施方案中，hu5G11-hIgG1为如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中的抗PD-L1抗体可以选自一种或多种。如本申请所用，术语“多种”可以是多于一种，例如，两种、三种、四种、五种或更多种。例如，在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体选自包含如SEQ ID NO:13所示的重链可变区和如SEQ ID NO:15所示的轻链可变区，或选自包含如SEQ ID NO:14所示的重链可变区和如SEQ ID NO:16所示的轻链可变区，或选自上述的组合。又例如，所述抗PD-L1抗体选自如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列，或选自如SEQ ID NO:19所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:20所示的轻链氨基酸序列，或选自如SEQ ID NO:21所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列，或选自上述任选多种的组合。
含抗PD-L1抗体的药物组合物
在本申请的一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体的药物组合物含有600～2400mg的抗PD-L1抗体。在部分方案中，所述药物组合物含有选自600mg、900mg、1200mg、1500mg、1800mg、2100mg、2400mg、或上述任意值形成的范围的抗PD-L1抗体。在部分方案中，所述药物组合物含有600～2100mg、或900mg～1500mg的抗PD-L1抗体；其中含所述含抗PD-L1抗体的药物组合物可以多剂量或者单位剂量形式存在。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物中含300mg、600mg或者1200mg的抗PD-L1抗体；在本申请的一些实施方案中，提供了一种配制成单位剂量的药物组合物，其含有300mg、600mg或1200mg的抗PD-L1抗体。
在一个具体的实施方案中，所述含抗PD-L1抗体的药物组合物为注射用溶液剂。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体的药物组合物为注射用水溶液。在本申请的一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体的药物组合物包含缓冲液、等渗调节剂、稳定剂和/或表面活性剂中的一种或多种。特别地，所述含抗PD-L1抗体的药物组合物包含1～150mg/mL抗PD-L1抗体(例如单抗)、3～50mM缓冲液、2～150mg/mL等渗调节剂/稳定剂和0.01～0.8mg/mL表面活性剂，且pH为4.5～6.8。
在本申请的一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体的药物组合物以w/v计算，抗PD-L1单抗浓度为5～150mg/mL；在一些实施方案中所述浓度为10～60mg/mL；在一些实施方案中所述浓度为10～30mg/mL。在一些具体方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL或120mg/mL；在一些实施方案中，所述浓度为10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL或60mg/mL；在一些实施方案中，所述浓度为10mg/mL、20mg/mL或30mg/mL。在一些实施方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为10 mg/mL。在另一些实施方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为30mg/mL。在另一些实施方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为60mg/mL。
在本申请的一些实施方案中，所述缓冲液为组氨酸盐缓冲液。所述组氨酸盐缓冲液浓度为5～30mM，在一些实施方案中，所述浓度为10～25mM；在一些实施方案中，所述浓度为10～20mM；在一些实施方案中，所述浓度为10～15mM。在一些具体方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为5mM、10mM、15mM、20mM、25mM或30mM。在一些实施方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为10mM。在另一些实施方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为15mM。在另一些实施方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为20mM。其中，所述组氨酸盐缓冲液包含组氨酸和盐酸。
在本申请的一些实施方案中，以w/v计算，所述等渗调节剂/稳定剂为20～150mg/mL的蔗糖；在一些实施方案中，所述等渗调节剂/稳定剂为40～100mg/mL的蔗糖；在一些实施方案中，所述等渗调节剂/稳定剂为60～80mg/mL的蔗糖。在一些具体方案中，所述蔗糖的浓度为40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL或100mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为60mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为70mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为80mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为90mg/mL。
在本申请的一些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆188；在一些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯80或聚山梨酯20；在一些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯80。在一些方案中，以w/v计算，所述表面活性剂的浓度为0.05～0.6mg/mL；在一些实施方案中，所述浓度为0.1～0.4mg/mL；在一些实施方案中，所述浓度为0.2～0.3mg/mL。
在本申请的一些实施方案中，以w/v计算，所述表面活性剂为0.01～0.8mg/mL的聚山梨酯80或聚山梨酯20。在一些具体方案中，所述表面活性剂为0.05～0.6mg/mL的聚山梨酯80；在一些实施方案中，所述表面活性剂为0.1～0.4mg/mL的聚山梨酯80；在一些实施方案中，所述表面活性剂为0.2～0.3mg/mL的聚山梨酯80；在一些实施方案中，所述表面活性剂为0.2mg/mL的聚山梨酯80。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL或0.6mg/mL；在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL或0.5mg/mL；在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL、0.3mg/mL或0.4mg/mL；在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.1mg/mL。在另一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.3mg/mL。在另一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.4mg/mL。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.5mg/mL。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物的水溶液pH值选自4.0～6.8；在一些实施方案中，所述pH值为4.5～6.5；在一些实施方案中，所述pH值为5.5～6.0；在一些实施方案中，所述pH值为5.5。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为4.5、4.8、5.0、5.2、5.4、5.5、5.6、5.8或6.0，在一些实施方案中，所述pH值为5.0、5.2、5.4、5.5或5.6；在一些实施方案中，所述pH值为5.5。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.0。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.2。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.4。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.5。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.6。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.8。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为6.0。
在本申请的一些具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为20mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为70mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.1mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.0。本申请的一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为20mg/mL的抗PD-L1单抗，(b)质量体积浓度为70mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.1mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.0。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为10mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔 浓度为10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为50mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.3mg/ml的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为100mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.5mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为30mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为60mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为10mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为70mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.4mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸，(e)任选醋酸适量，调节组合物的pH值为6.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为10mg/mL的抗PD-L1单抗，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，药物组合物为水溶性注射液；在一些实施方案中，所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。在另一些方案中，药物组合物为冻干制剂。所述冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备的制剂，在该过程中物质首先被冷冻，然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程)，然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程)，直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。本申请的冻干制剂还可以通过本领域已知的其它方法干燥，如喷雾干燥和鼓泡干燥(bubble drying)。
非小细胞肺癌
在本申请的一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为不可手术的、和/或不能接受根治性同步放化疗、和/或晚期、和/或复发性、和/或转移性的非小细胞肺癌；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为局部晚期(ⅢB/ⅢC期)的非小细胞肺癌；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为不可手术的且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期(ⅢB/ⅢC期)非小细胞肺癌；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为不可手术的且不能接受根治性同步放化疗的转移性非小细胞肺癌；所述的非小细胞肺癌为不可手术的且不能接受根治性同步放化疗的复发性(IV期)非小细胞肺癌；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为难治性的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的转移性非小细胞肺癌包括但不限于病灶单个转移、播散性转移、弥漫性转移；所述转移病灶包括但不限于淋巴结、胸膜、骨、脑、心包、肾上腺、肝脏；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为脑转移的非小细胞肺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为驱动基因阴性的非小细胞肺癌；在本申请的一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR和/或ALK为野生型的非小细胞肺癌。在本申请的一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为EGFR和ALK均为野生型的非小细胞肺癌。在本申请的一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为驱动基因阴性的、和/或不可手术的、和/或局部晚期、和/或转移性的非小细胞肺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌包括但不限于腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、大细胞癌、肉瘤样癌、混合型肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为肺腺癌。在一些实施方案中，所述的混合型肺癌为不包含小细胞肺癌的非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为不存在EGFR敏感突变、ALK融合的鳞状非小细胞肺癌。 在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为非鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述非鳞状非小细胞肺癌为除鳞状细胞癌以外的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为不存在EGFR敏感突变、ALK融合的非鳞状非小细胞肺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往未接受过任何治疗；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往未接受过系统性抗肿瘤治疗；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往未接受过化疗方案治疗；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往未接受过针对晚期、和/或复发、和/或转移性的系统性抗肿瘤治疗；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往接受过新辅助、和/或辅助化疗治疗。
在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往接受过至少一种化疗方案治疗；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往接受过至少一种化疗方案治疗后疾病复发；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往接受过至少两种化疗方案治疗；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往接受过辅助化疗后，疾病复发；在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往接受过辅助化疗，且疾病复发时间距末次辅助化疗时间的间隔至少6个月。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往接受针对胸部的放疗，且放疗结束时间距本次治疗的间隔时间超过6个月。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌的患者既往接受针对胸部以外的姑息性放射治疗，且治疗时间距本次治疗的间隔时间超过7天。
施用方式
下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)施用。在一些实施方案中，本申请的药物组合的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
给药方案
在本申请的一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物、以及任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物，可同时、顺序或间隔给药。
在本申请的一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物、以及任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物、以及任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐分别以相同或者不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物、以及任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐分别以不同的给药方案进行给药。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体可以每周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或者每4周(q4w)施用一次。在一个具体的实施方案中，每3周给予抗PD-L1抗体一次。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体每次以600～2400mg的剂量施用。
在本申请的一些实施方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐可以以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量，连续用药2周，停1周的给药方案给药。此时，每3周为一个治疗周期。
在本申请的一些实施方案中，所述化疗药物可按照已知的给药方式给药。
在本申请的一些实施方案中，抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物、以及任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗PD-L1抗体和至少一种的化 疗药物、以及任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或者每4周为一个治疗周期。在一些实施方案中，每三周为一个治疗周期。
在本申请的一些实施方案中，本申请的药物组合、或本申请的试剂盒的给药方案包括第一治疗阶段，任选地包括第二治疗阶段。可以理解的是，所述第二治疗阶段在所述第一治疗阶段后序贯进行。
本申请所述的给药方案也适用于本申请所述的制备用于治疗患者非小细胞肺癌的药物的用途、治疗患者非小细胞肺癌的方法和用于治疗患者非小细胞肺癌的用途。
在本申请的一些实施方案中，所述第一治疗阶段包括1～10个治疗周期，优选包括2～8个治疗周期，进一步优选包括4到6个治疗周期，最优选包括4个治疗周期。
在本申请的一些实施方案中，所述第二治疗阶段包括2～20个治疗周期。在一些实施方案中，所述第二治疗阶段持续直到失去临床获益、毒性不可耐受、疗效评价为PD、研究者认为不适合继续用药。
在本申请的一些实施方案中，所述治疗周期是14天～42天；在一些实施方案中，所述治疗周期为14天、21天、28天、35天或42天；在一些实施方案中，所述治疗周期是21天。在一些具体的实施方案中，第一治疗阶段与第二治疗阶段具有相同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，第一治疗阶段与第二治疗阶段的治疗周期均为21天。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1、2、3、4、5、6、或7天给药一次，优选于每个治疗周期的第1天给药一次。
在本申请的一些实施方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐于每个治疗周期的第1-7天、第7-14天、第1-14天、或第7-21天连续给药，优选于每个治疗周期的第1-14天连续给药。
在一些实施方案中，所述化疗药物按照已知的给药方式(包括给药剂量、给药途径和给药方案)给药。
本申请提供一种治疗鳞状非小细胞肺癌的方法，其包括在第一治疗阶段向有需要的患者给予第一药物组合；以及任选地，在第二治疗阶段向有需要的患者给予第二药物组合。本申请还提供了上述药物组合在制备用于治疗患者鳞状非小细胞肺癌的药物中的用途以及用于治疗患者鳞状非小细胞肺癌的用途，所述药物组合包括在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，以及任选地，在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合。
在一些实施方案中，所述第一治疗阶段的给药方案包括：1)抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1-7天内的一天给药一次；和任选地，2)紫杉烷类抗肿瘤药物于每个治疗周期的第1-7天内的一天给药一次；和任选地，3)铂类抗肿瘤药物于每个治疗周期的第1-7天内的一天给药一次。
在本申请的一些实施方案中，所述第一治疗阶段的给药方案包括：1)抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1天给药一次；和任选地，2)紫杉烷类抗肿瘤药物于每个治疗周期的第1天给药一次；和任选地，3)铂类抗肿瘤于每个治疗周期的第1天给药一次。
在本申请的一些实施方案中，所述第一治疗阶段的给药方案包括：1)抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1天给药一次；和任选地，2)紫杉醇于每个治疗周期的第1天给药一次；和任选地，3)卡铂于每个治疗周期的第1天给药一次。
在一些实施方案中，所述第一治疗阶段的给药方案包括：在每个治疗周期的第1天，依次给予抗PD-L1抗体、紫杉醇和卡铂。
在本申请的一些实施方案中，所述第二治疗阶段的给药方案包括：1)抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1-7天内的一天给药一次；和2)安罗替尼或其药学上可接受的盐于每个治疗周期的第1-28天连续给药。
在本申请的一些实施方案中，所述第二治疗阶段的给药方案包括：1)抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1天给药一次；和2)安罗替尼或其药学上可接受的盐于每个治疗周期的第1-14天连续给药。
本申请提供一种治疗非鳞状非小细胞肺癌或肺腺癌的方法，其包括在第一治疗阶段向有需要的患者给予第一药物组合；以及任选地，在第二治疗阶段向有需要的患者给予第二药物组合。本申请还提供了上述药物组合在制备用于治疗患者非鳞状非小细胞肺癌或肺腺癌的药物中的用途以及用于治疗患者非鳞状非 小细胞肺癌或肺腺癌的用途，所述药物组合包括在第一治疗阶段向有需要的患者给予的第一药物组合，以及任选地，在第二治疗阶段向有需要的患者给予的第二药物组合。
在一些实施方案中，所述第一治疗阶段的给药方案包括：1)抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1-7天内的一天给药一次；和任选地，2)抗代谢类抗肿瘤药物于每个治疗周期的第1-7天内的一天给药一次；和任选地，3)铂类抗肿瘤药物于每个治疗周期的第1-7天内的一天给药一次。
在本申请的一些实施方案中，所述第一治疗阶段的给药方案包括：1)抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1天给药一次；和任选地，2)抗代谢类抗肿瘤药物于每个治疗周期的第1天给药一次；和任选地，3)铂类抗肿瘤于每个治疗周期的第1天给药一次。
在本申请的一些实施方案中，所述第一治疗阶段的给药方案包括：1)抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1天给药一次；和任选地，2)培美曲塞于每个治疗周期的第1天给药一次；和任选地，3)卡铂于每个治疗周期的第1天给药一次。
在一些实施方案中，所述第一治疗阶段的给药方案包括：在每个治疗周期的第1天，依次给予抗PD-L1抗体、培美曲塞和卡铂。
在本申请的一些实施方案中，所述第二治疗阶段的给药方案包括：1)抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1-7天内的一天给药一次；和2)安罗替尼或其药学上可接受的盐于每个治疗周期的第1-28天连续给药，和3)培美曲塞于每个治疗周期的第1-7天内的一天给药一次。
在本申请的一些实施方案中，所述第二治疗阶段的给药方案包括：1)抗PD-L1抗体于每个治疗周期的第1天给药一次；和2)安罗替尼或其药学上可接受的盐于每个治疗周期的第1-14天连续给药；和3)培美曲塞于每个治疗周期的第1天给药一次。
技术效果
在一些实施方案中，本申请的药物组合可安全、有效地治疗非小细胞肺癌，尤其是不可手术的、和/或不能接受根治性同步放化疗、和/或晚期、和/或复发性、和/或转移性的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，本申请的药物组合可安全、有效地治疗EGFR和/或ALK为野生型的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，本申请的药物组合可安全、有效地治疗鳞状非小细胞肺癌，尤其是不可手术的、和/或不能接受根治性同步放化疗、和/或晚期、和/或复发性、和/或转移性的鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中，本申请的药物组合可安全、有效地治疗非鳞状非小细胞肺癌或肺腺癌，尤其是不可手术的、和/或不能接受根治性同步放化疗、和/或晚期、和/或复发性、和/或转移性的非鳞状非小细胞肺癌或肺腺癌。
在一些实施方案中，本申请的药物组合在患者中可提供具有更高耐受性的治疗，与单独给予组合中任一药物或任两种药物相比，其抗肿瘤效果更好，和/或不良反应和/或并发症更少。在一些实施方案中，本申请的药物组合在非小细胞肺癌的治疗中，可表现出更优异的抗肿瘤协同效果。
在一些实施方案中，非小细胞肺癌患者在接受本申请的药物组合治疗后，显著延长患者的中位PFS(无进展生存期)。在一些实施方案中，接受治疗后，患者的中位PFS达到或超过6.5个月；达到或超过7个月；达到或超过7.5个月；达到或超过8个月；达到或超过9个月；达到或超过10个月；达到或超过11个月；达到或超过12个月；达到或超过13个月；达到或超过14个月；达到或超过15个月。
在一些实施方案中，非小细胞肺癌患者在接受本申请的药物组合治疗后，显著延长患者的ORR。在一些实施方案中，接受治疗后，患者的ORR达到或超过30％；达到或超过35％；达到或超过40％；达到或超过50％；达到或超过60％；达到或超过70％；达到或超过80％。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中，除非另有说明，其中涉及安罗替尼或其药学上可接受的盐的量，均是指其中活性成分安罗替尼游离碱的量。
除非另有说明，术语“剂量”是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。例如， 60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，240mg抗PD-1抗体)。
本文中，“完全缓解”(CR)是指所有目标病灶消失。
本文中，“部分缓解”(PR)是指目标病灶总径与基线总径相比缩小30％以上。
本文中，“疾病进展”(PD)是指目标病灶总径与研究中出现的总径最小值相比(包括基线总径，若其为研究中最小值)，增大20％或以上。除相对增大20％以上外，总径绝对值还必须增大5mm以上。出现一个或以上新病灶也应认为是疾病进展。
本文中，“疾病稳定”(SD)是指病灶缩小，但不够PR的标准；或病灶增大，但不够PD的标准，试验中以最小径作为参考。
本文中，“最佳疗效”是指从初次评估，截止到最后一次评估，所有时间点中的最好疗效。
如文本所用，术语“药物组合”是指同时或先后施用的两种或两种以上的活性成分(以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。所述活性物质可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于患者。
如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本申请的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本申请的抗体和片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)、Fd片段和本领域已知的其它抗体片段。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文所述的抗PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。在一个实施方案中，本文所述的抗PD-L1抗体和其片段是IgG1或IgG4同种型。本申请的PD-L1抗体和其片段可以衍生自任何物种，其包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。PD-L1抗体和其片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是由源自小鼠的杂交瘤细胞系产生的抗体。因此，在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是鼠类抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是嵌合抗体。在另一个实施方案中，嵌合抗体是小鼠-人嵌合抗体。在另一个实施方案中，抗体是人源化抗体。在另一个实施方案中，抗体衍生自鼠类抗体并且是人源化的。
“人源化抗体”是下述抗体：所述抗体含有衍生自非人抗体的互补决定区(CDR)；和衍生自人抗体的框架区以及恒定区。例如，本文所述的抗PD-L1抗体可以包含衍生自一种或多种鼠类抗体的CDR以及人框架区和恒定区。因此，在一个实施方案中，本文所述的人源化抗体与所述抗体的CDR所衍生自的鼠类抗体结合PD-L1上的相同表位。在一些实施方案中，所述的抗PD-L1抗体为人源化抗体。包含本文提供的重链CDR和轻链CDR的另外的抗PD-L1抗体或其变体可以使用任何人框架序列产生，并且也包括在本申请中。在一个实施方案中，适用于在本申请中使用的框架序列包括在结构上与本文提供的框架序列类似的那些框架序列。可以在框架区中进行另外修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类另外的框架修饰可以包括化学修饰；点突变以降低免疫原性或去除T细胞表位；或使突变回复为原始种系序列中的残基。在一些实施方案中，此类修饰包括对应于本文示例的突变的那些修饰，包括对种系序列的回复突变。例如，在一个实施方案中，本文所述的人源化抗体的VH和/或VL的人框架区中的一个或多个氨基酸被回复突变为亲本鼠类抗体中对应的氨基酸。例如，对于人源化5G11和人源化13C5的VH和VL，上述模板人抗体的框架氨基酸的几个位点被回复突变为小鼠5G11和13C5抗体中对应的氨基酸序列。在一个实施方案中，轻链可变区的位置53和/或60和/或67处的氨基酸被回复突变为在小鼠5G11或13C5轻链可变区中的所述位置处发现的对应的氨基酸。在另一个实施方案中，重链可变区的位置24和/或28和/或30和/或49和/或73和/或83和/或94处的氨基酸被回复突变为在小鼠5G11或13C5重链可变区中的所述位置处发现的对应的氨基酸。在一个实施方案中，人源化5G11抗体包含轻链可变区，其中在位置60处的氨基酸从Ser(S)突变为Asp(D)，并且在位置67处的氨基酸从Ser(S)突变为Tyr(Y)；以及重链可变区，其中在位置24处的氨基酸从Phe(F)突变为Val(V)，在位置49处的氨基酸从Ala(A)突变为Gly(G)，在位置73处的氨基酸从Thr(T)突变为Asn(N)，并且在位置83处的氨基酸从Thr(T)突变为Asn(N)。在一个实施方案中，人源化13C5抗体包含轻链可变区，其中在位置53处的氨基酸从Tyr(Y)突变为Lys(K)；以及重链可变区，其中在位置28处的氨基酸从Thr(T)突变为Ile(I)，在位置30处的氨基酸从 Ser(S)突变为Arg(R)，在位置49处的氨基酸从Ser(S)突变为Ala(A)，并且在位置94处的氨基酸从Tyr(Y)突变为Asp(D)。另外的或另选的回复突变可以在本文提供的人源化抗体的框架区中进行以改进抗体的特性。本申请还包括下述人源化抗体，所述人源化抗体结合PD-L1并且包含对应于本文所述的相对于任何合适的框架序列的示例性修饰的框架修饰，以及以其它方式改进抗体特性的其它框架修饰。
本申请所述的结合PD-L1的分离的抗体或其片段中，所述抗体可以由杂交瘤产生，所述杂交瘤选自由本文称为13C5、5G11的杂交瘤组成的组。因此，本申请所述的抗体还包括杂交瘤13C5、5G11，以及产生本文公开的抗体的任何杂交瘤。本申请还包括编码本文提供的抗体和其片段的分离的多核苷酸。本申请还包括包含分离的多核苷酸的表达载体，和包含所述表达载体的宿主细胞。
“分离的抗体”表示这样的抗体：其基本上不含有具有不同抗原特异性的其它抗体(例如，分离的特异性地结合PD-1的抗体基本上不含有特异性地结合除PD-1以外的抗原的抗体)。但是，分离的特异性地结合PD-1的抗体可以具有与其它抗原(诸如来自不同物种的PD-1分子)的交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含有其它细胞材料和/或化学物质。
术语“单克隆抗体”(“mAb”)表示单一分子组成的抗体分子(即，这样的抗体分子：其基本序列是基本上相同的，并且其表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力)的非天然存在的制备物。mAb是分离的抗体的一个例子。通过本领域技术人员已知的杂交瘤技术、重组技术、转基因技术或其它技术，可以生产mAb。
本文所述的抗体和其抗原结合片段对PD-L1是特异性的。在一个实施方案中，抗体或/和其片段对PD-L1是特异性的。在一个实施方案中，本文所述的抗体和片段结合人或灵长类动物PD-L1，但不结合来自任何其它哺乳动物的PD-L1。在另一个实施方案中，抗体或/和其片段不结合小鼠PD-L1。术语“人PD-L1”、“hPD-L1”和“huPD-L1”等在本文中可互换使用，并且是指人PD-L1和人PD-L1的变体或同种型。“特异性”意指抗体和其片段以比任何其他靶标更大的亲和力结合PD-L1。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的活性物质(例如本申请的抗体或化合物)的量可根据一些因素而变化，诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发所需应答的能力。有效量也可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的施用途径包括胃肠外施用途径(包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径)，例如通过注射或输注。在一些实施方案中，本文中使用的短语“胃肠外施用”或“胃肠外给药”可互换使用，通常是指通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)通过非胃肠外途径施用；在某些实施方案中，口服施用；其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用，例如，鼻内、阴道内、直肠内、舌下或局部施用。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症。
术语“药学上可接受的盐”，包括游离碱与酸形成的盐或酸与游离碱形成的盐，例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐；在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯 磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述酸与游离碱的摩尔量之比为1:0.2～1:5；在一些实施方案中，所述摩尔量之比为1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。
在本文中，“患者”是哺乳动物，在一些实施方案中，所述患者是人。在部分实施方案中，所述受试者是人。“主体”包括任何人或非人动物。术语“患者”、“主体”和“受试者”在本文中的某些语境下可互换地使用。
术语“化疗方案”包括一种或多种化疗药物。
术语“单位剂量”，是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单位剂量；或者每瓶注射液为单位剂量。
术语“多剂量”由多个单位剂量组成。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对患者给予本申请的化合物或其药物组合。
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
在本文中，除非另有说明，本文所使用的表示成分的量、测量值或反应条件的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当与百分比相连时，术语“约”可以表示例如±0.1％、优选±0.05％、更优选±0.01％。
除非上下文另有明确指示，单数术语涵盖复数的指示对象，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”，反之亦然。
在本文中，除非另有说明，术语“任选的”或“任选地”表示其所修饰的对象或事件存在或不存在、或者发生或不发生，例如“药物组合包含任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐”意味着该药物组合可包含或不包含安罗替尼或其药学上可接受的盐。
本申请中“驱动基因阴性的非小细胞肺癌”是指驱动基因未发生突变的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述驱动基因为EGFR和/或ALK。在一些实施方案中，所述驱动基因阴性的非小细胞肺癌不包括EGFR突变和/或ALK突变的非小细胞肺癌。
本申请中的“临床获益”，包括但不限于：临床患者无进展生存期(PFS)得到延长、总生存期(OS)得到延长、客观缓解率(ORR)得到提高、疾病控制率(DCR)得到提高、客观缓解时间(TTR)得到延长、不良反应数量减少和/或程度降低。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。实施例中抗PD-L1抗体可按WO2016022630中所述方法制得，经亲和层析后，按常规的抗体纯化方法得到含有该抗体的洗脱液。
实施例1临床试验
符合入选标准的受试者随机进入试验组(鳞癌)、试验组(非鳞癌)、对照组(鳞癌)和对照组(非鳞癌)，其中试验组和对照组的样本量比例为2:1，治疗过程分为诱导治疗阶段(即第一治疗阶段)和维持治疗阶段(即第二治疗阶段)。每3周(21天)为一个治疗周期，患者首先接受4个周期的诱导治疗，之后进入维持治疗阶段，持续直到失去临床获益、毒性不可耐受、疗效评价为PD、或研究者认为不适合继续用药为止。每6周(42天)进行一次疗效评估，54周后每9周(63天)进行一次疗效评估。
1.1主要入选标准：
1)根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第8版肺癌TNM分期，具有组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期(ⅢB/ⅢC期)、转移性或复发性(IV期)NSCLC的患者(注：混合型肺癌将按主要细胞类型进行分类；如果存在小细胞成分，则受试者不符合入组条件)；
2)既往未接受过针对晚期、复发/转移阶段疾病进行系统抗肿瘤治疗的患者。既往接受过辅助化疗的，疾病复发时间距末次辅助化疗时间的间隔应至少6个月；既往针对胸部的放疗结束时间距本次治疗的间隔时间应超过6个月，针对胸部以外的姑息性放射治疗时间距本次治疗的间隔时间应超过7天；
3)对于非鳞非小细胞肺癌，检测证明不存在EGFR敏感突变、ALK融合的患者(对于鳞状非小细胞肺癌，已知存在EGFR突变、ALK融合的患者需排除，状态未知者不强制要求检测)；
4)根据RECIST 1.1标准具有至少1个可测量病灶，可测量病灶如位于放疗区域内的，应明确为进展状态；
5)年龄：18-75周岁；男女不限；ECOG评分：0-1分；预计生存期≥3个月。
1.2试验药
抗PD-L1抗体hu5G11-hIgG1注射剂：1200mg抗PD-L1抗体注射液(规格：600mg/20ml)用生理盐水稀释至250mL，输液完毕之后立即进行冲管，输注时间60±10min。抗PD-L1抗体注射剂在每周期第1天(d1)给药，每3周(21天)给药一次(d1/q3w)。最长使用时间不超过24个月。
盐酸安罗替尼胶囊(活性成分为安罗替尼二盐酸盐)：每日1次(早餐前口服)，每次1粒(10mg)。连续口服2周停1周，即21天为一治疗周期，在每个周期的第1～14天给药。无特殊情况，建议每天固定时间服用，用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服(即10mg/qd，d1-14/q3w)。
研究者可根据疾病的状况以及安全性等方面，调整盐酸安罗替尼胶囊的剂量，例如：10mg、8mg。
替雷利珠单抗注射液(商品名称：百泽安)：每周期第1天给药，按照200mg剂量，用9mg/ml(0.9％)氯化钠或50mg/ml(5％)葡萄糖稀释，静脉输注30min以上，每3周给药一次。第一次输注时间应不短于60min；如果耐受性良好，则后续每一次输注时间应不短于30min。最长使用时间不超过24个月。
紫杉醇注射液：按照175mg/m
2剂量，每周期第1天给药，使用生理盐水或5％葡萄糖盐水稀释，静滴3小时。
培美曲塞二钠注射液：按照500mg/m
2剂量，使用0.9％的氯化钠注射液(无防腐剂)用于重新溶解及静脉输注前的进一步稀释，每周期第1天给药，静脉滴注，时间要在10min以上。
注射用卡铂：按照AUC 5mg/mL/min剂量，使用5％葡萄糖溶解及稀释，每周期第1天给药，静脉滴注(酌情水化)，卡铂最大使用剂量800mg。
卡铂注射液的用药剂量，需要按血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和内生肌酐清除率来计算。AUC(mg/mL/min)取值为5。
卡铂按AUC给药的Calvert公式：
卡铂剂量(mg)＝所设定的AUC(mg/mL/min)×[肌酐清除率(mL/min)+25]
内生肌酐清除率的计算采用Cockcroft公式。
注：血清肌酐浓度(mg/dL)；体重Kg。
推荐体表面积计算公式：成人体表面积(m
2)＝0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529。
1.3给药方案
治疗过程分为诱导治疗阶段(即第一治疗阶段)和维持治疗阶段(即第二治疗阶段)。
第一治疗阶段(4个周期)：
试验组(鳞癌)：
抗PD-L1抗体注射液：按照1200mg剂量，每周期d1用药，静脉输注；
紫杉醇注射液：每周期d1用药，抗PD-L1抗体给药后，间隔至少30min后，按照175mg/m
2，静脉滴注紫杉醇注射液；
注射用卡铂：每周期d1用药，在紫杉醇给药后，立即按照AUC 5mg/mL/min，静脉滴注卡铂，最大使用剂量800mg。
试验组(非鳞癌)：
抗PD-L1抗体注射液：按照1200mg剂量，每周期d1用药，静脉输注；
培美曲塞二钠注射液：每周期d1用药，抗PD-L1抗体给药后，间隔至少30min后，按照500mg/m
2剂量，静脉滴注培美曲塞二钠注射液；
注射用卡铂：每周期d1用药，培美曲塞给药后，间隔至少30min后，按照AUC 5mg/mL/min，静脉滴注卡铂，最大使用剂量800mg；
对照组(鳞癌)：
替雷利珠单抗注射液：按照200mg剂量，每周期d1用药，静脉输注；
紫杉醇注射液：每周期d1用药，替雷利珠单抗给药后，间隔至少30min后，按照175mg/m
2，静脉滴注紫杉醇注射液；
注射用卡铂：每周期d1用药，在紫杉醇给药后，立即按照AUC 5mg/mL/min，静脉滴注卡铂，最大使用剂量800mg。
对照组(非鳞癌)：
替雷利珠单抗注射液：按照200mg剂量，每周期d1用药，静脉输注；
培美曲塞二钠注射液：每周期d1用药，替雷利珠单抗给药后，间隔至少30min后，按照500mg/m
2，静脉滴注培美曲塞二钠注射液；
注射用卡铂：每周期d1用药，培美曲塞给药后，间隔至少30min后，按照AUC 5mg/mL/min，静脉滴注卡铂，最大使用剂量800mg。
第二治疗阶段(持续直到失去临床获益、毒性不可耐受、疗效评价为PD、研究者认为不适合继续用药)：
试验组(鳞癌)：
抗PD-L1抗体注射液：按照1200mg剂量，每周期d1用药，静脉输注；
盐酸安罗替尼胶囊：每次10mg，每日1次，早餐前口服，每周期d1-d14用药，连续用2周停1周。
试验组(非鳞癌)：
抗PD-L1抗体注射液：按照1200mg剂量，每周期d1用药，静脉输注；
培美曲塞二钠注射液：每周期d1用药，抗PD-L1抗体给药后，间隔至少30min后，按照500mg/m
2剂量，静脉滴注培美曲塞二钠注射液；
盐酸安罗替尼胶囊：每次10mg，每日1次，早餐前口服，每周期d1-d14用药，连续用2周停1周。
对照组(鳞癌)：
替雷利珠单抗注射液：按照200mg剂量，每周期d1用药，静脉输注。
对照组(非鳞癌)：
替雷利珠单抗注射液：按照200mg剂量，每周期d1用药，静脉输注；
培美曲塞二钠注射液：每周期d1用药，替雷利珠单抗给药后，间隔至少30min后，按照500mg/m
2，静脉滴注培美曲塞二钠注射液。
1.4评价标准
有效性评价标准：以RECIST 1.1标准评价为主，受试者首次出现疾病进展(PD)时，以iRECIST进行复核。
安全性评价标准：采用NCI－CTC AE 5.0标准判断不良事件严重程度。
1.5研究终点
主要指标：按照RECIST1.1标准，IRC评估的无进展生存期(PFS)。
次要指标：(1)有效性指标：总生存期(OS)、按照RECIST1.1标准和iRECIST标准研究者评估的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病缓解期(DOR)、至客观缓解时间(TTR)；(2)安全性指标：不良事件(AEs)、实验室检查值异常和严重不良事件(SAEs)的发生率和严重程度；(3)生活质量：EORTC生活质量问卷(QLQ-C30)，肺癌模块(QLQ-LC13)，肺癌症状量表(LCSS)和EQ-5D评估PRO；(4)抗PD-L1抗体免疫原性：ADA和NAB发生率。
探索性指标：PD-L1表达与疗效关系。
1.6试验结果
初步研究显示，试验组药物组合可以安全、有效地治疗非小细胞肺癌。与对照组治疗方案相比，接受试验组(鳞癌)和试验组(非鳞癌)中方案，受试者均有希望能达到更显著的临床获益。试验组(鳞癌)和试验组(非鳞癌)的受试者中位PFS、ORR均得到提高。仅作为示例，将其中部分受试者的情况在如下示出：
患者1，71岁，有吸烟史30余年，经活检病理提示浸润性肺腺癌，临床诊断为右肺中叶-肺门腺癌、纵膈7区淋巴结转移、恶性胸腔积液，临床分期为T2bN2M1a，IV期，经相关筛选检查符合入选标准后，入组至试验组(非鳞癌)。筛选期影像检查中靶病灶为右肺中叶-肺门肿块，病灶最大径线为54.99mm。截止数据统计日，患者1已接受超过12个治疗周期的治疗，靶病灶右肺下叶肿块病灶缩小至44mm，纵膈7区肿大淋巴结消失，胸腔积液消失，整体疗效评估为疾病稳定(SD)，该患者的PFS已超过9个月，并且继续治疗后，患者1有望能继续从本试验方案中获益。
患者2，66岁，有吸烟史10余年，经活检病理提示浸润性肺腺癌，临床诊断为左肺下叶基底段肺腺癌，伴左锁骨上、纵膈、腹膜淋巴结多处转移、左肋骨骨转移，临床分期为T2N3M1a，IV期，经相关筛选检查符合入选标准后，入组至试验组(非鳞癌)。筛选期影像检查中靶病灶为左肺下叶后基底段肿块、纵膈4L淋巴结、左锁骨上淋巴结，靶病灶总大小为83.6mm。经2个治疗周期的治疗后，靶病灶之和缩小至43.4mm，缩小约48％，疗效评估为部分缓解(PR)，截止数据统计日，患者2已接受超过10个治疗周期的治疗，靶病灶之和缩小至39mm，纵膈4L淋巴结和左锁骨上淋巴结均缩小至10mm以下(10mm为病理性淋巴结的界值)，整体疗效评估为部分缓解(PR)。该患者的PFS已超过7个月，并且继续治疗，患者2有望能继续从本试验方案中获益。
患者3，53岁，有吸烟史36年，经活检病理提示浸润性肺腺癌，临床诊断为右肺上叶尖段腺癌，纵膈及右肺门多发淋巴结转移，伴阻塞性肺炎，临床分期为T3N3M0，IIIC期。经相关筛选检查符合入选标准，入组至对照组(非鳞癌)。筛选期影像检查中靶病灶为右肺上叶软组织灶、右肺门淋巴结、纵膈淋巴结，靶病灶总大小为116.8mm。经4个治疗周期的治疗后，靶病灶之和缩小50.3％，疗效评估为部分缓解(PR)，但接受8个治疗周期的治疗后，靶病灶测量之和为101mm，锁骨下区非靶结节增大，综合评估为肿瘤进展(PD)，患者3出组，PFS为5.8个月。
本领域技术人员将认识到，本申请的范围并不限于上文描述的各种具体实施方式和实施例，而是能够在不脱离本申请的精神的情况下，进行各种修改、替换、或重新组合，这都落入了本申请的保护范围内。
Claims (20)
- 含抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物的药物组合在制备用于治疗患者非小细胞肺癌的药物中的用途，其中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。
- 根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物组合包括第一药物组合，以及任选地，第二药物组合；所述第一药物组合包括抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物，所述第二药物组合包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及任选的化疗药物。
- 根据权利要求2所述的用途，其中，所述第一药物组合为在第一治疗阶段向有需要的患者给予，以及任选地，所述第二药物组合为在第二治疗阶段向有需要的患者给予，所述第二治疗阶段在所述第一治疗阶段后序贯进行；优选地，第一治疗阶段的治疗周期为1到10个治疗周期，优选4到6个治疗周期，最优选4个治疗周期。
- 根据权利要求3所述的用途，其中，每1周、每2周、每3周、或者每4周为一个治疗周期，优选每3周为一个治疗周期。
- 根据权利要求1-4任一所述的用途，其中，所述化疗药物选自铂类抗肿瘤药物、紫杉烷类抗肿瘤药物、以及抗代谢类抗肿瘤药物中一种或多种；优选地，所述化疗药物包括：铂类抗肿瘤药物；以及选自紫杉烷类抗肿瘤药物和抗代谢类抗肿瘤药物中的至少一种。
- 根据权利要求5所述的用途，其中，所述铂类抗肿瘤药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、吡铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂、沙铂中的一种或者多种；所述紫杉烷类抗肿瘤药物选自紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛中的一种或多种；所述抗代谢类抗肿瘤药物选自卡莫氟、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、替吉奥、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、三氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷、安西他滨、巯嘌呤、氟达拉滨、甲氨蝶呤、培美曲塞中的一种或多种。
- 根据权利要求1-6任一所述的用途，其中，所述非小细胞肺癌为不可手术的、和/或不能接受根治性同步放化疗、和/或晚期、和/或复发性、和/或转移性的非小细胞肺癌；所述非小细胞肺癌的患者既往未接受过系统性抗肿瘤治疗，或患者既往接受过至少一种化疗方案治疗，或患者既往接受过新辅助、和/或辅助化疗治疗；所述的非小细胞肺癌为驱动基因阴性的非小细胞肺癌；所述非小细胞肺癌为EGFR和/或ALK为野生型的非小细胞肺癌；或者所述非小细胞肺癌为鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌或肺腺癌。
- 根据权利要求2-6中任一所述的用途，其中，所述第一药物组合中的化疗药物为卡铂、培美曲塞和紫杉醇的一种或多种；优选地，所述第一药物组合中的化疗药物为：卡铂，以及选自培美曲塞和紫杉醇中的至少一种。
- 根据权利要求8所述的用途，其中，向有需要的患者分别以如下剂量给予所述第一药物组合中包含的抗PD-L1抗体、卡铂和紫杉醇：以600～2400mg的日剂量给予所述抗PD-L1抗体，以100～200mg/m 2的日剂量给予所述紫杉醇，以AUC 1～10mg/mL/min的剂量给予所述卡铂且其单日剂量不超过800mg；或者向有需要的患者分别以如下剂量给予所述第一药物组合中包含的抗PD-L1抗体、卡铂和培美曲塞：以600～2400mg的日剂量给予所述抗PD-L1抗体，以200～800mg/m 2的日剂量给予所述培美曲塞，以AUC 1～10mg/mL/min的剂量给予所述卡铂且其单日剂量不超过800mg。
- 根据权利要求2-9中任一所述的用途，其中，向有需要的患者分别以如下剂量给予所述第二药物组合中包含的抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐：以600～2400mg的日剂量给予抗PD-L1抗体，以6～12mg的日剂量给予所述安罗替尼或其药学上可接受的盐；或者向有需要的患者分别以如下剂量给予所述第二药物组合中包含的抗PD-L1抗体、安罗替尼或其药学上可接受的盐和培美曲塞：以600～2400mg的日剂量给予抗PD-L1抗体，以6～12mg的日剂量给予所述安罗替尼或其药学上可接受的盐，以200～800mg/m 2的日剂量给予所述培美曲塞。
- 根据权利要求2-10任一所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物、以及任选的安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、先后或者依次序给药。
- 根据权利要求2-11任一所述的用途，其中，每3周为一个治疗周期，抗PD-L1抗体在每个周期的第1天给药，以及任选地，安罗替尼或其药学上可接受的盐在每个周期的第1-14天给药。
- 治疗非小细胞肺癌的方法，包括：向有需要的患者给予治疗有效量的抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物，其中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。
- 根据权利要求13所述的方法，包括：在第一治疗阶段向有需要的患者给予第一药物组合；以及任选地，在第二治疗阶段向有需要的患者给予第二药物组合，所述第二治疗阶段在所述第一治疗阶段后序贯进行，其中所述第一药物组合包括抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物，所述第二药物组合包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及任选的化疗药物。
- 用于治疗患者非小细胞肺癌的药物组合，包括：抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物，其中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。
- 根据权利要求15所述的用于所述用途的药物组合，其中，所述药物组合包括第一药物组合，以及任选地，第二药物组合，所述第一药物组合包括抗PD-L1抗体和至少一种的化疗药物，所述第二药物组合包括抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及任选的化疗药物。
- 根据权利要求15所述的用于所述用途的药物组合，其中，所述药物组合包括：(1)向有需要的患者给予的抗PD-L1抗体和含铂类抗肿瘤药物的化疗药物，以及序贯给予的(2)抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及任选的化疗药物。
- 根据权利要求1-12任一所述的用途、或权利要求13或14所述的方法、或权利要求15-17任一所述的用于所述用途的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：选自SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4的重链CDR1区；选自SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5的重链CDR2区；选自SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6的重链CDR3区；选自SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10的轻链CDR1区；选自SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11的轻链CDR2区；选自SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12的轻链CDR3区；优选地，所述抗PD-L1抗体包含：具有以SEQ ID NO:1示出的氨基酸序列的重链CDR1区，具有以SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列的重链CDR2区，具有以SEQ ID NO:3示出的氨基酸序列的重链CDR3区；以及具有以SEQ ID NO:7示出的氨基酸序列的轻链CDR1区，具有以SEQ ID NO:8示出的氨基酸序列的轻链CDR2区，具有以SEQ ID NO:9示出的氨基酸序列的轻链CDR3区。
- 根据权利要求1-12任一所述的用途、或权利要求13或14所述的方法、或权利要求15-17任一所述的用于所述用途的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链可变区；与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链可变区。
- 根据权利要求1-12任一所述的用途、或权利要求13或14所述的方法、或权利要求15-17任一所述的用于所述用途的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体包含：选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变重链，和选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变轻链。
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